CZ2003415A3 - Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ2003415A3
CZ2003415A3 CZ2003415A CZ2003415A CZ2003415A3 CZ 2003415 A3 CZ2003415 A3 CZ 2003415A3 CZ 2003415 A CZ2003415 A CZ 2003415A CZ 2003415 A CZ2003415 A CZ 2003415A CZ 2003415 A3 CZ2003415 A3 CZ 2003415A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
radical
alkylamino
aryl
Prior art date
Application number
CZ2003415A
Other languages
English (en)
Inventor
Emigápeter
Güntheráeckhard
Schmidtájürgen
Nickelábernd
Kutscherábernhard
Original Assignee
Zentarisáag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentarisáag filed Critical Zentarisáag
Publication of CZ2003415A3 publication Critical patent/CZ2003415A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká nových heteroarylových derivátů obecného i vzorce 1, jejich výroby a použití jako léčiv, zvláště k léčení ! nádorů. '
’ r ···· '-···♦ ·· · ·.· · • fc · · ·····» · ···-··· ·. ··;·· ····· .·.· *.··· , , , ........ .......
Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv:
Oblast.techniky
Vynález se týká nových heteroarylových derivátů obecného vzorce 1, jejich výroby a použití jako léčiv, zvláště k léčení nádorů.
Podstata vynálezu . ·;
Podle, jednoho aspektu vynálezu se připravily nové chinolinové deriváty obecného vzorce 1
ve kterém
R, Rr, R2,. R3 mohou být navázány libovolně na C2 až C8 atomy uhlíku chinolinu, jsou stejné nebo. rozdílné a nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, přímý nebo , rozvětvený (Cx-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-C8) alkylkarbonyl ,. s výhodou acetyl, přímounebo rozvětvenou CCi-Cg) alkoxyskupinu, atom halogenu, aryl (Ci-C8) alkoxyskupinu, s výhodou benzyl oxy nebo fenylethoxyskupinú, nitro, -amino, mono (C1.-C4) alkylaminoskupinu, di.iCx-Cí) alkylaminoskupinu, (Či-C8) alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cr-C6) alkoxykarbonyl amino (Cl-C8) alkyl, kyano, přímý nebo rozvětvený kyano (Ci-C6) alkyl , karboxy, (CiCs) alkoxykarbonyl, (Ci-C4)alkyl substituovaný jedním nebo více atomý fluoru, s výhodou trif luormethylskupinu,. karboxy (Ci-C8.) alkyl nebo (Ci-C8) alkoxykarbonyl (Ci-Cg) alkyl,
2'.*· · ·· · · · · ····.···· ···'···· ·· .·>
(C2-C6) alkenyl, s výhodou allyl·,. (C2-C6) alkinyl, s výhodou e.thinyl . nebo' propargyl, přímý nebo, rozvětvený kyano(CxG6)alkyl, s;výhodou kyanomethyl, aryl, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou nebo více stejnými nebo'různými skupinami jako atom halogenu, přímý nebo rozvětvený (Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxy, přímý nébo rozvětvený (Ci-C8)alkoxykarbonyl, s výhodou terč-butoxykarbonyl, trifluormethyl·, hydroxy, přímý nebo rozvětvený (C1-C8)alkoxyl, s výhodou methoxy nebo ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono.(CiC4) alky lamino, di (C1-C4) alkylamino, kyano, přímý nebo rozvětvený kyano (CL-Cg) alkyl, přičemž dodatečně R a Ri nebo R2 a R3 mohou tvořit kondenzovaný aromatický šestičlenný kruh s chinolinovým kruhem za vzniku akridinového kruhu, .který může být opět substituován zbytky. R, R3, R2 a R3 na libovolném atomu uhlíku kruhového systému, přičemž zbytky R,. Ri, R2 a Ř3 mají výše uvedený význam; .
Z j.e atom kyslíku nebo siry, kde chinolinový heterocyklus je substituován zbytkem
který může být navázán ke struktuře chinolinového kruhu na uhlíku 2 až 8; . '
P, Q nezávisle na. sobě znamenají kyslík nebo každý dva atomy vodíku (tedy -CH2-) ; . ' χ 1 je atom dusíku nebo C-R5, kde Rs znamená vodík nebo (Gi-Cg) alkyl . ·
n, m nezávisle na sobě znamenají celé číslo v rozmezí 0 až 3, s tím, že když n=0 X znamená skupinu CRsRs, kde R5 a , Re nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (Cx-C6) alkyl, a dusíkový atom sousedící s G=Z-skupinou . je substituován atomem vodíku nebo skupinou (Cx-Cg) alkyl,.
R4 je' přímý nebo rozvětvený (Cx-C20) alkylový zbytek, který je nasycený nebo může být nenasycený s jednou až třemi dvojnými a/nebo trojnými vazbami a který je nesubstituovaný nebo může být substituován libovolně na stejném nebo různém atomu uhlíku jednou, dvěmi nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnující aryl,· heteroaryl, atom halogenu, kyano, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino, (Cx-Cg) alkoxy, amino, mono (Οχ-C4) alkylamino nebo di (Cx-C4) alkylamino;. (C6C14) arylový zbytek, (C6-C14) aryl (Cx-C4) alkylový zbytek nebo (C2-Cx0) heteroarylový zbytek nebo (C2-Cxo) heteroaryl (CxC4)alkylový zbytek, kde heteroarylové skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, a kde (Cx-Cj alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a (C6-C14) arylový zbytek nebo (Č2-Cx0) heteroarylový zbytek nesubstituovaný nebo může být substituován jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami jako přímý nebo rozvětvený (Cx-C8)alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, halogen, kyano, (CxCg) alkoxykarbonylamino, (Cx-C6) alkoxy, karboxy, (CxC8.) alkoxykarbonyl, přímý nebo. rozvětvený (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou; trifluormethyl, hydroxy, přímý nebo rozvětvený (CxC8)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, kde sousední kyslíkové ;atorny mohou být spojeny také (Cx-C2) alkylenovou skupinou, s výhodou methylenovou skupinou, benzyloxy, ·· nitro, amino, ' mono (Ci-C4).alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, aryl, který je nesubstituovaný nebo ze své strany substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami jako (Cx-Cb) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, (C3-C7.) cykloalkyl, karboxy , (Ci-C8) alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, trifluormethyl, hydroxy, (Cx-C8) alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou methoxy nebo ethoxy,1benzyloxy, nitro, amino, mono (Ci~C4) alkylamino, di (Ci-C4^ alkylamino, kyano, kyano (CiC5)alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
jakož i jeho strukturní isomery a steroeoisomery, zvláště tautomery, diastereomery a enantiomery, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinami.
Tak lze například sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce ς ' .
(1) , které mají jedno nebo více chirálních center' a které vystupují jak racemáty, dělit o sobě známými metodami na jejich optické isomery, tedy enantiomery nebo diastereomery. Dělení lze provádět sloupcovým dělením:na chirálních pásech nebo krystalizací z opticky aktivního roztoku nebo za použití opticky aktivní kyseliny nebo báze nebo derivatizací s opticky aktivním činidlem, jako například s opticky aktivním alkoholemm a následným odštěpením zbytku.
Dále lze chinolinóvé deriváty obecného vzorce (1) podle “ vynálezu převádět na jejich soli s-anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště pro.farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina solná, kyselina bromovodíková> kyselina sírová, kyselina fosforečná, . kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, ·'« • · · · · · » • ··.· · « · · « • · · · · · · ·· ···· ··· ···· ·* ·· kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina embonová, kyselina malonová, kyselina triflúoroctová nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se dají převést podle vynálezu sloučeniny . obecného vzorce (1), jestliže tyto obsahují dostatečně kyselé skupiny jako karboxylovou skupinu, na požadované soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné . soli. Jako báze přicházej i v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápennatý, lysin,, cyklohexylamin, athanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Podle výhodné formy provedení se připraví chinolinové deriváty obecného vzorce (1), ve kterém R, Rx, R2, R3, X, 2, P, Q, na m mají výše uvedený význam a
R4 znamená přímý nebo rozvětvený (C1-C20) alkylový zbytek, který je nasycený nebo může být rienasycený s jednou až třemi dvojnými a/nebo trojnými vazbami a který je nesubstituovaný nebo může být substituován libovolně na stejném nebo různém atomu uhlíku jednou, dvěmi nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnující aryl, heteroaryl, atom halogenu, (Ci-C6) alkoxy, amino, mono (Ci-C4j alkylamino. nebo di (Ci-C4) alkylamino; 'i'·’.' fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou nesubstituované nebo mohou být jednou nebo více.substituované stejnými nebo různými, skupinami jako (Ci-C8)alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, (C3-C7)cykloalkyl, halogen, karboxy, (Cx-Cs) alkoxykarbonyl, (CÁ-Cg) alkyl s přímým nebo/ rozvětveným řetězcem substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou'trifluormethyl, hydroxy, (Ci-C8)alkoxy ·· ' · «· ·· ····
s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou methoxy· nebo ethoxy, kde sousední atomy kyslíku mohou být spojeny (,όχC2)alkylenovou skupinou, s výhodou methylenovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino,. mono (Οχ-C4) alkyl amino, di(CxC4) alkyl amino, arvl, který je nesubstituovaný nebo ze své strany substituovaný jednou nebo více stejnými'nebo různými skupinami jako (Ci-C8) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, (C3-C7) cykloalkyl, karboxy, (Cx-Ú8) alkoxykarbonyl ·
Ϊ s přímým nebo.rozvětveným řetězcem, trifluormethyl, hydroxy, (Ci~C8) alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou methoxy nebo ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono (Οχ-C4) aiky.lamino, di(Cx-C4) alkyl amino, kyano, kyano (ΟχCg) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek nebo 2-,4-,5- nebo 6pyrimidinyl (Ci-C4) alkylový zbytek, kde . (0χ-04) alkylovy zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více ' substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχC6).alkyl, halogen, nitro, amino, mono (0χ-06) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy , (0χ-06) alkoxykarbonyl, (0χ-06) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jédnírg nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, '(C6-Cxo)áryl, nebo (C6 C10) aryl (Cx-C6) alkyl ,·'
3- ,4-,5-, nebo.6-pyriázinylový zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyriazinyl (0χ-04) alkylový zbytek, kde (Οχ-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více • · substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ČiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
3-,4-,5- nebo 6-pyriazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami ja.ko atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cej alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Č6) alkoxykarbonyl, (či-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Gg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-'C10) aryl, nebo (C6Cxo) aryl (Ci-Cg) alkyl;
2-,3-,5-, nebo 6-pyriazinylový zbytek nebo 2-,3-,5-, nebo
6-pyriazinyl(Ci-C4)alkylový zbytek, kde (Cx-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (C4C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2- ,3-,5- nebo 6-pyriazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-.
Cg).alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy , karboxy, (či-Cg) alkoxykarbonyl,' (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více'atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10)aryl, nebo (Cg-Cio)aryl(C1-C6)alkyl;
3- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-Chinolinylový zbytek nebo 3-,4-,5,6-,7-, nebo 8-chinol inyl (Cx-C4.) alkylový zbytek, kde (CiC4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem., atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný » ' · . · · » « · • · · · ♦ * · - » » • 9 -99' · 9 9 9
999 9999 999 9999 99 99 stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~ Ce)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Ci-Cs) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Ce) alkoxykarbonyl, (C^-Cg) alkoxykarbonylamíno ' nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10) aryl (Cx-Ce) alkyl;
2- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek nebo. 2-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl(Ci-C4) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy .(=0) á 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiCe) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cgj alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Gi-Cgj alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamíno nebo (Cí-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C1G) aryl,. nebo (C6C10)aryl(C1-C6)alkyl;
2- ,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek' nebo 2-,
3- ,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinyl(Ci-C4)alkylový zbytek, kde (Ci-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebovíce substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem, halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci- i C6)alkyl, halogen, ’ nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Ce) alkoxykarbonyl, (χ-ΰ6) alkoxykarbonylamíno' «· ' ·· . ···· nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10)aryl(C.:.-Ce)alkyl;
1-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-fthalazinylový zbytek nebo 1-,4-,5-. ,6-,7-, nebo 8-fthalazinyl (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (CxC4) alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
1- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-fthalazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCe) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6).alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino · nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Ci0) aryl (Ci~C6) alkyl;
2- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolylový zbytek nebo 2-,3-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinolyl (C3.-C4) alkylový zbytek, kde(CxC4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami. (Ci-Cgjalkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-,6-,7-,.nebo 8-chinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CrC6) alkyl, s výhodou methyl, zvláště s výhodou 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono (CT-Cg) alkylamino, di(CxCg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl,. (Cx-Cg) alkoxykarbony lamino nebo (Či-. Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ció) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (CxC6) alkyl; ·
1-,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-i'sochinolylový zbytek nebo 1-,3-. ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl (Ci-C4) alkylový. zbytek, kde (Ci-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
1- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami .jako atom vodíku, (CxCs) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C5) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg).alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
2- ,6-,8-, nebo 9-[9H]-pu.rinový zbytek nebo 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purin (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4).alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy , karboxy,. (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (C^-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg).alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cs-C10) aryl, nebo (C6Cio)aryl(C1-C6)alkyl;
2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek nebo 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purin (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být'nesubstituovaný nebo jednou nebo více • · substituovaný stejnýminebo různými skupinami (CxC6) alkylem,, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek může být , nesubst ituo.vaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCs)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkyl amino > di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Či-,C6j alkoxy, benzyloxy, karboxy , (Či~C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Či-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Cí-Ce) alkyl
1-,2-,3-,4>,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek nebo l-,2,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9 - akr idyl (Ci-C4) alkylový, kde (CxC6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být. nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný Stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCe) alkyl, . halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Cx-Ce) alkylamino, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, benzyloxy, karboxy , (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (C!-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluorů, s výhodou trifluormethyl, (Č6-C10) aryl, nebo (Č6Cio)aryl(C1-C6)aÍkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinylovýzbytek nebo 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Cr-C6) alkylový, kde- (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovahý nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem . halogenu nebo skupinou oxy (=0) a •'•'φ · ·· « ' »» ·· ·'·»* «Ρ · · « ··.*’· · 9 · • · · · j· * • . ·' · ' » · · 9 · ·' '
1Λ · · · · ··♦ '· ίΖ, ««··>··*» ·.·'♦·· ·· ·» »·
1- ,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C±C6) alkyl , halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (CL-Cg) alkoxy, benzyloxy, · karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, · (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) arylnebo (Ce,, C10) aryl (C,-Cs) alkyl ;
2- ,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, nebo. 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo' jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl amino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Ce-Ci0)'aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,3-,4-.,5-, nebo 6-pyridyl (C^-Cg) alkylový zbytek, kde (C-_-’ Ce)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cgj alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek.může být <· nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, amino,. mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkóxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Či0) aryl, nebo (Cg- . Cio) aryl (C\-Cg) alkyl;
% · · '· • A '9.9
2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5thienyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-Cg).alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cj-Cg) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, kárboxy, (Cr-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) aIkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5thiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cgj alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou , oxy (=Q) a
2- ,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituóvaný. nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cj-Cg)alkyl, halogen, nitro’, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di.(Cx-Ce) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, kárboxy, (ΟχC6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg), alkoxykarbonyl amino nebo (CxCg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Cj0) aryl, nebo (Cg-C10) aryl (CxCg) alkyl;
3- , 4- nebo '5-isothiazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isothiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný, stejnými nebo různými skupinami . (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
· «i 4 · 4 ' '· • · · . ·· 99 /»>·'· '9 9 · «. · • '· · «.·'.·
3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCe) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkyl amino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Č6) alkoxykarbonyl amino nebo (Ci-Gg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;
2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo, 7-benzthiázolyl.(Ci-Cg) alkýlový. zbytek, kde (CxC6)alkýlový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-• C6)alkyl, halogen, nitro·, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, . karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonyl amine nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy . fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-Cg) alkyl;
1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek nebó 1-,2-,4- nebo 5imidazolyl (Ci-Cg) alkýlový zbytek, kde. (Cx-C6) alkýlový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, skupinami (CxCs)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino,
di (Ci-Cg) alkylamino,. hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl,· (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-Cg) alkyl; ,
1-,3-,4- nebo 5-pyražolylový zbytek nebo 1-,3-,4- nebo 5pyrazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými Skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou.oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo 5-pyrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Cx-Cg)alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino', hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo.(C6C10) aryl (Cx-Cg) alkyl ;
1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek nebo 1-,.2-,3-,4nebo 5-pyrrolyl (Cx-Cg,)alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-.
Cg)alkylem,' atomem halogenu nebo.skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg)alkyl, halogen, nitro, amino,. mono (Cx-C6 j alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy
• to 9 9 99 9 9 '9 9 9 -. · • 9 '9 9 to · • to
9 • •
4 . * ’· ‘to
9 9 ·«
fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Ciy) aryl (C;.-C6) alkyl;
1-, 3- nebo 5-[l.2.4]-triazólylový zbytek nebo l-,'3- nebo
5-[l. 2.4]-triazol (Gi-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako. atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino,. di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cgj alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (CgC10) aryl (Cx-Cg) alkyl ;
1-,4- nebo 5-[1.2.3]-triazolylový. zbytek nebo 1-,.4- nebo
5-fl. 2.3]-triazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,4-. nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, ‘halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Ci0) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Cx-Cg), alkyl;
·. . ··’ ·* ···· • ·' Φ ·' · . »1 · · • · ··· »··♦· · *' • . ι· · · ·: ·
1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]tetrazol (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-Cgjalkylový zbytekmůže být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci,CG) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,nebo 5-[IH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(CiCe) alkylamino., di(Ci-C6) alky lamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, {Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (CiCs) alkoxykarbonyl amino nebo ' (C^-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Cs-C10) aryl (Či-C6) alkyl;
2-, nebo 5-[2H]-tetrazolyÍoyý zbytek nebo 2-, nebo 5-[2H]tetrazol (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCe)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, monó fCiC6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-.Cg) alkoxy, benzyloxy , karboxy, (Ci-Cs) alkoxykarbonyl, (ČiCg) alkoxykarbonylamino nebo , (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek inebo 2-,4- nebo
6-[l. 3.5]-triazih (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cs) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více .
• tt tttt tt· · .· tt · • tt • '· * * • · '· · • · tt • tttt ' 'tttttttt
» • tt tt
• '· . • tt tt • ·' tt
tttt tttt
substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2- , 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami.'jako atom. vodíku, (ΟχCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Č10) aryl, nebo (CgC10) aryl (Οχ-Cg) alkyl;
.2-,4- nebo 5-oxazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5oxazol (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCs)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4- nebo 5-oxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Οχ-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Οχ-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (ΟχC6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (ΟχC6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,' s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (Cg-C10) aryl (CxCgj alkyl ;
3- ,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a.
3-, 4- nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo
různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-Ce) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CxC6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6)alkoxykarbonylamino nebo (CxCe)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, {C6-CX0) aryl, nebo (Ce-Č10) aryl (CxC6) alkyl ; , . 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolový zbytek nebo 1-,2-,3-,4,5-,6-, nebo 7 - indol (Cx-C6) alkylový zbytek, kde (CxC6)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Ce) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ČxC6) alkyl , halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cx0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Cx-C6) alkyl ;
jakož i jejich isomery, zvláště tautomery, diastereomery a enantiomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinami. . ‘
Podle další formy provedení se chinolinové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, že.R, Rx, R2, R3, X, Z,
P, Q, nam mají výše uvedený význam a R4 znamená fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až pěti stejnými nebo různými (Cx-C6) alkoxyskupinami,' kde sousední atomy kyslíku mohou být spojeny také (Cx-C2) alkylenovou skupinou. ···.·.·.
20.
• ’·· • '·· s ·· ····
• ·'· fc 9 · ·' · • • .·
• ' · . • · * • • ;·
9 '9 • 9 9 9 ·- · .9 9
Podle další,formy provedení se chinolinové deriváty obecného vzorce (1)· vyznačují tím, že R, Rx, R2, R3, X, Z,
P, Q, n a m mají výše uvedeny význam a R4 znamená 3,5dimethoxyf enyl*
Podle další formy provedení se chinolinové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím,.R4 má výše .uvedený ; i : . význam a R, Rx, R2, R3 z.namenají každý jeden atom vodíku,·
Z je atom, kyslíku a X je atom dusíku, P a Q každý znamenajídva. atomy vodíku (tedy -CH2-) , m je rovno nule a n znamená celé číslo. 2.
Podle další formy provedení se chinolinové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, že R, Rx, R2, R3 . znamenají každý jeden atom vodíku, Z je.atom kyslíku, X je atom dusíku, P a Q každý znamenají dva atomy vodíku (tedy CH2-) , m je rovno nule, n znamená celé číslo 2 a R4 znamená' 3,5-dimethoxyfenylový zbytek.
Dalším aspektem vynálezu je způsob.výroby chinolinových derivátů obecného vzorce (1), kterýse vyznačuje tím, že se. nechá reagovat chinolinkarboxylová kyselina obecného vzorce (2) ,
ve.kterém R, Rx, R2, R3 mají výše uvedený význam, Z znamená atom kyslíku nebo síry á Y je odstupující skupina, jako halogen, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy· s výhodou methoxy a ethoxy, »· ·« .··· 1
-O-toéyl,
O-mesyl nebo imidazolyl, s aminem obecného t
vzorce
kde R4, X, P, Q, m a n mají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředícího činidla a pomocné látky za tvorby požadovaného chinolinového derivátu.
Postup syntézy:
Sloučeniny obecného vzorce (1) lzé získat podle následujícího schématu 1:
Schéma'1
Výchozí sloučeniny (2) a (3) jsou buď komerčně dostupné nebo je lže připravit o sobě známými postupy. Produkty (2) • ti '···· • · ·· ·'· ,·· . - ti · ti a (3) představují plnohodnotné meziprodukty pro přípravu chinolinových derivátů obecného vzorce (1) podle vynálezu.
Popřípadě používaná rozpouštědla a pomocné látky a používané reakční parametry jako reakční teplota a doba . reakce jsou pro odborníka v oboru známé na základě odborných znalostí.
Chinolinové deriváty podle vynálezu obecného vzorce (1) jsou vhodné jako léčiva, zvláště jako protinádoróvá činidla, pro léčení savců, obzvláště lidí, ale také domácích zvířat jako koní, krav, psů, koček, zajíců, ovcí, drůbeže a podobných.
Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí způsob potírání nádorů U savců, zvláště u lidí, který se vyznačuje, tím, že se podá chinolinový derivát obecného vzorce (1) savci v množství účinném při léčení nádorů. Podaná terapeuticky efektivní dávka každého chinolinového derivátu podle vynálezu pro léčení se řídí mimo jiné.druhem a stadiem ' nádorového onemocnění, stářím a pohlavím pacienta, způsobem podání a délkou léčby. Lze podávat orálně, rektálně, bukálně· (např. sublingulalně), parenterálně (např. subkutánně,· inramuskulárně, intradermálně nebo intravenosně)', topicky nebo transdermálně.
Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí léčivo pro ošetření nádorů, které se vyznačuje tím, že obsahuje jako účinný podíl alespoň jeden chinolinový derivát podlé jednoho z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, popřípadě společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými pomocnými činidly, přídavnými látkami a nosiči. Jedná se při tom o pevné, polopevné, kapalné prostředky nebo prostředky ve formě aerosolu. Vhodnými pevnými prostředky
• · . ·· ······ • · · · · · '· · • * · · · · · · · · · • - · « · · · .
··· ···· ·· ' ·· .
jsou například kapsle, prášky, granuláty, tablety·.Vhodnými polopevnými prostředky jsou například masti, krémy, gely, pasty, suspense, emulze typu olej ve vodě a voda v oleji.
.Vhodnými kapalnými prostředky jsou například sterilní vodné prostředky pro parenterální podání, které jsou isotonické s krví pacienta.
Vynález má být blíže vysvětlen na základě následujícího příkladu, aniž by se na něj omezoval.
Příklady provedení
1-(3,5-Dimethoxyfenylj-4-(4-chinolylkarbonyl)piperazin g (11,5 mmol) 4-karboxychinolinové se suspendovalo v 80 ml DMF. Za míchání se k této směsi přidal Ň-methylmorfolin 1,74 g (17,2 mmol), potom roztok Py-BOP (1' benzotriazolyltripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfát) 8,95 g (17,2 mmol) a 2,56 g (11,5 mmol) 1-(3,5dimethoxy.fenyl) piperazinu v 25 ml DMF. Směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti, DMF se odděstilavalo za vakua a zbytek se přečistil přes sloupec silikagelu (Silikagel 60, Firmy Merck AG,Darmstadt) za použiti elučního činidla dichlormethan/methanol,/25%. amoniak (90:10:1 V/V/V). výtěžek: 3,4 g . (78,3 % teorie) teplota tání : 146-148 °C
1. Antiproliterativní účinek na různé nádorové buněčné linie
Látka D-43411.se podrobila proliterativnímu testu na etablovaných nádorových buněčných liniích na svou antiproliferativní aktivitu. Použitý test stanovil buněčnou aktivitu dehydrogenasy a umožnil stanovení’ buněčné vitality ·· ·· • · · •e ···· • ·· ··· · · · · •· · . · · · · · • ·'··'· 9 • · · · · · ··· ···· ·· ·· a nepřímo počet buněk. U použitých buněčných linií se. jednalo o lidský cervikální karcinom buněčné linie. KB /.
HeLa (ATCC CCL17), murinovou lymfocytovou leukémii L1210 (ATCC CCL-219),. lidský adenokarcinom prsu linie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinom ovarií linie SKOV-3 (ATCC HTB77). Jedná se při:tom o velmi dobře charakterisované, etablované buněčné linie, které se získaly z ATCC a byly dány do kultivace.
V tabulce 1 ukázané výsledky dokládají velmi mocný antipróliterativní účinek D-43411 na buněčné linie SKOV-3, L-1210 a HeLa/ΚΒ. Na. základě zvláštnosti pomalého růstu linie MCF7 je účinek D-43411 po dobu 48 h pokusu jen nepatrný (18% inhibice při ,3,16 gg/ml; proto údaj >3,16).
Tabulka 1: Cytotoxicita na nádorových buněčných linií in vitro (hodnoty stanoveny z 5 látkových koncentrací)
ΧΠ Assay IC» lyglmlj |
O-Nummer MG SKOV-3 4«; LÍ210 KB/HeLa
D-43411 oé 429 <0.0003 <0.0003 <0.0003 >3.16
2. Metoda
• · ·. ·· ·· • ·· ·
• · • · • •
• ·' - · • · · •
• • · • • ·
• • ·
XTT-test na-.-buněčnou aktivitu dehydrogenasy
Adherentně rostoucí nádorové buněčné linie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7 jakož i. v suspensi rostoucí L1210 linie leukemie se kultivovaly za standardních podmínek v kultivačním boxu plněným plynem při 37 °G, 5% C02 a 95% vlhkosti vzduchu.
1. den pokusu se adhrentní buňky oddělily tripsinem/EDTA a centrifugací se peletovaly. Následovně se buněčná peleta, resuspendovala v kultivačním mediu RPMI na odpovídající počet buněk a převedla se do 96 jamkové plotny mikrótitru. Plotny se kultivovaly pak přes, noc v kultivačním boxu plněným plynem. Testované látky se převedly jako-kmenový roztoky do DMSO a 2. den pokusu se zředily kultivačním mediem na odpovídající koncentrace... Látky v kultivačním mediu se pak přidaly k buňkám a inkubovaly se pó dobu 45. h v kultivačním boxu plněným plynem. Jako kontrola sloužily buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou.
Pro XTT-assay se rozpustil'! mg/ml XTT (sodná sůl kyseliny 3-[l- (fenýlaminokarbonyl) -3,4-tetrazolium]-bis (4-methoxy- 6-nitro)benzensulfonové) v mediu RPMI-1640 bez fenolové červeně. Dodatečně se připravil, roztok 0,383 mg/mlPMS (Nmethyldibenzopyrazinmethylsúlfát) v roztoku soli (PBS) pufrované fosfátem, 4.Den pokusu se dó buněčných ploten, které se mezi tím inkubovaly 45 h s testovanými látkami., pipetovalo 75 jíl/jamku směsi XTT-PMS. K tomu se krátce před použitím přimíchal roztok XTT s roztokem PMS v poměru 50 : 1 (obj . :obj)'. Hned potom se buněčné plotny inkubovaly po dobu dalších 3 h v kultivačním boxu plněným plynem a fotometrem se stanovila optická hustota (tloušťka) (ODigonm) ·
Pomocí stanovených OD49onni se spočítala procentuální inhibice relativně ke kontrole. Ántiproliterativní- účinek se odhadl pomocí regresní analýzy.
• ·
Příklad 1
Tableta s 50 mg účinné látky
(1) účinná látka 50.,0 mg
(2) mléčný cukr 98,0 mg
(3) kukuřičný škrob 50,0 mg
(4) polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) stearát hořečnatý 2,0 mg
suma 215,0 mg
Příprava:
(1) , (2) a (3) se smíchají a vodným roztokem.(4) se granulují. K vysušenému granulátu se přimíchá (5) . Z tétosměsi se lisuji tablety.
Přiklad 2
Kapsle s 50 mg účinné látky Složení:
(1) účinná látka . 50,0 mg
(2) kukuřičný škrob sušený 58,0 mg
(3) mléčný cukr práškový 50,0 mg
(4) stearát hořečnatý 2,0 mg
suma 160,0 mg
Příprava:
(1)se rozetřelo s (3). Táto rozetřená směs se přidala za intensivního míchání ke směsi ze (2) a (4). Touto práškovou směsí se. plnily tvrdá želatinová pouzdra kapsle velikost 3 na stroji pro plnění kapslí.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolinové.deriváty obecného vzorce 1 ve'kterém .
    R, Rlz R2, R3 mohou být navázány libovolně na C2 až . C8 atomy uhlíku chinolinu,. jsou stejné nebo rozdílné a.· nezávisle na sobě znamenají atom. vodíku, .přímý nebo rozvětvený (Ci-C8) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený (Cx-C8) alkylkarbonyl, s výhodou acetyl, přímou nebo rozvětvenou (Ci-C8) alkoxyskupinu, atom halogenu, ' aryl (Ci-C8)alkoxyskupinu, s výhodou benzyloxy nebo fenylethoxyskupinu, nitro, amino, mono (Cx-Č4) alkylaminoskupinu,; di (Cx-C4) alkylaminoskupinu, (Ci-Cs) alkoxykarbonylarpinoskupinu, (Ωχ-C6),alkoxykarbonyl amino (Cx-C8) alkyl, kyano, přímý nebo rozvětvený kyano (Cx-Ge) alkyl, karboxy, (Cx~
    C8)alkoxykarbonyl, (Cx-C4) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s,výhodou trif luormethyl skupinu., ·. karboxy (Ci-C8) alkyl nebo (Cx-C8) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, s výhodou allyl, (C2-Cgj alkinyl, s výhodou ethinyl.nebo propargyl, přímý nebo rozvětvený kyano.(CxC6)alkyl, .s výhodou kyanométhyl, aryl, kde. arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami jako.atom halogenu, přímý nebo... rozvětvený (Ci-C8) alkyl, (C3.-C7) cykloalkyl, • · · · • · · • · · · · 4 • · · • · •··· ···· kárboxy, přímý nebo rozvětvený. (Cx-C8) alkoxykarbonylz s výhodou térc-butoxykárboriýl, trifluormethyl, hydroxy, přímý nebo rozvětvený ·. (Ci-C8) alkoxyl, s výhodou methoxy.’ nebo ethoxy, benzyloxy,-nitro, amino, mono(CiC4) alkylamino, di (Cx~C4) alkylamino, ' kyano', přímý nebo rozvětvený kyano (Cx-C6) alkyl, přičemž dodatečně R a Rx nebo R2.a R3 mohou tvořit kondenzovaný aromatický šestičlenný kruh s chinolinovým kruhem za vzniku akridinového kruhů, který může být opět- substituován, zbytky R, Rlř R2 a R3 na libovolném atomu uhlíku kruhového systému, přičemž zbytky R, Rx, R2 a R3 mají výše uvedený význam; '
    Z je atom kyslíku nebo síry, kde chino.linový heterocyklus je substituován zbytkem . .
    který může’ být navázán ke struktuře chinollnového'kruhu na uhlíku 2 až 8; ·
    P, Q nezávisle na sobě znamenají kyslík nebo každý dva atomy vodíku (tedy -CH2-) ;
    X je. atom, dusíku nebo C-R5, kde R5 znamená vodík nebo (Cx-C6.) alkyl ·.
    n, m nezávisle na sobě znamenají celé 'číslo v rozmezí 0 až 3, s tím, žé když n=0 X znamená skupinu CR5R6, kde R5 a Rg nezávisle na sobě j sou atom vodíku nebo (Cx-Čg) alkyl:, a dusíkový atom sousedící s C=Z-skupinou je substituován atomem vodíku nebo skupinou (Cx-Cg) alkyl,.
    ··· ····
    R4 je přímý nebo rozvětvený (Ci-C20) alkylový zbytek, který je nasycený nebo může být nenasycený s jednou až třemi dvojnými a/nebo trojnými vazbami a který je nesubstituovaný nebo může být substituován libovolně na stejném nebo různém atomu uhlíku jednou, dvěmi nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnující aryl, heteroaryl, atom halogenu, kýano, (Cj.-Cs) alkoxykarbonylamino, (Ci-C6) alkoxy, amino, mono (Cx-C4) alkylamino nebo di(Ci-C4)alkylamino;. (C6CX4) arylový zbytek, (Ú6-C14) aryl (Cx-C4) alkylový zbytek nebo (C2-Cio) heteřoarylový zbytek nebo (C2-Cio)heteroarýl (CxC4) alkylový zbytek, kde heteroarylové skupiny obsahují jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, a kde (C1-C4) alkylový ... zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami {Cj.--.Ce) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=Ó) a (C6-Cj.4) arylový zbytek nebo (C2-Cj.o) heteroarylový zbytek nesubstituovaný. nebo může být substituován jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami jako přímý nebo rozvětvený (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl,halogen,kyano,(CiC6)alkoxykarbonylamino, (Ci-C6) alkoxy,· karboxy, (Cx-.
    C8) alkoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, přímý nebo rozvětvený (Cx-. ý C8)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy,. kde sousední kyslíkové atomy mohou být spojeny také (Cx-C2)alkylenovou skupinou, s výhodou methylenovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino, mono (C1-C4) alkylamino, di (Cx-C4) alkylamino, aryl, který je nesubstituovaný nebo ze.své strany substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami jako (Cx-C8) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, (C3-C7) cykloalkyl, karboxy, (Cj-C8) alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, trifluormethyl,.
    hydroxy, (Ci-C8) alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou methoxy nebo ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono (C1-C4) alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, kyano, kyano (.CxC6) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    jakož i jeho strukturní isomery a steroeoisoměry, zvláště tautomery, diastereomery a enantiomery, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinami..
  2. 2. Chinolinový derivát obecného vzorce 1, vyznačující sě tím že R, Rlř R2, R3, X, Z, P, Q, n a m mají význam uvedený v nároku 1 a . ·' , .
    R4 znamená přímý nebo rozvětvený (Ci-C20) alkylový zbytek, který je nasycený nebo může být nenasycený s jednou až třemi dvojnými a/nebo trojnými vazbami a který je nesubstituovaný nebo může být substituován libovolně ha stejném nebo různém atomu uhlíku jednou, dvěmi nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnující aryl, heteroaryl, atom halogenu, (Ci-C6) alkoxy, amino, mono (Cr-C4) alkylamino nebo di (Cx-C4) alkylamino;
    fenylový nebo naftylový zbytek, které jsou nesubstituovahé nebo mohou být jednou nebo více substituované stejnými nebo různými skupinami jako (Ci-C8) alkyl· s přímým nebo rozvětveným řetězcem, (C3-C7)cykloalkyl, halogen, karboxy, (Ci-C8) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Ci-C8) alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou methoxy nebo ethoxy, kde sousední atomy kyslíkumohoúbýtspojeny(CiC2)alkylenovou . skupinou, s výhodou methylenovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino, mono (Ci.-C4) alkylamino, di(CiC4j alkylamino, aryl,. který je nesubstituovaný nebo ze své • · tf Λ strany substituovaný jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami jako (Cx-C8) alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, (C3-C7) cykloalkyl, karboxy, (Cx-C8) alkoxykarbonyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, trifluormethyl, hydroxy, (Ci-C8) alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou methoxy nebo ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono (Ci-C4) alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, kyano, kyanó(CiCg)alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek nebo 2-,4-,5- nebo 6pyrimidinyl (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Ci~C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    2- ,4-,5- nebo 6-pyrimidinylóvý zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx~
    C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino., hydroxy, (Cx-Č6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Či - Č6) alkoxykarbonyl, · (Ci - C6) alkoxykarbonyl amino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl , nebo (CgC10) aryl (Ci-Cs) alkyl;
  3. 3- ,4-,5-, nebo 6-pyridazinylový zbytek nebo -3-,4-,5-, nebo
    6-pyridazinyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a.
    3-,4-,5- nebo 6-pyriazinylový zbytek může. být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (či-..
    C6) alkyl , halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, ·'· ·· · · · W * „ - · ···.· ♦ • ♦♦·'·· ♦' · « · * • · ·♦ ··· '·
    32 .... .... ... .... ·» ·· di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg j alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Ce) alkoxykarbonylamino nebo . (Ci-Cs.) alkyl substituovaný.jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (CgCio)aryl(Ci-Cs)alkyl;
    2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek nebo 2-,3-,5-, nebo
    6-pyrazinyl (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou .oxy ,(=0) a
    2- ,3-,5- nebo 6-pyrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různýmiskupinamijakoatomvodíku,(CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Čio)aryl(Ci-Cg).alkyl;
    3- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek nebo 3-,4-,5,6-,7-, nebo 8 - chinol inyl (C3.-C4) alkylový zbytek, kde (CxC4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=O) a
    3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový·zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino , di (Ci-CG) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, .(Cx - C6) alkoxykarbonyl, . (Cx- Cs) alkoxykarbonyl amino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy
    fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10) aryl (Cý-Cg) alkyl;
    2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek nebo 2-, 4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl(Ci~C4)alkylový zbytek,'kde (Cx-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou; nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a' 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl amino nebo (Ci-Cg)alkýl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cs-C10) aryl, nebo (C6- : Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
    2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový 'zbytek nebo 2-, 3,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinyl(Ci-C4)alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CjCe)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cs) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamíno nebo (CT-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (CgCio) aryl (Cx-Cg) alkyl;
    1-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-fthalazinylóvý zbytek nebo 1-,4-,5,6-,7-, nebo 8-fthalazinyl (Cx~C4) alkylový zbytek, kde(CxC4)alkylový zbytek může být'nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg)alkylem, atomem : halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,4-.,5-,6-,7-, nebo 8-fthalazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx~,
    Cg)alkyl, halogen,'nitro, amino, mono(Cx-Cg)alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (C.i-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy , fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (Cg-. Cxo) aryl (Cx-C6) alkyl;
    2-,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolylový zbytek nebo 2-,3-,4,5-, 6-, 7-, nebo 8-chinolyl(Cx-C4)alkylovy zbytek, kde (CxC4) alkylovy zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=O) a 2 -,3 -,4 - 7 5-,6-,7-, nebo 8-chinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, s výhodou methyl, zvláště s výhodou 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono(Cx-C6)alkylamino, di(CxCg)alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (CxCg) alkyl substituovaný jedním nebo vice atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cs-C10) aryl, nebo (Cg-Ció) aryl (CxCg) alkyl.;
    1-,3-,4-,5-,6-,.7-, nebo 8-isochinolylový zbytek nebo l-,3,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl(Cx-C4)alkylový zbytek, kde (Cx-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a. 1-,3^,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinólylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, · di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cs) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonyl amino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl·, nebo (C6Cxo) aryl (Cx-C6) alkyl;
    2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek nebo 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purin (Cx-C4) alkýlový zbytek, kde (C1-C4) alkýlový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,8-, nebo 9 ~[9H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou.až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino/ hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, .(Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, riebo (CgC10) aryl (Ci-C6) alkyl;
    2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-pur inový zbytek nebo 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purin (Cx-C4) alkýlový zbytek, kde (Cx-C4) alkýlový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    99 ·· 9 9 ·' 9 * · ' '« · • · * '9 • ·♦ « • · ♦ 9 • • - 9 9 9 9 • · 9:9
    2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek může být .
    nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ČxC6) alkyl, -halogen, nitro, amino, mono(Cx-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, S výhodou trifluormethyl, (C6-CX0) aryl, nebo (CGCxo) aryl (Cx-Cg) alkyl; 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek nebo 1-,2,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridyl (Cx-C4) alkylový, kde (CxC6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg).alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými .nebo různými .skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, ' di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl, substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-CX0) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-Cg) alkyl; .
    1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinylový zbytek nebo 1-, 2-, 3 - , 4-, 5- , 6-, 7-, 8- nebo 9-f enathridinyl (Cx-Cs) alkylový, kde (Cx-Ce) alkylový zbytek může být, nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo '9-fenathridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát Substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C^
    Ce)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-Cg)alkylamino, di (Ci-·Cg), alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Či-,C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C5Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl; '
    2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek,· kde 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cr-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg ) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Čgj alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Ci0) aryl (Cx-C6) alkyl;
    2-,3-,4-, 5-, nebo 6-pyridyl (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (C.xCe)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a . 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCs)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Ce)alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cs) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy' fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cx0) aryl, nebo (CsCio) aryl (Ci-C6) alkyl;
    2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5thienyl (Cx-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více '.···· ·#· · substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, ďi (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Č6j alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo (C6-C10) aryl (Cx-Cs) alkyl;
    2-, 4- nebo 5-thiazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5thiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Ce) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    2- ,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CxCg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl amino nebo (CxCg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluóru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (Cg-C10) aryl (CxCg) alkyl;
    3- ,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isothiazolyl (Cx-Ce) alkylový zbytek, kde. (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom. vodíku, (Cx- .
    • ·' · · ftt· . -tt '♦ • · · 'tt 'tt tt ·' >·· · · ·' • · 'tt M <···'· • tt · ··. • 'tt ·· · 'tt tt • 9 • tt '· ’· '•tt ··<
    Cs) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino,. di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Č6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgCio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
    2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo 7-benzthiazolyl(Ci-C6)alkylový zbytek, kde (Čx.Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo.jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CrC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cj.-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cs-C10) aryl, nebo (CsC10) aryl (CL-Cg) alkyl; ~ .
    1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek nebo 1-,2-,4- nebo 5imidazolyl (Ci.-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCs) alkylem,' atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo. různými skupinami jako atom vodíku., (€χC6)alkyl , halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykařbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy ·' to40 to· · · '·· ·· fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl ;
    1-,3-,4- nebo 5-pyrazolylový zbytek nebo 1-,3-,4- nebo 5pyrazolyl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6) alkylem, atomem halogenu- nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo 5-pyrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami' jako atom .vodíku, (CiCe)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-Ce)alkylamino, di(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Ci0) aryl, nebo (C6C10)aryl(Ci-Cg)alkyl;
    1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek nebo 1-,2-,3-,4nebo 5-pyrrolyl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCs)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy> karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10)aryl, nebo (CgC10) aryl (Ci-Cg) alkyl ;
    ·· '<· ·· ·· ·· •'♦••e · '· · *·♦ ·♦ · · ·· ’ · ···«··· · ·· · ··*·· · · ···«♦· 41 ·««· ···· l··· ···· ·· ··
    1-,3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek nebo 1-,3- nebo
    5-[l. 2.4]-triazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCs)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Či-Cg) alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (CeC10) aryl (Cx-C6) alkyl;
    l-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbytek nebo 1-.,4- nebo
    5-[l. 2.3]-triazol (Ci-Ce) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (¢^-C6) alkylamino, di (Ci-Ce) alkylamino, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, benzyloxy, \ karboxy, (Ci-<Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Ce) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6>alkyl· substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6C10 j ary 1 (Ci - C6) alkyl ;
    1-, nebo 5-[lH]-tetrazo.lylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]tetrazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více φ
    • Φ ·· substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-.,nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-Ce)alkyl, halogen, nitro, amino, moiio(CxC6) alkylamino, di (Cx-CG) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6j alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (CiCG) alkoxykarbony lamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Cxo ) aryl (Cx-Cg) alkyl;
    2-, nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek nebo 2-, nebo 5-[2H]tetrazol (Cr-C6) alkylový zbytek, kde (Cx-Cs) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíků, (Cx-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, monofCxC6) alkylamino, di (Cx-Cs) alkylamino,. hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkóxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkyl ;
    2-,4- nebo 6-[1.3.5]-triazinylový zbytek nebo 24 - nebo
    6-[l. 3.5]-triázin (Cx-Cgj alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (Ci.C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4- nebo 6-[1.3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný titi ti titi '· ti ti ·· * ti ti ti • ti·····
    - ' · 4 ·;· · « · ·: ·
    43 ι···» ··«· ti·· .···· ·· ·· stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Ce)alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, < karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (C1-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Č6j alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl,' nebo (C6 Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
    2- ,4- nebo 5-oxazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5oxazol (C1-C6) alkylový zbytek, kde (Cr-C6j alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný-stejnými nebo různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a ‘ 2-, 4- nebo 5-oxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Či-C6) alkylamino, di (Ci-Ce) alkylamino, hydroxy, (Cí-CG)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx- .
    ’ Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo .(CiC6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10).aryl, nebo (Cg-Cio) aryl (Cx• Cg) alkyl;
    3- ,4-nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový. zbytek .
    může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    3-,4- neboS-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Č6) alkyl, halogen, nitro, amino', mono (Ci~Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CxCs) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx44
    C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (Cg-C10) aryl (CxCg) alkyl ; '··'.· . . '
    1-, 2-,3-,4-,5-, 6 - , nebo 7 - mdolovy zbytek nebo 1-,2-,3-,4,5-,6-, nebo 7-indol (Cx-C6) alkylový zbytek, kde (CxCg) alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami ř (Cx-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolóvý zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen,, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, .
    -·.'···. di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, kárboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl amino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (C6 . C10) aryl (Cx-Cg) alkyl.
    3. Chinolinový derivát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R, Rlz R2, R3, X, Z, P, Q, n a m mají výše uvedený význam a R4 znamená fenyl, který je nesubstituóvaný nebo substituovaný jednou áž pěti stejnými nebo různými (CiCg)alkoxyškupinami, kde sousední atomy kyslíku mohou být spojeny také (Cx~C2) alkylenovou skupinou.
  4. 4. Chinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 3 vyznačuj ící se tím, že R, Rx, R2, R3, X, Z, P, Q, n a m mají výše uvedený význam a-R4 znamená 3,5-dimethoxyfenyl.
  5. 5. Chinolinový derivát podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R4má výše uvedený význam a R, Rx, Rl, R3 znamenají každý jeden atom vodíku, Z je atom kyslíku a X je atom dusíku, P a Q každý znamenají dva'atomy
    00 • .·· »· 0*0 • ·' 0 0 - 0 .0 0 0 • ' · 0 0 · 0 · 0 0 • 10 0 .0 0 0 0 00 '
    vodíku (tedy -CH2-)., m je rovno nule a h znamená celé číslo
    2.
  6. 6. Chinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 5. vyznačující se tím, že R, R1; R2, Ř3 znamenají každý jeden atom vodíku, Z je atom kyslíku, X je atom dusíku, P a Q každý znamenají dva atomy vodíku (tedy -CH2-) , m je rovno nule, n znamená celé číslo 2 a R4 znamená 3,5dimethoxyfenylový zbytek.
  7. 7. Chinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
  8. 8 .. Použití chinolinového derivátu podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, u savců.
  9. 9. Způsob výroby chinolinového derivátu podle některého z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že se nechá reagovat chinolinkarboxylová kyselina obecného vzorce (2), ve kterém R, Rf,. R2, R3 mají výše uvedený význam, Z znamená atom kyslíku nebo síry a Y je odstupující skupina jako halogen, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s výhodou methoxy a ethoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo imidazolyl, s aminem obecného vzorce (3)' ...
    ·· ·· ··*·.
    • . · · · ·
    9 · 9 9 (CH2)n R4 HN X kde R4, X, P, Q, m a n mají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředícího činidla a pomocné látky zá tvorby požadovaného chinolinového derivátu,
  10. 10. Způsob léčení nádorů u savců, vyznačující se tím, že se podá savci alespoň jeden chinolinový derivát podle některého ž nároků 1 až 6 v dávce účinné pro léčbu nádorů.
  11. 11. Léčivo, vyznačující se tím, že.obsahuje jako účinný podíl chinolihový derivát podle některého z nároků 1 až 6 popřípadě společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými /látkami a nosiči.
CZ2003415A 2000-07-21 2001-07-18 Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv CZ2003415A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10035928A DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2000-07-21 Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003415A3 true CZ2003415A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=7649980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003415A CZ2003415A3 (cs) 2000-07-21 2001-07-18 Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv

Country Status (23)

Country Link
US (5) US6890926B2 (cs)
EP (1) EP1305290A1 (cs)
JP (1) JP2004504381A (cs)
KR (1) KR20030022287A (cs)
CN (1) CN1443171A (cs)
AR (1) AR033678A1 (cs)
AU (2) AU2001279757B2 (cs)
BG (1) BG107508A (cs)
BR (1) BR0112589A (cs)
CA (1) CA2353369A1 (cs)
CZ (1) CZ2003415A3 (cs)
DE (1) DE10035928A1 (cs)
HU (1) HUP0300838A2 (cs)
IL (1) IL153361A0 (cs)
MX (1) MXPA02012565A (cs)
NO (1) NO20030298L (cs)
NZ (1) NZ524154A (cs)
PL (1) PL358788A1 (cs)
RU (1) RU2265602C2 (cs)
SK (1) SK1842003A3 (cs)
TW (1) TWI228505B (cs)
WO (1) WO2002008192A1 (cs)
ZA (1) ZA200210180B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
AU2003232785A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Zentaris Gmbh Novel anthracene derivatives and the use thereof as a medicament
WO2004078732A1 (fr) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
AR044586A1 (es) * 2003-06-04 2005-09-21 Aventis Pharma Sa Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion
FR2855825B1 (fr) * 2003-06-04 2008-08-22 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1706392A2 (en) * 2004-01-08 2006-10-04 Syngenta Participations AG Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds
DE102004003428A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
CN1830964B (zh) * 2005-03-11 2011-06-15 中国科学院上海药物研究所 4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物及其制备方法和用途
US8835426B2 (en) * 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2183228B1 (en) * 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) * 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
WO2009102428A2 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2009102460A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20110105504A1 (en) * 2008-03-18 2011-05-05 Vitae Pharmaceuticals ,Inc. Inhibitors Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
KR20120061771A (ko) * 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
AU2017311691B2 (en) 2016-08-18 2021-12-02 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4937246A (en) * 1987-11-25 1990-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. PAF antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
EP0553191B1 (en) 1990-10-10 1995-05-17 Schering Corporation Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof
WO1995000497A1 (en) * 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0914319B1 (en) 1996-05-20 2001-11-21 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
SK283162B6 (sk) * 1996-05-20 2003-03-04 Darwin Discovery Limited Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
PL325341A1 (en) * 1996-06-29 1998-07-20 Samjin Pharmaceutical Co Derivatives od piperazine and method of obtaining them
US5861395A (en) 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
FR2753706B1 (fr) 1996-09-20 1998-10-30 Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP3588126B2 (ja) * 1997-07-07 2004-11-10 興和株式会社 ジアミン誘導体及びこれを含有する医薬
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU772477B2 (en) * 1998-08-28 2004-04-29 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US6610274B1 (en) * 2000-12-22 2003-08-26 Wallace J. Gardner Anti-inflammatory composition comprising tetracycline

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030298D0 (no) 2003-01-20
IL153361A0 (en) 2003-07-06
US20040132747A1 (en) 2004-07-08
US20050176744A1 (en) 2005-08-11
CN1443171A (zh) 2003-09-17
NO20030298L (no) 2003-01-20
PL358788A1 (en) 2004-08-23
CA2353369A1 (en) 2002-01-21
US20020103214A1 (en) 2002-08-01
US7026310B2 (en) 2006-04-11
ZA200210180B (en) 2003-02-12
TWI228505B (en) 2005-03-01
RU2265602C2 (ru) 2005-12-10
BR0112589A (pt) 2003-05-20
HUP0300838A2 (hu) 2003-07-28
MXPA02012565A (es) 2003-09-22
US6890926B2 (en) 2005-05-10
BG107508A (bg) 2003-09-30
US20040097530A1 (en) 2004-05-20
US20050245523A1 (en) 2005-11-03
EP1305290A1 (de) 2003-05-02
WO2002008192A1 (de) 2002-01-31
AU7975701A (en) 2002-02-05
US6936615B2 (en) 2005-08-30
SK1842003A3 (en) 2004-10-05
AR033678A1 (es) 2004-01-07
AU2001279757B2 (en) 2005-05-26
DE10035928A1 (de) 2002-03-07
KR20030022287A (ko) 2003-03-15
JP2004504381A (ja) 2004-02-12
NZ524154A (en) 2005-02-25
US7056912B2 (en) 2006-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003415A3 (cs) Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv
RU2267488C2 (ru) Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
SK1942003A3 (en) Novel heteroaryl derivatives and use thereof as anti-tumour agents
US7989453B2 (en) Indole derivatives and their use as medicament