EP1305290A1 - Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1305290A1
EP1305290A1 EP01957978A EP01957978A EP1305290A1 EP 1305290 A1 EP1305290 A1 EP 1305290A1 EP 01957978 A EP01957978 A EP 01957978A EP 01957978 A EP01957978 A EP 01957978A EP 1305290 A1 EP1305290 A1 EP 1305290A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
radical
alkylamino
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01957978A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Emig
Eckhard Günther
Jürgen Schmidt
Bernd Nickel
Bernhard Kutscher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Publication of EP1305290A1 publication Critical patent/EP1305290A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

Definitions

  • the invention relates to new heteroaryl derivatives of the general formula 1, their production and use as medicaments, in particular for the treatment of tumors.
  • R, Ri, R2, R3 can optionally be bonded to the quinoline carbon atoms C 2 to Cs, are the same or different and, independently of one another, hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, geradkett costumess or branched (C ⁇ -C ⁇ ) alkylcarbonyl, preferably acetyl, straight-chain or branched (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxy, halogen, aryl (-C 8) -alkoxy, preferably benzyloxy or phenyl ethyloxy, nitro, amino, Mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (CrC 8 ) -alkoxycarbonylamino, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxycarbonylamino- (C ⁇ -
  • Z is oxygen or sulfur, the radical substituted on the quinoline heterocycle
  • X is nitrogen or C-R5, where R 5 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 4 is a straight-chain or branched (-CC 2 o) -alkyl radical which can be saturated or unsaturated with one to three double and / or triple bonds and which is unsubstituted or optionally on the same or different C atoms, two or more aryl, heteroaryl, halogen, cyano, (-C-C 6 ) alkoxycarbonylamino, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) alkylamino or di- (C ⁇ -C 4 ) Alkylamino may be substituted; a (C 6 -Ci4) aryl radical, (C 6 -C 14 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl radical or one or more heteroatoms selected from the group containing N, O and S (C 2 -C ⁇ o) heteroaryl or (C 2 -C ⁇ o) heteroaryl (C ⁇ -C 4 ) alkyl radical, where the (C
  • C 8 ) alkoxy preferably methoxy or ethoxy, where adjacent oxygen atoms can also be linked by (C 1 -C 2 ) alkylene groups, preferably a methylene group, benzyloxy, nitro, amino, mono- (C 1 -C 4) - Alkylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino, aryl, which in turn is unsubstituted or one or more identical or different with straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, carboxy , straight-chain or branched (-CC 8 ) alkoxycarbonyl, with trifluoromethyl, hydroxy, straight-chain or branched (-C-Cs) -alkoxy, preferably methoxy or Ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono- (-C-C 4 ) alkylamino, di- (C1-C4)
  • the compounds of the general formula (1) according to the invention which have one or more chiral centers and which occur as racemates can be separated into their optical isomers, ie enantiomers or diastereomers, by methods known per se.
  • the separation can be carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or using an optically active acid or base or by derivatization with an optically active reagent, such as, for example, an optically active alcohol, and subsequent elimination of the rest.
  • the quinoline derivatives of the general formula (1) according to the invention can be converted into their salts with inorganic or organic acids, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid, malic acid, embonic acid, malonic acid, trifluoroacetic acid or maleic acid.
  • the compounds of the formula (1) according to the invention can, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lysine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • quinoline derivatives are provided according to the general formula 1, in which R, R1, R2, R3, X, Z, P, Q, n and m have the meanings given above and
  • R 4 is a straight-chain or branched (-CC 2 o) -alkyl radical which can be saturated or unsaturated with one to three double and / or triple bonds and which is unsubstituted or optionally on the same or different C atoms, two or more aryl, heteroaryl, halogen, (C1-C6) alkoxy, amino, mono- (C ⁇ -C 4 ) alkylamino or di- (C1-C4) alkylamino may be substituted;
  • a phenyl radical or a naphthyl radical each unsubstituted or one or more identical or different with straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, halogen, carboxy, (C ⁇ -C 8 ) - Alkoxycarbonyl, with one or more fluorine atoms substituted straight-chain or branched (-C-C 6 ) alkyl, preferably trifluoromethyl, hydroxy, straight-chain or branched (C ⁇ -C 8 ) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, with adjacent oxygen atoms can also be linked by (C1-C2) alkylene groups, preferably a methylene group, benzyloxy, nitro, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • Aryl which in turn is unsubstituted or one or more identical or different with straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, carboxy, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl, with Trifluoromethyl, hydroxy, straight-chain or branched (-CC 8 ) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono- (dC 4 )
  • Alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, cyano, straight-chain or branched cyano- (C 1 -C 6) -alkyl is substituted, can be substituted,
  • Alkyl preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) aryl (CrC 6 ) - alkyl may be substituted;
  • (C 1 -C 6) -alkyl preferably methyl, particularly preferably 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- ( C ⁇ -C 6 ) - alkylamino, hydroxy, (dC 6 ) alkoxy, benzyloxy, carboxy, (d-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxycarbonylamino or one or more times with hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, preferably methyl, particularly preferably 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- ( C ⁇ -C 6 ) - alkylamino, hydroxy, (dC 6 ) alkoxy, benzyloxy, carboxy, (d-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxycarbonylamino or
  • Fluoro-substituted (Ci -Ce) alkyl preferably trifluoromethyl, (C6-d 0) aryl, or (C6-C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C6) alkyl may be substituted;
  • Alkyl preferably trifluoromethyl, (C ⁇ -doV-aryl, or (C ⁇ -CioJ-AryKCi-C ⁇ ) - alkyl may be substituted;
  • a 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl or 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- or 9-acridinyl- (-C -C 4 ) alkyl radical, where the (d -C6) alkyl radical is unsubstituted or one or more identical or different with (Ci -C ⁇ ) - alkyl, halogen or Oxo ( O) can be substituted and the 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl residue unsubstituted or one to eight times the same or different with hydrogen , (-CC 6 ) -alkyl, halogen, nitro, amino, mono- (-C-C 6 ) -alkylamino, di- (-C-C 6 ) -alkylamino, hydroxy, (-C-C 6 ) -alkoxy, benzyloxy .
  • Fluorine substituted (Ci -C ⁇ J alkyl, preferably trifluoromethyl, (C6-C ⁇ o) aryl, or (C6-C ⁇ o) aryl- (-C-C 6 ) alkyl) may be substituted;
  • Benzthiazolyl residue unsubstituted or one to four times the same or different with hydrogen, (dC 6 ) -A! Kyl, halogen, nitro, amino, mono- (CC ⁇ ) - alkylamino, di- (C ⁇ -Ce) -alkylamino, hydroxy , (-C 6 ) alkoxy, benzyloxy, Carboxy, (-CC 6 ) -alkoxycarbonyl, (-CC 6 ) -alkoxycarbonylamino or mono- or polysubstituted with fluorine (Ci -C ⁇ J-alkyl, preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C6- C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C 6 ) alkyl may be substituted;
  • Fluoro-substituted (Ci-C6) alkyl preferably trifluoromethyl, (C6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C6) alkyl may be substituted;
  • Enantiomers and the pharmaceutically acceptable salts, especially acid addition salts, thereof.
  • quinoline derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R, R 1 t R 2 , R 3 , X, Z, P, Q, n and m have the abovementioned meanings and R4 stands for phenyl, which is unsubstituted or with one to five identical or different (Ci-C ⁇ J-alkoxy groups is substituted, adjacent oxygen atoms can also be linked by (-CC 2 ) alkylene groups.
  • quinoline derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R, R 1, R 2, R 3, X, Z, P, Q, n and m have the abovementioned meanings and R 4 is 3 , 5-dimethoxyphenyl.
  • quinoline derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R 4 has the meanings given above, R, Ri, R 2 , R3 each represent a hydrogen atom, Z represents an oxygen atom and X represents a nitrogen atom, P and Q each represent two hydrogen atoms (i.e. -CH2-), m is zero and n represents the integer 2.
  • quinoline derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R, Ri, R 2 , R3 each for a hydrogen atom, Z for an oxygen atom, X for a nitrogen atom, P and Q each for two Are hydrogen atoms (i.e. -CH2-), m is zero, n is an integer 2 and R 4 is a 3,5-dimethoxyphenyl radical.
  • a method for producing quinoline derivatives according to the general formula (1) which is characterized in that a quinoline carboxylic acid of the general formula (2)
  • Formula 2 in which R, R1, R2, R3 have the meanings given above, Z represents an oxygen or sulfur atom and Y for a leaving group such as halogen, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, -O-tosyl, O-mesyl or imidazolyl, with an amine of the general formula (3)
  • the starting compounds (2) and (3) are either commercially available or can be prepared by processes known per se.
  • the starting materials (2) and (3) are valuable intermediates for the preparation of the quinoline derivatives of the formula (1) according to the invention.
  • reaction parameters to be used such as reaction temperature and duration, are known to the person skilled in the art on the basis of his expert knowledge.
  • quinoline derivatives according to the invention according to the general formula (1) are suitable as medicaments, in particular as antitumor agents, for the treatment of mammals, in particular humans, but also for pets such as horses, cows, dogs, cats, rabbits, sheep, poultry and the like ,
  • a method for combating tumors in mammals in particular in humans, which is characterized in that at least one quinoline derivative according to general formula (1) is administered to a mammal in an amount effective for the treatment of tumors becomes.
  • the therapeutically effective dose of the respective quinoline derivative according to the invention to be administered for the treatment depends inter alia on according to the type and stage of the tumor, the age and sex of the patient, the mode of administration and the duration of treatment. Administration can be oral, rectal, buccal (e.g. sublingual), parenteral (e.g. subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous), topical or transdermal.
  • drugs for tumor treatment are provided, which are characterized in that they contain, as an active ingredient, at least one quinoline derivative as claimed in one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with customary pharmaceutically acceptable auxiliaries, Contain additives and carriers.
  • These can be solid, semi-solid, liquid or aerosol preparations.
  • Suitable solid preparations are, for example, capsules, powders, granules, tablets.
  • Suitable semi-solid preparations are for example ointments, creams, gels, pastes, suspensions, oil-in-water and water-in-oil emulsions.
  • Suitable liquid preparations are, for example, sterile aqueous preparations for parenteral administration which are isotonic with the patient's blood.
  • the substance D-43411 was tested for its anti-proliferative activity in a proliferation test on established tumor cell lines.
  • the test used determines the cellular dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used are the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the murine lymphocytic leukemia L1210 (ATCC CCL-219), the human breast adeno carcinoma line MCF7 (ATCC HTB22) and the ovarian adenocarcinoma line SKOV-3 (ATCC HTB77). These are very well characterized, established cell lines obtained from ATCC and taken in culture.
  • the adherent growing tumor cell lines HeLa / KB, SKOV-3 and MCF7 as well as the L1210 leukemia line growing in suspension were cultivated under standard conditions in the fumigation incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
  • the adherent cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation.
  • the cell pellet is then resuspended in the RPMI culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate.
  • the plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator.
  • the test substances are prepared as stock solutions in DMSO and diluted with culture medium in the appropriate concentrations on test day 2.
  • the substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 hours in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control.
  • XTT sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • RPMI-1640 medium without phenol red
  • PMS N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (vol: vol) shortly before use.
  • the cell plates are then incubated in the gassing incubator for a further 3 hours and the optical density (OD49on) is determined in the photometer.
  • the percentage inhibition relative to the control is calculated using the determined OD 4 9 nm.
  • the anti-proliferative effect is estimated using a regression analysis.
  • Example I tablet with 50 mg of active ingredient composition is shown in Example I tablet with 50 mg of active ingredient composition:
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Heteroaryl-Derivate der allgemeinen Formel (1), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren.

Description

Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Heteroaryl-Derivate der allgemeinen Formel 1 , deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden neue Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1
Formel 1
worin
R, Ri, R2, R3 wahlweise an den Chinolin-Kohlenstoffatomen C2 bis Cs gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, geradkettigtes oder verzweigtes (Cι-Cδ)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cδ)-Alkoxy, Halogen, Aryl-(CrC8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenyl- ethyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(C1-C4)-Alkylamino, (CrC8)-Alkoxycarbonyl-amino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino-(Cι-C8)- alkyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-Ce)-alkyl, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise die Trifluormethylgruppe, Carboxy-(Cι-C8)-alkyl oder (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C -C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)- Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, wobei zusätzlich R und Ri oder R2 und R3 einen kondensierten aromatischen 6-Ring mit dem Chinolin-Ring unter Bildung eines Acridinrings bilden können, der seinerseits wiederum mit den Resten R, Ri, R2 und R3 mit den vorstehend genannten Bedeutungen an beliebiger C-Atom-Ringposition substituiert sein kann;
Z Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei der am Chinolin-Heterocyclus substituierte Rest
an den C-Atomen C2-C8 des Chinolin-Ringgerüstes gebunden sein kann;
unabhängig voneinander für Sauerstoff oder jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen; X Stickstoff oder C-R5 ist, wobei R5für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht
n,m unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0-3 bedeuten, mit der Maßgabe, dass im Falle n=0 X eine CRsRδ-Gruppe, wobei R5 und Rβ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen, bedeutet und an dem der C=Z-Gruppe benachbarten Stickstoff-Atom ein Wasserstoff- Atom oder eine (Cι-C6)-Alkylgruppe substituiert ist,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- (C1-C4) Alkylamino oder Di- (Cι-C4)-Alkylamino substituiert sein kann; einen (C6-Ci4)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-Cιo)-Heteroaryl- oder (C2-Cιo)-Heteroaryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (C1 -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (C1 -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der (Cβ- Ci4)-Aryl- oder (C2-Cιo)-Heteroaryl -Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (C1- C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxy,Carboxy, (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (CrC6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-
C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-Alkylen-Gruppen, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe verknüpft sein können, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι- C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino, Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cs)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino, Di- (C1-C4)- Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(CrC6)-alkyl substituiert ist, substituiert sein kann;
sowie deren Struktur- und Stereoisomeren, insbesondere Tautomere,
Diastereomere und Enantiomere, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalze; bereitgestellt.
So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1 ) , welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Pasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenzes, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (1 ) in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Malonsäure, Trifluoressigsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (1 ), falls diese eine ausreichend saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lysin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, worin R, R1 , R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und
R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino oder Di- (C1-C4)- Alkylamino substituiert sein kann;
einen Phenyl-Rest oder einen Naphthyl-Rest, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Carboxy, (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (C1-C2)- Alkylen-Gruppen, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe verknüpft sein können, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino,
Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cs)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(d-C4)
Alkylamino, Di- (Cι-C4)-Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl substituiert ist, substituiert sein können,
einen 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest oder 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-(Cι - C )-alkyl-Rest, wobei der (C1 -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (C1 -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5- oder 6-Pyπ'midinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(CrC6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylaιmino, Hydroxy, (d-C-β)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Ce)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-Cε)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-CβJ-Alkoxycarbonyl, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(CrC6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest oder 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-(Cι -C4)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(CrC6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Cinnolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-Cβ)- Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Ce)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CβJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinazolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι- C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-CβJ-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(d-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C8)-Alkyl, Halogen oder
Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-C 0)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
_ einen 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CβJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-C10)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-
Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, besonders bevorzugt 2- Methyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cβ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Cβ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-d0)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- lsochinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy,
Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-(Cι -
C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-(d - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 7- oder 8-[7/-/]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C-6)-Alkylamino, Di-(Cι-C-6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cβ)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cβ-doV-Aryl, oder (Cβ-CioJ-AryKCi-Cβ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (d -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)- Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8- oder 9-Acridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι- C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy,
Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cβ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
, 7-, 8- oder 9- Phenanthridinyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-Cβ)- Alkoxy, (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy, Carboxy, (d- C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -CβJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-Rest, wobei der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6- Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit
Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CθJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(CrCβ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (d -C6)-alkyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci - CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-CβJ-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d- C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-CβJ-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CβJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest oder 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cβ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (d -CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-CβJ-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cβ)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-(Cι -C6)-alkyl-
Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach , gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci-CβJ-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, .(d-
C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C-β)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Halogen,
Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)- Alkoxycarbonyl amino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7- Benzthiazolyl (Ci -Ce)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-
Benzthiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-A!kyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(C Cβ)- Alkylamino, Di-(Cι-Ce)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CβJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-Rest oder 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-(Cι -
C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl -Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci-CβJ-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino,
Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Ce)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest oder 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro,
Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cβ)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest oder 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-(Cι - Ce)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(d-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1 -, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest oder 1 -, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -C8)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit (Cr C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-
Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1 -, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest oder 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl- (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -CβJ-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci — CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl,
Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Ce)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(d-C-6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1- oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest oder 1- oder 5-[1/-/]-Tetrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1 - oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit
Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2- oder 5-[2/-/]-Tetrazolyl-Rest oder 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest oder 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Ce)-
Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-(Cι -Ce)-alkyl-
Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-
C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-(Cι -Cβ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cej-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(CrC6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cβ)-
Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- lndolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-
Alkylamino, Hydroxy, (CrCe)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cβ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; bedeutet, sowie die Isomeren, insbesondere Tautomere, Diastereomere und
Enantiomere, und den pharmazeitisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalze, davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1 t R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (Ci-CβJ-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, R, Ri, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Z für ein Sauerstoffatom und X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m gleich Null ist und n für die ganze Zahl 2 steht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom, Z für ein Sauerstoffatom, X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m gleich Null ist, n für die ganze Zahl 2 steht und R4 für einen 3,5-Dimethoxyphenyl-Rest steht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel (2)
Formel 2 , worin R, R1 , R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O- Tosyl, -O-Mesyl oder Imidazolyl steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (3)
Formel 3
, worin R4, X, P, Q, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung des gewünschten Chinolin-Derivate umgesetzt wird.
Svntheseweq:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind gemäß dem folgenden Schema 1 erhältlich:
Schema 1
Die Ausgangsverbindungen (2) und (3) sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte (2) und (3) stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate der Formel (1 ) dar.
Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs- und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und -dauer sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt.
Die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) sind als Arzneimittel, insbesondere als Antitumormittel, zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere dem Menschen, aber auch für Haustiere wie Pferde, Kühe, Hunde, Katzen, Hasen, Schafe, Geflügel und dergleichen geeignet.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren in Säugetieren, insbesondere beim Menschen bereit gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens ein Chinolin-Derivat gemäß der allgemeinen Formel (1 ) einem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Menge verabreicht wird. Die für die Behandlung zu verabreichende therapeutisch effektive Dosis des jeweiligen erfindungsgemäßen Chinolin-Derivates richtet sich u.a. nach der Art und dem Stadium der Tumorerkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung. Die Verabreichung kann oral, rectal, buccal (z.B. sublingual), parenteral (z.B. subkutan, intramuskulär, intradermal oder intravenös), topisch oder transdermal erfolgen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Arzneimittel zur Tumorbehandlung bereitgestellt, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein Chinolin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägerstoffen enthalten. Es kann sich dabei um festen, halbfeste, flüssige oder Aerosol-Zubereitungen handeln. Geeignete feste Zubereitungen sind beispielsweise Kapseln, Pulver, Granulate, Tabletten. Geeignete halbfeste Zubereitungen sind beispielsweise Salben, Cremes, Gele, Pasten, Suspensionen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-ÖI-Emulsionen. Geeignete flüssige Zubereitungen sind beispielsweise sterile wäßrige Zubereitungen für die parenterale Verabreichung, die isoton mit dem Blut des Patienten sind.
Die Erfindung soll anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.
Ausführunqsbeispiel
1 -(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(4-chinolyl-carbonyl) piperazin
2g (11 ,5 mMol)-Chinolin-4-carbonsäure wurden in 80 ml DMF suspendiert. Unter Rühren gab man zu diesem Gemisch 1 ,74 g (17,2 mMol) N-Methylmorpholin, danach eine Lösung von 8,95g (17,2 mMol) Py-BOP (1-Benzotriazolyl- tripyrrolidinophosphoniumhexafluor-phosphat) und 2,56 g (11 ,5 mMol) 1-(3,5- Dimethoxyphenyl)-piperazin in 25 ml DMF. Es wurde 12 Std. bei RT gerührt, das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol/25 proz. Ammoniak (90:10:1 VΛ/7V) gereinigt.
Ausbeute: 3,4 g (78,3% d.Th.)
Fp.: 146-148°C
1. Anti-proliferative Wirkung an verschiedenen Tumor Zelllinien
Die Substanz D-43411 wurde in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzelllinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zelllinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zelllinie KB / HeLa (ATCC CCL17), die murine lymphozytäre Leukämie L1210 (ATCC CCL-219), die humane Brustadeno- karzinomlinie MCF7 (ATCC HTB22) und die ovariale Adenokarzinomlinie SKOV-3 (ATCC HTB77). Es handelt sich hierbei um sehr gut charakterisierte, etablierte Zelllinien, die von ATCC erhalten und in Kultur genommen wurden.
Die in Tab. 1 gezeigten Ergebnisse belegen eine sehr potente anti-proliferative Wirkung von D-43411 an den Zelllinien SKOV-3, L-1210 und HeLa/KB. Aufgrund der Besonderheit des langsamen Wachstums der MCF7 Linie ist die Wirkung von D-43411 im Versuchszeitraum von 48h nur gering (18% Hemmung bei 3.16 μg/ml; daher Angabe >3.16).
Tab. 1 Zytotoxizität an Tumorzelllinien in-vitro
(Werte bestimmt aus 5 Substanzkonzentrationen)
Methode
XTT-Test auf zelluläre Dehvdrogenase-Aktivität
Die adherent wachsenden Tumorzelllinien HeLa/KB, SKOV-3 und MCF7 sowie die in Suspension wachsende L1210 Leukämielinie wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die adherenten Zellen mit Trypsin / EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet im RPMI Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden.
Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4- tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75μl/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50:1 (Vol:Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD49on ) bestimmt. Mittels der bestimmten OD49onm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet. Die anti-proliferative Wirkung wird mittels einer Regressionsanalyse abgeschätzt.
Beispiel I Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
Summe: 215,0 mg Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.
Beispiel II
Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 160,0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1
Formel 1
worin
R, Ri, R2, R3 wahlweise an den Chinolin-Kohlenstoffatomen C2 bis C8 gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cs)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, geradkettigtes oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkoxy, Halogen, Aryl-(Cι-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenyl- ethyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino, (Cι-Cs)-Alkoxycarbonyl-amino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino-(Cι-C8)- alkyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-Ce)-alkyl, Carboxy, (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise die Trifluormethylgruppe, Carboxy-(d-C8)-alkyl oder (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cs)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(d-C4)-Alkylamino, DKC1-C4)- Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C -C6)-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, wobei zusätzlich R und Ri oder R2 und R3 einen kondensierten aromatischen 6-Ring mit dem Chinolin-Ring unter Bildung eines Acridinrings bilden können, der seinerseits wiederum mit den Resten R, Ri, R2 und R3 mit den vorstehend genannten Bedeutungen an beliebiger C-Atom-Ringposition substituiert sein kann;
Z Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei der am Chinolin-Heterocyclus substituierte Rest
an den C-Atomen C2-C8 des Chinolin-Ringgerüstes gebunden sein kann;
X Stickstoff oder C-R5 ist, wobei R5 für Wasserstoff oder (d-Cβ) Alkyl steht
n,m unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0-3 bedeuten, mit der Maßgabe, dass im Falle n=0 X eine CRsRe-Gruppe, wobei R5 und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen, bedeutet und an dem der C=Z-Gruppe benachbarten Stickstoff-Atom ein Wasserstoff- Atom oder eine (Cι-C6)-Alkylgruppe substituiert ist, R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-
(C1-C4) Alkylamino oder Di- (Cι-C4)-Alkylamino substituiert sein kann; einen (C6-Ci4)-Aryl-Rest, (C6-Ci4)-Aryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-Cιo)-Heteroaryl- oder (C2-Cιo)-Heteroaryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cs)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der (Cβ- C 4)-Aryl- oder (C2-Cιo)-Heteroaryl -Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (d- Cδ)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-Ce)-Alkoxycarbonylamino, (CrCεJ-Alkoxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren
Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (d- Cδ)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (d-C2)-Alkylen-Gruppen, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe verknüpft sein können, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-
C4)-Alkylamino, Di-(C -C4)-Alkylamino, Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder
Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino, Di- (C1-C4)- Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl substituiert ist, substituiert sein kann;
sowie deren Struktur- und Stereoisomeren, insbesondere Tautomere,
Diastereomere und Enantiomere, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalze. Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R, R1 , R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und
R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino oder Di- (C1-C4)-
Alkylamino substituiert sein kann;
einen Phenylring oder einen Naphthylring, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Ci- C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino,
(Cι-C6)-Alkoxy, Carboxy, (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Ci- Cδ)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino, Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(d-C4) Alkylamino, Di-
(Cι-C4)-Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)- alkyl substituiert ist, substituiert sein können,
einen 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest oder 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cβ)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C8)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest oder 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-(Cι -C4)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (CrC6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-Cβ)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Cinnolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinazolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι- C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder
Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-CβJ-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cι0)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
, einen 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest oder 1 -, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-Cβ)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-
Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, besonders bevorzugt 2- Methyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C8)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, bder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- lsochino!yl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- . Isochinolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy,
Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cθ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 8- oder 9-[9/-/]-Purinyl-(Cι -
C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder , mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Ce)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 7- oder 8-[7/-/]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-Cε)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(d-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)- Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8- oder 9-Acridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι- C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy,
Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7-, 8- oder 9- Phenanthridinyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy, Carboxy, (d- C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -CβJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-Rest, wobei der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl- Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit
Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-(Cι -Ce)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)- alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C8)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι- C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest oder 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-Ce)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-(Cι -Ce)-alkyl-
Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Ce)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-
C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CΘ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen,
Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- ! alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7- Benzthiazolyl (Ci -Ce)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-
Benzthiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d~C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-Ce)-Alkylamino, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CεJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-Rest oder 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-(Cι -
C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl -Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino,
Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C8)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest oder 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -CβJ-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro,
Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyi, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest oder 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-(Cι - , C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
t einen 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest oder 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit (Ci- C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)-
Alkylamino, Hydroxy, (Ci-CβJ-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest oder 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl- (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl,
Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkσxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cι0)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1 - oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest oder 1 - oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1 - oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit
Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Ce)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CεJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest oder 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -Ce)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest oder 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- (Ci -Cβ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-CeJ-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cβ)-
Alkoxycarbonyl, (Ci-CβJ-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-(Cι -C6)-alkyl-
Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-
Ce)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Ce)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-(Cι -Cδ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-
Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- lndolyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -CεJ-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Ce)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-
Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CεJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; bedeutet.
3. Chinolin-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (Cι-C6)-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
4. Chinolin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1 ( R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
5. Chinolin-Derivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, R, Ri, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Z für ein Sauerstoffatom und X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m gleich Null ist und n für die ganze Zahl 2 steht.
6. Chinolin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoff atom, Z für ein Sauerstoffatom, X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m gleich Null ist, n für die ganze Zahl 2 steht und R4 für einen 3,5- Dimethoxyphenyl-Rest steht.
7. Chinolin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verwendung der Chinolin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren in Säugetieren.
9. Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel (2)
Formel 2
, worin R, R1 , R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O- Tosyl, -O-Mesyl oder Imidazolyl steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (3)
Formel 3
, worin R4, X, P, Q, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung des gewünschten Chinolin-Derivate umgesetzt wird.
10. Verfahren zur Behandlung von Tumoren in Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Chinolin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Dosis verabreicht wird.
1.Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als wirksamen Bestandteil mindestens ein Chinolin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägerstoffen enthält.
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