DE2846383C3

DE2846383C3 - l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2846383C3
Application number: DE2846383A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Musashino Tokio Suami (Japan)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-10-27
Filing date: 1978-10-25
Publication date: 1980-09-18
Also published as: FR2407220A1; GB2007229A; DE2846383A1; JPS5463069A; IT7809626A0; GB2007229B; DE2846383B2; FR2407220B1; US4220643A; IT1161409B

Description

in welcher ~ eine Einfachbindung in α- oder ^-Stellung bedeutet

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdün nungsmittel.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂OH

NHCNHCH,CH,CI

(II)

OH OH

in welcher ~ eine Einfachbindung in «- oder ^-Stellung bedeutet, nitrosiert und das ä- und/oder 0-Anomer gemäß Anspruch 1 isoliert.

Die Erfindung betrifft l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe, welche eine starke hemmende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren bei geringer Toxizität aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die die neuen Harnstoffderivate enthalten und zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können.

Es sind bereits verschiedene Verbindungen vorge- *-, schlagen worden, die eine inhibierende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren aufweisen; zu einer Klasse dieser Verbindungen gehören die Nitrosoharnstoffderivate. Unter den bekannten Nitrosoharnstoffderivaten können das Streptozotocin N-(N'-Methyl-N'-nitroso-carbamoyO-D-glucosamin und dessen Derivate wie beispielsweise die Methylglucosaminide als typische Vertreter (vgl. US-PS Nr. 35 77 406 und Nr. 37 67 640) genannt werden, welche jedoch nicht vollständig zufriedenstellen, weil ihre Wirkung gegen Leukämie ü und Tumoren entweder unzureichend ist und/oder weil sie unerwünschte Nebenwirkungen haben. Eine weitere Klasse von Nitrosoharnstoffderivaten enthält die Glycosylderivate von Nitrosoharnstoffen, welche von dem Anmelder der vorliegenden Anmeldung kürzlich (,0 hergestellt worden sind und welche neue Verbindungen darstellen. Unter diesen ist die am meisten interessierende Verbindung der l-(2-Chloräthyl)-3-(/?-D-glucopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff (abgekürzt im Folgenden als GANU bezeichnet). Diese Verbindung besitzt eine (,-, breite Antitumor-Wirkung und gibt zu berechtigter Hoffnung AnIaB, auch in der Krebs-Chemotherapie beim Menschen wirksam zu sein (vgl. T Suami et al..

US-PS40 86 415).

Durch weitere Untersuchungen konnten jetzt bestimmte spezifische neue Nitrosoharnstoffderivate gefunden werden, welche eine hohe inhibierende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren aufweisen und sich dabei durch eine durch in vivo-Tests bewiesene geringe Toxizität auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung sind l-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe der Formel I

CHjOH/ \

OH OH

- NHCNCH₂CH₂CI
NO

in welcher ->- eine Einfachbindung bedeutet, die in <x- oder ^-Stellung vorliegen kann; die beiden Verbindungen können als 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(«-D-ribofuranosyl)-harnstoff und l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff bezeichnet werden, die beiden Verbindungen stellen im Verhältnis zueinander Anomere dar.

Die beiden Anomere des I -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffes gemäß vorliegender Erfindung weisen eine bemerkenswert starke Wirkung gegen Leukämie und Tumoren auf. Die antileukämische Wirkung der beiden Anomere gemäß vorliegender Erfindung wurde an Leukämie L1210 bei Mäusen geprüft; die Einzelheiten dieser Untersuchungen wer-

den nachstehend erläutert Zu Vergleichszwecken wurde das 1-Methyl-Homologe des /J-Anomers gemäß vorliegender Erfindung, d,h, l-Methyl-1-nitroso-3-{0-D-ribofuranosyl)-harnstoff (vgl, T. Suami et al, »Chemical Abstracts« 84, Seite 568 [1976] Absatz 905t 2 e betreffend Japan. Pat-Anm. 83?S5/75),

Verbindungen

Nr. der Verbindung

Name

1 -(2-ChIoräthyl)-l -nitroso-3-(«-D-ribofuranosyl)harnstofT

H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-08-D-ribofuranosyl)harnstofT

l-MethyI-l-nitroso-3-03-D-ribofuranosyl)harnstofr (Vergleichssubstanz)

Tiere

IO

15

20

Männliche BDFi-Mäuse, etwa 7 Wochen alt und mit einem Gewicht von 22±3g wurden in Gruppen von jeweils drei Tieren für die Prüfung der Verbindungen Nr. 1 und Nr. 2 sowie von zwei Tieren für die Prüfung der Verbindung Nr. 3 verwendet

Tumorzellen

Es wurden Leukämie L 1210-Zellen benutzt Für die Prüfung der Verbindungen Nr. 1 und Nr. 2 wurden 2 χ ΚΡ-ΖεΙΙεπ/Ο,ΟΛ ml'Maus intraperitoneal eingeimpft; für die Prüfung der Verbindung Nr. 3 wurden zum Impfen 1,8 χ 10⁶ZO₁W ml/Maus verwendet Arbeitsweise

Die zu prüfende Verbindung wurde in einer physiologischen Salzlösung gelöst, so daB man eine Reihe von Lösungen mit vorher festgelegten Konzentrationen erhielt. 0,1 ml jeder Lösung wurden jeder Maus einmal täglich intraperitoneal verabreicht, wobei mit der Verabreichung 24 Stunden nach dem Einimpfen der TumorzeUen begonnen wurde und die Verabreichung im Falle der zu prüfenden Verbindungen Nr. 1 und Nr. 2 für drei aufeinanderfolgende Tage und im Falle der Verbindung Nr. 3 für zwei aufeinanderfolgende Tage fortgesetzt wurde. Die antileukämische Wirkung der geprüften Verbindungen wurde aus dem Mittel der Oberlebenstage, der prozentualen Erhöhung der Lebensdauer, der Anzahl der nach 60 Tagen noch lebenden Tiere und dem Volumen der Wasseransammlung in der Bauchhöhle (Aszites) bestimmt Die prozentuale Erhöhung der Lebensspanne (ILS) wurde wie folgt berechnet:

!00

T: Mittel der Überlebenstage der behandelten Tiere C: Mittel der Überlebenstage der unbehandelten Tiere.

Die Kontrollversuche wurden in der gleichen Weise durchgeführt wie bei den zu prüfenden Verbindungen Nr. 1 und Nr. 2 oder im Falle der Verbindung Nr. 3, nur mit der Ausnahme, daß 0,1 ml einer physiologischen Salzlösung an Stelle der Lösung der zu prüfenden Verbindung verabreicht wurden. Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt

Tabelle AntiJeukämische Wirkung von Nitrosoharnstoffverbindungen (60tägige Beobachtung)

Verbindung	Dosis	Mittel der	ILS	Anzahl der	Wassermenge
Nr.		Uberlebenstage		Überlebenden
	mg/kg		(%)	(nach	(ml) behan
				60 Tagen)	delt/Kontrolle

I	16
	8
	4
	2
	1
2	16
	8
	4
	2 1
Unbehandelt (Kontrolle)	1
3	250
	200
	100
	50
Unbehandelt (Kontrolle)	-

11,3 42,3 48,3 15,3 13,7

8,7 60,0 46,0 32,3 15,3

10,0

11,5 18,0 15,0 15,0

10,0

323,0

383,0

50,0

37,0

-13,0 500,0 360,0 223,0 53,0

15,0 80,0 50,0 50,0 0/3
2/3
2/3
01?..
0/3

0/3
3/3
2/3
1/3
0/3

0/2
0/2
0/2
0/2

0 0 0 0

1,7

0 0 0 0

2,5 4,5

0,6 0.3 0.7 4.6

5.3

Aus den Versuchsergebnissen geht klar hervor, daß die neuen Nitrosoharnstoffverbindungen gemäß vorliegender Erfindung bereits in sehr niedriger Dosis einen hohen ILS-Wert aufweisen, was im Hinblick auf die entsprechenden Methylhomologe in keiner Weise zu s erwarten war; die niedrige Dosis läßt die Verbindungen als für die chemotherapeutische Behandlung von Leukämie und Tumorkrankheiten bei menschen geeignet erscheinen.

Die Niirosoharnstoffderivate gemäß vorliegender Erfindung zeichnen sich darüber hinaus durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus. Die akute Toxizität der Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an BDFi-Mäuse konnte wie folgt festgestellt werden:

gewinnen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

LD₅₀

1 -(2-Chloräthyl-1 -ni troso-3-(a-D-ribofuranosyI)-harnstoff
1 (2-ChIoräthyl)-l -nitroso-3-(j9-D-ribofuranosyI)-harnstoff

34 mg/kg 30 mg/kg

20

Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden Arzneimittel, die eine ausreichende Menge einer Nitrosoharnstoffverbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.

Das Arzneimittel kann in einer an sich bekannten Form vorliegen, die auf die Art der Verabreichung, d. h. oral oder durch Injektion beim Menschen oder oral, durch Injektion oder intraperitoneal bei Tieren, abgestimmt ist. Ganz allgemein gesagt, kann das Arzneimittel in Form von Ampullen, Kapseln, Tabletten, Pulvern, Körnchen u. ä. vorliegen, die je nach dem oral oder durch Injektion verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie bereits vorstehend gesagt, in hervorragender Weise zur Behandlung von Leukämie und Tumorkrankheiten bei Menschen und Tieren. Die Menge, die an erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffverbindungen dem Patienten verabreicht werden soll, richtet sich nach dem jeweiligen Krankheitsfall, der Zusammensetzung des Präparates der Art der Anwendung sowie weiteren Faktoren. Dabei sind außerdem das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Diät des Patienten sowie weiterhin die Zeit der Verabreichung, die Art der Verabreichung, das Ausmaß des Stoffwechsels, Drogenkombinationen, Sensibilisierungserscheinungen und die Schwere der Erkrankung zu berücksichtigen. Die optimalen Bedingungen für die Verabreichungen wird der Fachmann von Fall zu Fall nach seiner Kenntnis festlegen.

Die neuen Nitrosoharnstoffderivate der Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung können in einfacher Weise durch Nitrosieren der entsprechenden Harnstoffverbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Nitrosoharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OH

OH OH

Il

NHCNCH₂CH₂Cl

NO

60

65 CH₁OH

in welcher ^ eine Einfachbindung bedeutet, die in «- oder ^-Stellung vrr'iegen kann, lassen sich demnach

;■- NHCNHCh₂CH₂CI

OH OH (II)

in welcher ~ eine Einfachbindung in oc- oder ^-Stellung bedeutet, mit einem Nitrosierungsmittel behandelt

Als Nitrosierungsmittel eignen sich Alkalimetallnitrite, Stickstofftrioxid, Distickstofftetroxid, Nitrosilchlorid und andere bekannte Nitrosierungsmittel. Als Alkalimetailnitrit verwendet man vorzugsweise Natrium- oder Kaliumnitrit Die Nitrosierungsreaktion wird üblicherweise bei einer Ter-.peratur von etwa —10 bis 30° C und vorzugsweise unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 1 bis 3 durchgeführt. Als Reaktionsmedium eignen sich übliche organische Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äthylacetat, Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran sowie organische Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure und wäßrige Lösungen der genannten organischen Säuren; schließlich auch wäßrige Lösungen von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure. Unter den genannten Bedingungen erfordert die Umsetzung etwa 1 bis 12 Stunden.

Zur Erläuterung wird eine typische Ausführungsform des Verfahrens beschrieben, wobei 1-(2-Chloräthyl)-3-(/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die unter den genannten Bedingungen durchgeführte Nitrosierung dieser Ausgangsverbindung verläuft im allgemeinen unter gleichzeitiger Bildung von l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-3-(ot-D-ribofuranosyl)-harnstoff und l-(2-ChIoräthylj-1 -nitroso-3-(/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff, möglicherweise, weil in dem sauren Reaktionssystem eine Anomerbildung eintritt.

Nach Beendigung der Nitrosierungsrsaktion kann die Reaktionsmischung, falls erforderlich, gereinigt werden, indem man sie mit einem Ionenaustauscherharz behandelt, um die anorganischen Salze zu entfernen. Die Isolierung der beiden Anomere kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe der Säulenchromatographie. Als Füllmaterial für die Kolonne eignet sich eines mit niedriger Aktivität, beispielsweise ein aktiviertes Magnesiumsilikat, oder Silikagel. Für die Entwicklung der Kolonne können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß dasselbe die Isolierung der gewünschten Produkte ermöglicht. Als besonders geeignet haben sich Lösungsmittelsysteme erwiesen, bei welchen das erste Lösungsmittel aus Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat besteht und als zweites Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Aceton eingesetzt wird, wobei die Verhältnisse in geeigneter Weise zu wählen sind. Die mit dem Lösungsmittelgemisch entwickelten Fraktionen werden mit Hilfe der Dünnschichtchromatog/aphie geprüft, um die gewünschten Anteile festzustellen. Alle Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel destilliert, so daß die gewünschte Verbindung zurückbleibt.

Das nachstehende Beispiel illustriert die Herstellung der Ausgangsverbindungen.

und Isolierung der neuen Nitrosoharnstoffderivate Zur Erleichterung des Verständnisses ist der Reak-

gemäß vorliegender Erfindung sowie die Herstellung tionsweg nachfolgend schematisch dargestellt:

CH₂OH/

CU,OH/

- OAc

OH/ OH/

CH₂OB/

N₁

OH/ OH/

CH₁OH/

_x ^- NH,

OH/ OH/

CH,OH/. /

OB/ OB/

CH₂OH / \

> NIICNHCH,CH₂CI OH OH

CH₂OH

OH OH

Il

NIICNCH, CH₂CI NO

In den vorstehenden Formeln bedeutet Ac eine Acetylgruppe und Bz eine Benzoylgruppe.

Beispiel

(1)1 (2-Chloräthyl)-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-0-D-ribofuranosyl)harnstoff

30 g l-O-Acetyl^J.S-tri-O-benzoyl-D-ribofuranosyl wurden in 800 ml wasserfreiem Äther suspendiert und die Suspension wurde mit 14 ml Acetylchlorid versetzt. Die Chlorierung wurde durchgeführt, indem man in die Suspension bei O⁰C Chlorwasserstoff einblies und die Suspension danach bei -5⁰C 7 Tage stehen ließ. Das Rcskiicns-cir.isch τ.-jrdc dz~.- ^:r ~^:~c ~ek"h!ie Natriumbicarbonatlösung gegossen; die entstehende Mischung wurde zunächst gerührt und dann abgestellt, damit sie sich in Schichten trennen konnte. Die Ätherschicht wurde mit einer weiteren Menge Natriumbicarbonat gewaschen, bis der pH-Wert der Waschlösungen einen Wert von 10 erreicht hatte. Danach wurde mit kaltem Wasser gewaschen, bis der pH-Wert der Waschlösungen neutral war. Die Ätherlösung wurde über Calciumchlorid getrocknet und eingeengt, wobei man 26 g 2,3,5-Tri-O-benzoyl-D-ribofuranosylchlorid als farblosen Sirup erhielt

Das so gewonnene Chlorid wurde in 300 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und die Lösung wurde mit 28 g Natriumazid versetzt Die Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und danach zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Das entstandene Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 25,5 g 2,3^-Tri-O-benzoyl-D-ribofuranosylazid als schwach gelb gefärbten Sirup erhielt

Dieser Sirup wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst; die Lösung wurde mit 10 ml Raney-Nickel T-4 versetzt Die Reduktion der Mischung wurde in einer Stunde mit einem Wasserstoffstrom von 3,4 kg/cm² vorgenommen. Nach dieser Zeit wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde nach Zugabe von 3,6 ml 2-ChloräthyI- Ui isocyanat bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei man einen farblosen Sirup erhielt, der aus Isopropyläther zur Kristallisation gebracht wurde. Man erhielt auf diese Weise 12,6 g l-(2-Chlor-

r> äthyl)-3-(23,5-tri-C)-benzoyl-/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff in kristalliner Form.

Ausbeute 37%. F.: 167-168°C, (λ) ,V: -36° (c 1,0: Chloroform)

4,i IR-Spektrum: 1730 (OCOPh), 1640 (CO), 1590 cm¹ (NH)

Gewichtsanalyse für CwH₂ZCIN₂O₈: Gefunden:

C 61,61; H 4,82; Cl 6,43; N 4,76%; berechnet: C 61,43; H 430; Cl 6,25; N 4,94%.

(2) 1 -(2-Chloräthyl)-3-(/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff

3,0 g der Kristalle von l-(2-Chloräthyl)-3-(2_T3,5-tri-O-benzoyl-/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff, die gemäL vorstehender Verfahrensstufe (1) erhalten worden waren, wurden m_v 100 ml Methanol gelöst; die zunächst entstandendSuspension wurde mit 8 ml 0,2 η methanolischer Lösung von Natriummethoxid versetzt Um die vollständige Lösung der Kristalle in dem Methanol zu erreichen, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt Die entstandene Lösung wurde unter

bo Kühlung 7 Tage gelagert und dann mit 2 ml eines stark sauren Kationen-Austauscherharzes behandelt um die Natriumionen zu entfernen. Das Kationen-Austauscherharz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt Der verbleibende Rückstand wurde in 100 ml

b5 Wasser gelöst und dreimal mit je 50 ml Äthyläther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanoi zur Kristallisation gebracht Man erhielt auf diese Weise

1,06 R l-(2-Chloräthyl)-3-(^-D-ribofuranosyl>harnstoff in kristalliner Form.

Ausbeute 81%. F.: 166.5- 167,5°C («) V, : -26° (c 0,5,

Wasser)

IR-Spektrum: 1640(CO), 1590 cm '(NH)

Gewichtsanalyse für CaHiiCIN^: Gefunden:

C 37,77; H 5,82; Cl 14,01; N 1032%; berechnet: C 37,73; H 5,94; Cl 13,92; N 11,00%.

(3) l-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-

3-(«-D-ribofuranosyl)-harnstoff und

l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(/? -D-ribofuranosyl)-

harnstoff

500 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-Dribofuranosyl)harnstoff, welches in der vorstehenden Stufe (2) erhalten worden war, wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst. Die entstandene Lösung wurde nach Zugabe von 250 mg, entsprechend 1,7 Moläquivalent, Natriumnitrit bei 0°C 2 Stunden gerührt.

Bei der Dünnschichtchromatographie des Reaktionsproduktes an Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 7 : 3) als Laufmittel ergaben sich Flecken bei R( 0,44 und 0,51-

Das Reaktionsprodukt wurde mit 4 ml eines stark sauicn Kationen-Austauscherharzes behandelt und anschließend im Vakuum eingeengt, wobei man einen gelben Sirup erhielt. Dieser Sirup wurde über eine Kolonne mit Silikagel chromatographiert (die Kolonne enthielt 50 g des Handelsproduktes »Wako gel C-300«). Als Laufmittel wurde Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 20:1) verwendet. Die eluierten Fraktionen wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie analysiert und die Fraktionen, die bei Ri 0,44 einen Fleck zeigten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde aus Methanol- Ä ihvlälhnr iirnlrrictallici*»!-! *ι/λΚα| ***?.η Ι^ΛιηΟ

l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(_/'i-D-ribofuranosyl)-harnstoff in kristalliner Form erhie't.

Ausbeute 24%. F.: 99^C C («) ;, : - 27,2° (c0,5, Pyridin) Gewichtsanalyse für CsHιiCIN A,:

Gefunden:

C 33,97; H 5,05; Cl 12,72; N 14,44%; berechnet:

C 33,87; H 4,97; Cl 12,50; N 14,81%.

IR-Spektrum: 1720 (CO), 1540 (NH), 1505 cm ' (N-NO)

NMR-Spektrum (60 MHz, Pyridin-d,):

(5 9,81 (d, 1 H; I = 9 Hz, NH), 3,56(1,2 H; J = 6,5 Hz₁N-CH₂CH₂CI)

NMR-Spektrum (Pyridin-ds-D.O):

<5 6,33(d, I H;| = 9,5Hz,H-1)

in entsprechender Weise wurden üie voi'i der Kolonne eluierten Fraktionen vereinigt, die einen Fleck bei Rr 0,51 bei der Dünnschichtchromatographie gezeigt hatten. Auch diese wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt auf diese Weise einen Rückstand, der aus Methanol-Äther umkristallisiert wurde und dabei 290 mg l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(«-D-ribofuranosyl)-harnstoff in kristalliner Form ergab.

Ausbeute 54%. F.: 69-71°C (α) : +47,2° (c 0,62. Methanol)

Gewichtsanalyse fürCnHnCINiOi,: Gefunden:

C 33,60; H 4,89; Cl 12,76; N 14,88%; berechnet: C33.87; H 4,97; Cl 12,50; N 14,81%.

NMR-Spektrum (60 MHz, Pyridin-d_b):

<5 9,87 (d, 1 H; ] = 8,5 Hz, NH)

6,25(dd, 1 H;Jnm = 8,5Hz,Ju = 4Hz,

Hl);

3,60(t. 2 H; I = 6,5 Hz, N-CH₂CH₂CI

NMR-Spektrum (Pyridin-ds-D₂O):

AWl μ·Ι., = 1Η7 H-H

Claims

Patentansprüche: 1. l^-ChloräthylJ-l-nitroso-S-iD-ribofuranosylJ-harnstoffederallgemeinen Formel I

CH₂OH / \

OH OH

Il

NHCNCH₂CH₂Cl NO