DE2833507A1

DE2833507A1 - 1-(5-fluorurazilyl-1)-2,5-di-0-acetyl- beta -d-glucofuranurono-6,3-lakton

Info

Publication number: DE2833507A1
Application number: DE19782833507
Authority: DE
Inventors: Geb Petersone Marite Kilevica; Marger Jurjevitsch Lidaka; Juris Arnoldovitsch Maurinsch; Geb Grunte Ruta Alberto Paegle; Geb Fridman Regina Abram Schuk; Geb Zandere Aina Avg Zidermane
Original assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Current assignee: INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1978-07-31
Publication date: 1979-02-15
Also published as: DE2833507C2; FR2399440A1; SU724533A1; JPS62919B2; US4232149A; JPS5444684A; FR2399440B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Derivat von 5-Fluorurazil, nämlich auf 1-(5-Fluorurazilyl-1)-2,5-di-0-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton, das eine antiblastische Wirkung besitzt.

Es ist eine große Menge von chemischen Verbindungen bekannt, die die geschwulsthemmende Wirkung besitzen, darunter auch 5-Fluorurazilderivate, beispielsweise 1-Carbamoyl-5-fluorurazil (japanische Auslegung Nr. 148 365/75), 1,3-Bis-(2-tetrahydropyranyl)-5-fluorurazil (japanische Auslegung Nr. 77 072/77, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-3-cyanoäthyl-5-fluorurazil (japanische Auslegung Nr. 77 070/77 und 3-Acyl-5-fluorurazile (japanische Auslegung Nr. 91 880/77).

Die effektivsten unter allen bis jetzt bekannten Zytostatika unter den 5-Fluorurazilderivaten sind Phthorafur, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil

(US-PS 3 635 946) und

FUDR - 5-Fluor-2´-desoxyuridin (US-PS 2 949 415) sowie FUDA-5-Fluor-2´-desoxyuridin-5-carbonsäure [J. Med. Chem., 12, 173 (1969)].

Für den Nachteil von Phthorafur kann man eine erhöhte Neorotoxizität halten, die nach der in der Literatur geäußerte Meinung durch die Zerfallsprodukte des Präparats bedingt wird, die im Prozess seines Metabolismus im lebendigen Organismus gebildet werden (S.K. Germane, A.A. Kimenis, Experimentelle und klinische Pharmakotherapie, Riga, 1970, H. 1, S. 85-92). Was FUDR anbetrifft, so wurde es wegen der Kompliziertheit seiner Synthese und dementsprechend des Gestehungspreises zu keinem breit zugänglichen Präparat für die praktische Medizin. Das bezieht sich auch auf das FUDA, in dessen Synthes FUDR als Ausgangsprodukt verwendet wird.

Das Ziel der Erfindung besteht in der Entwicklung einer neuen Verbindung, die eine antiblastische Wirkung besitzt und weniger toxisch, jedoch wirksamer als bekannte Verbindungen solcher Wirkung wäre.

Erfindungsgemäß wird die neue Substanz 1-(5-Fluorurazilyl-1)-2,5-di-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton der Formel vorgeschlagen.

Weiter wird diese Substanz im Text als FUFA bezeichnet.

Es wurde von uns festgestellt, dass die genannte Substanz FUGA eine deutlich ausgeprägte antiblastische Wirkung besitzt.

1-(5-Fluorurazilyl-1)-2,5-di-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton (FUGA) wird durch die Umsetzung von 2,4-Bis-(trimetylsilyl)-5-fluorurazil mit 1,2,5-Trio-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton in Gegenwart von Zinntetrachlorid in protonenfreien Lösungsmitteln erhalten.

Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema

Die erhaltene Substanz FUGA stellt ein weißes, kristallines Pulver dar, das schwer wasserlöslich ist und in protonenfreien Lösungsmitteln gut löslich ist, Die Ausgangsstoffe 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluorurazil und 1,2,5-Tri-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton sind bekannt und zugänglich.

Wie oben gezeigt wurde, besitzt die gegebene Substanz FUGA eine deutlich ausgeprägte antiblastische Wirkung und hat dabei eine niedrigere Toxizität.

Im Vergleich zu bekannten Präparaten der antiblastischen Wirkung, insbesondere mit dem zur Zeit breit anwendbaren Phthorafur, besitzt FUGA eine höhere zytostatische Wirksamkeit am breiten Spektrum der Stämme der transplantierbaren Geschwülste von Mäusen und Ratten: Leukämie P-388, Leukämie I-5178, Adenokarzinom 755, Lewis-Lungenkarzinom, Melanom B[tief]16 und andere. Außerdem ist die erfindungsgemäße Verbindung um einige Male weniger toxisch als Phthorafur und besitzt insbesondere eine geringere Neurotoxizität. Zum Unterschied von Phthorafur setzt FUGA in einer Dosis von 115 mg/kg um 3 Grad und mehr bei 50 % der Tiere herabsetzt. Zum Unterschied von Phthorafur vermindert die neue Substanz FUGA bei der intravenösen Einführung in Dosen bis 100 mg/kg den arteriellen Blutdruck nur unbedeutend um 5 bis 20 Torr in Versuchen an narkotisierten Katzen und Hunden und übt keinen wesentlichen Einfluss auf die Atmungsamplitude und -frequenz aus. Das alles zeugt davon, dass die Anwendung der neuen Substanz in der onkologischen Klinik einen recht hohen Effekt sichert und durch keine Nebenerscheinungen begleitet wird, die bei der Phthorafur-Mediktion nachgewiesen werden. Fürs Kriterium der zytostatischen Wirksamkeit von FUGA wird die Überlebendsdauer gehalten.

Die antiblastische Wirkung von FUGA wurde in Versuchen an Hämozytoblastose La und lymphatischer Leukämie L-1210 unter- sucht. Die Hämozytoblastose La wurde den Mäusen der Linie C[tief]57Bl/6V in Form von Milzzellensuspension in einer Menge von 50 mg Gewebe pro eine Maus intraperitioneal transplantiert. Die lymphatische Leukämie L-1210 wurde den Mäusen BDF[tief]1 in einer Menge von 10[hoch] 6 Asziteszellen pro eine Maus intraperitoneal transplantiert. Die Behandlung wurde nach 24 Stunden begonnen. Die Verbindungen wurden in destilliertem Wasser suspendiert und in Suspensionsform intraperitonael und peroral einmal täglich eingeführt. Die Angaben der antiblastischen FUGA-Wirkung sind in der Tabelle angeführt.

Wie aus Tabelle zu ersehen ist, stellt FUGA eine hochwirksame antiblastische Verbindung dar. An Hämozytoblastose La wird das Überleben der Versuchsmäuse bis 258% bei der intraperitonealen Einführung am 1., 2., 2., 4. und 7. Tag nach der Leukoseimplantation verlängert. An lymphatischer Leukämie L-1210 kann man die Überlebensdauer der Mäuse bis 83% verlängern. Bei der peroralen Einführung ist der Effekt von FUGA niedriger: bis 40% an Hämozytoblastose La und bis 50 % an lymphatischer Leukämie L-1210.

Die vorliegende Erfindung wird an Hand des Beispiels zur Herstellung von 1-(5-Fluorurarazilyl-1)-2,5-di-O-a-cetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton (FUGA) veranschaulicht.

Beispiel

Zu einer Lösung von 15,74 g (0,06 Mol) 2,4-Bis(trimethylsilyl)-5-fluorurazil und 15,1 g (0,05 Mol) 1,2,5-Tri-)-0 acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden unter Rühren 39,15 g (0,15 Mol) Zinntetrachlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden gemischt und bei Zimmertemperatur während 1 bis 2 Tage stehengelassen, nachdem das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methylenchlorid am Filter gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben, der erhaltende ölige Rückstand mit Äther zerrieben und abfiltriert. Das Produkt kristallisiert man aus Äthylalkohol um. Die Ausbeute an 1-(5-Fluorurazilyl-1)-2,5-di-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton beträgt 77 g (35,0 % der Theorie), Schmp. 138 bis 140 Grad C.

9,7 (1H; NH); 7,26 (1H, J 5,0; HF),

6,09 (1H, J 3,0); I´.H)m 5m56 /1Hm H <0,4; 3´.G)m 5,32

(1H, J 3,0; 2´-H); 5,00 (1H, J 3,7; 5´-H) 5,06 (1H, J 4,0

und 3,7; 4´-H), 2,22 (3H, C, COMe), 2,15 (3H, C, COMe).

Gefunden in %: C 45,20; H 3,81; N 7,72; C[tief14H[tief]13N[tief]2O[tie]9F

Berechnet in %: C 45,43, H 3,5, N 7,5.

Tabelle

Claims

1. 1-(5-Fluorurazilyl-1)-2,5-di-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton der Formel

2. Präparat mit antiblastischer Wirkung, das als Wirkstoff 1-(5-Fluorurarazilyl-1)-2,5-di-O-acetyl-klein Beta-D-glucofuranurono-6,3-lakton nach Anspruch 1 und einen Träger enthält.