DE3719377A1 - Anthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und deren verwendung als antitumormittel - Google Patents

Anthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und deren verwendung als antitumormittel

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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Die Erfindung betrifft neue Anthracyclinglykosid-Derivate, deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten sowie auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Glykoside geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Glykoside und deren Verwendung als Antitumormittel.
Die vorliegende Erfindung stellt Anthracyclinglykoside der allgemeinen Formel (I) oder (II)
a: R1 = H
b: R1 = OH
zur Verfügung, worin R1 ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Weiterhin wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der Formel (I), in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. der Verbindung (Ia), gezeigt. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von 3′-Epi-daunorubicin mit Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats;
das Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N- salicylidenderivats in eine Trifluormethansulfonatgruppe und die Entfernung der Salicylidengruppe von dem so erhaltenen 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat durch eine saure Hydrolyse, wobei man das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe erhält.
Die Verbindung (Ia) kann man infolgedessen herstellen durch eine Umsetzung der 3′-Aminogruppe des 3′-Epi- daunorubicins (III) (F. Arcamone, A. Bargiotti, G. Cassinelli: DE-PS 27 52 115 (1. Juni, 1978)) mit Salicylaldehyd in einer Mischung aus Wasser und Aceton bei Raumtemperatur, wobei man das entsprechende 3′-Epi-N-salicylidenderivat (IVc) erhält, welches durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart von Pyridin das entsprechende 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O- trifluormethansulfonat (IVd) ergibt.
Bei dieser Verbindung gelöst in Methanol, kann man dann die Salicyliden-Schutzgruppe mittels para-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur einer sauren Hydrolyse unterwerfen, wobei man durch Verdrängung der austretenden Trifluormethansulfonatgruppe die gewünschte Verbindung der Formel (Ia) erhält.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der Formel (I) zur Verfügung, in welcher R1 eine Hydroxylgruppe bedeutet, d. h. die Verbindung (Ib). Das Verfahren umfaßt:
Umsetzen von 3′-Epi-doxorubicin mit Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats;
Schützen der 14-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-Salicylidenderivats mit einer tert.-Butyl-diphenyl-silylgruppe;
Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicyliden- 14-O)tert.butyl-diphenyl-silyl)-doxorubicins in eine Trifluormethansulfonatgruppe; und
Entfernen von dem so erhaltenen 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl- silyl)-3′-epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat der Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse und der 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Gruppe unter Erhalt des gewünschten Glykosids der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe.
Die Verbindung (Ib) kann man infolgedessen herstellen durch Umwandeln der 3′-Aminogruppe von 3′-Epi-doxorubicin (V) (siehe F. Arcamone et al., DE-PS 27 52 155) in 3′-Epi-N-salicyliden-doxorubicin (VIe) durch Umsetzen mit Salicylaldehyd, Schützen der 14-Hydroxygruppe mit einer tert.-Butyl-diphenylsilylgruppe, wobei man 3′-Epi-N-salicyliden-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)- doxorubicin (VIf) erhält;
Umwandeln der 4′-Hydroxygruppe in ein Trifluormethansulfonat (VIg), Hydrolyse mittels para-Toluolsulfonsäure unter Bildung der Verbindung (Ih) und Umsetzen mit Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid unter Entfernung der 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Schutzgruppe unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ib).
Typischerweise wird 3′-Epi-doxorubicin, gelöst in einer Mischung aus Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit Salicylaldehyd umgesetzt unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats, welches dann anschließend mit wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur mit tert.-Butyl-diphenylchlorsilan in Gegenwart von Imidazol umgesetzt wird unter Erhalt des 3′-Epi-N- salicyliden-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)ethers, der in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von trockenem Pyridin in den 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O- trifluormethansulfonat-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)- ether überführt wird, dessen Salicyliden-Schutzgruppe bei Raumtemperatur in einer methanolischen Lösung mittels einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure einer sauren Hydrolyse unterworfen wird und von dem man anschließend die 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)- Schutzgruppe durch Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur entfernt unter Erhalt des gewünschten Glykosids der Formel (I).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. der Verbindung (IIa), oder eine Hydroxygruppe, d. h. der Verbindung (II), oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Das Verfahren umfaßt:
Überführen von 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′- epimino-daunorubicin in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat;
Überführen des N-Trifluoracetylderivats in 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′-hydroxy- daunorubicin;
Entfernen der N-Trifluoracetylgruppe von dem 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin unter Erhalt des Glykosids der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom ist und gewünschtenfalls Überführen des Glykosids der Formel (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und
gewünschtenfalls Bromieren des Glykosids der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Hydrolysieren des so erhaltenen 14-Bromderivats unter Erhalt eines Glykosids der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe und
gewünschtenfalls Überführen des Glykosids der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
Behandeln von 3′,4′-Epimino-daunorubicin-Derivat (Ia) mit Trifluoressigsäureanhydrid ergibt das entsprechende N-Trifluoracetylderivat (VIIi). Umsetzen dieser Verbindung mit einer katalytischen Menge Schwefelsäure in Aceton ergibt 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′- desamino-3′-hydroxy-daunorubicin (VIII), welches durch Behandeln mit wäßrigem Natriumhydroxid die Verbindung (IIa) ergibt. Typischerweise kann man die N-Trifluoracetylgruppe durch schwache alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von 0°C mittels 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid entfernen. Das Glykosid (IIa) kann man als Hydrochlorid durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Methanol isolieren.
Die Verbindung (IIb) kann man herstellen, indem man (IIa) bromiert und anschließend das erhaltene 14-Bromderivat mit wäßrigem Natriumformiat bei Raumtemperatur behandelt, wobei man das Verfahren gemäß US-PS 38 03 124 anwendet. Man kann es als Hydrochlorid in gleicher Weise wie das Glykosid (IIa) gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden in dem nachfolgenden Reaktionsschema zusammengefaßt.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil ein Anthracyclinglykosid gemäß der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) wird mit einem inerten Träger zusammengegeben. Übliche Träger können hierbei verwendet werden und die Zusammensetzungen können in üblicher Weise formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zu therapeutischen Zwecken geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antitumormittel geeignet.
Reaktionsschema
  • c  R2: oOHC6H4CH=R3: OH d  R2: oOHC6H4CH=R3: OSO2CF3 e  R1= R3= OHR2: oOHC6H4CH= f  R1: -O-Si(C6H5)2-t-BuR2: oOHC6H4CH=    R3: OH g  R1: -O-Si(C6H5)2-t-BuR2: oOHC6H4CH=    R3: OSO2CF3 h  R1: -O-Si(C6H5)2-t-Bu
    i  R4: COCF3
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:
Beispiel 1 3′-Epi-N-salicyliden-daunorubicin (IVc)
Eine Lösung aus 2 g 3′-Epi-daunorubicin (III) in Mischung mit 80 ml Wasser und 20 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur mit 0,5 ml Salicylaldehyd bei einem pH-Wert von 8 behandelt. Nach 10 Minuten wurde Ethylacetat dazugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde zunächst mit Hexan zum Eliminieren von Spuren von Salicylaldehyd trituriert und dann gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet, wobei man (IVc) in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt.
Rf 0,21 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck), wobei man als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus CH2Cl2-Aceton (8/2 V/V) verwendete.
Beispiel 2 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′-epimino- daunorubicin (Ia)
Zu einer Lösung von 2 g 3′-Epi-N-salicyliden-daunorubicin (IVc) in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2 ml trockenem Pyridin, die bei -10°C gehalten wurde, wurde eine Lösung aus 0,8 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1 Stunde bei -10°C wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, kalter 0,1 M Salzsäure, kaltem wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wobei man (IVd) mit einem Rf 0,50 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung von einem Lösungsmittelgemisch aus CH2Cl2-Aceton (95/5 V/V) erhielt.
Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0,2 g para-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und es wurde mit wenig Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und dazu wurde Dichlormethan gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bis zu einem kleinen Volumen abgedampft.
Die Mischung wurde chromatographisch über eine Kieselgelsäule, die auf einen pH-Wert 7 gepuffert war, unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol als Lösungsmittel gereinigt. Das das Produkt (Ia) enthaltende Eluat wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft, in eine kleine Menge Dichlormethan aufgenommen und daraus kristallisiert.
FD MS 509 (M+) F. 135-137°C.
Rf 0,38 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V) als Eluiermittel:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
8,02 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-1)
7,76 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H-2)
7,37 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H, H-3)
5,31 (dd, J=3,0, 4,8 Hz, 1H, H-1′)
5,17 (dd, J=2,0, 3,6 Hz, 1H, H-7)
4,32 (qd, J=≦ωτ1, 6,7 Hz, 1H, H-5′)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3,17 (dd, J=19,2 Hz, 1H, H-10e)
2,95 (d, J=19,2 Hz, 1H, H-10ax)
2,46 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, H-8e)
2,43 (s, 3H, COCH3)
2,30 (ddd, J=1,5, 4,3, 6,4 Hz, 1H, H-3′)
1,9-2,0 (m, 2H, H-8ax, H-2′ax)
1,87 (ddd, J=1,5, 3,0, 14,6 Hz, 1H, H2′e)
1,44 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH3-5′).
Beispiel 3 3′-Epi-N-salicylidendoxorubicin (VIe)
Die Titelverbindung wurde aus dem entsprechenden 3′-Epi- doxorubicin (V) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellt.
Rf 0,15 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V) als Eluiermittel.
Beispiel 4 3′-Epi-N-salicyliden-14-O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)- doxorubicin (Vf)
Eine Lösung aus 1 g 3′-Epi-N-salicyliden-doxorubicin (VIe) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,5 ml tert.-Butyldiphenylchlorsilan und 0,3 g Imidazol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und nach der Zugabe von 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylendichlorid extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natrium getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert und auf einem gesinterten Glas gesammelt, gewaschen mit Hexan/Diethylether und im Vakuum getrocknet, wobei man die Verbindung (VIf) erhielt.
Rf 0,25 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V) als Eluiermittel.
Beispiel 5 3′-Epi-3′-desamino-4′-desoxy-4′-epi-3′,4′-epimino-doxorubicin (Ib)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem man von (VIf) über dessen 3′-Epi-4′-O-trifluormethansulfonat (VIg), hergestellt wie in Beispiel 2, ausging.
Saure Hydrolyse von VIg in Methanol mit einer katalytischen Menge para-Toluolsulfonsäuremonohydrat ergab nach der Aufarbeitung Ih. Das Rohprodukt wurde mit Hexan trituriert und auf einer Sinterglasplatte gesammelt, mit Hexan/Diethylether gewaschen und in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 g Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid behandelt. Nach 2 Stunden war die Hydrolyse der tert.-Butyl-diphenyl- silylgruppe beendet. Der Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt, wurde chromatographisch über einer auf einen pH-Wert 7 gepufferte Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol als Eluiersystem gereinigt, wobei man reines Ib erhielt. Der Niederschlag wurde auf einer Sinterglasplatte gesammelt, mit Hexan/Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Rf 0,20 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/ H2O (30/4/1/0,5 V/V) als Eluiermittel.
Beispiel 6 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-hydroxy-4′-epi-4′-amino- daunorubicin (IIa)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wobei man von dem Aziridin Ia ausging. 1 g von Ia wurde in das N-Trifluoroacetylderivat (VIIi) durch Behandeln mit 1,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid überführt. Nach dem Aufarbeiten wurde das Rohmaterial (Rf 0,7 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V) in 20 ml Aceton gelöst und mit einer katalytischen Menge Schwefelsäure bei 10°C behandelt.
Die Mischung wurde mit 200 ml Methylendichlorid verdünnt und mit Wasser, wäßrigem 5%-igen Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,7 g reines IIa erhielt.
Rf 0,21 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck), wobei man als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V) verwendete.
Das Produkt (IIa) wurde langsam in wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid bei 0°C gelöst, um dadurch die Hydrolyse der N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe zu bewirken.
Nach 1 Stunde bei 0°C wurde die Lösung mit 0,1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt und mit Methylendichlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 0,5 g eines Rückstandes erhielt, der durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid von 4′-Desoxy-4′-amino-4′-epi-3′-desamino-3′-hydroxy- daunorubicin überführt wurde.
MS FD 527 (M+), F. 153°C (Zers.)
Rf 0,18 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)
8,02 (dd, J=0,9, 8,5 Hz, 1H, H-1)
7,77 (dd, J=8,5, 8,5 Hz, 1H, H-2)
7,38 (dd, J=0,9, 8,5 Hz, 1H, H-3)
5,52 (dd, J=≦ωτ1, 4,0 Hz, 1H, H-1′)
5,28 (dd, J=1,8 4,0 Hz, 1H, H-7)
4,07 (s, 3H, OCH3-4)
3,69 (dq, J=6,3, 9,5 Hz, 1H, H-5′)
3,51 (ddd, J=4,8, 9,5 11,6 Hz, 1H, H-3′)
3,22 (dd, J=1,9, 18,9 Hz, 1H, H-10e)
2,94 (d, J=18,9 Hz, 1H, H-10ax)
2,40 (s, 3H, COCH3)
2,2-2,4 (m, 1H, H-8ax)
2,30 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, 1H, H-4′)
2,0-2,2 (m, 2H, H-8e, H-2′e)
1,70 (ddd, J=4,0, 4,6, 13,2 Hz, 1H, H-2′ax)
1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3-5′)
Beispiel 7 3′-Desamino-3′-hydroxy-4′-desoxy-4′-epi-4′-amino-doxorubicin (IIb)
0,5 g IIa wurden in einer Mischung aus Methanol und Dioxan gelöst. Die Lösung wurde, wie in US-PS 38 03 124 beschrieben, zunächst mit Brom behandelt, wobei man das 14-Bromderivat erhielt und dann mit wäßrigem Natriumformiat, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Dieses Produkt wurde durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. FD-MS 543 (M+),
TLC bei Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V) Rf 0,10.
Biologische Aktivität
Die cytotoxische Aktivität der neuen erfindungsgemäßen Anthracyclinglykoside (FCE 24 782/XOO-0333) wurde in vitro gegen HeLa-Zellen P388, P388/DX, LoVo und LoVo/DX getestet.
Einwirkungszeit der Verbindung: 24 Stunden/ im Vergleich mit Daunorubicin.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Die Verbindung wurde in vivo gegen P-388 aszitische Leukämie und Gross-Leukämie geprüft und zeigen eine gute Antitumoraktivität im Vergleich zu Daunorubicin, insbesondere bei einer oralen Verabreichung.
Die Ergebnisse werden in Tabellen 2 und 3 gezeigt.
Tabelle 1
In vitro-Aktivität von 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-hydroxy- 4′-epi-4-amino-daunorubicin (FCE 24 782/XOO-0333) im Vergleich mit DNR
Tabelle 2
Wirkung gegen P 388-aszites Leukämiea)
Tabelle 3
Wirkung gegen Gross-Leukämiea)

Claims (14)

1. Anthracyclinglykoside der allgemeinen Formeln (I) oder (II): worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 3′-Desamino-4′-desoxy- 3′-epi-4′-epi-3′,4′-epiminodaunorubicin.
3. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 3′Desamino-4′- desoxy-3′-epi-4′-epi-3′, 4′-epiminodoxorubicin.
4. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 3′-Desamino-4′-desoxy- 3′-hydroxy-4′-epi-4′-amino-daunorubicin oder das Hydrochlorid davon.
5. Als Verbindung gemäß Anspruch 3′-Desamino-4′-desoxy- 3′-hydroxy-4′-epi-4′-amino-doxorubicin oder das Hydrochlorid davon.
6. Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3′-Epi-daunorubicin mit Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats umsetzt;
die 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicylidenderivats in eine Trifluormethansulfonatgruppe überführt und
von dem so erhaltenen 3′-Epi-N-salicyliden-4′-O- trifluormethansulfonat die Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse entfernt, um dadurch das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe zu erhalten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 3′-Epi-daunorubicin, gelöst in einer Mischung aus Wasser und Aceton bei Raumtemperatur mit Salicylaldehyd unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats umgesetzt wird, daß man das 3′-Epi-N-salicylidenderivat anschließend in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart von trockenem Pyridin mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Erhalt des entsprechenden N-Salicyliden-3′-epi-4′-O-trifluormethansulfonats behandelt und von letzterem die Salicyliden- Schutzgruppe einer sauren Hydrolyse mittels para- Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur, wobei das Trifluormethansulfonat in Methanol gelöst ist, unterwirft unter Erhalt, durch Verdrängung der austretenden Trifluormethansulfonatgruppe, des gewünschten Glykosids der Formel (I).
8. Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3′-Epidoxorubicin mit Salicylaldehyd umsetzt unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats; daß man die 14-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicylidenderivats mit einer tert.-Butyl-diphenyl-silylgruppe schützt;
daß man die 4′-Hydroxygruppe des 3′-Epi-N-salicyliden- 14-O-(tert.butyl-diphenylsilyl)-doxorubicins in eine Trifluormethansulfonatgruppe überführt und
von dem so erhaltenen 14-O-(tert.-Butyl-diphenylsilyl)- 3′-epi-N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat die Salicylidengruppe durch saure Hydrolyse und die 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Gruppe entfernt, wodurch man das gewünschte Glykosid der Formel (I) durch Verdrängung der 4′-O-Trifluormethansulfonatgruppe erhält.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das 3′-Epi-doxorubicin, gelöst in einer Mischung aus Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit Salicylaldehyd umgesetzt wird unter Erhalt des entsprechenden 3′-Epi-N-salicylidenderivats, welches dann anschließend in wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur mit tert.-Butyl-diphenylchlorsilan in Gegenwart von Imidazol unter Erhalt des 3′-Epi-N-salicyliden-14- O-(tert.-butyl-diphenyl-silyl)ethers behandelt wird, welcher dann in wasserfreiem Methylendichlorid durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von trockenem Pyridin in den 3′-Epi- N-salicyliden-4′-O-trifluormethansulfonat-14-O- (tert.-butyl-diphenyl-silyl)-ether überführt wird, daß man die Salicyliden-Schutzgruppe davon einer sauren Hydrolyse bei Raumtemperatur in methanolischer Lösung mittels einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure unterwirft, und davon anschließend die 14-O-(tert.-Butyl-diphenyl-silyl)-Schutzgruppe durch Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Erhalt des gewünschten Glykosids der Formel (I) entfernt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Glykosids der Formel (II) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi-3′,4′-epimino- daunorubicin in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat überführt;
daß man das N-Trifluoracetylderivat in 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin überführt;
daß man die N-Trifluoracetylgruppe von dem so erhaltenen 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino-3′- hydroxydaunorubicin entfernt unter Erhalt des Glykosids der Formel (II), worin R1 ein Wasserstoffatom ist, und daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt oder gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bromiert und das erhaltene 14-Bromoderivat unter Ausbildung eines Glykosids der Formel (II), in welcher R1 eine Hydroxygruppe ist, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 3′-Desamino-4′-desoxy-3′-epi-4′-epi- 3′,4′-epiminodaunorubicin mit Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt unter Erhalt des entsprechenden N-Trifluoracetylderivats, welches durch Behandeln mit einer katalytischen Menge Schwefelsäure in Aceton 4′-Desoxy-4′-epi-N-trifluoracetyl-3′-desamino- 3′-hydroxy-daunorubicin ergibt;
daß man die N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe davon durch milde alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von 0°C mittels eines 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung entfernt;
daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), in welcher R1 ein Wasserstoffatom ist, als Hydrochlorid durch Behandeln mit Salzsäure in Methanol isoliert;
daß man gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II) oder das Hydrochlorid davon in ein Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, durch Bromierung und anschließende Behandlung des erhaltenen 14-Bromderivats mit wäßrigem Natriumformiat bei Raumtemperatur überführt und gewünschtenfalls das Glykosid der Formel (II), worin R1 eine Hydroxygruppe ist, als Hydrochlorid durch Behandeln einer methanolischen Lösung davon mit Chlorwasserstoff isoliert.
12. Arzneimittel, umfassend ein Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel (I) oder (II) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
13. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 12 als Antitumormittel.
14. Verwendung eines Anthracyclinglykosids der allgemeinen Formel (I) oder (II) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels als Antitumormittel.
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