DE69630785T2 - Carbazole zur behandlung von mikrobiellen infektionen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, die zur Behandlung von Cryptococcus neoformans, Cryptosporidium parvum und Candida albicans mit substituierten Carbazolen anwendbar ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Pentamidin wird zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonia oder "PCP" verwendet. Die Bedeutung des Pentamidins hat in letzter Zeit dramatisch zugenommen, was auf die starke Zunahme von Patienten zurückzuführen ist, die an PCP leiden. Die Zunahme bei der betroffenen Patientengruppe ist eine bedauerliche Folge des verstärkten Auftretens des "Acquired Immunodeficiency Syndrome" (AIDS). Gegenwärtig schätzt man, dass sich näherungsweise 70% der AIDS-Patienten PCP zuziehen. Aufgrund des hohen Befalls von PCP bei AIDS-Patienten hat Pentamidin nicht nur eine Nutzanwendung bei der Behandlung von PCP gefunden sondern auch als Prophylaxe bei der Verhütung oder Verzögerung des ersten Einsetzens oder des Wiederauftretens von PCP speziell bei AIDS-Patienten. Gegenwärtig wird das Pentamidin am häufigsten als therapeutisches Mittel durch intravenöse Infusion und als prophylaktisches Mittel durch Aerosol-Dosierung verabreicht.
  • Allerdings ist eine bedauerliche Nebenwirkung des Pentamidins seine Toxizität. Einige Todesfälle waren zurückzuführen auf schwere Hypotonie, pathologische Verminderung des Blutzuckers und kardiale Arrhythmien bei Patienten, die mit Pentamidin behandelt wurden. Im Gegensatz dazu kann eine unzureichende Dosierung zu einer Ausbreitung der Erkrankung über die Lunge hinaus führen, einer Erscheinung, die von einer schlechten Prognose begleitet ist.
  • Aufgrund der Kosten und der Toxizität ist die Anwendung von Pentamidin gegenwärtig beschränkt. Eine therapeutische Medikamentenüberwachung kommt nicht zur Anwendung, was auf die Kosten und Kompliziertheit der gegenwärtig verfügbaren Assaymethoden zurückzuführen ist, die eine Abnahme des Plasmas und eine Analyse der Hochleistungsflüssigchromatographie erfordern. Als Ergebnis ist die Toxizität von Pentamidin ein bedeutendes Thema, das den Markt in Richtung auf die Entwicklung von Pentamidin-Ersatzstoffen bewegt, die in der Lage sind, die unerwünschten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Gebrauch von Pentamidin zu vermeiden oder auf ein Minimum herabzusetzen.
  • Das Referat in Chemical Abstracts, Bd. 118, Nr. 25, vom 12. Juni 1993, Ram et al., beschreibt monokationische Carbazolverbindungen, die über eine Wirksamkeit gegen Protozoa Leishmania verfügen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem ersten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00010001
    worin sind:
    X befindet sich in den para- oder meta-Stellungen und ist ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Allcyl, ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen oder
    Figure 00020001
    worin sind:
    jedes R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einem linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; oder zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam ein C2-C10-Alkylen oder zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam
    Figure 00020002
    worin m 1 bis 3 beträgt und R4 H ist;
    Figure 00020003
    oder -CONHR5NR6R7, worin R5 ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl ist, R6 und R7 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H und linearem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl; jedes R8 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, linearem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; oder zwei R8-Gruppen bilden gemeinsam ein C2-C10-Alkylen; R9 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl;
    R3 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl;
    R1 ist H, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Halogen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und zwar in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Cryptococcus neoformans-Infektion.
  • Gegenwärtig bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: 2,7-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Diisopropylamidinocarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)-9-methylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-methylcarbazoldihydrochlorid und pharmazeutisch zulässige Salze davon.
  • In einem zweiten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der vorgenannten Formel I in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von C. parvum.
  • In einem dritten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der vorgenannten Formel I in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von C. albicans.
  • Der hierin verwendete Begriff "niederes Alkyl" bezieht sich auf lineares oder verzweigtes C1- bis C4-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Methyl ist gegenwärtig bevorzugt. Der hierin verwendete Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclisches C3- bis C6-Alkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Cyclohexyl ist gegenwärtig bevorzugt. Der hierin verwendete Begriff "Aryl" bezieht sich auf cyclische, aromatische C3- bis C10-Gruppen, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dergleichen und schließt substituierte Aryl-Gruppen ein, wie beispielsweise Tolyl. Der hierin verwendete Begriff "Hydroxyalkyl" bezieht sich auf lineares oder verzweigtes, Hydroxy-substituiertes C1- bis C4-Alkyl, d. h. -CH2OH, -(CH2)2OH, usw. Der hierin verwendete Begriff "Aminoalkyl" bezieht sich auf lineares oder verzweigtes, Amino-substituiertes C1- bis C4-Alkyl, worin der Begriff "Amino" die Gruppe NR'R'' bedeutet, worin R' und R'' gestrichen unabhängig ausgewählt sind aus H oder niederem Alkyl entsprechend der vorgenannten Festlegung, d. h. - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, usw. Der hierin verwendete Begriff "Oxyalkyl" bedeutet Sauerstoff substituiertes C1- bis C4-Alkyl, d. h. -OCH3, und der hierin verwendete Begriff "Oxyaryl" bedeutet Sauerstoff substituierte, cyclische aromatische C3- bis C10-Gruppen.
  • Wie vorstehend ausgeführt, sind die Medikamente der vorliegenden Erfindung verwendbar zum Behandeln von Infektionen, die durch C. neoformans, C. parvum und C. albicans hervorgerufen werden. Die Medikamente der vorliegenden Erfindung sind zum Behandeln dieser Erkrankungen insofern verwendbar, dass sie das Einsetzen, Wachstum oder die Ausbreitung der Erkrankung hemmen, eine Regression der Erkrankung bewirken, die Erkrankung heilen oder auf andere Weise das allgemeine Wohlbefinden eines davon betroffenen Patienten verbessern oder die Gefahr einer Erschwerung der Erkrankung.
  • Bei den mit den Medikamenten der vorliegenden Erfindung zu behandelnden Patienten handelt es sich im typischen Fall um Humanpatienten, obgleich die Medikamente der vorliegenden Erfindung bei jedem beliebigen geeigneten Patienten für den Fachmann auf dem Gebiet verwendbar sind.
  • Wie vorstehend ausgeführt können die Medikamente als pharmazeutische Zubereitungen bereitgestellt werden, die die vorgenannten Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch zulässige Salze davon in pharmazeutisch zulässigen Trägern für die Aerosol-, orale und parenterale Verabreichung bereitstellen, wie nachfolgend detaillierter diskutiert wird. Auch können die Medikamente Verbindungen oder Salze davon aufweisen, die lyophilisiert worden sind und die unter Erzeugung pharmazeutischer zulässiger Zubereitungen für die Verabreichung wiederhergestellt werden können, wie beispielsweise durch intravenöse oder intramuskulare Injektion.
  • Die therapeutisch wirksame Dosismenge jeder beliebigen spezifischen Verbindung, deren Verwendung in der Herstellung eines Medikaments im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung liegt, kann von Verbindung zu Verbindung, von Patient zu Patient etwas variieren und wird von dem Zustand des Patienten und von dem Zuführungsweg abhängen. Generell wird eine Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg eine therapeutische Wirkung erzielen, wobei noch höhere Dosierugen potentiell bei oraler und/oder Aerosol-Verabreichung einsetzbar sind. Die Toxizitätsprobleme bei der höheren Menge können die intravenösen Dosierungen auf einen geringeren Wert einschränken, wie beispielsweise bis zu etwa 10 mg/kg, wobei alle Gewichtsangaben auf das Gewicht des Wirkstoffes bezogen sind, einschließlich in den Fällen, in denen ein Salz zum Einsatz gelangt. Im typischen Fall wird eine Dosierung von etewa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg bei einer intravenösen oder intramuskularen Verabreichung eingesetzt. Eine Dosierung von etwa 10 mg/kg bis etwa 50 mg/kg kann bei oraler Verabreichung zum Einsatz gelangen. Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 1 Mal täglich für eine Dauer von 2 bis 3 Wochen oder bis die Infektion weitgehend kontrolliert ist. Geringere Dosierungen, die weniger häufig gegeben werden, können angewendet werden, um den Wiederbefall der Infektion zu verhindern oder einzuschränken.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oral oder durch Inhalation eines Feststoffes verabreicht werden oder kann intramuskulär oder intravenös als eine Lösung, Suspension oder Emulsion verabreicht werden. Alternativ können die Verbindung oder das Salz auch durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär als eine liposomale Suspension verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Inhalation sollten die Verbindung oder das Salz in Form einer Mehrzahl fester Partikel oder Tröpfchen mit einer Partikelgröße von etwa 0,5 bis etwa 5 Mikrometer und bevorzugt von etwa 1 bis etwa 2 Mikrometer vorliegen.
  • Die Medikamente der vorliegenden Erfindung können außerdem als pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignet sind. Die pharamzeutischen Zusammensetzungen weisen eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in einem beliebigen pharmazeutisch zulässigen Träger auf. Sofern eine Lösung angestrebt wird, ist Wasser die Trägersubstanz der Wahl im Bezug auf wasserlösliche Verbindungen oder Salze. Im Bezug auf die wasserunlöslichen Verbindungen oder Salze kann ein organisches Vehikel geeignet sein, wie beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Mischungen davon. In dem letzteren Fall kann das organische Vehikel eine wesentliche Menge Wasser enthalten. Die Lösung kann sodann in beiden Fällen in jeder beliebigen geeigneten Weise sterilisiert werden, vorzugsweise durch Filtrieren durch ein 0,22 Mikrometer-Filter. Nach der Sterilisierung kann die Lösung in geeignete Behälter abgefüllt werden, wie beispielsweise in ausgeflammte Glasampullen. Selbstverständlich sollte das Abfüllen nach einer aseptischen Methode erfolgen. Anschließend können auf die Ampullen sterilisierte Verschlüsse aufgebracht werden und nach Erfordernis die Inhaltsstoffe der Ampulle lyophilisiert werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I oder ihren Salzen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen andere Additive enthalten, wie beispielsweise pH-Wert justierende Additive. Besonders nützliche Mittel zur pH-Wert-Einstellung schließen Säuren ein, wie beispielsweise Salzsäure, Basen oder Puffer, wie beispielsweise Natriumlactat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Natriumgluconat. Ferner können die Zusammensetzungen mikrobielle, keimtötende Mittel enthalten. Verwendbare mikrobielle, keimtötende Mittel schließen Methylparaben, Propylparaben und Benzylalkohol ein. Das mikrobielle, keimtötende Mittel wird im typischen Fall eingesetzt, wenn die Zubereitung in eine Ampulle gegeben wird, die für eine Anwendung mit Mehrfachdosierung vorgesehen ist. Selbstverständlich lassen sich, wie ausgeführt, die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung auf dem Gebiet bekannter Methoden lyophilisieren.
  • Das Medikament kann bereitgestellt werden als eine injizierbare, stabile, sterile Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in Form einer Einheitsdosierung in einem versiegelten Behälter aufweist. Die Verbindung oder das Salz wird in Form eines Lyophilisates bereitgestellt, das in der Lage ist, mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger zur ursprünglichen Konzentration verdünnt zu werden, um eine flüssige Zusammensetzung zu erzeugen, die zu ihrer Injektion bei einem Menschen geeignet ist. Die typische Form der Einheitsdosierung weist etwa 10 mg bis etwa 10 g der Verbindung oder des Salzes auf. Wenn die Verbindung oder das Salz weitgehend wasserunlöslich sind, kann eine ausreichende Menge eines Emulgiermittels, das physiologisch akzeptabel ist, in ausreichender Menge eingesetzt werden, um die Verbindung oder das Salz in einem wässrigen Träger zu emulgieren. Ein solches verwendbares Emulgiermittel ist Phosphatidylcholin.
  • Es lassen sich aus den wasserunlöslichen Verbindungen der Formel I oder den Salzen davon andere pharmazeutische Zusammensetzungen herstellen, wie beispielsweise Emulsionen auf wässriger Basis. In einem solchen Fall wird die Zusammensetzung eine ausreichende Menge eines pharmazeutisch zulässigen Emulgiermittels enthalten, um die gewünschte Menge der Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon zu emulgieren. Besonders verwendbare Emulgiermittel schließen Phosphatidylcholin und Lecithin ein.
  • Ferner kann das Medikament in Form liposomaler Zubereitungen der Verbindungen der Formel I und der Salze davon vorliegen. Die Technik für die Erzeugung liposomaler Suspensionen ist auf dem Gebiet gut bekannt. Wenn die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon ein wasserlösliches Salz sind, können diese unter Anwendung einer konventionellen Liposom-Technik in Lipid-Vesikel eingearbeitet werden. In einem solchen Fall werden infolge der Wasserlöslichkeit der Verbindung oder des Salzes die Verbindung oder das Salz im Inneren des hydrophilen Zentrums oder Kerns der Liposomen weitgehend eingeschlossen. Die zum Einsatz gelangende Lipidschicht kann jede beliebige konventionelle Zusammensetzung sein und kann entweder Cholesterin enthalten oder kann cholesterinfrei sein. Wenn die in Frage kommende Verbindung oder das Salz wasserunlöslich sind, kann wiederum unter Einsatz konventioneller Technik der Liposomerzeugung das Salz im Inneren der hydrophoben Lipiddoppelschicht weitgehend eingeschlossen sein, die die Struktur des Liposom bildet. In beiden Fällen können die erzeugten Liposomen größenreduziert werden, wie beispielsweise durch die Anwendung von Standardmethoden der Beschallung und Homogenisierung.
  • Selbstverständlich lassen sich die liposomalen Zubereitungen, die die Verbindungen der Formel I oder Salze davon enthalten, lyophilisieren, um ein Lyophilisat zu erzeugen, das mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, wie beispielsweise Wasser, auf seine ursprüngliche Konzentration verdünnt werden kann, um eine liposomale Suspension zu erzeugen.
  • Außerdem werden pharmazeutische Zubereitungen gewährt, die für die Verabreichung als Aerosol durch Inhalieren geeignet sind. Diese Zubereitungen weisen eine Lösung oder eine Suspension der gewünschten Verbindung der Formel I oder ein Salz davon oder eine Mehrzahl von Feststoffpartikeln der Verbindung oder des Salzes auf. Die gewünschte Zubereitung kann in eine kleine Kammer gegeben und zerstäubt werden. Das Zerstäuben kann durch Druckluft erfolgen oder durch Ultraschallenergie, um eine Mehrzahl von Flüssigkeitströpfchen oder Feststoffpartikeln zu erzeugen, die die Verbindungen oder die Salze aufweisen. Die Flüssigkeitströpfchen oder Feststoffpartikel sollten eine Partikelgröße im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 Mikrometer haben. Die Feststoffpartikel können erhalten werden, indem die feste Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in einer beliebigen geeigneten Weise verarbeitet werden, die auf dem Gebiet bekannt ist, wie beispielsweise durch Mikronisierung. Am meisten bevorzugt beträgt die Größe der Feststoffpartikel oder Tröpfchen etwa 1 bis etwa 2 Mikrometer. Hierzu sind kommerzielle Zerstäuber verfügbar, um diese Aufgabe zu lösen.
  • Vorzugsweise wird, wenn die pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung als ein Aerosol in Form einer Flüssigkeit geeignet ist, die Zubereitung eine wasserlösliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in einem Träger aufweisen, der Wasser aufweist. Es kann ein Tensid vorhanden sein, das die Oberflächenspannung der Zubereitung ausreichend herabsetzt, um zur Erzeugung von Tröpfchen innerhalb des angestrebten Größenbereichs zu führen, wenn diese einer Zerstäubung unterworfen werden.
  • Wie ausgeführt, können die Medikamente sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Verbindungen und Salze aufweisen. Der in der vorliegenden Patentbeschreibung verwendete Begriff "wasserlöslich" soll eine beliebige Zusammensetzung festlegen, die in Wasser in einer Menge von etwa 50 mg/ml oder darüber löslich ist. Der ebenfalls in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "wasserunlöslich" soll eine beliebige Zusammensetzung festlegen, die eine Löslichkeit in Wasser von weniger als etwa 20 mg/ml hat. Bei bestimmten Anwendungen können wasserlösliche Verbindungen oder Salze wünschenswert sein, obgleich bei anderen Anwendungen ähnlich wasserunlösliche Verbindungen oder Salze wünschenswert sind.
  • Beispiele für Verbindungen, die für die vorgenannte Formel (I) exemplarisch sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein:
    • (1) 3,6-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid
    • (2) 3,6-Diisopropylamidinocarbazol-dihydrochlorid
    • (3) 3,6-Bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid
    • (4) 3,6-Bis(2-imidazolinyl)-9-methylcarbazol-dihydrochlorid
    • (5) 9-Cyclohexylmethyl-3,6-bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid
    • (6) 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-methylcarbazol-dihydrochlorid
    • (7) 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-cyclohexyhnethylcarbazol-dihydrochlorid
    • (8) 3,6-Bis[2-imidazolinyl)-2-benzimidazoyl]carbazol-tetrahydrochlorid
    • (9) 2,7-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid
    • (10) 2,7-Bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid.
  • Die Verbindungen, die zur Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, lassen sich nach Methoden herstellen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind und speziell angesichts der nachfolgend ausgeführten Offenbarung und Beispiele.
  • Wie ausgeführt, können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen als pharmazeutisch zulässige Salze vorliegen. Derartige Salze schließen ein: Gluconat-, Lactat-, Acetat-, Tartrat-, Citrat-, Phosphat-, Borat-, Nitrat-, Sulfat- und Hydrochlorid-Salze.
  • Die Salze der vorliegenden Erfindung können allgemein hergestellt werden, indem 2 Äquivalente der Verbindung der Pyrimidin-Base mit der gewünschten Säure in Lösung umgesetzt werden. Nach beendeter Reaktion werden die Salze aus Lösung durch Zusatz einer geeigneten Menge eines Lösemittels auskristallisiert, in welchem das Salz unlöslich ist.
  • Methoden der Bekämpfung mit den Verbindungen der vorgenannten Formel I werden weitgehend in der gleichen Weise ausgeführt, wie sie vorstehend beschrieben wurden, und pharmazeutische Zubereitungen der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung werden weitgehend in der gleichen Weise hergestellt, wie vorstehend ausgeführt wurde.
  • Methoden zum Bekämpfen von C. neoformans, C. parvum und C. albicans mit den Verbindungen der vorgenannten Formel I werden weitgehend in der gleichen Weise ausgeführt, wie sie vorstehend genannt wurden, und pharmazeutische Zubereitungen der Verbindungen der Formel I zum Bekämpfen von C. parvum, C. neoformans und C. albicans werden in weitgehend der gleichen Weise hergestellt, wie sie vorstehend ausgeführt wurden.
  • Wie bereits ausgeführt, können die Verbindungen nach auf dem Gebiet bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der vorgenannten Formel I hergestellt werden, indem zunächst ein geeignetes Intermediat hergestellt wird, wie beispielsweise 2,4-Bis(4-bromphenyl)pyrimidin. Das Intermediat wird durch die von der Base unterstützte Kondensation von 4-Brombenzamidin und 1-Dimethylamino-3-dimethylimmonio-1-(4-bromphenyl)-1-propen nach der Methode von R. Wagner, et al., hergestellt, Chem. Ber. 104: 2975 (1971). Das Bisnitril ist leicht durch Umsetzen von Kupfer(I)-cyanid mit dem auf diese Weise hergestellten Intermediat durch Refluxieren von DMF nach den Standardmethoden erhältlich. Siehe hierzu J. Spychala, et al., European J. Med. Chem. 29: 363 (1994). Das Bisnitril wird umgesetzt zu dem Imidatester mit Hilfe der Pinner-Methodik nach B. Das, et al., J. Med. Chem. 20: 1219 (1977). Die Verbindungen der Formel I werden aus dem Imidatester nach bekannten Methoden erhalten. Siehe hierzu Das, et al., supra. Das nachfolgende Reaktionsschema 1 stellt die vorgenannte Prozedur zum Herstellen von Verbindungen der Formel I dar.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben und sind nicht zu ihrer Beschränkung auszulegen. Beispiel 7 fällt nicht in den Geltungsbereich der beanspruchten Erfindung. In diesen Beispielen bedeutet nM Millimol, ml bedeutet Milliliter, mm bedeutet Millimeter, cm bedeutet Zentimeter, °C bedeutet Grad Celsius, g bedeutet Gramm, kg bedeutet Kilogramm, Fp bedeutet Schmelzpunkt, MHz bedeutet Megaherz, M bedeutet Molar, h bedeutet Stunden, eV bedeuten Elektronenvolt, mA bedeuten Miniampere, IR bedeutet Infrarot, FTIR bedeutet Fourier-Transformations-IR, NMR kernmagnetische Resonanz, FAB bedeutet Massenspektroskopie, EIMS bedeutet Elektronenionisationsmassenspektrometrie, DMF bedeutet Dimethylformamid, EtOH bedeutet Ethanol, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie, HPLC bedeutet Hochdruckflüssigchromatographie, UV bedeutet Ultraviolett, sat. bedeutet gesättigt, dec bedeutet Zersetzungspunkt.
  • In den folgenden Beispielen wurden die unkorrigierten Schmelzpunkte auf einen Thomas Hoover-Apparat zur kapillaren Schmelzpunktmessung oder auf einem Mel-Temp II-Apparat gemessen. Die IR-Spektren wurden in Nujol-Mulls oder KBr-Pellets auf einem Perkin-Elmer 1320 oder einem Michelson 100-FTIR (Bomen, Inc.)-Spektrophotometer gemessen. Die 1H NMR- und 13C NMR-Spektren wurden auf den Spektrometern Jeol GX-270, Bruker 300, Varian Gemini 300 und XL 400 aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in "Teilen pro Million" in Bezug auf Tetramethylsilan oder Natrium-3-(trimethylsilyl)propionat aufgezeichnet. Es wurde wasserfreies Ethanol über Mg unmittelbar vor dem Gebrauch destilliert. Die Reaktionsprodukte wurden über P2O5 bei 77° oder 110°C bei 0,2 mmHg getrocknet. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Reaktionen mit Hilfe der TLC auf Siliciumdioxid oder mit Hilfe der Umkehrphasen-HPLC beobachtet. Die HPLC-Chromatogramme wurden auf einem Hewlett-Packard 1090-Chromatograph unter Verwendung einer Dupont Zorbax Rx C8-Säule (4,6 mm × 25 cm) und einer UV-Detektion (230 nm) aufgezeichnet. Die mobilen Phasen bestanden aus Mischungen von Acetonitril (5%–67,5% Volumen/Volumen) in Wasser mit einem Gehalt von 10 mM Tetramethylammoniumchlorid, 10 mM Natriumheptansulfonat und 2,2 mM Phosphorsäure. Die chromatographischen Daten wurden aufgezeichnet und mit einem Hewlett-Packard 3396-Integrator analysiert. Die Elektxonenionisationsmassenspektren wurden auf einem Spektrometer VG 70-SE, einem VG 70-SEQ-Hybrid oder auf einem doppelt fokussierenden JMS 0-100-Spektrometer aufgezeichnet. Die FAB-Massenspektren wurden auf einem VG 70-SEQ-Hybrid-Spektrometer (Cäsium-Ionenquelle, 30 kV) aufgezeichnet. Die Mikroanalysen wurden vom Atlantic Microlab, Norcross, GA, ausgeführt.
  • In den Beispielen 1 bis 9 wurden durchweg die folgenden Bezeichnungen der Verbindungen verwendet.
  • Figure 00090001
  • BEISPIEL 1
  • SYNTHESE DER VERBINDUNG 1
  • Die Synthesen der chemischen Strukturen der Verbindungen 1 bis 8 sind im Reaktionsschema 1 gezeigt.
  • Es wurde unter Rühren eine Suspension von 2,48 g (11,4 mM) 3,6-Dibromcarbazol in 3,0 ml (51,2 mM) wasserfreiem EtOH und 150 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan in einem Eis-Salzbad gekühlt und mit HCl-Gas mit einer solchen Geschwindigkeit gesättigt, dass die Reaktionstemperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Der Kolben wurde sodann fest verschlossen und die Mischung bei Raumtemperatur für 21 Tage gehalten, bis lediglich ein schwaches Nitrilband (2200 cm–1) mit Hilfe der IR-Analyse detektiert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit N2-Gas gespült und mit Ether (200 ml) verdünnt. Das rohe Diimidat wurde unter N2 abfiltriert und sofort in 100 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Lösung von 3,97 g NH3 (233 mM) in 100 ml Ethanol verdünnt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei 35° bis 50°C in einem fest verschlossenen Kolben gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite 545 filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von heißem Wasser und Ethanol aufgelöst, filtriert und mit Aceton verdünnt, um einen Niederschlag zu ergeben. Der Niederschlag wurde aufgenommen und mehrere Male aus Wasser-Aceton umkristallisiert, um 0,393 g (10,6%) weiße Kristalle zu ergeben. Die resultierenden spektralen und analytischen Daten, die erhalten wurden, waren folgende: Fp > 360°C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d12,61(br s, 1H), 9,44 (br s, 4H), 9,16 (br s, 4H), 8,82 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,6 und 1,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H); FAB-MS m/z 252 (MH+ freie Base). Anal. (C14H13N5, 2HCl, H2O) C, H, N.
  • Figure 00100001
    Reaktionsschema 1
    • a: CuCN, DMF, Δ, 71 h;
    • b: (i) EtOH, HCl, 1,4-dioxane, 5–25°C, 17–21 jours; (ii) geeignetes Amin, EtOH, Δ;
    • c: NaH, Halogenalkyl, DMF, Δ;
    • d: NH2(CH2)2NH2·2HCl, 310–320°C, 15 min;
    • e: CuCN, Quinolin, Δ, 2 h;
    • f NH2(CH2)2NH2, NH2(CH2)2NH2·2HCl, 300–310°C, 15–30 min;
    • g: NH2(CH2)2NH2, NH2(CH2)2NH2·2HCl, 300–310°C, 15–30 min;
    • h: (i) KH, THF, 0°C; (ii) t-BuLi, –78–25°C; (iii) DMF, –78–25°C; (iv) H3PO4 1M;
    • I: 1,4-Benzochinon, EtOH, Δ, 3,5 h.
  • BEISPIEL 2
  • SYNTHESE DER VERBINDUNG 2
  • Es wurde unter Rühren eine Suspension von 1,645 g (7,59 mM) 3,6-Dicyanocarbazol (Verbindung 14 in 1) in 3,0 ml (51,4 mM) wasserfreiem EtOH und 130 ml Dioxan entsprechend der vorstehenden Beschreibung mit HCl-Gas gesättigt. Das rohe Diimidat wurde nach 17 Tagen aufgenommen und in 30 ml wasserfreiem Ethanol und 15 ml Isopropylamin suspendiert. Die Mischung wurde unter Stickstoff für 4,5 Stunden refluxiert, bevor weiteres Ethanol und Isopropylamin (jeweils 10 ml) zugesetzt wurden. Diese Mischung wurde für insgesamt 20,5 Stunden refluxiert. Das Lösemittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgetrieben, um einen öligen Rückstand zu ergeben, aus dem ein Feststoff nach Alkalisierung, Ansäuerung und mehrfachem Eindampfen erhalten wurde. Das Material wurde mehrere Male aus Ethanol-Wasser-Aceton umkristallisiert, um 0,368 g (11,7%) eines weißen Pulvers zu ergeben. Die resultierenden spektralen und analytischen Daten, die erhalten wurden, waren folgende: Fp: 317°– 318°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12,59 (br s, 1H), 9,61 (br s, 2H), 9,49 (br s, 2H), 9,11 (br s, 2 H), 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6 und 1,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6, 2H), 4,14 (m, 2H); FAB-MS m/z 336 (MH+ freie Base). Anal. (C20H25N5, 2HCl) C, H, N.
  • BEISPIEL 3
  • SYNTHESE DER VERBINDUNG 3
  • Es wurde eine Mischung von 2,01 g (9,27 mM) 3,6-Dicyanocarbazol und 8,36 g (62,9 mM) Ethylendiamin-dihydrochlorid in einem Achatmörser pulverisiert und für 15 min bei 310° bis 320°C in einem Sandbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nahezu vollständig in 150 ml siedendem Wasser aufgelöst. Die unlöslichen Feststoffe wurden durch ein Celite 545 abfiltriert. Das Filtrat wurde auf näherungsweise 25 ml eingeengt und das rohe Produkt durch Verdünnung mit 75 ml Ethanol ausgefällt. Das Material wurde mehrere Male aus Mischungen von Ethanol und Methanol oder aus Mischungen der gleichen mit Ether verdünnt umkristallisiert, um 0,310 g (8,9%) blassgelbes Pulver zu ergeben. Die resultierenden spektralen und analytischen Daten, die erhalten wurden, waren folgende: Fp. > 320°C (dec); 1H NMR (300 MHz, TFA-d)d 8,44 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26 (s, 8H); FAB-MS m/z 304 (MH+ freie Base). Anal. (C18H17N5, 2HCl, 0.5H2O) C, H, N.
  • BEISPIEL 4
  • SYNTHESE DER VERBINDUNGEN 4 BIS 7
  • Die Reaktionen von 6 mM der dicyanaromatischen Verbindungen 3,6-Dicyano-9-(methyl)carbazol und 3,6-Dicyano-9-(cyclohexylmethyl)carbazol (Verbindungen 15 und 16 in 1) sowie Diaminoalkane (75 mM der Base und 80 mM des geeigneten Dihydrochlorids), um cyclische Amidine 4 bis 7 zu erhalten, wurden in einem Sandbad bei 300° bis 310°C (15 bis 30 min) ausgeführt. Sobald die Reaktion anhand der TLC beendet war, wurde das nicht umgesetzte Dinitril mit Chloroform oder Aceton extrahiert. Das Produkt wurde aus siedendem Wasser kristallisiert. Die Hydrochloride der Methyl-Derivate sind in Wasser besser löslich als die Cyclohexylmethylamidine. Vorzugsweise wird unverändertes oder zersetztes Material durch Filtration entfernt. Die Base wird mit Hilfe von 2 M Natriumhydroxid-Lösung ausgefällt und das Hydrochlorid anschließend unter Verwendung von ethanolischem Chlorwasserstoff hergestellt. Die analytischen und spektralen Daten waren wie folgt:
  • Verbindung (4): Fp > 300°C; IR (KBr) 3496, 3433, 3103, 2984, 1599, 1491, 1406, 1355, 1317, 1285 cm–1; 1H NMR (D2O): d 7,25 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,16 (s, 2H), 6,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,95 (s, 8H) 3,30 (s, 3H); 13C NMR (D2O)d 166,5, 145,9, 127,9, 123,2, 122,7, 114,1, 112,3, 47,0, 31,8; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 317 (M+ freie Base). Anal. (C19H19N5, 2HCl, H2O) C, H, N.
  • Verbindung (5): 2,16 g (71%) weiße Kristalle: Fp > 300°C, IR (KBr) 3096, 2925, 2844, 1603, 1493, 1418, 1361, 1319, 1288, 1251 cm–1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d 10,79 (br s, 4H), 8,97 (s, 2H), 8,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 4,06 (s, 8H), 1,93 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,13 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 166,1, 145,0, 126,7, 122,3, 121,8, 113,3, 111,7, 50,3, 45,4, 38,4, 31,3, 26,6, 26,1; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 399 (M+ freie Base). Anal. (C25H29N5, 2HCl, 2H2O) C, H, N.
  • Verbindung (6): Fp > 300°C; IR (KBr) 3403, 3161, 3020, 1631, 1599, 1493, 1443, 1370, 1316, 1263 cm–1; 1H-NMR (D2O) d 8,04 (s, 2H), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,72 (br s 8 H), 3,52 (s, 3H), 2,24 (br s, 4H); 13C-NMR (D2O) d 162,0, 146,1, 127,0, 124,0, 121,9, 121,1, 112,7, 42,1, 31,8, 21,0; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 345 (M+ freie Base). Anal. (C21H23N5, 2HCl, 1.75H2O) C, H, N.
  • Verbindung (7): 1,89 g (61% weiße Kristalle, Fp > 300°C, IR (KBr) 3146, 3016, 2919, 2849, 1631, 1598, 1445, 1375, 1320 cm–1; 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 10,20 (br s, 4H), 8,79 (s, 2H), 7,99 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,37 (m, 2H), 3,54 (m, 8H), 2,02 (m, 5H), 1,65 (m, 5H), 1,14 (m, 5H); 13C NMR (67,5 MHz, DMSO-d6) d 159,1, 143,6, 125,8, 121,7, 120,7, 120,5, 110,6, 48,9, 39,2, 37,7, 30,3, 25,8, 25,2, 18,4; EIMS (75 eV, 0,3 mA) m/z 427 (M+ freie Base). Anal. (C27H33N5, 2HCl, H2O) C, H, N.
  • BEISPIEL 5
  • SYNTHESE DER VERBINDUNG 8
  • Es wurde eine Mischung von 0,2354 g (1,503 mM) 3,6-Diformylcarbazol (Verbindung 17 in 1), 0,6380 g (3,000 mM) 4-(2-Imidazolinyl)-1,2-phenylendiamin-hydrochlorid (Verbindung 18 in 1) und 0,3882 g (3,5911 mM) 1,4-Benzochinon in 100 ml Ethanol am Rückfluss für 3,5 Stunden gerührt, während sie der Atmosphäre ausgesetzt waren. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gekühlt und das ausgefällte Produkt (als das Dihydrochlorid-Salz) abfiltriert. Dieses Material wurde in 30 ml heißem Wasser aufgelöst und das Tetrahydrochlorid-Salz durch Verdünnung mit 15 ml 4 N HCl-Lösung ausgefällt, um 0,498 g (48,9%) eines Chartreuse-Pulvers mit den folgenden spektralen und analytischen Charakteristikas zu ergeben: Fp > 360°C; 1H NMR (300 MHz, TFA-d) d 9,25 (s, 2H), 8,74 (s, 2H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz), 8,11 (s, 4H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,32 (s, 8H); FAB- MS m/z 536 (MH+ freie Base). Anal. (C32H25N9, 4HCl, 3,25H2O) C, H, N.
  • BEISPIEL 6
  • SYNTHESE DER VERBINDUNGEN 9 UND 10
  • Die Herstellung und chemischen Strukturen der 2,7-substituierten Verbindungen 9 und 10 sind in Reaktionsschema 2 gezeigt. Die numerierten Verbindungen, auf die nachfolgend Bezug genommen wird, entsprechen den in 2 angegebenen Zahlen. Die Herstellung der Verbindungen 9 und 10 umfasst zuerst die Herstellung von 2,7-Dibromcarbazol (Verbindung 23). Eine veröffentlichte dreistufige Synthese dieser Verbindung umfasst eine Ullmann-Reaktion von 2,5-Dibromnitrobenzol (Verbindung 19), um die Biphenyl-Verbindung 20 zu ergeben, die Reduktion der Nitro-Gruppen von 20 mit Zinn/Salzsäure, um die Diamin-Verbindung 22 zu ergeben, und ein desaminierender Ringschluss, der durch Nafion-H unter Erzeugung der Carbazol-Verbindung 23 katalysiert wird. Siehe hierzu Yamato, T. et al., J. Org. Chem. 56, 6248–6250 (1991).
  • Die Reduktion von 20 mit Zinn(II)-chlorid-dihydrat in refluxierendem Ethanol ergab Diamin 22 der höchsten Reinheit mit einem Schmelzpunkt, der nahezu 20°C höher war als der in der Literatur angegebene Wert, sowie eine Ausbeute von 63%, was lediglich geringfügig weniger ist, als aus der Zinn/HCl-Reduktion nach der Literatur erhalten wurde. Siehe hierzu Yamato, et al., supra. Das 3,8-Dibrombenzo[c]cinnolin (Verbindung 21) wurde als ein geringeres Produkt entweder durch die Zinn(II)-chlorid- oder Zinn/HCl-Reduktion isoliert (Ausbeuten 17% bzw. 3%). Die Reduktion von 20 unter Verwendung von 5% Ruthenium-auf-Kohlenstoff und Hydrazinhydrat in refluxierendem Ethanol ergab verringerte Mengen an 22 und erhöhte Mengen an 21. Diese Verbindung wurde auch durch die Reduktion von 20 mit Lithium-Aluminiumhydrid hergestellt. Benzo[c]cinnoline, wie beispielsweise 21, werden auch durch die Reduktion von 2,2'-Dinitrobiphenylen mit Natriumsulfid hergestellt (siehe Corbett, J. F. et al., J. Chem. Soc. 5029–5037 (1961)), Hydrazin-Raney-Nickel (siehe Barton, J. W. und D. J. Lapham, J. C. S. Perkin Trans. I 1503–1505 (1979)), Hydrazin mit einem Katalysator, hergestellt durch Reduktion von Nickelnitrat mit Zink (siehe Yun, T. H. et al., J. Chem. Res. Synop. 10, 336–337 (1992)), oder elektrochemisch unter Verwendung von Titanoxysulfat (siehe Martre, A. M., et al., Can J. Chem. 71, 1136–1146 (1993)).
  • Die Nafion-katalysierte Ringschlussreaktion von 21 zu 23 wird unter Verwendung von 85%iger Phosphorsäure bei 200°C erzielt. Der Schmelzpunkt des Produktes 23 liegt etwa 25°C höher als der in der Literatur veröffentlichte Wert. Siehe hierzu Yamoto, et al., supra. Die Reaktion von Dibromid 23 mit Kupfer(I)-cyanid in refluxierendem DMF, um die Dinitrile-Verbindung 24 zu erhalten, ist nach 9 Stunden beendet (im Vergleich zu 70 Stunden beim 3,6-Regioisomer). Das Dinitril 24 ist sehr viel stärker unter Pinner-Synthesebedingungen reaktionsfähig als das Regioisomer 14; die Bildung des Diimidat-Derivats von 24 ist nach 5 Tagen beendet. Die Reaktion des Diimidat-Derivats von 24 mit Ammoniak ergibt die neuartige Diamidin-Verbindung 9. Das unvermischte Schmelzen von 24 mit Ethylendiamin-dihydrochlorid ergab Diimidazolin 10.
  • Um die Verbindung 9 zu erhalten, wurde eine Suspension von 1,68 g (7,74 mM) 2,7-Dicyanocarbazol (Verbindung 22 in 2) in 3,0 ml (51,12 mM) wasserfreiem Ethanol und 100 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan unter Rühren mit HCl-Gas entsprechend der vorstehenden Beschreibung in der Synthese der Verbindung 1 gesättigt. Das rohe Diimidat wird nach 5 Tagen Reaktionsdauer aufgenommen. Es wurde eine Suspension des Diimidats in 15 ml wasserfreiem Ethanol mit einer Lösung von 7,26 g Ammoniak in 85 ml Ethanol verdünnt und über Nacht bei 40° in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 125 ml kalten Ether gegossen und der resultierende Niederschlag abfiltriert. Das Material wurde ein einziges Mal aus Wasser-Ethanol-Aceton und 4 Mal aus Wasser-Aceton umkristallisiert, um 0,4820 g (19,2%) eines hellgelben Pulvers mit den folgenden spektralen und analytischen Charakteristika zu ergeben: Fp > 360°C (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12,53 (s, 1 H), 9,52 (s, 4H), 9,27 (s, 4H), 8,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 2H), 7,65 (d, J 8,8 Hz, 2H); FAB-MS m/z 252 (MH+ freie Base). Anal. (C14H13N5, 2HCl) C, H, N.
  • Um Verbindung 10 zu erhalten, wurde eine Mischung von 0,9886 g (4,5511 mM) 2,7-Dicyanocarbazol (Verbindung 22 in 2) und 3,00 g (22,6 mM) Ethylendiamin-dihydrochlorid in einem Achatmörser pulverisiert und für 30 min bei 320°C erhitzt. Nach dem Kühlenlassen wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml heißem Wasser aufgelöst und durch Celite 545 filtriert. Das Fitrat wurde durch Sieden auf näherungsweise 5 ml eingeengt und ein Feststoff aus der Lösung beim Kühlen ausgeschieden. Der Niederschlag wurde aufgenommen und in Methanol aufgelöst und die Lösung durch Norit-A (3 mm Schicht) filtriert. Aus dem eingeengten Filtrat wurde durch Verdünnung mit Ether ein gelber Feststoff ausgefällt und anschließend aus heißem Wasser-EtOH (jeweils 20 ml) umkristallisiert, um 0,3878 g (22,6%) gelbe Mikrokristalle mit den folgenden Charakteristika zu erhalten: Fp > 360°C; 1H NMR (300 MHz, CF3 COOH-d6) d 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,27 (s, 8H); FAB-MS m/z 304 (MH+ freie Base). Anal. (C18H17N5, 2HCl, 0,9H2O) C, H, N.
  • Figure 00140001
    Reaktionsschema 2
    • a: Cu, DMF, 120°C, 2 h;
    • b: Sn, conc. HCl, EtOH, Δ, 1 h;
    • c: 85% H3PO4, 200°C, 44 h;
    • d: CuCN, DMF, Δ, 9 h;
    • e: (1) EtOH, HCl, 1,4-dioxane –5–25°C, 5 d, (ii) EtOH/NH3, 40°C, 16 h,
    • f: NH2(CH2)2NH2·2HCl, 310–320°C, 30 min.
  • BEISPIEL 7
  • WIRKSAMKEIT DER VERBINDUNGEN GEGENÜBER PNEUMOCYSTIS CARINII
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber P.carinii wurde nach einer bekannten Methode ermittelt. Siehe hierzu Tidwell, R. R., et al., J. Med. Chem. 33, 1252–1257 (1990); Jones, S. K., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 34, 1026–1030 (1990); Tidwell, R. R., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713–1716 (1993). Die Induktion und Behandlung von P. carinii Pneumonia (PCP) wurde mit lediglich geringfügigen Abänderungen an den veröffentlichten Methoden ausgeführt. Siehe hierzu Frenkel, J. K. et al., Lab. Invest. 15, 1559 (1966); Hughes, W. T. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 5, 289 (1974). Verkürzt, wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (abgeschirmt aufgezogen, nicht zertifiziert virusfrei) mit einem Gewicht von 150 bis 200 g jeweils erhalten (Hilltop Laboratories, Scottsdale, PA). Unmittelbar nach der Ankunft wurden die Tiere einzeln in einen Käfig gesperrt und mit einer proteinarmen Kost (8%) und Trinkwasser mit einem Gehalt von Tetracyclin (0,5 mg/ml) und Dexamethason (1,0 μ/ml) begonnen. Diese Diät wurde für 8 Wochen fortgesetzt. Zu Beginn der 7. Woche wurden die Tiere in 4 Gruppen von 8 oder mehr aufgeteilt und die Testverbindungen für 14 Tage mit einer einzelnen Dosis einer IV-Injektion verabreicht. Generell betrug die tägliche Dosis 5 mg/kg Körpergewicht und wurde in 0,4 ml Kochsalzlösung aufgelöst. Als Kontrollen wurden mit Salz und Pentamidin behandelte Gruppen einbezogen.
  • Am Ende der 8. Woche wurden die Tiere durch Chloroforminhalation getötet. Die rechte Lunge wurde in situ mit 10% Formalin aufgebläht und für die histologische Untersuchung fixiert. Das Lungengewebe wurde in der Längsachse sektioniert und an GMS-Farblösung exponiert, die selektiv in den Wänden der P. carinii-Zysten identifiziert wurde.
  • Die linke Lunge wurde gewogen, durch ein Drahtmaschensieb Nr. 60 zerkleinert und in einer 1 : 10 (Gewicht/Volumen) 10 mM (3-Mercaptoethanol-Hanks'-balancierten Salzlösung (HBSS) ohne Kationen suspendiert. Es wurden Objektträger durch Betupfen mit 5 μl Lungenhomogenat, verdünnt mit 1 : 10 in HBSS mit β-Mercaptoethanol vorbereitet und an der Luft trocknen gelassen. Die Objektträger wurden mit Kresylviolett gefärbt und die Zysten mit Hilfe eines Blind-Protokolls gezählt. Die Zahl der Zysten pro Gramm Original-Lungengewebe wurde berechnet und die Gruppen in Prozentanteilen zu den mit Salzlösung behandelten Kontrollen aufgezeichnet.
  • Wie aus Tabelle 1 zu entnehmen ist, zeigte die Mehrzahl der getesteten Verbindungen eine hervorragende Wirksamkeit in dem Rattenmodell der P. carinii-Pneumonia. Die Anti-P. carinii-Aktivität wurde durch die Verringerung der Zystenzahl pro Gramm Lungengewebe bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen gemessen. Der Anti-P. carinii-Wert für jede Verbindung wurde ausgedrückt in Prozent Zysten in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Lediglich Verbindungen 5, 7 und 8 zeigten kein signifikant stärkeres Anti-P. carinii als das Kontrollmedikament Pentamidin. Verbindung 3 zeigte über eine Eintragung eine größere Wirksamkeit im Vergleich zu Pentamidin. Es sollte beachtet werden, dass Verbindung 3 mit der halben Dosierung des Pentamidins getestet wurde, wie das bei allen Carbazolen der Fall war.
  • Als eine Serie enthielten die getesteten Carbazole einige der wirksamsten Anti-P. carinii-Mittel, die in mehreren Jahren der Medikamentenprüfung auf P. carinii-Pneumonia getestet wurden. Siehe hierzu Jones, S. K. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 34, 1026–1030 (1990); Tidwell, R. R. et al., Pneumocystis carinii, (Walzer, P., ed.; Marcel Decker: New York) S. 561–583 (1993); Tidwell, R. R. et al., J. Protozool. 36, 74S–76S (1989); Donkor, I. O., et al., J. Med Chem. 37, 4554–4557 (1994); Tidwell, R. R. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713–1716 (1993). Verbindung 3 lieferte den geringsten prozentualen Anteil von Zysten aller vorher getesteten Verbindungen.
  • Figure 00170001
  • BEISPIEL 8
  • BINDEN VON VERBINDUNGEN AN DNA
  • Das DNA-Bindungsvermögen wurde für jede der Verbindungen ermittelt, da eine frühere Arbeit ermittelt hatte, dass das Binden von dikationischen Molekülen an DNA eine Vorbedingung für deren antimikrobielle Wirksamkeit ist. Siehe hierzu Tidwell, R. R., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713–1716 (1993); Bell, C. A., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 35, 1099–1107 (1991). Das DNA-Binden der Verbindungen wurde ermittelt anhand der Änderung des Schmelzens der DNA-Bindung gegenüber den Versuchsverbindungen. Diese Methode ist gut dokumentiert und wurde als eine Standardmethode zur Ermittlung der Stärke des DNA-Bindens erhoben. Siehe Cory, M. et al., J. Med. Chem. 25, 431–438 (1992). Verkürzt gesagt, wurde ein UV/vis-Spektrophotometer mit einem Kyvettenwechsler mit einem Mikrocomputer zusammengeschaltet, der die Kyvettentemperatur und die Daten des DNA-Absorptionsspektrums bei 259 nm aufzeichnete, wenn die Probe mit einer Geschwindigkeit von 18°C/h erhitzt wurde. Als dekadisches Anfangs-Absorptionsmaß wurde Kälberthymus-DNA bei 0,3A259 verwendet. Der Mittelpunkt jeder Denaturierungskurve wurde nach graphischer Auswahl auf dem Computer aus der Absorptionstemperatur zu Beginn und am Ende jeder Kurve für jeden Versuch ermittelt. DNA oder an Versuchsverbindung gebundene DNA wurden in jedem Versuch eingesetzt und die ΔTm-Werte aus dem Polynucleotid-Tm für diesen Versuch ermittelt. Je größer die Schmelzpunktänderung ist, um so wirksamer ist die DNA-Bindung der Moleküle. Die in Tabelle 1 aufgezeichneten Daten, repräsentieren den Mittelwert mindestens zweier Bestimmungen von ΔTm.
  • Tabelle 1 veranschaulicht, dass die Stärke der DNA-Bindung nicht in Korrelation mit dem Anti-P. carinii-Vermögen steht. Es wurde bereits früher jedoch berichtet, dass, obgleich ein starkes DNA-Binden eine Vorbedingung für die antimikrobielle Wirksamkeit ist, die Stärke des DNA-Bindens nicht notwendigerweise den Grad der antimikrobiellen Wirkung wiederspiegelt. Siehe hierzu Cory, M. et al., J. Med. Chem. 25, 431–438 (1992); Fairley, T. et al., J. Med. Chem. 36, 1846–1753 (1993).
  • Interessanterweise zeigte die Verbindung 8 lediglich eine moderate Wirksamkeit in dem P. carinii-Tiermodell, war jedoch im hohen Maße als ein Mittel zum DNA-Binden wirksam. Die geringere Anti-P.carinii-Wirksamkeit ließ sich auf die geringe Löslichkeit und Verteilung dieses größeren Moleküls zurückführen.
  • BEISPIEL 9
  • WIRKSAMKEIT DER VERBINDUNG 9 GEGENÜBER ANDEREN OPPORTUNISTISCHEN PATHOGENEN
  • Die Wirksamkeit von Verbindung 9 gegenüber drei zusätzlichen opportunistischen Pathogenen im Zusammenhang mit AIDS ist in Tabelle 2 gezeigt. Abgesehen von dieser Verbindung gegenüber P. carinii-Infektion im Rattenmodell gezeigten Wirksamkeit war die Verbindung auch in einem Neonatal-Mausmodell der Cryptosporidium parvum-Infektion wirksam. Dieses Modell ist detailliert in früheren Veröffentlichungen beschrieben worden. Siehe hierzu Blagburn, B. L.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 35, 1520–1523 (1991). Die Wirksamkeit der Verbindung gegen C. parvum wurde durch anhand einer Verringerung der Zahl von Oozysten gemessen, die in den Eingeweiden behandelter Mäuse im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen nachgewiesen wurden.
  • Verbindung 9 war außerdem hoch wirksam in vitro gegenüber Cryptococcus neoformans und Candida albumins. Die Wirksamkeit der Verbindung wurde unter Verwendung eines Standards in vitro eines Assays der fungalen Zellwachstumshemmung bewertet (die Kulturbrühe-Verdünnung der Prüfung auf antifungale Empfänglichkeit von Hefe, vorgeschlagen im Standarddokument M27-P, wurde vom National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1992 validiert). Kurz gesagt, verwendet man bei dieser Prozedur der Kulturbrühenverdünnung PMI-Medien und ein Impfgut von 104 Kontrollröhrchen mit dem Medium allein. Nachdem mit Hilfe der vorgenannten Prozedur die kleinste Inhibitorkonzentration ermittelt wurde, wurden Röhrchen ohne sichtbares Wachstum in Subkultur genommen, um die kleinste fungicide Konzentration unter Anwendung der Kriterien von weniger als 0,01% Überleben von ursprünglichem Impfgut ermittelt. Zwei Organismen wurden getestet: (1) H99, ein klinisches Isolat von C. neoformans, das gegenüber Azolen und Polyenen in vitro und in vivo voll empfänglich war; und (2) A39, ein klinisches Isolat von C. albicans, das gegenüber Azolen und Polyenen voll empfänglich war.
  • Die MFC-Werte (kleinste fungicide Konzentration) für Verbindung 9 gegenüber diesen zwei bedeutenden fungalen Infektionen im Zusammenhang mit AIDS sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Die Daten in Tabelle 2 veranschaulichen das Potential für diese Reihe der Verbindungen, insofern sie über ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum verfügen.
  • TABELLE 2
    Figure 00190001
  • Die vorstehenden Ausführungen sollten die vorliegende Erfindung veranschaulichen und sind nicht zu ihrer Beschränkung auszulegen. Die Erfindung wird anhand der folgenden Patentansprüche festgelegt.

Claims (21)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00200001
    worin sind: X befindet sich in den para- oder meta-Stellungen und ist ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen oder
    Figure 00200002
    worin sind: jedes R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einem linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyallcyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; oder zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam ein C2-C10-Alkylen oder zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam
    Figure 00200003
    worin m 1 bis 3 beträgt und R4 H ist;
    Figure 00200004
    oder -CONHR5NR6R7, worin R5 ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl ist, R6 und R7 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H und linearem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl; jedes R8 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, linearem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyallcyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; oder zwei R8-Gruppen bilden gemeinsam ein C2-C10-Alkylen; R9 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; R3 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; R1 ist H, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Halogen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und zwar in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Cryptococcus neoformans-Infektion.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Cryptococcus neoformans-Infektion.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 für die Prophylaxe von Cryptococcus neoformans-Infektion.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin X in der para-Stellung ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin X in der meta-Stellung ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin X ist:
    Figure 00210001
    und worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, worin gelten: (a) R1 H ist, jedes R2 ist H und R3 ist H; (b) R1 H ist, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (c) R1 H ist, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (d) R1 H ist, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (e) R1 H ist, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H; (f) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, jedes R2 ist H und R3 ist H; (g) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (h) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (i) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (j) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H; (k) R1 ist Cycloalkyl, jedes R, ist H und R3 ist H; (l) R1 ist Cycloalkyl, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (m) R1 ist Cycloalkyl, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (n) R1 ist Cycloalkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (o) R1 ist Cycloalkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3,6-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Diisopropylamidinocarbazoldihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)-9-methylcarbazoldihydrochlorid, 9-Cyclohexylmethyl-3,6-bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-methylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-cyclohexylmethylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]carbazoltetrahydrochlorid, 2,7-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid und 2,7-Bis(2-imidazolinyl)carbazoldihydrochlorid.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00220001
    worin sind: X befindet sich in den para- oder meta-Stellungen und ist ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen oder
    Figure 00220002
    worin sind: jedes R2 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einem linearen oder verzweigtenn C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl oder zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam ein C2-C10-Alkylen oder 2 R2-Gruppen bilden gemeinsam:
    Figure 00220003
    worin m 1 bis 3 beträgt und R4 H ist;
    Figure 00230001
    oder -CONHR5NR6R7 worin R5 ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl ist, R6 und R7 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H und lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl; jedes R8 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl, oder zwei R8-Gruppen bilden gemeinsam C2-C10-Alkylen; R9 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; R3 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; R1 ist H, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Halogen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und zwar in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Cryptosporidium parvum-Infektion.
  9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Cryptosporidium parvum-Infektion.
  10. Verwendung nach Anspruch 8 für die Prophylaxe von Cryptosporidium parvum-Infektion.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, worin X in der para-Stellung ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 8, worin X in der meta-Stellung ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 8, worin X ist:
    Figure 00230002
    und worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, worin gelten: (a) R1 ist H, jedes R2 ist H und R3 ist H; (b) R1 ist H, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (c) R1 ist H, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (d) R1 ist H, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (e) R1 ist H, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H; (f) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, jedes R2 ist H und R3 ist H; (g) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (h) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (i) R, ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (j) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H; (k) R1 ist Cycloalkyl, jedes R2 ist H und R3 ist H; (l) R1 ist Cycloalkyl, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (m) R1 ist Cycloalkyl, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (n) R1 ist Cycloalkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (o) R1 ist Cycloalkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H.
  14. Verwendung nach Anspruch 8, worin die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 3,6-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Diisopropylamidinocarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)-9-methylcarbazol-dihydrochlorid, 9-Cyclohexylmethyl-3,6-bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-methylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-cyclohexylmethylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]carbazoltetrahydrochlorid, 2,7-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid und 2,7-Bis(2-imidazolinyl)carbazoldihydrochlorid.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00240001
    worin sind: X befindet sich in den para- oder meta-Stellungen und ist ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen oder
    Figure 00240002
    worin sind: jedes R2 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einem linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl oder zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam ein C2-C10-Alkylen oder 2 R2-Gruppen bilden gemeinsam:
    Figure 00250001
    worin m 1 bis 3 beträgt und R4 H ist:
    Figure 00250002
    oder -CONHR5NR6R7, worin R5 ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl ist, R6 und R7 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H und lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl; jedes R8 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl, oder zwei R8-Gruppen bilden gemeinsam C2-C10-Alkylen; R9 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; R3 ist H, Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkylaryl; R1 ist H, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Halogen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und zwar in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Candida albicans-Infektion.
  16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung von Candida albicans-Infektion.
  17. Verwendung nach Anspruch 15 für die Prophylaxe von Candida albicans-Infektion.
  18. Verwendung nach Anspruch 15, worin X in der para-Stellung ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 15, worin X in der meta-Stellung ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 15, worin X ist:
    Figure 00250003
    und worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, worin gelten: (a) R1 ist H, jedes R2 ist H und R3 ist H; (b) R1 ist H, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (c) R1 ist H, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (d) R1 ist H, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (e) R1 ist H, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H; (f) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, jedes R2 ist H und R3 ist H; (g) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (h) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (i) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (j) R1 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H; (k) R1 ist Cycloalkyl, jedes R2 ist H und R3 ist H; (l) R1 ist Cycloalkyl, eines der R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, eines der R2 ist H und R3 ist H; (m) R1 ist Cycloalkyl, jedes R2 ist lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und R3 ist H; (n) R1 ist Cycloalkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C2-Alkylen und R3 ist H; (o) R1 ist Cycloalkyl, zwei R2-Gruppen bilden gemeinsam C3-Alkylen und R3 ist H.
  21. Verwendung nach Anspruch 15, worin die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 3,6-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Diisopropylamidinocarbazoldihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis(2-imidazolinyl)-9-methylcarbazoldihydrochlorid, 9-Cyclohexylmethyl-3,6-bis(2-imidazolinyl)carbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-methylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)]-9-cyclohexylmethylcarbazol-dihydrochlorid, 3,6-Bis[(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]carbazoltetrahydrochlorid, 2,7-Diamidinocarbazol-dihydrochlorid und 2,7-Bis(2-imidazolinyl)carbazoldihydrochlorid.
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