DE2846383B2 - H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyO-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyO-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2846383B2 DE2846383B2 DE2846383A DE2846383A DE2846383B2 DE 2846383 B2 DE2846383 B2 DE 2846383B2 DE 2846383 A DE2846383 A DE 2846383A DE 2846383 A DE2846383 A DE 2846383A DE 2846383 B2 DE2846383 B2 DE 2846383B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chloroethyl
- nitroso
- compounds
- ribofuranosyl
- urea
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
in welcher ~ eine Einfachbindung in «- oder 0-Stellung bedeutet
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdün
nungsmittel.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter V/eise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2OH
Il
~ NHCNHCH2Ch2CI
OH OH
in welcher ~ eine Einfachbindung in α- oder ^-Stellung bedeutet, nitrosiert und das «- und/oder
j3-Anonier gemäß Anspruch 1 isoliert
Die Erfindung betrifft l-(2-Chloräthy!)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe, welche eine starke
hemmende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren bei geringer Toxizität aufweisen, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die die neuen Harnstoffderivate enthalten und zur
Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können.
Es sind bereits verschiedene Verbindungen vorgeschlagen worden, die eine inhibierende Wirkung gegen
Leukämie und Tumoren aufweisen; zu einer Klasse dieser Verbindungen gehören die Nitrosoharnstoffderivate. Unter den bekannten Nitrosoharnstoffderivaten
können das Streptozotocin N^N'-Methyl-N'-nitroso-carbamoyl)-D-glucosamin und dessen Derivate
wie beispielsweise die Methylglucosaminide als typische Vertreter (vgl. US-PS Nr. 35 77 406 und Nr. 37 67 640)
genannt werden, welche jedoch nicht vollständig zufriedenstellen, weil ihre Wirkung gegen Leukämie
und Tumoren entweder unzureichend ist und/oder weil sie unerwünschte Nebenwirkungen haben. Eine weitere
Klasse von Nitrosoharnstoffderivaten enthält die Glycosylderivate von Nitrosoharnstoffen, welche von
dem Anmelder der vorliegenden Anmeldung kürzlich hergestellt worden sind und welche neue Verbindungen
darstellen. Unter diesen ist die am meisten interessierende Verbindung der l-(2-Chloräthyl)-3-(0-D-glucopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff (abgekürzt im Folgenden
als GANU bezeichnet). Diese Verbindung besitzt eine breite Antitumor-Wirkung und gibt zu berechtigter
Hoffnung Anlaß, auch in der Krebs-Chemotherapie beim Menschen wirksam zu sein (vgl. T. Suami et al.,
40
v>
US-PS 40 86 415,
Durch weitere Untersuchungen konnten jetzt bestimmte spezifische neue Nitrosoharnstoffderivate
gefunden werden, welche eine hohe inhibierende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren aufweisen und
sich dabei durch eine durch in vivo-Tests bewiesene geringe Toxizität auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung sind l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe der Formel I
v,
CH2OH
τ
OH OH
Il
- NHCNCH2CH2CI
NO (I)
in welcher ~ eine Einfachbindung bedeutet, die in «-
oder ^-Stellung vorliegen kann; die beiden Verbindungen können als 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(a-D-ribofuranosyl)-harnstoff und l-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff bezeichnet werden,
die beiden Verbindungen stellen im Verhältnis zueinander Anomere dar.
Die beiden Anomere des 1 (2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffes gemäß vorliegender
Erfindung weisen eine bemerkenswert starke Wirkung gegen Leukämie und Tumoren auf. Die antileukämische
Wirkung der beiden Anomere gemäß vorliegender Erfindung wurde an Leukämie L1210 bei Mäusen
geprüft; die Einzelheiten dieser Untersuchungen wer-
den nachstehend erläutert Zu Vergleichszwecken wurde das 1-Methyl-Homologe des 0-Anomers gemäß
vorliegender Erfindung, d.h. 1-Methyl-l-nitroso-3-(/J-D-ribofuranosyl)-harnstorf (vgl. T. Suami et al,
»Chemical Abstracts« 84, Seite 568 [1976] Absatz 90512 e betreffend Japan. Pat-Anm. 83365/75).
Nr. der
Verbindung
Name
H2-ChloräthyI)-l-nitroso-3-(ir-D-ribofuranosyl)harnstoiT
H2-ChloräthyI)-l-nitroso-3-C8-D-ribofuranosyl)harnstofr
l-Methyl-l-nitroso-3-Oe-D-ribofuranosyl)harnstofr (Vergleichs-3ubstanz)
Tiere
IO
15
20
Männliche BDFi-Mäuse, etwa 7 Wochen alt und mit einem Gewicht von 22±3 g wurden in Gruppen von
jeweils drei Tieren für die Prüfung der Verbindungen Nr. 1 und Nr. 2 sowie von zwei Tieren für die Prüfung
der Verbindung Nr. 3 verwendet.
Es wurden Leukämie L 1210-Zellen benutzt Für die jo
Prüfung der Verödungen Nr. 1 und Nr. 2 wurden 2 χ lOe-Zellen/O.tM ml/Maus intraperitoneal eingeimpft;
für die Prüfung der Verbindung Nr. 3 wurden zum Impfen 1,8 χ 106/0,(M ml/Maus verwendet
Die zu prüfende Verbindung wurde in einer physiologischen Salzlösung gelöst, so daß man eine
Reihe von Lösungen mit vorher festgelegten Konzentrationen erhielt 0,1 ml jeder Lösung wurden jeder
Maus einmal täglich intraperitoneal verabreicht, wobei
mit der Verabreichung 24 Stunden nach dem Einimpfen der Tumorzellen begonnen wurde und die Verabreichung im Falle der zu prüfenden Verbindungen Nr. 1
und Nr. 2 für drei aufeinanderfolgende Tage und im Falle der Verbindung Nr. 3 für zwei aufeinanderfolgende Tage fortgesetzt wurde. Die antileukämische
Wirkung der geprüften Verbindungen wurde aus dem Mirtel der Oberlebenstage, der prozentualen Erhöhung
der Lebensdauer, der Anzahl der nach 60 Tagen noch lebenden Tiere und dem Volumen der Wasseransammlung in der Bauchhöhle (Aszites) bestimmt Die
prozentuale Erhöhung der Lebensspanne (ILS) wurde wie folgt berechnet:
ILS(%) = ^~- ■ 100
T: Mittel der Überlebenstage der behandelten Tiere C: Mittel der Oberlebenstage der unbehandelten Tiere.
Die Kontrollversuche wurden in der gleichen Weise durchgeführt wie bei den zu prüfenden Verbindungen
Nr. 1 und Nr. 2 oder im Falle der Verbindung Nr. 3, nur mit der Ausnahme, daß 0,1 ml einer physiologischen
Salzlösung an Stelle der Lösung der zu prüfenden Verbindung verabreicht wurden. Die Ergebnisse der
Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Verbindung | Dosis | - | Mittel der | ILS | Anzahl der | Wassermenge |
Nr. | Überlebenstage | Überlebenden | ||||
mg/kg | 250 | (%) | (nach | (ml) behan | ||
200 | 60 Tagen) | delt/Kontrolle | ||||
1 | 16 | 100 | 11,3 | 13,0 | 0/3 | 0 |
8 | 50 | 42,3 | 323,0 | 2/3 | 0 | |
4 | _ | 48,3 | 383,0 | 2/3 | 0 | |
2 | 15,3 | 50,0 | 0/3 | 0 | ||
I | 13,7 | 37,0 | 0/3 | 1,7 | ||
2 | 16 | 8,7 | -I3,C | 0/3 | 0 | |
8 | 60,0 | 500,0 | 3/3 | 0 | ||
4 | 46,0 | 360,0 | 2/3 | 0 | ||
2 | 32,3 | 223,0 | 1/3 | 0 | ||
I | 15,3 | 53,0 | 0/3 | 2,5 | ||
Unbehandelt | 10,0 | _ | _ | 4,5 | ||
(Kontrolle) | ||||||
3 | 11,5 | 15,0 | 0/2 | 0,6 | ||
18,0 | 80,0 | 0/2 | 0,3 | |||
15,0 | 50,0 | 0/2 | 0,7 | |||
15,0 | 50,0 | 0/2 | 4,6 | |||
Unbehandell | 10,0 | _ | 5,3 | |||
(Kontrolle) |
Aus den Versuchsergebnissen geht klar hervor, daß die neuen Nitrosoharnstoffverbindungen gemäß vorliegender Erfindung bereits in sehr niedriger Dosis einen
hohen ILS-Wert aufweisen, was im Hinblick auf die entsprechenden Methylhomologe in keiner Weise zu
erwarten war; die niedrige Dosis läßt die Verbindungen als für die chemotherapeutische Behandlung von
Leukämie und Tumorkrankheiten bei menschen geeignet erscboinen.
Die Nitrosoharnstoffderivate gemäß vorliegender Erfindung zeichnen sich darüber hinaus durch eine
bemerkenswert niedrige Toxizität aus. Die akute Toxizität der Verbindungen bei intraperitonealer
Verabreichung an BDFi-Mäuse konnte wie folgt festgestellt werden:
gewinnen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
LD50
l-^-Chloräthyl-l-nitroso-3-(ac-D-ribofuranosyl)-harnstoff
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-2-(ö-D-ribofuranosyl)-harnstoff
34 mg/kg
30 mg/kg
15
20
Einen weiteren Gegenstand der Lrfindung bilden
Arzneimittel, die eine ausreichende Menge einer Nitrosoharnstoffverbindung der Formel (1) zusammen
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
Das Arzneimittel kann in einer an sich bekannten Form vorliegen, die auf die Art der Verabreichung, d. h.
oral oder durch Injektion beim Menschen oder oral, durch Injektion oder intraperitoneal bei Tieren, jo
abgestimmt ist Ganz allgemein gesagt, kann das Arzneimittel in Form von Ampullen, Kapseln, Tabletten,
Pulvern, Körnchen u. ä. vorliegen, die je nach dem oral oder durch Injektion verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie bereits vorstehend gesagt, in hervorragender Weise
zur Behandlung von Leukämie und Tumorkrankheiten bei Menschen und Tieren. Die Menge, die an
erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffverbindungen dem Patiei .".en verabreicht werden soll, richtet sich nach dem
jeweiligen Krankheitsfall, der Zusammensetzung des Präparates der Art der Anwendung sowie weiteren
Faktoren. Dabei sind außerdem das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Diät des Patienten sowie weiterhin
die Zeit der Verabreichung, die Art der Verabreichung, das Ausmaß des Stoffwechsel;, Drogenkombinationen,
Sensibilisierungserscheinungen und die Schwere der Erkrankung zu berücksichtigen. Die optimalen Bedingungen für die Verabreichungen wird der Fachmann
von Fall zu Fall n&ch seiner Kenntnis festlegen.
Die neuen Nitrosoharnstoffderivate der Formel (I) gemäß vorliegende/ Erfindung können in einfacher
Weise durch Nitrosieren der entsprechenden Harnstoffverbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt
werden. NitiOsoharnstoffverbindungen der allgemeinen
Formel
CH2OH
OH OH
Il
NHCNCH2CH2CI
NO
bO
(I)
CH,OH
in welcher ^ eine Einfachbindung bedeutet, die in
<x- oder /!'-Stellung vorliegen kann, lassen sich demnach
Il
- NHCNHCh2CH2CI
OH OH (II)
in welcher ~ eine Einfachbindung in <x- oder ^-Stellung
bedeutet, mit einem Nitrosierungsmittel behandelt
Als Nitrosierungsmittel eignen sich Alkalimetallnitrite, Stickstofftrioxid, Distickstofftetroxid, Nitrosilchlorid und andere bekannte Nitrosierungsmittel. Als
Alkalimetallnitrit verwendet man vorzugsweise Natrium- oder Kaliumnitrit Dv; Nitrcsierungsreaktion
wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa —10
bis 300C und vorzugsweise unter sauren Bedingungen,
beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 1 bis 3 durchgeführt Als Reaktionsmedium eignen sich übliche
organische Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äthylacetat Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran sowie
organische Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure und wäßrige Lösungen der genannten organischen
Säuren; schließlich auch wäßrige Lösungen von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure. Unter den genannten Bedingungen erfordert die Umsetzung etwa 1 bis 12 Stunden.
Zur Erläuterung wird eine typische Ausführungsform des Verfahrens beschrieben, wobei l-(2-Chloräthyl)-3-(/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die unter den genannten
Bedingungen durchgeführte Nitrosierung dieser Ausgangsverbindung verläuft im allgemeinen unter gleichzeitiger Bildung von l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-3-(«-D-ribofuranosyl)-harnstoff und l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(/J-D-ribofuranosyl)-harnstoff, möglicherweise, weil in dem sauren Reaktionssystem eine
Anomerbildung eintritt.
Nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion kann die
Reaktionsmischung, falls erforderlich, gereinigt werden, indem man sie mit einem Ionenaustauscherharz
behandelt, um die anorganischen Salze zu entfernen. Die Isolierung der beiden Anomere kann in üblicher Weise
erfolgen, beispielsweise mit Hilfe der Säulenchromatographie. Als Füllmaterial für die Kolonne eignet sich
eines mit niedriger Aktivität beispielsweise ein aktiviertes Magnesiumsilikat oder Silikagel. Tür die
Entwicklung der Kolonne können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß dasselbe
die Isolierung der gewünschten Produkte ermöglicht. Als besonders geeignet haben sich Lösungsmittelsysteme erwiesen, bei welchen das erste Lösungsmittel
aus Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat besteht und als zv;ites Lösungsmittel Methanol, Äthanol,
Aceton eingesetzt wird, wobei die Verhältnisse in geeigneter Weise zu wählen sind. Die mit dem
Lösungsmittelgemisch entwickelten Fraktionen werden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie geprüft, um
die gewünschten Anteile festzustellen. Alle Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden
vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel destilliert, so daß die gewünschte Verbindung zurückbleibt.
und Isolierung der neuen Nitrosoharnstoffderivate Zur Erleichterung des Verständnisses ist der Reak-
gemäß vorliegender Erfindung sowie die Herstellung tionsweg nachfolgend schematisch dargestellt:
CH2OBz
CH2OBz
OAc
OBz | I OBz |
V -■ | ^>- NH, |
O Ql2OBz/ |
j | V JLt7. | |
O Il |
|||
\ OH |
NHCNHC | ||
O CH2OH / |
|||
Nf ' OH |
|||
OBi- OBz
OBz OBz
CH2OB/ /
> NHCNHCH2CH2Ci
V / t>/. V >
IJ/
CH,OH
OH OH
>- NHCNCH2CH2CI
I
NO
NO
In den vorstehenden Formeln bedeutet
Acetylgruppe und Bz eine Benzoylgruppe.
Acetylgruppe und Bz eine Benzoylgruppe.
(1)1 -(2-Chloräthyl)-3-(2.3,5-tri-O-benzoyl-/?-D-ribofuranosyl)harnstoff
Ac eine so isocyanat bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
eingeengt, wobei man einen farblosen Sirup erhielt, der aus Isopropyläther zur Kristallisation gebracht wurde.
Man erhielt auf diese Weise 12,6 g l-(2-Chlorr, äthyl)-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-0-D-ribofuranosyl)-harnstoff
in kristalliner Form.
30 g l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranosyl wurden in 800 ml wasserfreiem Äther suspendiert und
die Suspension wurde mit 14 ml Acetylchlorid versetzt. Die Chlorierung wurde durchgeführt, indem man in die
Suspension bei 0°C Chlorwasserstoff einblies und die Suspension danach bei -5CC 7 Tage stehen ließ. Das
Reaktionsgemisch wurde dann in eine gekühlte Natriumbicarbonatlösung gegossen; die entstehende
Mischung wurde zunächst gerührt und dann abgestellt, damit sie sich in Schichten trennen konnte. Die
Ätherschicht wurde mit einer weiteren Menge Natriumbicarbonat gewaschen, bis der pH-Wert der Waschlösungen
einen Wert von 10 erreicht hatte. Danach wurde mit kaltem Wasser gewaschen, bis der pH-Wert
der Waschlösungen neutral war. Die Ätherlösung wurde über Calciumchlorid getrocknet und eingeengt, wobei
man 26 g 2,33-Tn-O-benzoyl-D-ribofuranosylchlorid
als farblosen Sirup erhielt.
Das so gewonnene Chlorid wurde in 300 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und die Lösung wurde
mit 28 g Natriumazid versetzt Die Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und danach zur
Entfernung von unlöslichem Material Filtriert Das entstandene Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei
man 25,5 g 23,5-Tri-O-benzoyI-D-ribofuranosyIazid als
schwach gelb gefärbten Sirup erhielt
Dieser Sirup wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst; die
Lösung wurde mit 10 ml Raney-Nickel T-4 versetzt Die Reduktion der Mischung wurde in einer Stunde mit
einem Wasserstoffstrom von 3,4 kg/cm2 vorgenommen. Nach dieser Zeit wurde der Katalysator abfiltriert und
das Filtrat wurde nach Zugabe von 3,6 ml 2-Chloräthyl-60
65
Ausbeute 37%. F.: 167-168°C, (λ) * : -36° (c 1,0;
Chloroform)
IR-Spektrum: 1730 (OCOPh). 1640 (CO), 1590 cm-'
(NH)
Gewichtsanalyse für C29H27ClN2O8:
Gefunden:
Gefunden:
C 61,61; H 4,82; Cl 6,43; N 4,76%;
berechnet:
C 61,43; H 4,80; Cl 6,25; N 4,94%.
berechnet:
C 61,43; H 4,80; Cl 6,25; N 4,94%.
(2) 1 -(2-Chloräthyl)-3-(^-D-ribofuranosyl)-harnstoff
3,0 g der Kristalle von l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3,5-t.,-O-benzoyl-/?-D-ribofuranosyl)-harnstoff,
die gemäß vorstehender Verfahrensstufe (1) erhalten worden waren, wurden in 100 ml Methanol gelöst; die zunächst
entstandeneVSuspension wurde mit 8 ml 0,2 η methanolischer Lösung von Natriummethoxid versetzt Um die
vollständige Lösung der Kristalle in dem Methanol zu erreichen, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 10
Minuten gerührt Die entstandene Lösung wurde unter Kühlung 7 Tage gelagert und dann mit 2 ml eines stark
sauren Kationen-Austauscherharzes behandelt, um die Natriumionen zu entfernen. Das Kationen-Austauscherharz
wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt Der verbleibende Rückstand wurde in 100 ml
Wasser gelöst und dreimal mit je 50 ml Äthyläther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde im Vakuum
eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol zur Kristallisation gebracht Man erhielt auf diese Weise
1,06g 1 -(2-Chloräthyl)-3-(/3-D-ribofuranosyl)-harnstoff
in kristalliner Form.
Ausbeute 81%. F.: 1663- 167,5°C (λ) !? : -26° (c 0,5,
Wasser)
IR-Spektrum: 1640(CO), 1590 cm-'(NH)
Gewichtsanalyse für C8Hi5CIN2O5:
Gefunden:
Gefunden:
C 37,77; H 5,82; Cl 14,01; N 10,92%;
berechnet:
C 37,73; H 5,94; Cl 13,92; N 11,00%.
berechnet:
C 37,73; H 5,94; Cl 13,92; N 11,00%.
(3) l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-
3-(«-D-ribofuranosyl)-harnstoff und
I-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(/3-D-ribofuranosyl)-
harnstoff
500 mg l-(2Chloräthyl)-3-(/?-D-ribofuranosyl)harnstoff,
welches in der vorstehenden Stufe (2) erhalten worden war, wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst. Die
entstandene Lösung wurde nach Zugabe von 250 mg, entsprechend 1,7 Moläquivalent, Natriumnitrit bei 00C 2
Stunden gerührt.
Bei der Dünnschichtchromatographie des Reaktionsproduktes an Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol
(Volumenverhältnis 7 :3) als Laufmittel erpaben sich Flecken bei Rf 0,44 und 0,51.
Das Reaktionsprodukt wurde mit 4 ml eines stark sauren Kationen-Austauscherharzes behandelt und
anschließend im Vakuum eingeengt, wobei man einen gelben Sirup erhielt. Dieser Sirup wurde über eine
Kolonne mit Silikagel Chromatographien (die Kolonne enthielt 50 g des Handelsproduktes »Wako gel C-300«).
Als Laufmittel wurde Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 20 :1) verwendet. Die eluierten Fraktionen
wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie analysiert und die Fraktionen, die bei Rf 0,44 einen Fleck
zeigten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde aus Methanol-Äthyläther
umkristallisiert, wobei man 130 mg
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(/3-D-ribofuranosyl)-harnstoff
in kristalliner Form erhielt.
Ausbeute 24%. F.: 99°C («) ?,': - 27,2° (c0,5, Pyridin)
Gewichtsanalyse für C8H uCIN A>:
Gefunden:
C 33,97; H 5,05; Cl 12,72; N 14,44%; berechnet:
C 33,87; H 4,97; Cl 12,50; N 14,81%.
C 33,87; H 4,97; Cl 12,50; N 14,81%.
IR-Spektrum: 1720 (CO), 1540 (NH), 1505cm ' (N-NO)
NMR-Spektrum (60 MHz, Pyridin-ds):
(5 9,81 (d, 1 H; J = 9 Hz1NH),
3,56 (t, 2 H; J = 6,5 Hz, N-CH2CH2CI)
NMR-Spektrum (Pyridin-d5-D2O):
d 6,33(d, 1 H; J =9,5 Hz, H-I)
In entsprechender Weise wurden die von der Kolonne eluierten Fraktionen vereinigt, die einen Fleck
bei Rr 0,51 beider Dünnschichtchromatographie gezeigt
hatten. Auch diese wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt auf diese Weise einen Rückstand, der aus
Methanol-Äther umkristallisiert wurde und dabei 290 mg 1 (2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(«-D-ribofuranosyl)-harnstoff
in kristalliner Form ergab.
Ausbeute 54%. F.: 69-71 °C (λ) : +47,2° (c 0,62, Methanol)
Gewichtsanalyse Wr
Gefunden:
Gefunden:
C 33,60; H 4,89; Cl 12,76; N 14,88%; berechnet:
C 33,87; H 4,97; CI 12,50; N 14,81%.
C 33,87; H 4,97; CI 12,50; N 14,81%.
N M R-Spektnim (60 MHz, Pyridin-d6):
(5 9,87 (d, 1 H; J =8,5 Hz, NH)
6,25 (dd, 1 H;|nii = 8,5Hz,Ju = 4Hz,
Hl),
3,60(t,2 H; J =6,5 Hz1N-CH2CH2CI
NMR-Spektrum (Pyridin-d5-D2O):
<5 6,23(d, 1 H;J,.2 = 4Hz,H-l)
Claims (1)
1. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel 1
CH, OH
OH OH
~ NHCNCH2CH2CI
NO
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12808677A JPS5463069A (en) | 1977-10-27 | 1977-10-27 | Novel nitrosourea compound and its manufacture |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2846383A1 DE2846383A1 (de) | 1979-05-03 |
DE2846383B2 true DE2846383B2 (de) | 1980-01-31 |
DE2846383C3 DE2846383C3 (de) | 1980-09-18 |
Family
ID=14976049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2846383A Expired DE2846383C3 (de) | 1977-10-27 | 1978-10-25 | l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4220643A (de) |
JP (1) | JPS5463069A (de) |
DE (1) | DE2846383C3 (de) |
FR (1) | FR2407220A1 (de) |
GB (1) | GB2007229B (de) |
IT (1) | IT1161409B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4314999A (en) * | 1978-07-31 | 1982-02-09 | Proter S.P.A. | N-Acyl derivatives of glucosamine having antitumor chemotherapeutic acitivity |
US4656259A (en) * | 1983-06-29 | 1987-04-07 | Institut Organicheskoy Khimii Akademii Nauk Kirgizskoi | Method for preparing N-alkyl-N'-glycosyl-N-nitrosourea |
DE3503620A1 (de) * | 1984-06-30 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1-azidoaldosen |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4843333B1 (de) * | 1970-04-25 | 1973-12-18 | ||
JPS5427332B2 (de) * | 1973-11-26 | 1979-09-10 | ||
JPS5230491B2 (de) * | 1974-07-05 | 1977-08-09 | ||
JPS5126876A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Suami T | Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho |
US3940383A (en) * | 1974-12-12 | 1976-02-24 | Stanford Research Institute | Streptozotocin analogs |
-
1977
- 1977-10-27 JP JP12808677A patent/JPS5463069A/ja active Pending
-
1978
- 1978-10-16 US US05/951,456 patent/US4220643A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-18 GB GB7840975A patent/GB2007229B/en not_active Expired
- 1978-10-25 DE DE2846383A patent/DE2846383C3/de not_active Expired
- 1978-10-26 IT IT09626/78A patent/IT1161409B/it active
- 1978-10-26 FR FR7831237A patent/FR2407220A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2407220A1 (fr) | 1979-05-25 |
JPS5463069A (en) | 1979-05-21 |
IT7809626A0 (it) | 1978-10-26 |
FR2407220B1 (de) | 1982-05-21 |
IT1161409B (it) | 1987-03-18 |
US4220643A (en) | 1980-09-02 |
DE2846383A1 (de) | 1979-05-03 |
GB2007229B (en) | 1982-04-28 |
GB2007229A (en) | 1979-05-16 |
DE2846383C3 (de) | 1980-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3609052C2 (de) | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen | |
EP0242851B1 (de) | N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen | |
DE3325816C2 (de) | ||
DE2530416B2 (de) | Alkyl-desoxy- P-Q-chloräthyO-S-iiitroso-ureido] -D-glucopyranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2502296C2 (de) | 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE60005300T2 (de) | 2,3-o-isoproylidene derivativen von monosacchariden und verwendung als zell-adhäsion-inhibitoren | |
DE1965431C3 (de) | Inosin-Komplexverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2830007C3 (de) | Inosadiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antitumormittel | |
DE2515630C2 (de) | 4-0-(6-Amino-6-desoxy-alpha-D-glucopyranosyl)-5-0[3-0(2,6-diamino-2,6-didesoxy-ß-L-idophyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
DE2846383C3 (de) | l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-ribofuranosyl)-harnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2365719A1 (de) | Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2818992C2 (de) | ||
DE2618009B2 (de) | l-N-(a-Hydroxy-eo-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2709497A1 (de) | Nitroso-harnstoff-verbindungen, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel | |
DE2535048C3 (de) | 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der ersteren | |
DE3438244C2 (de) | ||
DE2738498C3 (de) | H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2831094C2 (de) | ||
DE2933663C2 (de) | 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2915397C3 (de) | Gentiobioside, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1545555C3 (de) | ||
DE2408666A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2230003A1 (de) | Neue nitrosoharnstoffderivate | |
DE3712818C2 (de) | ||
DE2511829C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |