DE2830007B2

DE2830007B2 - Inosadiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antitumormittel

Info

Publication number: DE2830007B2
Application number: DE2830007A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Musashino Tokio Suami (Japan)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-07
Publication date: 1979-11-29
Also published as: IT1105735B; IT7850273A0; FR2397399A1; CA1099287A; DE2830007C3; JPS5735908B2; GB2001630B; JPS5419944A; US4148921A; DE2830007A1; FR2397399B1; GB2001630A

Description

Die Erfindung betrifft neue als Antitumormittcl verwendbare Inosadiaminderivate und ein Verfahren zu ihrer Hersteilung.

Krebs ist in den Vereinigten Staaten von Amerika zu der an zweiter Stelle stehenden Haupttodesursache geworden. Vermutlich wird die Menge der auf Krebs zurückzuführenden Sterbefälle in den nächsten Jahren weltweit noch ansteigen, was auf Faktoren, wie eine verlängerte durchschnittliche Lebensdauer, die große Zahl 20- bis 30jähriger aktiver Raucher, Umweltkarzinogene und die stärker verbreitete Verwendung der verschiedensten Konservierungsstoffe in Nahrungsmitteln und sonstiger zum Verzehr bestimmter Substanzen, zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu der bisherigen Praxis, die Chemotherapie nur als letztes Mittel bei inoperablen Fällen einzusetzen, wird nun bei der Krebstherapie die Chemotherapie alleine oder in Verbindung mit einer Bestrahlung und/oder chirurgischen Maßnahmen frühzeitiger und universeller eingesetzt.

In der Literatur werden die verschiedensten Nitroso· harnstoffverbindungen als aktive Therapeutika zur Behandlung experimenteller und klinischer Neoplasmen beschrieben.

Drei klinisch untersuchte Verbindungen dieser Klasse: sind BCNU [1,3-Bis(2-chloräthyl)-l-nitrosoharnstoffl, CCNU [i-^-Chloräthyl^-cyclohexyl-l-nitrosoharn stoff] und Methyl-CCNU [l-(2-chloräthyl)-2-(4-methylcyclohexyl)-i-nitrosoharnstoff]. Diese Verbindungen entfalten ihre Aktivität entweder alleine oder in Kombination mit sonstigen Mitteln gegen primäre Gehirnuimore, maligne Melanome, Lymphome und einige wenige bestimmte feste Tumore.

Montgomery und Mitarbeiter beschreiben in »). Med. Chem.«. Band 18 (I), Seile 104 (1975) die Herstellung

eines Streptozotocin-Analogen der Formel:
CH₂OH

HO

OH

HO

CICH₂CH₂NCOHn

O
darstellt, nitrosiert.

3. Verwendung von Inosadiaminderivaten nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung maligner Tumore bei Säugetieren und Menschen.

NHCONCH₂CH₂Ci

I ο

bei welchem die Methylgruppe der N-Nitrosoharnstoffeinheit von Streptozotocin durch eine 2-Chloräthylgruppe ersetzt ist Dieses neue Analoge namens Chlorozotocin soll gegenüber Streptozotocin eine bessere Wirksamkeit gegen Leukämie Ll 210 entfalten.
Von dem Inosadiaminderivat der Formel:

HjCNCOHN

HO

C)

NHCONCH,

OH

wird durch Suami und Mitarbeitern in »Bull. Chem. Soc. Japan« Band 43 (9), Seite 2935 (1970) berichtet, daß es gegen Ehrlich-Aszites-Tumorund Heia-Karzinom wirksam ist.

Suami und Mitarbeiter berichten ferner in »Bull. Chem. Soc. Japan«, Band 48 (12), Seite 3763 (1975) über die Herstellung einer Verbindung der Formel:

HO

N
NHC()NCH,CH,C1

HC)

OH

on

Diese Verbindung soll gegen Leukämie L 1210 bei Mäusen wirksam sein. Weitere Inosamin-nitrosoharnstoffe sind in der BE-PS 8 32 227 und in der JP-Patentanmeldung 52 160/51 (Derwcnt Nr. 47 028X/25) beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind neue Inosailiumindcrivate der allgemeinen Formel

N
I

R-NHCONCH₂CHjC!

in der R eine Gruppe der Fürmein HO /I \ OH

HO

NHCONCh₂CH₂CI

N
1
O

NHCONCH,CH,C1

OH

oder

OH

R'-NHC()NCH,CH,C1 in der R' eine Gruppe der Formeln

(II)

OH H

NHCONCH₂CH₂Ci

OH

15 HO
C1CH₂CH,NCOHN

OH

darstellt, kondensiert und

2) das erhaltene Carbamoyl-Zwischenprodukt in einem inerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa -20° bis +5O⁰C unier Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

ί N

R-NHCONCH₂Ch₂CI in der R eine Gruppe der Formeln

CICH₂CH₂NCOHn OH

N
I
O

darstellt. ₄₍₍

Die erfindungsgemäßen lnosadiaminderivate der Formel (1) inhibieren das Wachstum von Säugetier- und Humantumorsystemen, z. B. von lymphatischer Leukämie LI210.

Die erfindungsgemäßen lnosadiaminderivate erhält ₄-, man dadurch, daß man

1) Myo-inesadiamin-1,4, Myo-inosadiamin-1,3 und/ oder Neo-inosadiamin-1,4 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20° bis +10O⁰C mit 2-Chloräthylisoeyanat zu einem '" Carbamoyl-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

HO A V OH

OH

NHC()NCH₂CH_:CI

i O

HO

OH

L J

OH

NHC()NCH,CH,C!

oder OH

OH

J—.1

HO A

I ' on

OH

HO

N1I<()NCH,CH,CI Il

HO \

ClCH,CH,NCOIIN

J
O

darstellt, nilrosierl.

\ OH

OH

Die Ausgangsverbindungen lnosadiamin-1,4 und lnosadiamin-1,3 sind in der Literatur beschrieben. So ist beispielsweise die Herstellung von Myo-inosadiamin-1,4 und seiner Hexaacetylderivate aus »Bull. Chem. Soc. Japan« Band 48 (10), Seite 2895 (1975) bekannt. Die freie Base erhält man aus dem Hexaacetylderivat ohne Schwierigkeiten durch Deacelylierung z. B. mit Chlorwasserstoffsäure und Nachbehandeln mit einem basischen lonenaustauscherharz, z.B. Amberlite IRA-400 (OH~). Myo-inosadiamin-1,3 in Form seines Dihydrochlorids ist aus »J. Org. Chem.« Band 33, Seite 2831 (1968) bekannt. Das Dihydrochlorid läßt sich durch Behandlung mit einem basischen lonenaustauscherharz, z. B. Amberlite IRA-400(OH-) in das Ausgangsmaterial in Form der freien Base überführen. Die Hersteilung von Neo-inosadiamin-1,4 ist aus »J. Amer. Chem. Soc«, Band 83, Seite 2005 (1961) bekannt.

Die Kondensationsstufe, d.h. die Stufe (1) des Verfahrens gemäß der Erfindung, wird in einem inerten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Beispiele für derartige inerte Lösungsmittel sind Wasser, kurzkettige Alkenole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, wäßrige kurzkettige Alkenole, z. B. wäßriges Methanol oder Äthanol, und inerte organische Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise Wasser. Die Kondensationsreaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, beispielsweise zwischen etwa —20° und + 100⁰C, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie •s jedoch unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0° C durchgeführt.

Die Nitrosierung, d. h. die Stufe (2) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in üblicher bekannter Weise durchgeführt. So kann beispielsweise das Carbamoyl-

H) Zwischenprodukt der Formel (II) in einem inerten wäßrigen oder organischen Lösungsmittelsystem der bei der Kondensation beschriebenen Art mit salpetriger Säure oder einer Quelle hierfür, beispielsweise durch in-situ-Erzeugung eines Nitrits, z. B. von Natrium-,

is Kalium- oder Amylnitrit, oder Distickstofftnoxid und einer wäßrigen organischen Säure oder Mineralsäure, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion- oder Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt werden. Die Temperatur der Nitrosierungsreaktion kann von etwa —20° bis +50⁰C reichen.

2<> Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 0⁰C.

Bevorzugte Inosadiaminderivate gemäß der Erfindung sind Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-1,4 der Formel:

OH NHCONCH,CH,C1

OH

C1CH,CH₂NCOHN

OH

l)i-N,N-(N-2-chIoräthyl-N-nitrosocarbamr>yl)-myoinosadiamin-1.4 der Formel

N
i

HO

NHCONCh₂CH₂CI

OH

NHCONCH.CH.CI

myo-inosadiamin-1.3 der Formel
O

CICH^CH^NCOHN

HO

OH N

NHCONCH.CH-.C1

OH

und Di-N,N-(N-2-chIoräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate werden bei dem transpiantierbaren Mäusetumor lymphatische Leukämie L1210 getestet. Die Testergebnisse finden sich in den folgenden Tabellen I —Hl. Die eingehaltenene Testmethode folgt in der Regel den Protokollen des Nationalen Krebsinslituts {vgl. beispielsweise »Cancer Chemotherapy Rep.«, Band 50, Seite 79 (1966) und »Cancer Chemotherapy Rep.« Teil 3. Band 3, Seiten 1 - !03 (1972)). Die wesentlichsten Versuchsdetails sind bei den verschiedenen Tabellen als Fußnoten angegeben:

9 10

Tabelle 1

Beeinflussung von lymphatischer Leukämie L 1210 durch die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate

Verbindung

Dosis

(mg/kg)

MÜD in Tagen

MUD-Wirkung % T/C

Durchschnittliche

Gewichtsändcrung

Anzahl der Überlebenden

nach 5 Tagen

nach Tagen

TE-8

BCNU

Blindprobe

64	6,5
32	>34,0
16	16,0
8	15,5
4	12,0
2	8,0
1	7,0
0,5	7,0
64	16,0
32	>34,0
16	12,5
8	10,0
4	8,5
2	8,0
1	7,0
0,5	7,0
physiologische	7,0
Kochsalzlösuna

93

>486 229 214 171 114 100 100 229 >446 179 143 121 114 !00 100

-2,9 -1,2 -0,2 +0,6 +0,4 +0,9 +2,8 +2,8 -3,7 -1,7 +0,8 +0,5 +0,3 +0,9 +2,5 +3,2 +2,6

6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 5/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 10/10

0/6 5/6 2/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 2/6 3/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/10

Tabelle II

Beeinflussung von Leukämie L 1210 durch die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate

Verbindung

Dosis

(mg/kg)

MÜD in Tagen

MUD-Wirkung % T/C

Durchschnittliche

Gewichisänderung

Anzahl der Überlebenden

nach 5 Tagen

nach Tagen

BCNU

32 16 8 4 2 1

128

64

32

16

32

16

>21,5

>307 286 229 164 100 107 86 250 214 179 171 114 121 100 286 214 193 121 100

-0,5 +0,3 -1,4 + 1,1 + 1,4 + 1,9 -4,6 -2,6 +0,3 -0,2 + 1,5 + 1,7 +1,1 +0,3 -0,9 -0,1 -0,2 -0,3 0

6/6 6/6 6/6 6/6 4/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6

5/6 2/6 1/6 1/6 0/6 0/6 0/6 1/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 2/6 0/6 0/6 0/6 0/6

11

12

Fortsetzung

Verbindung

Dosis

(mg/kg)

MÜD in Tagen MÜD- Durchschnitt- Anzahl der

Wirkung liehe Überlebenden

% T/C Gewichts

änderung nach

Tagen (g)

nach Tagen

BCNU	1	7,0
Blindprobe	physiologische	7,0
	Kochsalzlösung

100

+0,2

6/6 10/10

0/6 0/10

Tabelle III

Beeinflussung von Leukämie L 1210 durch die erfinclungsgemäßen Inosadiaminderivate

Verbindung	Dosis	MÜD in Tagen	MÜD-	Durchschnitt	Anzahi der	nach 33
			Wirkung	liche	Überlebenden	Tagen
			% T/C	Gewichts
				änderung	nach 5
					Tagen
	(mg/kg)			(g)

TE-17

BCNU

Blindprobe

32	9,5
16	>33,O
8	15,0
4	12,0
2	10,5
128	20,5
64	20,5
32	>33,O
16	17,0
8	12,0
4	9,5
2	9,0
1	8,0
32	>33,0
16	19,0
8	13,5
4	10,0
2	8,0
physiologische	7,0
Kochsalzlösung

136 >471 214 171 150 293 286 >471 243 171 136 129 114 >471 271 193 143 114

-1,1 -1,2 -0,8 -0,8 -1,1 -1,3 -1,6 -1,2 -0,7 -0,8 -1,3 -0,3 +0,9 -1,2 -0,9 -0,1 +0,1 + 1,2 +2,0

6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 10/10

0/6 5/6 0/6 0/6 0/6 0/6 2/6 3/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 5/6 2/6 1/6 0/6 0/6 0/10

Tumor inoculum: ΙΟ⁶ intrapcritoncal implantierte L 1210 aszilischc Zellen.
Wirt: BDFi MUu₄C (männlich).

Behandlung: Einzelne intrapcritoneale Injektion am Tag Bewertung: MÜD = Mittlere Überlebensdauer in Tagen.

Wirkung: % T/C = Mittlere Überlebensdauer der behandelten Versuchstiere/mittlere Überlebensdaue.r der Vergleichsversuchstiere x 100.

Kriterien: % T/C =125 wird als merkliche Tumorinhibierung angesehen (Verlängerung des Überlebens des Wirtstiers). Überlebende:

Tag 5: Toxizitäts-Bewertung; es wird die Gewichtsänderung aufgezeichnet.

Tag 30: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als »geheilt« angesehen, andere sterben an dem Tumor.

Tag 33: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als »geheilt« angesehen, andere sterben an dem Tumor.

Tag 34: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als »geheilt« angesehen, andere sterben an dem Tumor.

TE-8: Verbindung des Beispiels TE-9: Verbindung des Beispiels TE-17: Verbindung des Beispiels BCNU = l,3-Bis(2-chloräthyl)-I-nitrosoharnstofr.

Zusammenfassung der Ergebnisse:
Tabelle I

Bei einem direkten Vergleichstest mit BCNU gegen Leukämie Ll210 besitzt die erfindungsgemäße Verbindung TE-8 mindestens ebenso gute Eigenschaften, ausgedrückt als optimale Dosis (32 mg/kg/Tag), wirksame Mindestdosis (4 mg/kg/Tag) und Überlebende am Tag 34 wie BCNU. Die Toxizität ist vergleichbar.

Tabellen

Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen TE-8 und TE-9 gegen BCNU getestet. Die erfindungsgemäße Verbindung TE-9 ist weniger toxisch als TE-8 (höhere optimale Dosis) und weniger aktiv, ermittelt durch die Wirkung % T/C und die Überlebenden am Tag 30.

Tabelle III

Die erfindungsgemäße Verbindung TE-17 wird gegen die erfindungsgemäße Verbindung TE-8 und BCNU getestet. Offensichtlich ist ihre Aktivität und Toxizität sehr nahe an den entsprechenden Parametern letzterer beiden Verbindungen. Sie dürfte allerdings einen etwas breiteren therapeutischen Index (TR) aufweisen (Langzeit-Überlebende bei 64 mg/kg/Tag, einer wirksamen Mindestdosis von 2 mg/kg/Tag, ergeben einen therapeutischen Index von 32).

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate sind, wie die geschilderten Leukämie L1210-Tests bei Mäusen zeigen, gegen maligne Säugetier- und Humantumorsysteme wirksam. Sie können alleine oder in Kombination mit anderen Antitumormitteln verabreicht werden. In der Regel werden sie in Form pharmazeutischer Zubereitungen, d. h. im Gemisch einer tumorinhibierenden Menge der Verbindung (I) mit einem inerten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel, parenteral verabreicht.

Die im Einzelfall vorzugsweise verabreichte Dosis an der Verbindung (I) hängt selbstverständlich von der jeweils angewandten Verbindung, der jeweiligen Zubereitung, der Applikationsform und der zu behandelnden Stelle, dem zu behandelnden Wirt und der zu behandelnden Krankheit ab. Ferner lassen sich sämtliche die Wirkung des Wirkstoffs modifizierenden Faktoren, z. B. das Alter, Körpergewicht, Geschlecht, die Diät, Dauer der Verabreichung, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit der Zustand des Patienten, mögliche Wirkstoffkombinationen, mögliche Reaktionsempfindlichkeiten und die Schwere der Erkrankung, ins Kalkül ziehen. Für jeden Einzelfall, d. h. für das Zusammentreffen bestimmter Bedingungen, lassen sich nach üblichen Versuchen zur Ermittlung der Wirkstoffdosierung und unter Berücksichtigung der in den Tabellen 1 — III für Tierversuche angegebenen Mengen optimale Dosen ermitteln.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate näher erläutern. Bei dem verwendeten Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120 handelt es sich um ein stark saures Kationenaustauscherharz einer Styrol/Divinyfbenzol-Matrix. Amberlite IRA-400 ist ein stark basischer Ionenaustauscher einer Styrol/Divinylbenzol-Matrix.

Beispiel 1

Di-N₁N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-l,4[TE-8]

1,75 g des gemäß T. Suami, K.Tadano und S. Horiuchi in »Bull. Chem. Soc. Japan«, Band 48, Seiten 2895-2897 (1975) hergestellten Hexaacetyl-myo-inosadiamin-1,4 werden 3 Stunden in 6 η Salzsäure auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur

ίο wird die Reaktionslösung filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in kaltem Wasser gelöst, worauf die Lösung zur Abtrennung von Chloridionen mit dem Ionenaustauscher Amberlite IRA-400 (OH-) behandelt wird. Danach wird die Losung erneut im Vakuum eingedampft, wobei man in quantitativer Ausbeute Myo-inosadiamin-1,4 erhält.

0,84 g Rohbase wird in 150 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen tropfenweise mit 1,7 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am nächsten Tag wird das erhaltene Rohprodukt abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 0,74 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carbamoyl)-myo-inosadiamin-l,4 erhalten wird. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als zweite Charge nochmals 0,19 g Reaktionsprodukt erhalten wird. Der F. beträgt 202 bis 215°C (Zers.). Die Gesamtausbeute beträgt, bezogen auf die freie Base, 51%.

1,62 g des erhaltenen Carbamoylderivats werden unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 1,73 g Natriumnitrit in 54 ml 80%iger Ameisensäure reagieren gelassen. Nach 2stündiger Umsetzung werden die

υ ausgefallenen fahlgelben feinen Kristalle abfiltriert, danach mit Äther gewaschen und in einem Exsikator getrocknet. Hierbei werden in 56°/oiger Ausbeute 1,04 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-1,4 eines F. von 170° C (Zers.) erhalten.

Die Elementaranalyse der Verbindung C^H₂OCbNbO₈ ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 32,23, H 4,51, N 18,79, Cl 15,85%;
gefunden: C 32.02, H 4,38, N 18,74, Cl 15,68%.

Beispiel 2

Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myoinosadiamin-1,3 [TE-9]

5(i Gemäß T. Suami, S. Ogawa, S. Naito und H. Sano in »J. Org. Chem.«, Band 33, Seiten 2831-2834 (1968) hergestelltes Myo-inosadiamin-l,3-dihydroch!orid wird mit Amberlite IRA-400 (OH-) in Wasser behandelt, wobei man in quantitativer Ausbeute Myo-inosadiamin-1,3 in Form roher Kristalle erhält

138 mg der Base werden in 5 ml kaltem Wasser gelöst worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 0,26 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Nach 2stündlger Umsetzung fällt ein

bo kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert wobei 326 mg einer ersten Charge des Reaktionsprodukts erhalten werden. Beim Eindampen des Filtrats erhält man eine weitere Charge des Reaktionsprodukts (101 mg). Die vereinigten Reaktionsprodukte werden

bs aus einem Gemisch aus Ameisensäure (1 ml) und Äthanol (1 ml) umkristallisiert, wobei man in 75%iger Ausbeute 218 mg Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carbamoyl)-myo-inosadiamin-1,3 vom F. 230 bis 235° C (Zers.) erhält

Die Elementaranalyse der Verbindung Ci₂H₂₂Cl₂N₄Ob ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 37,03, H i.70, N 1439, C! 18,21%;
gefunden: C 37,00, H 5,54, N 14,05, Cl 17,92%.

287 mg des erhaltenen Carbamoylderivats werden in 80%iger Ameisensäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 305 mg Natriumnitrit versetzt wird Nach 1,5 Stunden wird die Lösung mit dem Ionenaustauscher Amberlite IR-120 (H⁺) versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten gerührt wird. Danach wird das Gemisch filtriert Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man einen gelben kristallinen Rückstand, der nach dem Waschen mit Äther 343 mg fahlgelber Kristalle von Di-N.N-iN^-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-l,3 als Rohprodukt vom F. 115°C(Zers.)liefert.

Ein Teil des erhaltenen Rohprodukts wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert, wobei man das Tetra-0-acetylderivat als analysenreine Probe vom F. 148 bis 150° C (Zers.) erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₁IH₂BCl₂N₀Oi₂ ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 39,04, H 4,59. N 13,66, Cl 11,52%;
gefunden: C 39,09, H 4,53, N 13,78, Cl 11,69%.

Beispiel 3

Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-1,4 [TE-17]

0,3 g gemäß F. W. Lichtenthaler und H. O. L. Fischer in »J. Arr.ei. Chem. Soc«, Band 83, Seiten 2005-2012

(1961) hergestelltes Neo-inosadiamin-1,4 wird in 40 ml warmen Wassers gelöst, worauf die Lösung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bewegen mit 0,5 ml 2-Chlor-äthylisocyanat versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gestellt Am nächsten Morgen wird der hierbei gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert Nach dem Waschen mit Äthylacetat erhält man in 84%iger Ausbeute 0,55 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carbamoy!)-neo-inosadiamin-1,4 vom F. 237 bis 238° C.

Die Elementaranalyse der Verbindung Ci₂H₂JCl₂N₄O₆ ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 37,00, H 5,70, N 1439, Cl 18,21%;
gefunden: C 37,04, H 5,55, N 14,43, Cl 18,42%.

100 mg des erhaltenen Carbamoylderivats werden in 80%iger Ameisensäure gelöst worauf die erhaltene Lösung unter Bewegen bei Raumtemperatur mit 100 mg Natriumnitrit versetzt wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 5°C in einem Kühlschrank wird der hierbei gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man in 77%iger Ausbeute 89 mg Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-l,4 eines F. 185 bis 186° C (Zers.) erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung Ci₂H₂OCI₂NeOs ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 32,23, H 4,51, N lfi.79, Cl 15,85%;
gefunden: C 31,97, H 4,43, N 10,56, Cl 15,72%.

909 548/483

Claims

Patentansprüche: . Inosadiaminderivnte der allgemeinen Formel:

R-NHCONCH₂CH₂Ci

in der eine Gruppe der Formeln:

(D

HO

OH

NHCONCh₂CH₂CI

OH N

NHCONCH₂Ch₂CI

OH

) K

OH

HO

CICH₁CH₁NCOHn OH

"I

meinen Formei

R-NHCONCh₂CH₂CI

in der R' eine Gruppe der Formeln

(Π)

HO

OH

OH

HO

HO

_J/

NHCONCH₂Ch₂CI H

OH H

I ·

NHCONCh₂CH₂CI

OH

oder

OH

OH

HO

CICH₂CH₁NCOHn OH

darstellt, kondensiert und

b) das erhaltene Carbamoyl-Zwischenprodukt in einem inerten Lösungsmitlelsystem bei einer Temperatur von etwa —20° bis +50⁰C unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

t N

R NHCONCH₁Ch₂CI in der R eine Gruppe der Formeln

darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Inosadiamindcrivaten nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Myo-inosadiamin-1,4, Myo-inosadiamin-1,3 und/oder Neo-inosadiamin-1,4 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20' bis + 100"C mit 2-Chloräthylisocyanat zu einem Carbamoyl-Zwischenprodukt der allge-HO /\ \/ OH

Oll

NHCONCH.( II,C

4-

OH N

HO

NHCONCh₂CH₂CI

OH

oder

OH