DE2735455C3 - Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2735455C3
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

HO
NH2
in der R2 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen
gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor
substituierten Phenylrest bedeutet.
2.14-Äthoxydaunomycin-hydrochlorid.
3.14-Methoxydaunomycin-hydrochlorid.
4. l-t-Phenoxydaunomycin-hydrochlorid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
30 gemäß Anspruch 1—4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aglycon der Formel (II)
O OH
OR2
(Π)
H3CO O
in der R2 die angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluor-
acetamido^-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid in Gegenwart von Silbersalzen oder Silberoxyd kondensiert, aus dem so erhaltenen Ν,Ο-geschützten Glycosid die O-Trifluoracety!· schutzgruppe mit Methanol abspaltet, das N-Trifluoracetyl-geschützte Glycosid isoliert, anschließend mit einer wäßrigen 0,15n NaOH-Lösung umsetzt und die so erhaltene Glycosidbase als Hydrochlorid isoliert.
6. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutischen Träger.
Die Erfindung betrifft Daunomycinanaloga und ein 40 Formel II Verfahren zu deren Herstellung, und zwar Daunomycinanaloga der allgemeinen Formel I
O OH
OR2
OH
H3CO O
OH i
(D
J-O ° Y CH3 \J
NH2
55
60
in der R2 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen
gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor
substituierten Phenylrest bedeutet.
Die Synthese dieser neuen Daunomycinanaloga der
Formel (I) besteht darin, daß Aglycone der allgemeinen
65
OR2
(II)
OH
H3CO O
OH
OH
in der R2 die obigen Bedeutungen hat, d. h. Daunomycinonanaloga, gemäß dem in Anspruch 5 angegebenen Verfahren, zu den Verbindungen der Formel (I) kondensiert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen Antitumorwirksamkeit. Die Erfindung betrifft somit ferner Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Aglycone der Formel Il können wie in der DE-OS 35 455 beschrieben hergestellt werden.
Die neuen biologisch aktiven Glycoside (I) werden aus den Aglyconen (II) nach dem in der BE-PS 8 30 090 beschriebenen Verfahren hergestellt, weiches sich auch in diesem Falle als sehr zweckmäßig erwiesen hat. Somit werden die Aglycone der Formel (II) mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-«-L-lyxopyranosylchlorid in Anwesenheit von Silbersalzen oder
Silberoxyd
Formel
zu Zwischenprodukten der allgemeinen
O OH
OR2
OH
H3CO
OH
(VI)
F3COCO
NHCOCF3
kondensiert, welche bei Behandlung mit Methanol und nachfolgende Behandlung mit NaOH die entsprechenden Glycoside (I) ergeben. Die neuen Verbindungen zeigen antimimotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher.
Darstellung der Vorprodukte
Beispiel A
N-Trifluoracetyl-14-äthoxydaunomycin
Zu einer Lösung von 1,5 g 14-Äthoxydaunomycinon und 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-«-L-lyxopyranosylchlorid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,95 g Silbertrifluormethansulfonat in wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaHCO3 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, das 1 Tropfen Triäthylamin enthielt, gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand Chromatographien (Silikagel; Chloroform-Aceton 95 :5), wobei 0,9 g N-Trifluoracetyl-14-äthoxydaunomycin erhalten wurden.
NMR (CDCl1): 1,33 (m, CH3QH2) und CH3C(H)), 5,60 (breites s, C-7-H), 5,40 (breites s, C-I'-H), 6,7 bis 8,0 (m, 3 aromatische Protonen und 12,90 und 13,70 ό (zwei phenolische Protonen).
Beispiel B
N-Trifluoracetyl-14-methoxydaunomycin
Die Kondensation von 1,5 g 14-Methoxydaunomycinon mit 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifIuoracetamido-4-O-trifluoracetyl-ix-L-lyxopyranosylchlorid unter den in Beispiel 12 beschriebenen Bedingungen ergab 0,75 g N-Trifluoracetyl- 14-methoxydaunomycin.
NMR (CDCl3+DMSO-de): 1,33 (CH3-C(H)), 3,40 s, 3H, QH2)OCH3), 3,96 (s, CH3O), 5,06 (breites s, C-7-H), 5,40 (breites s, C-I'-H), 6,7 bis 8,0 (m, 3 aromatische Protonen) und 12,90 und und 13,70 ό (zwei phenolische Hydroxyle).
Beispiel C
N-Trifluoracetyl-H-isopropyloxydaunomycin
Entsprechend dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,5 g 14-Isopropyloxydaunoniycinon und 1,25 g 2^,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O~ trifluoracetyl-ix-L-lyxopyranosylcWorid 0,95 g N-Trifluöracetyl-14-isopropyloxydaunomycin erhalten.
NMR (CDCl3): 1,25 (d, CH3-C(H) und (CHj)2C(H)), 5,11 (breites s, C-7-H), 5,46 (breites s, C-l'-H) und 13,0 und 13,7 δ (zwei s, phenolische Hydroxyle).
Beispiel D
N-Trifluoracetyl-14-phenoxydaunomycin
(MAR 24 - NSC 268703 D)
Die Umsetzung von 1,5 g 14-Phenoxydaunomycinon mit 1,2 g ^,e-Trideoxy-S-trifluoracetamido^-O-trifluoracetyl-ct-L-lyxopyranosylchlorid unter den in Beispiel 12 beschriebenen Bedingungen ergab 1,1 g N-Trifluoracetyl-14-phenoxydaunomycin.
NMR (CDCL3 + DMSO-d6): 1,32 (d, 3 H, (C-5'-(H)-Ch3), 4,02 (s, 3 H, OCH3), 5,20 (breites s, C-7-H), 5,24 (s, 2 H, COCH2O), 5,50 (m, C-l'-H), 6,80 bis 8,00 ö (m, 8 H, aromatische Protonen). Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Giioroform-Aceton (8 : 2, V/V); Rf 0,27.
Beispiel E
Ausgehend von den entsprechenden Aglyconen und unter Anwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden N-Trifluoracetylanaloga hergestellt (in Klammern sind die Rf-Werte auf Silikagelplatten im Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton 8 : 2, V/V, angegeben):
N-Trifluoracetyl-14-p-chlorphenoxydaunomycin (0,30)
N-Trifluoracetyl-14-p-methoxyphenoxydaunomycin (0,28)
N-Trifluoracetyl-14-o-methylphenoxydaunomycin (0,27)
N-Trifluoracetyl-14-m-methoxyphenoxydaunomycin (0,29)
Beispiel 1
H-Äthoxydaunomycinhydrochlorid
(MAR 45-NSC 272687)
500 mg N-Trifluoracetyl-H-äthoxydaunomycin wurden in 30 ml wässeriger 0,15N NaOH gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxalsäure und schneller Neutralisation mit wässerigem NaHCO3 wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1 Äquivalent HCl in Methanol behandelt. Durch Zusetzen von Diäthyläther wurden 350 mg 14-Äthoxydaunomycinhydrochlorid ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt. Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser (13:6: 1, V/V; Rf 0,5.
Beispiel 2
1 4-Methoxydaunomycinhydrochlorid
(MAR 47 - NSC 275647)
Die Hydrolyse von 1 g N-Trifluonyjetyl-^methoxydaunomyrin entsprechend den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen ergab 0,750 g 14-Methoxydaunomycinhydrochlorid, DOnnschichtchroriiatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser (13:6:1, V/V); Rf 0,46.
10
15
Beispiel 3
l^Isopropyloxydaunomycinhydrochlorid
(MAR 42 -NSC 280412)
Die Hydrolyse von 1 gN-Trifluoracetyl-14-isopropyloxydaunomycin wurde auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise durchgeführt; dabei wurden 0,6 g 14-Isopropyloxydaunomycinhydrochlorid erhalten. Dünnschichtchromatographie: Lösungsminelsystem Chloroform-Methanol-Wasser(13 :6 :1,VAO;Rf 0^9.
Beispiel 4
14-Phenoxydaunomycinhydrochlorid(MAR 25 - NSC 268 704 D)
Die Hydrolyse von 1 g N-TrifIuoracetyl-4-phenoxydaunomycin erfolgte unter den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen, wobei 0,6 g 14-Phenoxydaunomycinhydrochlorid erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser(13 :6 :11VAO; Rf 0,63.
Beispiel 5
Ausgehend von den entsprechenden N-Trifluoracetylanaloga und unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden 14-Acyloxydaunomycine hergestellt (in Klammern sind die Rf-Werte aus Silikagelplatten im Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser 13:6:1, V/V, angegeben):
25
30
40
14-p-Chlorphenoxydaunomycin-HCl (0,70)
14-p-Methoxyphenoxydaunomycin-HCl (0,68)
14-o-Methylphenoxydaunomycin-HCl (0,65) 14-m-Methoxyphenoxydaunomycin-HCl(0,68)
Biologische Wirksamkeit
Die 14-Alkoxy (oder Aryloxy)-daunomycinanaloga wurden nach den Vorschriften des NCI (National Institute of Health, Bethesda, Md, USA) entsprechend der in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd, 3, S. 9 (1972), beschriebenen Methode gegen lymphocytische Leukämie P 388 getestet. Die folgenden zwei Tabellen illustrieren die Antitumorwirksamkeit einiger der neuen Anthracycline.
Tabelle I
Verbindung Behandlung Dosis T/C
(ip) (mMol/kg) %
14-Äthoxydaunomycin- Tage 1 bis 9 0,0051 158
HCl MAR 45 0,0025 144
(NSC 272687)
14-Phenoxydaunomy- Tage 1 bis 9 0,0190 179
cin-HCl MAR 25 0,0095 186
(NSC 268704) 0,0047 179
0,0023 169
Daunomycin-HCl Tage 1 bis 9 0,0070 0
(NSC 82151) 0,0035 137
0,0018 174
0,0009 160
0,0004 142
Tabelle II
Verbindung Behandlung Dosis T/C
(ip) (mMol/kg) %
14-Methoxydaunomy- am 5., 9. 0,0210 123
ein MAR 47 und 13. Tag
(NSC 275647)
Daunomycin-HCI am 5., 9. 0,0142 126
(NSC 82151) und 13. Tag
In Tabelle I wurden die neuen Verbindungen mit Daunomycin in einem Versuch verglichen, bei dem Mäuse mit Tumorzellen infiziert und anschließend beginnend vom Tag der Transplantation neun Tage lang täglich mit Injektionen behandelt wurden. Die 14-Alkoxyderivate zeigten eine Antitumorwirksamkeit, die mit jener von Daunomycin vergleichbar ist Außerdem wird das 14-Phenoxydaunomycin deutlich besser vertragen, da es in einem weiteren Dosisbereich Aktivität aufweist und somit im Vergleich zu Daunomycin eine verminderte Toxizität besitzt.
In Tabelle II wurde eine andere Behandlungsweise angewendet, die zur Bewertung der Daunomycinanaloga besser geeignet ist. Die Injektionen wurden am 5, 9. und 13. Tage mit Intervallen von vier Tagen zwischen jeder einzelnen Injektion, beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplantation an Mäuse, verabreicht Bei diesem Versuch zeigt 14-Methoxydaunomycin tatsächlich die gleiche Wirksamkeit wie Daunomycin selbst

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Daunomycinanaloga der allgemeinen Formel I
O OH O
H3CO
OR2
(D
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