CH630929A5 - Verfahren zur herstellung von neuen disaccaridderivaten von anthracyclinen. - Google Patents
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Description
<»30929
2
PATENTANSPRUCH /erfahren zur Herstellung von neuen Disaccharidderi-yaten von Anthracyclinen der allgemeinen Formel
COCH.
wX
(III)
Formel Substitution
(I)
15
lila
R6 =
R8 = Rio = H; R7 =NHCOCF3; R9 =
OCOCFa
Illb
R« =
R8 = R9 = RIO = H; R7 = NHCOCF3
IIIc
R6 =
R9 = Rio = H; R7 =NHCOCF3; R8 =
OCOCFa
Illd
R6 =
NHCOCFs; R7 = R9 = R10 = H; R8 =
: OpNBz
20 Hie
R6 =
R9 = rio = H; R7 = R8 = OpNBz
Ulf
R6 =
R8 = OpNBz; R7 = R9 = R10 = H
Hlg
R6 =
R8 = OpNBz; R7 = R9 = R10 = H
Illh
R6 =
R8 = rio = H; R7 = R9 = OpNBz
25
X =
Brom oder Chlor,
in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator behandelt, wobei ein geschütztes Glycosid der allgemeinen Formel
Formel
Substitution
Ia
R1 = R3 = R5 =H;R2 = NH2; R4 =
OH
Ib
R1 = R3=R4 = R5 = H;R2 = NH2
Ic
R1 = R4 = R5 =H; R2 = NH2; R3 =
OH
Id
R1 = NH2; R2=R4=RS = H; R3 =
OH
Ie
R1 = R4 - R5 = H; R2 = R3 = OH
If
RI = R3 = 0H;R2 = R4 = R5 = H
Ih
R1 = R3 = R5 = H; R2 = R4 = OH
dadurch gekennzeichnet, dass man N-Trifluoracetyldauno-mycin der Formel ss
/chTio\
(II)
60
NHCOCF,
worin R6 bis R10 die obige Bedeutung haben, erhalten wird, aus welchem durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylschutzgruppe die Verbindung der 65 Formel (I) erhalten wird.
mit einem geschützten 1-Halogenzucker der allgemeinen
3
630 929
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Disaccharidderivaten von Anthracyclinen der allgemeinen Formel (I). Diese Verbindungen zeigen bei verschiedenen Tumorsystemen beträchtliche antimitotische Wirksamkeit und sind als Antikrebs-mittel verwendbar. Insbesondere handelt es sich bei den neuen Verbindungen um folgende:
COCH.
(I)
Formel
Substitution
Ia
RI = R3 = R5 « H; R2 =NH2; R4 =
OH
Ib
R1 = R3 = R4 = R5 =H; R2 = NH2
Ic
R' = R4 = R5 =H; R2 = NH2; R3 =
OH
Id
R1 = NH2; R2 =R4 = R5 = H; R3 =
OH
Ie
R1 = R4 = R5 = H; R2 = R3 = OH
If
R' = R3 = OH; R2 = R4 = R5 = H
Ih
Ri = R3 = R? =H;R2 = R4 = OH
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (U-PS 3 686 163) beschrieben; die Verbindungen (Ib) bis (Ih)
wurden bisher durch chemische Synthese niemals erhalten. waren bisher unbekannt.
Die Verbindung (Ia) ist in den Patentliteratur als biologisch 50 Die Synthese der Verbindungen (la) bis (Ih) erfolgt gemäss aktiver Metabolit von Streptomyces peucetius var. carneus folgendem Schema
III
AgSO^CF^
NHCOCF.
630 929
4
v' COCH3 OH
Die 1-Halogenzucker (X = Br, Cl) der allgemeinen Formel (III) sind durch folgende Gruppen gekennzeichnet (pNBz = p-Nitrobenzoyl):
Formel Substitution
Illa R6 = R» = R'» = H; R7 = NHCOCFs; R9 = OCOCFs
Illb R6 = R8 = R9 = RIO = H; R7 = NHCOCF3
nie R6 = R9 = R10 = H; R7 = NHCOCF3; R8 = OCOCF3
Illd R6 = NHCOCF3; R7 = R9 = R10 = H; R8 = OpNBz
Ille R6 = r9 = rio = H; R7 = R8 = OpNBz
Ulf R6 = R8 = OpNBz; R7 = R9 = R10 = H
Illg R6 = R8 = OpNBz; R7 = R9 = R10 = H
Illh R® = R8 = Rio =H;R7=R9 = OpNBz
Insbesondere sind die Ausgangsmaterialien für die neuen Antitumorglycoside N-Trifluoracetyldaunomycin (II) und der 1-Halogenzucker (Formeln lila bis IHh). Das erfin-dungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Glycosidbin-dung besteht in der Behandlung der Formel (II) mit dem geschützten 1-Halogenzucker in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator. Diese Reaktion wird hierdurch Verwendung von 1-Chlor-N,0-trifluoracetyldaunosamin (lila) als Vertreter des Halogenzuckerreagens veranschaulicht. Die Kopplungsreaktion ergibt das geschützte Glycosid (IV) (R6 = R8 = H; R7 = NHCOCFs; R9 = OH), aus welchem durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylschutz-gruppe die Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird, die als Hydrochlorid isoliert wird. Die neuen Verbindungen (Ia bis Ih) zeigen antimitotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
35 Beispiel I
C-4' -Daunosaminyldaunomycin (Ia) (MAR 33)
Eine Lösung von 6,48 g N-Trifluoracetyldaunomycin in 420 ml wasserfreiem Methylenchlorid, enthaltend 4,5 g l-Chlor-N,0-trifluoracetyldaunosamin, wurde in Anwesen-40 heit von 50 g Molekularsieb (4 Ä, Merck) mit 3,25 g
AgS03CF3, die in vier Teilen unter starkem Rühren während 20 Minuten zugesetzt wurden, und 1,38 ml 2,6-Lutidin behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur zeigte Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel F254 (Merck), 45 Lösungsmittelsystem CHCb-(CH3)2CO (4:1 V/V) ein neues, weniger polares Produkt in etwa 30%iger Ausbeute. Dann wurde der Reaktionsmischung unter starkem Rühren eine gesättigte wässerige NaHC03-Lösung zugesetzt. Nach 10 Stunden wurde die organische Phase abgetrennt und im 50 Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Aceton gelöst und bei 0°C mit 0,1N NaOH behandelt. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde die Lösung mit 0,1N HCl auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte farblos waren. Die vereinigten organi-55 sehen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von CHCb-Me0H-H20 (14:6:1 V/V) als Eluie-rungslösungsmittel gereinigt. Die Daunomycin und andere 60 Nebenprodukte enthaltenden Fraktionen wurden entfernt, während die das Produkt (Ia) enthaltenden Fraktionen gesammelt wurden und Wasser bei pH 4,5 zugesetzt wurde. Die rote wässerige Phase wurde abgetrennt, der pH-Wert auf 8,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Das gesamte 65 rote Produkt wurde in die organische Phase übergeführt, die abgetrennt und mit Wasser bei pH 4,8 extrahiert wurde. Das Produkt wurde wiederum in wässerige Lösung übergeführt, die unter Vakuum in Anwesenheit eines Überschusses an
Butylalkohol eingedampft wurde. Als das Wasser vollständig entfernt war, wurde die alkoholische Lösung auf ein kleines Volumen (10 ml) eingedampft und der Niederschlag abgetrennt, gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei 0,5 g reine Verbindung (Ia) erhalten wurden, Fp. 161°C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte, gepuffert auf pH 7 (0,067M Phosphat), Lösungsmittelsystem CHCh-MeOH-HzO (14:6:1 V/V), Rf0,25.
Analyse für C33H42CI2N2O12:
Ber.: H 5,81, C 54,31, N 3,84, Cl 9,72%
Gef.: H 5,59, C 53,77, N 3,91, Cl 9,24%.
Beispiel 2
C-4'-(4"-Epidaunosaminyldaunomycin) (Ic) (MAR 60) (NSC 281635)
Eine Lösung von 2,18 g N-Trifluoracetyldaunomycin in 140 ml wasserfreiem Methylenchlorid, enthaltend 1,5 g 1-Chlor-N,0-trifluoracetyl-4-epidaunosamin (IIIc), wurde in Anwesenheit von 18 g Molekularsieb (4 Â, Merck) mit 1,09 g AgS03CF3, die in vier Portionen unter starkem Rühren während 20 Minuten zugesetzt wurden, und 0,46 ml 2,6-Lutidin behandelt. Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 0,09 g reine Verbindung (Ic) erhalten, Fp. 176°C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatte F 254 (Merck), Lösungsmittelsystem CHCb-Me0H-H20 (14:6:1 V/V), Rf 0,2.
Analyse für C33H42CI2N2O12:
Ber.: H 5,81, C 54,31, N 3,84%
Gef.: H 5,90, C 54,21, N 3,67%.
Beispiel 3
C-4'-(2,6-Dideoxy-a-L-arabinohexopyranosyl)-dauno-mycin (le) (MAR 70) (NSC 286634)
Eine Lösung von 14,50 g N-Trifluoracetyldaunomycin in 700 ml wasserfreiem Methylenchlorid, enthaltend 13 g I-Chlor-2,6-dideoxy-3,4-0-p-nitrobenzoylarabinohexopyra-nose (Ille), wurde in Anwesenheit von 140 g Molekularsieb (4 Â, Merck) mit 7,28 g AgS03CF3, die in vier Teilen während 30 Minuten unter starkem Rühren zugesetzt wurden, und 3,08 g 2,6-Lutidin behandelt. Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 1,25 g reine Verbindung (Ie) erhalten, Fp. 152 bis 157°C(Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatte F254 (Merck), Lösungsmittelsystem CH2Ck-Me0H-H20 (10:2:0,2 V/V), Rf 0,4.
Analyse für C33H40CINO13:
Ber.: H 5,82, C 57,09, N 2,02, Cl 5,11%
Gef.: H 5,43, C 57,13, N 1,87, Cl 5,00%.
Biologische Wirksamkeit
Die Produkte wurden gemäss den Vorschriften des NCI -National Institute of Health, Bethesda, Md (USA) gegen
630929
lymphocytische Leukämie P388 entsprechend dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren getestet.
Die folgende Tabelle illustriert die Antitumorwirksamkeit einiger der neuen Anthracyclindisaccharide.
Die neuen Verbindungen MAR 60 und MAR 70 (Tabelle I) wurden mit Daunomycin verglichen. Dabei wurden mit Tumorzellen infizierte weibliche CDFi-Mäuse wie folgt behandelt: die Injektionen wurden i.p. am 5., 9. und 13. Tag (d.h. mit einem Intervall von vier Tagen zwischen jeder Injektion), beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplantation, verabreicht.
Die Wirksamkeit der Verbindung MAR 33 wurde durch i.p. Behandlung am 1. bis zum 9. Tag von infizierten männlichen CDF-Mäusen getestet. Die mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % Kontrollen (T/C %) ist in Tabelle II angegeben.
Tabelle I
Verbindung
Schemader
Dosis
T/C%
Behandlung in mg/kg
Tagen (i.p.)
C-4'-(4"-Epidaunosaminyl-5,9,13
50,0
112
daunomycin).HCl
25,0
121
MAR 60-(NSC 281635)
12,5
103
Vers.
6,25
103
3,13
112
C-4' -(2,6-Dideoxy-a-L-
5,9,13
50,0
135
arabinohexopyranosyl)-dau-
25,0
117
nomycin.HCl MAR
12,5
119
70-(NSC 286634) Vers. 5622
6,25
119
3,13
108
Daunomycin.HCl (NSC
5,9,13
32,0
91
82151)
16,0
134
8,0
119
4,0
128
Tabellen
Verbindung
Schema der
Dosis
T/C %
Behandlung in mg/kg
Tagen (i.p.)
C-4' -Daunosaminyldauno-
1 bis 9
25,0
59
mycin.HCl
12,5
86
MAR 33-(NSC 268712)
6,25
146
Vers. 4109
3,13
196
1,56
149
Daunomycin.HCl
1 bis 9
4,0
87
(NSC 82151)
2,0
112
1,0
166
0,5
158
0,25
149
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |