DE2511829C2

DE2511829C2 -

Info

Publication number: DE2511829C2
Application number: DE2511829A
Authority: DE
Inventors: Joseph Theodore Laguna Niguel Calif. Us Witkowski; Roland Kenith Santa Ana Calif. Us Robins
Original assignee: Viratek Inc
Current assignee: Viratek Inc
Priority date: 1974-03-18
Filing date: 1975-03-18
Publication date: 1989-06-22
Also published as: JPS6133822B2; NL7503209A; GB1490272A; ZA751663B; YU65875A; JPS50154252A; FR2264533A2; FR2264533B2; DK154343B; BE904149Q; CA1050028A; DK154343C; AU7914475A; BE826777R; JPS59144773A; ES435690A2; SE7502994L; DK106475A; YU42138B; DE2511829A1

Description

Die Erfindung betrifft N-substituierte 1,2,4-Triazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel zur Inhibierung von Virusinfektionen.

Die DE-OS 24 11 823 beschreibt, daß bestimmte 3-substituierte 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazole, insbesondere das 3-Carboxamid, das 3-Thiocarboxamid sowie die 3-Carboxamidine, eine starke Antivirusaktivität besitzen. Es wird im einzelnen die Herstellung der Vorläufer der bioaktiven 1,2,4-Triazolnukleoside (und entsprechender cyclischer sowie nicht-cyclischer phosphorylierter Analoga) nach Verfahren beschrieben, die entweder eine Umsetzung von Trimethyl-silylierten 1,2,4-Triazolen mit O-Acylhalogenzuckern oder eine säurekatalysierte Verschmelzung des entsprechend 3-substituierten 1,2,4- Triazols mit einem tetra-O-Acylzucker vorsehen. Eine Aminolyse der erhaltenen 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-alkylcarboxylate liefert das bioaktive 3-Carboxamid, während in ähnlicher Weise gebildete 3-Cyano-1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole auf direktem Weg in die entsprechenden 3-Thiocarboxamide bzw. 3-Carboxamidine durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder Ammoniak umgewandelt werden können.

In der genannten DE-OS sowie in der DE-OS 24 11 823 wird angegeben, daß die bekannten Verbindungen 1,2,4-Triazol-3-carboxamid und 1,2,4-Triazol-1-thiocarboxamid eine Antivirusaktivität besitzen. Ferner wird die Herstellung des entsprechenden 1-β- D-Ribosids durch Umsetzung der zuerstgenannten Verbindung mit dem Enzym Nukleosid-Phosphorylase beschrieben. Diese bioaktiven Basen sind jedoch schlecht löslich. Es wurde nunmehr festgestellt, daß die Löslichkeit sowie die Lipophilizität der bioaktiven Basen durch Schaffung einer neuen Klasse von N-substituierten 1,2,4-Triazolanaloga der Antivirusriboside verbessert werden kann, wobei diese neuen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten leicht einer hydrolytischen Spaltung unter Bedingungen zugänglich sind, die in vivo auftreten, wobei die 3-substituierte 1,2,4-Triazolbase in situ gebildet wird. Ohne sich an eine Theorie binden zu wollen, kann man annehmen, daß die Base anschließend enzymatisch in die entsprechenden 1-(β-Di-Ribofuranosyl)-1,2,4- triazolnukleoside und/oder -nukleotide auf dem Weg zur Bildung eines echten aktiven Metaboliten umgewandelt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen den Formeln

worin R¹ aus einer Carboxamidogruppe, einer Thiocarboxamidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxamidinogruppe sowie ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder einer C₁-C₄-Alkylcarboxylatgruppe besteht und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

In J. Med. Chem., 15, 1150 (1972), sowie J. Med. Chem., 16, 935 (1973), sowie in der DE-OS 22 20 246 wird beschrieben, daß 1,2,4-Triazolderivate eine Antivirusaktivität besitzen. Nachdem sich die erfindungsgemäßen 1,2,4-Triazole von den bekannten Substanzen in ihrem Aufbau unterscheiden und es bekannt ist, daß geringfügige chemische Veränderungen von Verbindungen zu völlig verschiedenen pharmakologischen Wirkungen führen können, war es nicht ohne weiteres zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Triazole eine Antiviruswirkung zeigen.

Darüber hinaus kommt es bei pharmakologisch wirksamen Stoffen nicht nur auf die Wirkung als solche an, sondern auch auf die Fähigkeit einer Substanz, im Körper lange ihre Wirkung zu entfalten und auch das Zielorgan zu erreichen, d. h. die Stelle, an der sich im Falle eines Antivirusmittels das Virus vermehrt. Die Zeitspanne, während welcher man einen Wirkstoff in vivo aktiv halten will, hängt unter anderem von dem jeweiligen zu behandelnden Krankheitszustand sowie von der Toxizität des verabreichten Wirkstoffes ab. Im Falle von einigen Wirkstoffen, wie beispielsweise Radiopharmazeutika, ist es erwünscht, daß die Plasmahalbwertzeit einer radioaktiven chemischen Substanz so kurz wie möglich ist, um die zerstörenden Wirkungen auf einem Minimum zu halten, welche die Radioaktivität auf die Organe und Gewebe des Körpers ausüben kann. Es gibt jedoch Fälle, in denen es erwünscht ist, einen Wirkstoff in vivo während einer längeren Zeitspanne vor der Ausscheidung aktiv zu halten und damit die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, daß der Wirkstoff zu dem spezifischen Organ, an dem sich das Virus vermehrt, gelangt. Ein Wirkstoff mit einer kurzen Halbwertzeit kann nicht das gesuchte Organ in solchen Konzentrationen, die eine wirksame Bekämpfung ermöglichen, erreichen. Durch eine chemische Modifizierung von bekannten biologisch aktiven Verbindungen können oft neue Verbindungen erzeugt werden, die bei einem enzymatischen in vivo-Angriff die biologisch aktive Stammverbindung freisetzen. Als Ergebnis vermag dieses Latentierungsverfahren die Dauer der Wirkung zu modifizieren, ferner den Transport oder die Verteilung des Wirkstoffes in dem Körper, wobei außerdem die Toxizität vermindert wird und Schwierigkeiten beseitigt werden, die bei pharmazeutischen Formulierungsmethoden oder in der Dosierungsform selbst auftreten.

Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen kann der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht durch einen bloßen Vergleich mit Ribavirin beurteilt werden. Die in der weiter unten folgenden Tabelle I aufgeführten N-substituierten 1,2,4-Triazol-Verbindungen sollten vielmehr auch mit der Baseverbindung verglichen werden, und zwar dem 3-Carbamoyl-1,2,4-triazol (Verbindung 3). Dieser Vergleich sollte deshalb angestellt werden, da man annimmt, daß die Baseverbindung über die Bildung des aktiven Metaboliten, 5-Rivavirin-Monophosphat, ribosyliert wird. Die Baseverbindung selbst ist jedoch relativ unlöslich. Dies könnte eine Absorption in dem Darm und einen Transport zu den Zielorganen bewirken und erklären, weshalb das Verfahren der Umwandlung der Baseverbindung in vivo zu Ribavirin ein ineffizientes Verfahren ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind löslicher als die Baseverbindung. Diese Zunahme der Löslichkeit könnte eine Verbesserung der Absorption des Wirkstoffes in dem Darm und einen Transport in vivo bewirken. Vergleicht man die Werte der Tabelle I im Vergleich zu 3-Carbamoyl-1,2,4-triazol (Verbindung 3) und nicht mit den Verbindungen 1 und 2, dann zeigen die Verbindungen 5, 6 und 7 jeweils eine größere Aktivität bei Arzneimitteldosierungen von 300 mg/kg/Tag als die Baseverbindung.

Ferner ist darauf hinzuweisen, daß das Molekulargewicht einer jeden der Verbindungen 5, 6 und 7 höher ist als das Molekulargewicht der Baseverbindung 3. Daher sind, bezogen auf Molverhältnisbasis, weniger Moleküle der Verbindungen 5, 6 und 7 erforderlich, um eine Zunahme der Überlebenszahl von mit Viren infizierten Tieren zu bewirken. Die Molekulargewichte der Verbindungen 5, 6 und 7 betragen 182 (C₇H₁₀N₄O₂), 184 (C₇H₁₀N₄O₂) bzw. 184 (C₇H₁₂N₄O₂), während das Molekulargewicht der Baseverbindung 3-Carbamoyl-1,2,4- triazol (Verbindung Nr. 3) 111 (C₃H₃N₄O) beträgt. Daher sollte bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, mit der eine jede Verbindung verabreicht wird, das folgende berücksichtigt werden:

Analysiert man die Werte in der vorstehend beschriebenen Weise, dann zeigen die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen eine überlegene pharmakologische Aktivität bei den in vivo-Tests. Demgemäß zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen überraschenden technischen Fortschritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach dem Verfahren des Patentanspruchs 6 in an sich bekannter Weise herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nichtprotischen Lösungsmittel.

Die Reaktion erfolgt bei weniger als ungefähr 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches zwischen ungefähr 20 und ungefähr 80°C. Eine zu hohe Reaktionstemperatur führt zu einer konkurrierenden Polymerisation des ungesättigten Reaktanten, der vorzugsweise in einem stöchiometrischen Überschuß eingesetzt wird. In dem erhaltenen Produkt ist G das gesättigte Analogon

des vorstehend erwähnten Äthers. Das N-substituierte Carboxamidinprodukt kann dann aus der 3- oder 5-Cyanoverbindung nach der in der DE-OS 22 20 246 beschriebenen Methode erhalten werden. Insbesondere wird der α,β-ungesättigte Äther mit 3-Cyano-1,2,4- triazol oder einem 1,2,4-Triazolalkylcarboxylat umgesetzt, während die anderen drei substituierten Verbindungen gemäß der genannten DE-OS danach gebildet werden. Das 1-(G)-1,2,4-triazol- (3,5)-C₁-C₄-alkylcarboxylat unterliegt dabei einer Aminolyse zu dem entsprechenden 3-Carboxamid. C₁-C₂-Alkylcarboxylate sind zu empfehlen. In ähnlicher Weise wird (3,5)-Cyano-1-(G)-1,2,4-triazol mit H₂S in Triäthylamin oder Ammoniak und Ammoniumchlorid umgesetzt, wobei letztlich die Verbindungen 1-(G)-1,2,4-triazol-(3,5-thiocarboxamid bzw. -(3,5)-carboxamidin erhalten werden.

Beispiel 1 1-(d,l-Tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid

Eine Mischung aus 12,7 g (0,10 Mol) Methyl-1,2,4-triazol-3- carboxylat, 16 ml 2,3-Dihydropyran, 0,10 g bis-(p-Nitrophenyl)- phosphat und 100 ml eines wasserfreien Dimethylformamids wird auf 75 bis 80°C während einer Zeitspanne von 3 Stunden erhitzt. Weitere 8 ml 2,3-Dihydropyran werden zugesetzt, worauf das Erhitzen auf 75 bis 80°C während einer Zeitspanne von 3 Stunden fortgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand in 150 ml Äthylacetat aufgelöst wird. Die Äthylacetatlösung wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (zwei 25-ml-Portionen) und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Das Rohprodukt, und zwar Methyl-1-(d,l-tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxylat, wird während einer Zeitspanne von 20 Stunden bei 25°C mit Methanol behandelt, das mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Dabei fallen 14,0 g (71%) an. Eine Umkristallisation aus Äthanol liefert 11,7 g (60%) reines 1-(d,l-Tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid mit einem F. von 156 bis 158°C.

NMR (DMSO-d₆) δ 8,82 (S, l, H-5).

Analyse C₈H₁₂N₄O₂:
Berechnet:
C 48,97, H 6,17, N 28,56;
Gefunden:
C 48,95, H 6,22, N 28,42.

Beispiel 2 1-(d,l-Tetrahydrofuran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid

6,35 g (0,050 Mol) Methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat werden in 75 ml eines wasserfreien Dimethylformamids suspendiert, worauf 100 mg bis-(p-Nitrophenylphosphat) zugesetzt werden. Dann werden 7,0 g (0,10 Mol) 2,3-Dihydrofuran tropfenweise bei Zimmertemperatur unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird in einer Stahldruckbombe bei 75°C während einer Zeitspanne von 3,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, worauf der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst wird. Die Lösung wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat sowie mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet (ein Teil des Produktes löst sich in Wasser, so daß es erforderlich ist, die wäßrige Lösung mit Äthylacetat zu extrahieren). Die organische Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man 9,1 g eines Sirups. 9,0 g dieses Sirups werden in 150 ml Methanol aufgelöst, der zuvor mit Ammoniak bei 0°C gesättigt worden ist. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt, worauf der feste Rückstand einige Male mit Äthanol eingedampft wird. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 6,8 g (75%). Eine Umkristallisation aus Äthanol liefert 5,5 g (60%) des reinen Materials mit einem F. von 171-173°C.

NMR (DMSO-d₆) δ 8,78 (S, H-5).

Analyse C₇H₁₀N₄O₂:
Berechnet:
C 46,15, H 5,52, N 30,76;
Gefunden:
C 45,95, H 5,51, N 30,64.

Beispiele 3 und 4 1-(l-Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid und 1-(l-Äthoxyäthyl)- 1,2,4-triazol-5-carboxamid

Eine Mischung aus 25,4 g (0,20 Mol) Methyl-1,2,4-triazol-3- carboxylat, 200 ml Dimethylformamid, 0,20 g bis-(p-Nitrophenyl)- phosphat sowie 80 ml Äthylvinyläther wird in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben bei 25°C während einer Zeitspanne von 120 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf 300 ml Äthylacetat dem Rückstand zugesetzt werden. Eine kleine Menge eines unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt, worauf das Filtrat zu einem Sirup eingedampft wird. Das Rohprodukt wird bei 25°C während einer Zeitspanne von 24 Stunden mit Methanol behandelt, das mit wasserfreiem Ammoniak (300 ml) gesättigt worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Zugabe von 100 ml Äthanol zu dem Rückstand ergibt ein kristallines Produkt in einer Menge von 12,0 g. Eine Umkristallisation aus Äthanol ergibt 10,0 g (27%) des reinen 1-(l- Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamids mit einem F. von 163 bis 166°C.

NMR (DMSO-d₆) δ 1,11 (t, 3, J=7 Hz, CH₃-CH₂-), 1,70 (d, 3, J=6 Hz, CH₃), 3,44 (m, 2, CH₃-CH₂-), 5,80 (q, 1, J=6 Hz, C-H), 7,65 und 7,85 (2s, 2, NH₂), 8,90 (s, 1, H-5).

Analyse C₇H₁₂N₄O₂:
Berechnet:
C 45,64, H 6,57, N 30,42;
Gefunden:
C 45,48, H 6,61, N 30,54.

Das Filtrat, das bei der Kristallisation des vorstehend beschriebenen Produktes anfällt, wird zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 250 ml heißem Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird filtriert, worauf das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt wird. Die Zugabe von Cyclohexan ergibt ein kristallines Produkt in einer Menge von 16,3 g (44%). Eine Umkristallisation aus Äther/Cyclohexan liefert reines 1-(l-Äthoxyäthyl)- 1,2,4-triazol-5-carboxamid mit einem F. von 87 bis 89°C.

NMR (DMSO-d₆) δ 1,08 (t, 3, CH₃-CH₂-), 1,65 (d, 3, J=6 Hz, CH₃-), 3,35 (m, 2, CH₃-CH₂-), 6,76 (q, 1, J=6 Hz, C-H), 8,05 und 8,25 (2s, 2, NH₂), 8,20 (s, l, H-3).

Analyse C₇H₁₂N₄O₂:
Berechnet:
C 45,64, H 6,57, N 30,42;
Gefunden:
C 45,46, H 6,47, N 30,62.

Beispiel 5 3-Cyano-1-(d,l-tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol

Eine Lösung von 4,70 g (0,050 Mol) 3-Cyano-1,2,4-triazol, 5,0 ml 2,3-Dihydropyran sowie 0,10 g bis-(p-Nitrophenyl)-phosphat in 100 ml Äthylacetat wird während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (zwei 25-ml-Portionen) und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Chloroform als Eluiermittel liefert 6,74 g (76%) des reinen 3-Cyano-1-(d,l-tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazols in Form eines Öls. Dieses Produkt wird durch das NMR-Spektrum (CDCl₃, δ 8,43, DMSO-d₆, δ 9,17) sowie durch Umwandlung in 1-(d,l- Tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-thiocarboxamid in der nachfolgend beschriebenen Weise charakterisiert.

Beispiel 6 1-(d,l-Tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-thiocarboxamid Methode 1

Eine Lösung von 1,78 g (0,010 Mol) 3-Cyano-1-(d,l-tetrahydropyran- 2-yl)-1,2,4-triazol und 5,0 ml Triäthylamin in 50 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur gerührt, während Schwefelwasserstoffgas in die Lösung während einer Zeitspanne von 2 Stunden eingeperlt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Dabei erhält man 2,10 g (99%) des Thiocarboxamids mit einem F. von 157 bis 159°C.

Methode 2

Eine Mischung aus 1,28 g (0,010 Mol) 1,2,4-Triazol-3-thiocarboxamid, 5,0 ml 2,3-Dihydropyran, 50 ml bis-(p-Nitrophenyl)- phosphat und 50 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 48 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat verrieben wird. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt; dabei erhält man 1,80 g (85%) des Thiocarboxamids. Eine Umkristallisation aus Äthanol liefert 1,40 g des reinen Produktes mit einem F. von 157 bis 159°C.

Analyse C₈H₁₂N₄OS:
Berechnet:
C 45,26, H 5,70, N 26,40, S 15,11;
Gefunden:
C 45,19, H 5,80, N 26,46, S 15,23.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf ihre Aktivität in vivo gegenüber durch Influenza A₂ (Japan 305) induzierten Todesfällen von männlichen Mäusen (Swiss mice) mit einem Gewicht von 18 bis 21 g untersucht, wobei die Ergebnisse mit den Ergebnissen verglichen werden, die bei einer Verwendung von Verbindungen, die als aktiv bekannt sind [1(β-D-Ribofuranosyl)- 1,2,4-triazol-3-carboxamid und 3-Carbamoyl-1,2,4- triazol] sowie mit analogen Verbindungen, die gegenüber einer Hydrolyse in einem simulierten Magensaft beständig sind, erhalten werden. Die Mäuse werden intranasal mit dem Virus beimpft und mit der zu testenden Verbindung durch orale, zweimal täglich während einer Zeitspanne von 9 Tagen erfolgende Verabreichung behandelt, wobei die Verabreichung 2 Stunden vor und 4 Stunden nach der Virusbeimpfung beginnt. Die infizierten Mäuse werden während einer Zeitspanne von 21 Tagen beobachtet. Die Testergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Alle getesteten Verbindungen sind bei den verwendeten Dosen oral nicht toxisch.

Einige der in der vorstehend beschriebenen Weise getesteten Verbindungen werden im Hinblick auf die Hydrolyse in simuliertem Magensaft bei 37°C zu 1,2,4-Triazol-3-carboxamid, das durch Dünnschichtchromatographie und Infrarotspektren bestätigt wird, untersucht. Der Prozentsatz der Hydrolyse wird durch UV-Spektroskopie ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor:

Tabelle II

Prozentsatz der Hydrolyse in einem simulierten Magensaft

Die vorstehenden Versuche unterstreichen in ihrer Gesamtheit die scheinbare Bedeutung einer Anfälligkeit gegenüber einer Hydrolyse, die eine Base liefert, von der man annimmt, daß sie ihrerseits über eine Ribosylierung die Bildung des aktiven Metaboliten bewirkt.

Jeder der Wirkstoffe 4, 6 und 7 läßt sich leicht zu der Base in einem simulierten Magensaft hydrolysieren, wobei sich jeder dieser Wirkstoffe als aktiv in vivo zeigt. Die Verbindungen 8, 9 und 10 lassen sich weder leicht hydrolysieren noch sind sie signifikant aktiv. Die Verbindung (1, 2) ist natürlich trotz ihrer Widerstandsfähigkeit gegenüber einer Hydrolyse aktiv. Im Falle dieser Verbindung mit einer ihr innewohnenden Aktivität muß eine Spaltung unter Bildung einer Base nicht der Zuführung eines aktiven Metaboliten zu der Infektionsquelle vorangehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen nach der in der DE-OS 24 11 823 beschriebenen Weise verabreicht werden.

Claims

1. N-substituierte 1,2,4-Triazole der Formeln worin R¹ aus einer Carboxamidogruppe, einer Thiocarboxamidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxamidinogruppe sowie ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen oder einer C₁-C₄-Alkylcarboxylatgruppe besteht und G die Struktur besitzt, worin R′ und R′′ jeweils aliphatische Gruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind oder R′ und R′′ zusammen mit dem Sauerstoffatom einen cyclischen Ether bilden oder 5 Ringkohlenstoffatome aufweist.

2. 1-(Tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid.

3. 1-(Tetrahydrofuran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid.

4. 1-(1-Ethoxyethyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid.

5. 1-(1-Ethoxyethyl)-1,2,4-triazol-5-carboxamid.

6. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1,2,4- Triazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise unter wasserfreien Bedingungen die säurekatalysierte Additionsreaktion von 1,2,4-Triazolen der Formel worin R¹ für eine Cyano-, Carboxamido-, Thiocarboxamido- oder C₁-C₄-Alkylcarboxylatgruppe steht, mit einem entsprechenden nichtglykosidischen α,β-ungesättigten Ether durchgeführt wird.

7. Mittel zur Inhibierung von Virusinfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel enthält.