DE2915397C3 - Gentiobioside, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Gentiobioside, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
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Description
HO
OH
J— O
/ OH V-OCH3
/ OH V-OCH3
D
I
X Y
HO
(D
in welcher einer der beiden Substituenten X und Y eine Hydroxylgruppe und der jeweils andere die
Gruppe -NHCONNOCH2Ch2CI darstellen und
das Zeichen ~ eine Einfachbindung anzeigt, die in x- oder ß-Stellung vorliegt
2. Verfahren zur Herstellung der Gentiobioside gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein entsprechendes Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II
CH2OH
CH,
HO
OCH3
(II)
in welcher einer der beiden Substituents X' und Y' eine Hydroxylgruppe und der jeweils andere die
Gruppe -NHCONHCH2Ch2CI bedeuten und dieselbe
Bedeutung hat wie in Anspruch 1 angegeben, mit einem Nitrosierungsmittel in an sich bekannter
Weise nitrosiert.
3. Arzneimittel, bestehend aus einem Gentiobiosid der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in
Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Trägermaterial oder
Streckmittel.
Die Erfindung betrifft die Gentiobioside gemäß Anspruch 1, welche ein hohes Maß an inhibierender Wirkung
gegen Leukämie und Tumoren aufweisen und die daher zur Behandlung dieser Krankheiten verwendbar
sind. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Gentiobioside sowie Arzneimittel,
die dieselben enthalten.
Es sind bereits verschiedenartige Verbindungen bekannt, die eine inhibierende Wirkung gegen Leukämie
und Tumorkrankheiten aufweisen; eine Klasse dieser Verbindungen umfaßt die Nitrosoharnstoffderivate.
Unter diesen können wiederum das Streptozotocin (N-iN'-methyl-N'-nJtroso-carbamoyl^D-glucosamin)
und dessen Derivate, z. B. die Methylglucosaminide als typische Vertreter genannt werden (vgL US-PSen 35 77 406 und 37 67 640). Diese Verbindungen sind in ihrer Wirkung gegen Leukämie und Tumorkrankheiten jedoch noch nicht voll befriedigend, weil sie unerwünschte Nebenreaktionen zeigen. Eine weitere Klasse umfaßt die Glycosylderivate von Nitrosoharnstoffen.
und dessen Derivate, z. B. die Methylglucosaminide als typische Vertreter genannt werden (vgL US-PSen 35 77 406 und 37 67 640). Diese Verbindungen sind in ihrer Wirkung gegen Leukämie und Tumorkrankheiten jedoch noch nicht voll befriedigend, weil sie unerwünschte Nebenreaktionen zeigen. Eine weitere Klasse umfaßt die Glycosylderivate von Nitrosoharnstoffen.
Unter diesen ist die interessanteste Verbindung der 1 -(2-Chloräthyl)-3-{/?- D-glucopyranosyl)-1 -nitrosoharnstoff
(abgekürzt GANU), der ein breites Antitumor-Wirkungsspektrum
bei einer Vielzahl von experimentell erzeugten Tumoren aufweist und der infolgedessen
zu der Hoffnung Anlaß gibt, daß er auch bei der menschlichen Krebs-Chemotherapie wirksam sein wird
(vgl. T. Suami et al, US-PS 40 86 415).
Durch weitere Forschungen konnte jetzt festgestellt werden, daß bestimmte neue Nitrosoharnstoffderivate,
nämlich bestimmte Gentiobioside, eine hohe inhibierende Wirkung gegen Leukämie und Tumorkrankheiten
aufweisen, und, wie in vivo-Versuche gezeigt haben, eine nur geringe Toxizität besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind infolgedessen Gentiobioside der allgemeinen Formel I
CH2OH
CH,
HO
OCH3 (I)
in welcher X und Y eine Hydroxylgruppe bzw. die Gruppe -NHCONNOCH2CH2Ci - oder umgekehrt
— darstellen und ~ als Zeichen für eine Einfachbindung steht, die in «- oder jS-Stellung vorliegen kann.
Im folgenden sind die Nitrosoharnstoffderivate gemäß vorliegender Erfindung zusammengestellt:
Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
2'-desoxy-«-gentiobiosid;
Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
2'-desoxy-0-gentiobiosid;
Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
2-desoxy-«-gentiobiosid;
Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-(nitrosoureido))-
2-desoxy-/?-gentiobiosid.
Bei in vivo-Versuchen konnte sichergestellt werden, daß die neuen Gentiobioside gemäß Anspruch 1 der Erfindung
ein hohes Maß an inhibierender Wirkung gegen Leukämie und Tumoren aufweisen. Die anti-leukämische
Wirkung gegen Leukämia L 1210 von Methyl-2'-(3-(2-chloräthyI)-3-nitrosoureido)-2'-desoxy-
<x-gentiobiosid wurde wie folgt geprüft:
Tiere
Männliche BDFi-Mäuse mit einem Alter von etwa 6 Wochen und einem Gewicht von 22 ± 1 g wurden in
Gruppen von je 5 Tieren für jeden Versuch verwendet.
Tumorzellen
Leukämia L 1210-ZelIen wurden intraperitoneal in einer
Konzentration von 1,36x10* Zellen/0,04 ml/Maus
eingeimpft
Verabreichung der Verbindung
Die Verbindung wurde in destilliertem Wasser zur Injektion
aufgelöst, so daß man Reihen von Lösungen mit vorbestimmten Konzentrationen erhielt. 0,1 ml jeder
Lösung wurden jeder Maus einmal täglich, beginnend 24 Stunden nach dem Einimpfen der Tumorzellen und
weiter drei aufeinanderfolgende Tage lang intraperitoneal verabreicht. Die anti-laukämische Wirkung der
Testverbindung wurde mit Hilfe der Überlebenstage, der prozentualen Erhöhung der Lebensdauer, der Anzahl
der überlebenden Tiere nach 60tägiger Beobachtung und dem entwickelten Aszites (Volumen der in der
Bauchhöhle angesammelten Wassermenge) festgestellt Die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer (ILS)
wurde wie folgt berechnet:
3LS(%) =
T-C
100.
T: Mittel der Oberlebenstage der behandelten
iü Tiere
iü Tiere
C: Mittel der Überlebenstage der unbehandelten
Tiere.
Die Ergebnisse des Versuches sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Dosis | Mittel der Oberlebens - tage |
ILS | Wasser menge bei Aszites |
Zahl der überlebenden Tiere |
(mg/kg) | <o/o) | (ml) | (nach 60 Tagen) | |
32 | 40,8 | 466,7 | 0 | 3 |
16 | 24,6 | 241,7 | 0,3 | 1 |
8 | 14,0 | 94,4 | 1,1 | 0 |
4 | 11,6 | 61,4 | 0 | 0 |
2 | 8,6 | 19,4 | 0 | 0 |
Kontrolle (unbehandelt) |
7,2 | - | 0,8 | 0 |
Man erkennt deutlich aus den Versuchsergebnissen, daß die neuen Gentiobioside gem&ü der Erfindung
einen hohen ILS-Wert bei sehr niedriger Dosis zeigen; es ist daher zu erwarten, daß sie bei der menschlichen
Chemotherapie von Leukämie und Tumorkrankheiten mit Erfolg einsetzbar sein werden.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende
Erfindung ein Arzneimittel, welches eine ausreichende Menge eines Gentiobiosides gemäß Formel ι
in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthält
Das Arzneimittel kann in einer beliebigen bekannten Verabreichungsform vorliegen, d. h. in Formen, die für
eine orale Verabreichung oder für die Injektion bei Menschen oder für eine Injektion oder inlraperitoneale
Verabreichung bei Tieren geeignet sind. Das Arzneimittel kann infolgedessen in Form von Ampullen, Kapseln,
Tabletten, Pulvern, Körnchen vorliegen.
Zur therapeutischen Behandlung von Leukämie und Tumorkrankheiten bei Menschen und Tieren wird ein
Gentiobiosid der Formel I dem Patienten in ausreichender Menge und in geeigneten Intervallen verabreicht.
Die Menge hängt dabei von der im Einzelfall verwendeten Verbindung, der Zusammensetzung des Arzneimittels,
der Art der Anwendung, der Verabreichungsart sowie anderen Faktoren ab. Weitere Faktoren, die die
Wirkung des Medikamentes beeinflussen, müssen ebenfalls in Rechnung gesetzt werden, zu diesen gehören
beispielsweise das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht sowie eine eventuelle Diät des Patienten, die
Zeit der Verabreichung, die Art der Verabreichung, der Stoffwechsel und die Ausscheidungen des Patienten,
eventuelle Arzneimittelkombinationen, di.· Sensibilität des Patienten sowie schließlich die Schwere und andere
Bedingungen der Krankheit Die optimale Dosis in einem bestimmten Fall muß daher vom Fachmann unter
Berücksichtigung aller vorstehenden Faktoren festgesetzt werden.
Die Gentiobioside der Formel I gemäß vorliegender Erfindung können in einfacher Weise hergestellt werden,
indem man die entsprechenden Harnstoffderivate in an sich bekannter Weise nitrosiert.
Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen auch ein Verfahren zur Herstellung der Gentiobioside der Formel
I gemäß der weiter vorn gegebenen Definition, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Harnstoffderivat
der allgemeinen Formel II
CH3OH
CH2
O
OH V-OCH3 (II)
OH V-OCH3 (II)
HO I HO I
X' Y'
in welcher einer der beiden Substituenten X' und Y' eine Hydroxylgruppe und der jeweils andere die
Gruppe -NHCONHCH2Ch2CI bedeuten und ~ die
bereits weiter vorn angegebene Bedeutung hat mit einem Nitrosierungsmittel in an sich bekannter Weise
nitrosiert.
Die Nitrosierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Nitrosierungsmittel können beispielsweise
Alkalimetallnitrite, Stickstofftrioxid, Distickstofftetroxid oder Nitrosylchlorid in üblicher Weise verwendet
werden. Als Alkalimetallnitrite eignen sich insbesondere Natrium- und Kaliumnitrit. Die Nitrosierung
wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa — 10 bis 300C in einem inerten Reaktionsmedium
durchgeführt Geeignete Reaktionsmedien sind organische Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äthylacetat,
Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran; außerdem organisehe Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure, wäßrige
Lösungen solcher Säuren und schließlich Lösungen von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure.
Unter diesen Bedingungen ist für die Umsetzung eine Zeitspanne von etwa 1 bis 12 Stunden bis zur Beendi- to
gung derselben erforderlich.
Nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion kann
das Reaktionsgämisch gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, durch Behandlung
mit einem Ionenaustauscherharz oder in beliebiger anderer Weise gereinigt werden, um die anorganischen
Salze zu entfernen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
20
Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2'-desoxy-«-gentiobiosid
(Verbindung A)
(1) Methyl-233',4,4',6'-hexa-O-acetyl-2'-(benzyloxycarbonylamino)-2'-desoxy-«-gentiobiosid
(Verbindung 1)
(Verbindung 1)
3,4,6-Tri-0-acetyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-2-desoxy-ix-D-glucopyranosylbromid
(2,99 g) und Methyl- to 2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-glucopyranosid (1,66 g) wurden
in 35 ml trockenem Benzol gelöst Die Lösung wurde mit 2,7 g Quecksilbercyanid und 3,5 g wasserfreiem Calciumsulfat
versetzt Die entstandene Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und danach bei Raumtemperatur
19 Stunden gerührt. Die entstandene Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 15OmI
Chloroform verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und anschließend
mehrfach mit kaltem Wasser gewaschen, dann 4u über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
unter 40° C eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Äthanol zur
Kristallisation gebracht Man erhält auf diese Weise die im Titel angegebene Verbindung 1 in kristalliner Form.
Ausbeute 943 mg (26%). F. 162-163°C; (α)? +68,7°
(c 1,0; Chloroform).
Gewichtsanalyse für C33H43NO18:
Berechnet: C 53,43, H 5,83, N 1,89%; gefunden: C 533. H 5,96, N 1,99%.
(2) Methyl-2'-(benzyloxycarbonylamino)-2'-desoxya-gentiobiosid
(Verbindung 2)
195 mg der gemäß Stufe (1) hergestellten Verbindung wurden in 30 ml Methanol, der mit Ammoniak gesättigt
worden war, gelöst Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und engte sie dann im
Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat dreimal gewaschen und aus Methanol zur Kristallisation
gebracht Man erhielt auf diese Weise die im Titel genannte Verbindung 2 in kristalliner Form. Ausbeute
91mg (72%). F.: 212-2140C. («)? +37,6° (c 1,0;
Wasser).
Gewichtsanalyse für C2iH3iNO|2:
Berechnet: C 51,53, H 6,38, N 2,86%;
gefunden: C 51,32, H 6,30, N 2,83%.
gefunden: C 51,32, H 6,30, N 2,83%.
(3) Methyl-2'-methyl-2'-desoxy-«-gentiobiosid
(Verbindung 3)
(Verbindung 3)
393 mg der gemäß vorstehender Stufe (2) hergestellten Verbindung 2 wurden in 5 ml Methanol und 11 ml
Wasser gelöst und mit Wasserstoff bei einem Wasserstoffdruck von 3,4 kg/cm2 in Gegenwart von 200 mg
Palladiumschwarz als Katalysator katalytisch reduziert Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) des Reaktionsgemisches
an Silikagel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 28%igem Ammoniak,
Butanol, Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis 5:8:10:7 ergab sich kein P.eck für die Ausgangsverbindung
bei Rf 0,68, sondern ein neuer Fleck bei Rf 0,46. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das FiI-trat
eingeengt Man erhielt auf diese Weise die Verbindung 3, welche eine positive Ninhydrin-Reaktion gibt
Ausbeute 348 mg (99%).
(4)Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-ureido)-2'-desoxy-Λ-gentiobiosid
(Verbindung 4)
348 mg der gemäß Verfahrensstufe (3) hergestellten Verbindung 3 wurden in 5 ml Methanol gelöst Zu der
Lösung wurden langsam 0,12 ml 2-Chloräthylisocyanat
gegeben, wobei unter Liskühlung gerührt wurde. Die Absetzung eines weißen Niederschlages konnte beobachtet
werden. Man ließ 30 Minuten verstreichen; danach wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
über Nacht stehengelassen. Bei der TLC der entstandenen Lösung mit einem Lösungsmittelgemisch aus
28%igem Ammoniak, Butanol, Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 5:8:10:7 ergab sich ein Einzelfleck
bei Rf 0,56. Die Lösung wurde im Vakuum unterhalb 3O0C eingeengt Der Rückstand wurde mit
Äther gewaschen. Auf diese Weise erhielt man ein Rohprodukt in einer Menge von 343 mg (93%). Durch Umkristallisieren
des Produktes aus 50%igem wäßrigem Methanol (10 ml) erhielt man in kristalliner Form die
Verb: ,dung 4. Ausbeute 172 mg (47%). F.: 196-197°C (unter Zersetzung). («)'- +29,9° (c0,6, Wasser).
Gewichtsanalyse für Ci6H2SN2ClOu:
Berechnet: C 41,70, H 634, N 6,08, Cl 7,69%;
gefunden: C 41,74, H 6,21, N 5,88, Cl 7,49%.
gefunden: C 41,74, H 6,21, N 5,88, Cl 7,49%.
(5) Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2'desoxy-«-gentiobiosid
(Verbindung A)
262 mg der Verbindung 4, die gemäß Beispiel 1 (4) hergestellt worden war, wurden in 5 ml 99%iger Ameisensäure
suspendiert Die Suspension wurde unter Rühren und unter Eiskühlung mit 60 mg Natriumnitrit in
kleinen Teilmengen versetzt Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung eine weitere Stunde gerührt;
danach wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit einer einem Volumen von 100 ml entsprechenden
Menge eines Kationen-Austauscherharzes in der H+-
Form (Amberlite IR-120*) behandelt Das Kationen-Austauscherharz
wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt
Man erhielt auf diese Weise einen schwach gelb gefärbten kristallinen Rückstand (266 mg), bei dem es
sich um die Verbindung A handelte. Ausbeute 98%. F.: 112-113°C (unter Zersetzung). («)? +32,9.
Gewichtsanalyse für Ci6H28N3ClOi2:
Berechnet: C 39,21, H 5,76, N 8,58, Cl 7,24%;
gefunden: C 39,33, H 5,70, N 8,54, Cl 7,14%.
gefunden: C 39,33, H 5,70, N 8,54, Cl 7,14%.
Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2'-desoxy-0-gentiobiosid (Verbindung B)
(1)Methyl-2,3,3',4.4',6'-hexa-O-acetyl-2'-benzyl-
oxycarbonylamino^'-desoxy-ß-gentiobiosid
(Verbindung 5)
Methyl^^-tri-O-acetyl-jS-D-glucopyranosid (2,04 g;
6,4mMol) und Quecksilbercyanid (5,10 g; 20,OmMoI) wurden in 100 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung
wurde mit 8 g wasserfreiem Calciumsulfat versetzt und unter wasserfreien Bedingungen und unter Rühren auf
400C gehalten. Nach 30 Minuten wurde 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-2-desoxy-«-D-glucopyranosylbromid (10,04 g; 20,0 mMol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf 3 Stunden zum Rückfluß
erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man dann bei Raumtemperatur stehen; schließlich wurde das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml
Chloroform versetzt; die entstandene Mischung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung (zweimal mit je
150 ml) und dann mit Wasser (fünfmal mit je 150 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfates wurde
das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt auf diese Weise einen schwach braun gefärbten Sirup. Dieser
Sirup wurde aus Äthanol zur Kristallisation gebracht und nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese
Weise erhielt man die im Titel genannte Verbindung 5 in Form weißer Kristalle. Ausbeute 1,25 g (26,4%). F.:
182-183°C.(a)i' -6° (c 1,0;Chloroform). Rf 0,60(Benzol-Aceton Volumenverhältnis 5 : 2).
Berechnet: C 53,44, H 5,84, N 1,89%;
gefunden: C 53,42, H 5,76, N 1,86%.
(2) Methyl-2'-(benzyloxycarbonylamino)-2'-desoxy-0-gentiobiosid (Verbindung 6)
620 mg bzw. 0,82 mMol der gemäß vorstehender Verfahrensstufe (1) hergestellten Verbindung 5 wurden in
mit Ammoniak gesättigtem Methanol (60 ml) gelöst. Die Lösung ließ man in der Kälte 10 Stunden stehen;
der Abschluß der Deacetylierungsreaktion wurde mit Hilfe der TLC festgestellt, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Äthanol im Volumenverhältnis 1 :1 verwendet wurde. Es zeigte sich bei der Prüfung
ein Einzelfleck bei Rf 0,16. Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man einen weißen
festen Rückstand erhielt Dieser Rückstand wurde mit Athyiacetat (fünrmai mit je 2 mi) gewaschen, um das ah
Nebenprodukt gebildete Acetamid zu entfernen. Man erhielt auf diese Weise das Deacetylierungsprodukt,
d.h. die Verbindung 6 als weiße feste Substanz. F.: 185
bis 187,5° C
(3) Methyl-2'-amino-2'-desoxy-jJ-gentiobiosid
(Verbindung 7)
Die gemäß vorstehender Verfahrensstufe (2) gewonnene Verbindung 6 wurde ohne Reinigung weiterverwendet.
Die Verbindung wurde in ^vier Mischung aus 10 ml
Wasser und 10 m] Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 250 mg Palladium-schwarz versetzt und mit
Wasserstoff bei einem Wasserstoffdruck von 2,67 kg/cm2 unter Rühren im Verlauf von 5 Stunden reduziert Bei der TLC des Reaktionsgemisches unter
Verwendung eines Lösungsmittelsystems n-Butanol-Äthanol-Wasser-28%iger Ammoniak (Volumenverhältnis 8 :10 :7 :5) zeigte sich ein Einzelfleck bei Rf 0,43,
der eine positive Ninhydrin-Reaktion gab. Das PaIIa- -, diumschwarz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im
Vakuum eingeengt Man erhielt auf diese Weise das Reduktionsprodukt, nämlich die Verbindung 7 als sirupartigen Rückstand.
|() (4) Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-ureido)-2'-desoxy-/7-gentiobiosid (Verbindung 8)
Die gemäß vorstehender Verfahrensstufe (3) hergestellte Verbindung 7 wurde ohne weitere Reinigung
verwendet Sie wurde in 5 ml Methanol gelöst und die
r, entstandene Lösung wurde mit 0,25 ml bzw. 1,37 mMol
2-Chloräthylisocyanat langsam, tropfenweise unter
sich weiße Kristalle abzuscheiden, so daß das Rühren
nicht fortgesetzt werden konnte. Die gesamte Mischung
.?<> wurde für weitere 12 Stunden in der Kälte stehengelassen und dann im Vakuum eingeengt Man erhielt so
einen festen weißen Rückstand. Dieser Rückstand wurde aus einer Mischung aus 5 ml Wasser und 5 ml Methanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise die im
2ϊ Titel genannte Verbindung 8 in Form von weißen Nadeln. Ausbeute 126 mg (333%, bezogen auf die Verbindung 5). F.: 174—176°C (unter Zersetzung). (tx)O' -40°
(c 1,0, Wasser). Rr-Wert = 0,55 (min n-Butanol-Äthanol-Wasser-28%iger Ammoniak im Volumenverhältnis
in 8 :10 :7 :5). lR-Spektrum: 1625cm1, 1575cm1.
Berechnet: C41,70, H 6,34, N 6,08, Cl 7,69%;
gefunden: C 41,44, H 63, N 5,81, Ci 7,51%.
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(5) Methyl-2'-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2'-desoxy-/J-gentiobiosid (Verbindung B)
bindung 8 (100 mg; 0,217 mMol) wurde in 3 ml Aceton
suspendiert In die Suspension wurde unter Eiskühlung 40 Minuten lang Stickstofftrioxid-Gas eingeblasen.
Während des Einblasens veränderte das Reaktionsgemisch seine zunächst trüb-weiße Farbe, die in ein tiefes
blau-grün umschlug. Die Mischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt, wobei gelöstes Stickstofftrioxid
ausgeschieden wurde. Die Farbe des Konzentrates wurde blaß-gelb. Das Aceton wurde abdestilliert und der
Rückstand wurde zweimal mit je 5 ml η-Hexan gewa
sehen. Bei der Zugabe von 3 ml Isopropyläther zu dem
Rückstand bildete sich ein schwach-gelblich-weißer Niederschlag, der durch Zentrifugieren von der überstehenden Flüssigkeit getrennt wurde. Diese letztgenannte Flüssigkeit wurde erneut mit 3 ml Isopropyl-
äther versetzt und dieselbe, vorstehend beschriebene Operation wurde noch einmal wiederholt Die
gesammelten schwach-gelblich-weißen Niederschläge wurden mit Hilfe einer Vakuumpumpe abgesaugt, um
das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt auf diese
Weise die Verbindung B als schwach-gelb gefärbte feste
Substanz. Ausbeute 43 mg (40%). Rf-Wert=0,78 (Aceton-Methanol im Volumenverhältnis 1:1). UV-Absorptionsspektrum: 2537 A. IR-Spektrum: 1700 (>C=0);
1530(-N-H); 1490 cm-' (-N=O).
Berechnet: C 39,21, H 5,99, N 8,53, Cl 7,24%;
gefunden: C 39,01, H 6,22, H 833, Cl 7,18%.
Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2-desoxy-α-gentiobiosid
(Verbindung C)
(1) Methyl^'^'.M'.e'-hexa-O-acetyl-^benzyloxycarbonylamino)-2-desoxy-*-gentiobiosid
(Verbindung 9)
(Verbindung 9)
6,0 g (23,7 niMol) Quecksilbercyanid und 12 g wasserfreies
Calciumsulfat wurden zu 120 ml trockenem Benzol
gegeben. Die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 400C erhitzt und mit Methyl-3,4-di-O-acetyl-2-(benzyl-
oxycarbonylamino)-2-desoxy-«-D-glucopyranosid
(3,4 g; 9,6 mMol) und 23,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid (73 g; 17,4 mMol) versetzt Die Mischung wurde dann auf 8O0C erhitzt, eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wieder auf 45° C abgekühlt, mit Quecksilbercyanid (6,0 g; 23,7 mMol) und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid (7,5 g; 17,4 mMol) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Bildung der Titelverbindung als Kondensationsprodukt durch TLC geprüft, wobei als Lösungsmittelsystem Benzol-Aceton im Volumenverhältnis 5 :1 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 180 ml Chloroform verdünnt, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung und viermal mit Wasser gewaschen, eine Stunde mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und schließlich im Vakuum eingeengt Man erhielt auf diese Weise die Verbindung 9 als schwachgelb gefärbten Sirup. Diese Verbindung jo wurde für die nachfolgende Deacetylierung ohne weitere Reinigung verwendet
(3,4 g; 9,6 mMol) und 23,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid (73 g; 17,4 mMol) versetzt Die Mischung wurde dann auf 8O0C erhitzt, eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wieder auf 45° C abgekühlt, mit Quecksilbercyanid (6,0 g; 23,7 mMol) und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid (7,5 g; 17,4 mMol) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Bildung der Titelverbindung als Kondensationsprodukt durch TLC geprüft, wobei als Lösungsmittelsystem Benzol-Aceton im Volumenverhältnis 5 :1 verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 180 ml Chloroform verdünnt, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung und viermal mit Wasser gewaschen, eine Stunde mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und schließlich im Vakuum eingeengt Man erhielt auf diese Weise die Verbindung 9 als schwachgelb gefärbten Sirup. Diese Verbindung jo wurde für die nachfolgende Deacetylierung ohne weitere Reinigung verwendet
(2) V!ethyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-2-desoxy-
(x-genliobiüsid (Verbindung 10) J5
Die Verbindung 9, die in Form eines Sirups in der voraufgegangenen Verfahrensstufe (1) erhalten worden
war, wurde in 60 ml Methanol gelöst Unter Rühren und Eiskühlung wurde die Lösung mit 6 ml 0,1 η methanolischer
Natriummethoxidlösung versetzt Zur Vervollständigung der Umsetzung blieb die Mischung eine
Stunde bei Raumtemperatur stehen. Danach zeigte das Reaktionsgemisch bei der TLC bei Verwendung eines
Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Äthanol im Volumenverhältnis 1 :1 keinen Fleck für die Ausgangsverbindung,
sondern einen Hauptfleck bei Rf 0,45. Die Mischung wurde mit Kationenaustauscherharz in
der H+-Form neutralisiert Das Harz wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt
Durch Zugabe eines Lösungsmittelgemisches aus Me- w thanol und Äther wurde das Produkt zur Kristallisation
gebracht Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Wasser erhielt man schließlich die
Verbindung 10 in einer Ausbeute von 890 mg, das sind 1,82 mMol bzw. 21,2%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial
eingesetzte Methyi-3,4-di-O-acetyl-2-(benzyi-
oxycarbonylamino)-2-desoxy-a-D-glucopyranosid F.:
235-236-C («)? +503° (c 1,0, Wasser).
Berechnet: C 51,53, H 6,38, N 236%;
gefunden: C 51,78, H 6,41. N 2J5%.
(3) Methyl-2-(3-{2-chloräthyI)-ureido)-2-desoxy-α-gentiobiosid (Verbindung 11)
200 mg Palladium-schwarz wurden in 5 ml Wasser suspendiert Die Suspension wurde unter einem
Wasserstoffdruck von £si kg/cm2 30 Minuten geschüt
65 telt, so daß sich ein wasserstoff-gesättigter Zustand ergab.
Die Verbindung 10 (850 mg; 1,73 mMol), die gemäß voraufgegangener Verfahrensstufe (2) hergestellt worden
war, wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol im Volumenverhältnis 1 : 1 gelöst.
Die entstandene Lösung wurde zu der wasserstoffgesättigten Suspension gegeben. Die katalytische Reduktion
erfolgte unter einem Wasserstoffdruck von 2,81 kg/cm2 in 2,5 Stunden. Danach zeigte das Reaktionsgemisch
bei der TLC bei Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus n-Butanol-Äthanol-Wasser-17%igem
Ammoniak im Volumenverhähnis von 4:5:2:4 keinen Fleck der Verbindung 10, jedoch einen neuen Fleck bei Rf 0,5, der eine positive Ninhydrin-Reaktion
gibt. Das Palladium-schwarz wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt; dabei
verbleibt ein transparenter sirupartiger Rückstand.
Dieser Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und
mit 0,2 ml bzw. 2,41 mMol 2-Chloräthylisocyanat tropfenweise
unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt
wobei sie sich in ein weißes Gel verwandelt. Dieses Gel wird in einer kleinen Menge einer Mischung
aus Wasser und Äthanol gelöst und die Lösung, die bei der TLC unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches
aus n-Butanol-Äthanol-Wasser-17%igem Ammoniak im Volumenverhältnis 4:5:2:4 einen Einzelfleck
bei Rt 0,6 — der eine negative Ninhydrin-Reaktion
gibt — zeigt, wird im Vakuum eingeengt Die zurückbleibenden Kristalle werden mit einem Lösungsmittelgemisch
aus Äthanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1 :1 gewaschen, und zwar zweimal mit je 30 ml.
Man erhält so die Verbindung 11. Ausbeute 620 mg, 1,35 mMol, 72%, berechnet auf die Verbindung 10. F.: 151,0
bis 151,5° C (unter Zersetzung), (α) +54,2° (c 1,0,
Wasser).
Gewichtsanalyse für CüHmNzOuCI:
Berechnet: C 41,70, H 634, N 6,08, Cl 7,69%;
gefunden: C 41,74, H«l, N 5,88, Cl 7,49%.
gefunden: C 41,74, H«l, N 5,88, Cl 7,49%.
(4) Methyi-2-(3-(2-chloräihy!)-3-nitrosoureido)-2-desoxy-«-gentiobiosid
(Verbindung C)
Die gemäß vorstehender Verfahrensstufe (3) hergestellte Verbindung 11 (200 mg; 0,4 mMol) wurde in 5 ml
Aceton suspendiert In die Suspension wurde unter Eiskühlung 3 Minuten lang Stickstofftrioxid eingeleitet
wobei das Reaktionsgemisch durchsichtig und dunkelblau wird. Bei der TLC zeigen sich bei Verwendung
eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhähnis 1 :1 Recke sowohl der
Ausgangsverbindung ais auch des Produktes bei Rr 0,6
bzw. Rf 0,4. Nach einer Stunde verfärbt sich das Reaktionsgemisch in gelblichgrün, wobei der Fleck der Ausgangsverbindung
bei Rf 0,6 verschwindet und nur noch ein Einzelfleck bei Rr 0,4 bleibt; es wurde dasselbe Lösungsmittelgemisch
benutzt wie vorstehend angegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und der
verbleibende sirupartige Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und aus Isopropyläther zur Kristallisation
gebracht Man erhielt so die Verbindung C mit einer Ausbeute von 159 mg, 032 mMol (73%). F^ 67-680C
(Zersetzung), (at)? +39,4° (c 1,0, Wasser).
Berechnet: C 3837, H 5,77, N 832, α 632%;
gefunden: C 39,21, H 539, N SJ5S, CX 7,24%.
Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2-desoxy-jJ-gentiobiosid
(Verbindung D)
(1) Methyl-2',3,3',4,4',6'-hexa-O-acetyl-2-(benzyloxy-
carbonylarnino)-2-desoxy-|J-gentiobiosid
(Verbindung 12)
Methyl-3,4-di-0-acetyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-2-desoxy-0-D-glucopyranosid
(710 mg; 1,67 mMol) wurde in 40 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung
wurde mit 3,0 g bzw. 6,2 mMol Quecksilbercyanid und 5,0 g wasserfreiem Calciumsulfat versetzt und unter
Rühren 30 Minuten auf 5O0C erhitzt. Danach wurden 2,6 g bzw. 6,! mMol 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-«-D-glucopyranosyibromid
zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf 70°C erhitzt, damit die Reaktion zu
Ende ablaufen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Der Rückstand
wurde mit 60 ml Chloroform gewaschen, und die Waschlösungen wurden mit dem Filtrat vereinigt. Die
vereinigte Chloroform-Benzol-Lösung wurde zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung und
viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein- 2i
geengt, wobei man einen Sirup erhielt. Zu diesem Sirup wurden 30 ml Äthanol gegeben, und die Mischung
wurde erhitzt, so daß sich eine Lösung bildete, die über Nacht im Kühlschrank abgestellt wurde. Das überstehende
Äthanol wurde abdekantiert, so daß man einen jo sirupartigen Rückstand erhielt, indem sich teilweise
Kristalle abgesetzt hatten. Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel (C-200,100 ml) gereinigt
wobei ein Gemisch aus Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 10:! als Laufmittel verwendet ■-?
wurde. Man erhielt auf diese Weise die Verbindung 12
in kristalliner Form. Ausbeute 340 mg (27,0%). F.: 189 bis 190,50C(A)? -3° CoI1O1CHCl3).
(2) Methyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-2-desoxy-^-gentiobiosid
(Verbindung 13)
Die gemäß vorstehender Verfahrensstufe (1) hergestellte Verbindung 12 (340 mg; 0,45 mMol) wurde in mil
Ammoniak gesättigtem Methanol (20 ml) gelöst. Die Lösung ließ man unter Eiskühlung über Nacht stehen, v.
Danach zeigte sich bei der TLC, daß der Fleck der Ausgangsverbindung
verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt; der Rückstand
wurde zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen und aus Methanol umkristallisiert Man erhielt so die Ver- :>o
bindung 13 in Form weißer Kristalle. Ausbeute 180 mg (79.3%). F.: 225-2z7°C.
(3) Methyi-2-(>(2-chloräthyl)-ureido)-2-desoxy-j3-gentiobiosid
(Verbindung 14)
170 mg der gemäß vorstehender Verfahrensstufe (2)
hergestellten Verbindung 13 wurden in 10 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser im Volumenverhältnis
1:1 gelöst. Die Lösung wurde mit 100 mg Palladium-schwarz versetzt, welches zuvor aktiviert worden
war. Die katalytische Reduktion wurde bei einem Wasserstoffdruck von 2,81 kg/cm2 bei Raumtemperatur
in 2 Stunden durchgeführt. Nach dem Abfiltrieren des Palladium-schwarz wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt,
wobei ein sirupartiger Rückstand verblieb. Die TLC des Rückstandes bei Verwendung eines Lösungsmittelgemisches
aus n-Butanol-Äthanol-Wasser-17%igem Ammoniak im Volumenverhältnis von
4:5:2:4 zeigte einen Einzelfleck bei Rf 0,55, der eine
positive Ninhydrin-Reaktion gibt.
Der sirupartige Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in 5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit
0,2 ml bzw. 2,41 mMol 2-Chloräthylisocyanat versetzt,
und zwar tropfenweise und unter Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen.
Danach lag ein weißes Gel vor. Diese Mischung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand
wurde mit 10 ml Methanol versetzt. Die entstandene Mischung wurde erhitzt, damit sich der Rückstand soweit
wie möglich auflöste. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhielt man die Verbindung 14, die einen
Fleck bei Rf 0.65 in der TLC zeigt, wenn man als
Lösungsmittelgemisch n-Butanol-Äthanol-Wasser-17%iges
Ammoniak im Volumenverhältnis vor 4:5:2:4 verwendet. Ausbeute 107mg (68,8%). F.
152-153°C (unter Zersetzung).
(4) Methyl-2-(3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido)-2-desc\y-fJ-gentiobiosid
(Verbindung D)
Die gemäß vorstehender Verfahrensstufe (3) hergestellte
Verbindung 14 (100 mg; 0.217 mMol) wurde in 3 ml Aceton suspendiert. Unter Eiskühlung wurde 5 Minuten
lang N2O3-GaS eingeleitet. Die Reaktion wurde
unter Eiskühlung 1 Stunde fortgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und zweimal mit
je 5 ml η-Hexan gewaschen. Zu dem Konzentrat wurden dann 5 ml Propyläther gegeben, wobei man die
Verbindung D als schwach-gelblich-weiß gefärbtes Pulver erhielt. Ausbeute 83 mg (77,6%). F.: 67° C (unter
Zersetzung); («)>' -27.4C fc 0.5, H2O).
Claims (1)
1. Methyl-r- und MethyI-2-[3-(2-chloräthyl)-3-nhrosoureido]-2-desoxy-«-
und -ß-gentiobioside der allgemeinen Fonnel 1
CH2OH
CH,
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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