DE4126475B4 - 13-Dihydro-3'-(2-Alkoxy-4-morpholinyl)anthracycline, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

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Abstract

Anthracyclin-glycosid der allgemeinen Formel (A) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
Figure 00000001
worin R1 H, OH oder OCH3 ist; eine der Gruppen R2 und R3 ist OH und die andere ist H; R4 ist H oder OH; R5 und R6 sind H oder eines von beiden ist H und das andere ist OH; und R7 ist lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl oder Benzyl.

Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, gemäß den Patentansprüchen.
  • Diese Erfindung stellt neue Anthracyclinglycoside mit der allgemeinen Formel (A) zur Verfügung:
    Figure 00010001
    worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe ist; eine der Gruppen R2 und R3 ist eine Hydroxylgruppe und die andere ist ein Wasserstoffatom; R4 ist Wasserstoff oder Hydroxy; R5 und R6 sind beide Wasserstoff oder einer der Reste R5 oder R6 ist Hydroxy und der andere ist Wasserstoff; und R7 ist eine lineare oder verzweigte C1-10-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 13-Dihydroanthracyclinglycoside, bei denen ein 3'-Stickstoffatom in einem 2-Alkoxy-4-morpholinoring eingeschlossen ist.
  • Die durch R7 dargestellte Alkylgruppe kann beispielsweise 1-6, vorzugsweise 1-4, Kohlenstoffatome enthalten und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl.
  • Die Verbindungen können in der Form einer Mischung aus Isomeren vorliegen, worin das 13-Kohlenstoffatom eine 5- oder eine R-Konfiguration aufweist, beispielsweise als Racemat.
  • Alternativ können die Verbindungen in optisch reiner Form vorliegen. Die Verbindungen können in der S-Konfiguration am 13-Kohlenstoffatom vorliegen und können von dem Isomer mit R-Konfiguration am 13-Kohlenstoffatom im wesentlichen frei sein, oder sie können in der R-Konfiguration am 13-Kohlenstoffatom vorliegen und im wesentlichen frei sein von dem Isomer, bei dem das 13-Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen das 13-Kohlenstoffatom eine S-Konfiguration aufweist, d.h. worin R2 OH und R3 H ist. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze sind Säureadditionssalze wie Hydrochloride. Bevorzugte Ausführungsbeispiele der neuen Anthracyclinglycoside der allgemeinen Formel (A) umfassen folgende Verbindungen:
    • A1: 13-(R/S)-Dihydro-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, (R1=OCH3, R2=OH/H und R3=H/OH, R4=R5=OH, R6=H, R7=CH3)
    • A2: 13-(S)-Dihydro-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin,
    • A3: 13-(S/R)-Dihydro-4'-epi-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, (R1=OCH3, R2=OH/H und R3=H/OH, R4=R6=OH, R5=H, R7=CH3)
    • A4: 13-(S)-Dihydro-4'-epi-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, (R1=OCH3, R2=OH und R3=H, R4=R6=OH, R5=H, R7=CH3)
    • A5: 13-(S/R)-Dihydro-4-demethoxy-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-daunorubicin, (R1=R4=R6=H, R2=OH/H und R3=H/OH, R5=OH, R7=CH3)
    • A6: 13-(S)-Dihydro-4-demethoxy-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-daunorubicin. (R1=R4=R6=H, R2=OH und R3=H, R5=OH, R7=CH3)
  • Die erfindungsgemäßen Dihyro-anthracycline können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Erfindungsgemäß wird ein erstes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon vorgeschlagen, das die Reduktion der 13-Carbonyl-Gruppe einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (B)
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R5, R6 und R7 die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen oder eines Salzes davon, beispielsweise eines pharmazeutisch akzeptables Salzes, beispielsweise des Hydrochloridadditionssalzes, und, falls erwünscht, die Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfaßt.
  • Die Reduktion kann unter Verwendung von Natriumborhydrid in organischen Lösungsmitteln wie Methanol oder unter Verwendung von Natriumcyanoborohydrid, beispielsweise in einer Mischung aus Acetonitril und Wasser, typischerweise bei einem pH-Wert von 7 bis 4, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 0°C durchgeführt. Dieses Verfahren ergibt eine 1:1 Mischung von 13(R)- und 13 (S)-Dihydroanthracyclinen (Schema 1). Wenn das Produkt in der Form einer freien Base vorliegt, wird dieses vorzugsweise mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt und als sein Hydrochlorid isoliert. Die Ausgangsverbindungen der Formel (B) sind in US 4,672,057 und in der parallelen britischen Patentanmeldung des Anmelders Nr. 9007513.6 (EP-A-434 960) oder in E.W. Acton in Bioactive Molecules, 55-101, Bd. 6, Herausgeber: J.W. Lown, Elsevier 1988, beschrieben und diese können durch Verfahren hergestellt werden, die darin beschrieben sind.
  • Insbesondere offenbart die britische Patentanmeldung Nr. 9007513.6 (EP-A-434 960) Verbindungen der Formel (B), in denen R1=OMe, R4=OH, R5=OH, R6=H und R7=C2-6-Alkyl bedeuten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Diese Patentanmeldung beschreibt, daß sie hergestellt werden können durch:
    • (i) Reaktion von Doxorubicin oder einem Säureadditionssalz davon, beispielsweise dem Hydrochloridsalz, mit einer Diiodoverbindung der allgemeinen Formel (C):
      Figure 00050001
      worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat; und
    • (ii) falls gewünscht, Umwandeln des so erhaltenen Anthracyclinglycosides der Formel (B) in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • Für einen Fachmann ist es ersichtlich, daß analoge Verfahren angewandt werden können, um andere Verbindungen der Formel (B) und deren Salze herzustellen.
  • Die Alkylierung der C-3' Aminogruppe von Doxorubicin oder des Doxorubicinsalzes wird typischerweise im Schritt (i) in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel und in der Gegenwart einer trockenen organischen Base, beispielsweise Triethylamin durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur in einer Zeitspanne von 8-24 Stunden durchgeführt. Das Kohlenstoffatom C-2, das die -OR7-Gruppe in der Diiodoverbindung trägt, kann eine (5)- oder (R)-Konfiguration aufweisen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird Doxorubicin oder dessen Hydrochlorid, das in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel aufgelöst ist, bei Raumtemperatur und in der Gegenwart einer trockenen, organischen Base mit der Diiodoverbindung der allgemeinen Formel (C) zur Reaktion gebracht, unter Erhalt des entsprechenden Morpholinyl-Doxorubicin-Derivates der Formel (B), das nach Reinigung auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (97:5 V/V) als Elutionssystem durch Behandlung mit methanolischem wasserfreiem Chlorwasserstoff in der Form seines Hydrochlorides isoliert wird.
  • Die optisch reinen Diiodoverbindungen (C) können ausgehend von Zuckervorläufern hergestellt werden, beispielsweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (S), die sich von L-Arabinose ableiten:
    Figure 00060001
    worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Verfahren umfaßt folgende Schritte:
    • (a) Durchführung einer Periodatoxidation mit einer Verbindung der Formel (S1):
      Figure 00060002
      worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat;
    • (b) Reduktion des so erhaltenen Dialdehydderivates der Formel (T1):
      Figure 00060003
      worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat;
    • (c) Sulfonierung des so erhaltenen Dihydroxyderivates der Formel (U1)
      Figure 00070001
      worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat; und
    • (d) Iodierung des so erhaltenen sulfonierten Derivates.
  • Zur Herstellung der Diiodoverbindungen (C) werden die 1-substituierten Zucker (S1), die entsprechend Standardverfahren hergestellt werden, die in "Methods on Carbohydrate Chemistry" Acad. Press, Bd. 1, (1962) beschrieben sind, zunächst in die Dialdehydderivate (T1) umgewandelt. Üblicherweise wird D- oder L-Arabinose als ein Ausgangsmaterial verwendet. Diese wird mit einem Alkohol R7-OH zur Reaktion gebracht, wodurch die Verbindung mit der Formel (S1) hergestellt wird. Die Dialdehydderivate können erhalten werden durch Periodatoxidation in Wasser, und werden dann unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie Natriumborohydrid oder Natriumcyanoborohydrid bei einem pH-Wert von 6.5 in einer Mischung aus Wasser und Methanol zum 1,5-Dihydroxy-2-alkoxy- oder -benzyloxy-3-oxa-pentan (U1) reduziert.
  • Die resultierenden Dihydroverbindungen (U1) werden an den 1- und 5-Hydroxylgruppen sulfoniert, typischerweise unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei 4°C wodurch der Sulfonylester erhalten wird, aus dem die Diiododerivate (C) durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumiodid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylethylketon bei 85°C in ein bis zwei Tagen erhalten werden. Die Reihenfolge dieser Reaktion beeinflußt die Chiralität am Kohlenstoffatom an der C-2 Position der Diiododerivate (C) nicht, die die gleiche ist wie bei den Ausgangszuckern (S).
  • Andere Verfahren erlauben die Herstellung von optisch reinen 13 (S)-Dihydroanthracyclinen der allgemeinen Formel A (R2=OH und R3=H). Daher wird erfindungsgemäß weiterhin ein zweites Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon vorgeschlagen, das folgende Schritte umfaßt: Die Reaktion eines optisch reinen 13 (S)-Dihydro-anthracyclins der allgemeinen Formel
    Figure 00080001
    worin R1, R4, R5, und R6 die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen, und worin R2 eine Hydroxylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom ist, oder eines Salzes davon, beispielsweise eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, beispielsweise des Hydrochloridadditionssalzes, mit (a) Diiodo- oder (b) Dialdehydderivaten der Formel (E): X-CH2-O-CH(OR7)-X (E)worin X eine Gruppe -CH2I oder eine Formylgruppe (-CHO) ist, und worin R7 die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert, und, falls erwünscht, Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Genauer ausgedrückt können Verbindungen der allgemeinen Formel (D) (a) unter Verwendung von Diiododerivaten der Formel E (X = -CH2I) auf die Weise, die in der britischen Patentanmeldung Nr. 9007513.6 (EP-A-434 960) beschrieben ist, in trockenen polaren und aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Dimethylformamid in der Gegenwart einer trockenen organischen Base, beispielsweise Triethylamin, typischerweise bei Raumtemperatur für eine Zeitspanne von 4-24 Stunden (Schema 2) alkyliert werden, oder sie können (b) unter Verwendung von Dialdehydderivaten der Formel (E) (X = -CHO) in wäßrigen Medien typischerweise bei einem pH-Wert von 5 bis 4 in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborohydrid (Schema 3) reduktiv alkyliert werden.
  • Wenn das Produkt einer dieser Reaktionen in der Form einer freien Base vorliegt, wird dieses vorzugsweise mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt und in der Form seines Hydrochlorides isoliert.
  • Die Verbindungen der Formel (D) können z.B. durch ein Verfahren hergestellt werden, das in GB-A-2 131 793 beschrieben ist.
  • Es sollte verstanden werden, daß die Verbindungen der Formel (E), in denen X -CH2I ist, den oben beschriebenen Verbindungen der Formel (C) entsprechen, und daß die Verbindungen wie oben beschrieben hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel (E), in denen X -CHO ist, können hergestellt werden, wie in US 4,672,057 beschrieben, oder sie können durch analoge Verfahren hergestellt werden, die für den Fachmann ersichtlich sind.
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren Schema 1
    Figure 00100001
    Schema 2
    Figure 00100002
    Schema 3
    Figure 00100003
  • Erfindungsgemäß wird weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die ein Anthracyclin-Glycosid der Formel (A) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, beispielsweise das Hydrochlorid, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Eine solche Zusammensetzung kann übliche Träger und Verdünnungsmittel umfassen und kann auf übliche Weise formuliert und verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Sie sind als Antitumormittel nützlich. Zur Verbesserung des Zustands eines Patienten, der einen Tumor hat, wird dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht. Es kann eine Menge verabreicht werden, die zur Inhibierung des Tumorwachstums ausreichend ist.
  • Biologische Untersuchung:
  • 13-(R/S)-Dihydro-3'-deamino-3'-(2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin (Verbindung A1) wurde "in vitro" gegen LoVo und LoVo-resistente-Doxorubicin (LoVo/DX)-Zellen unter Anwendung einer Einzelzellen-Plattierungstechnik nach einer 4-stündigen Behandlung (Kolonieuntersuchung) untersucht. Die Konzentration der 50%-igen Inhibition (ID50) wurde mit Hilfe von Konzentrations-Antwortkurven berechnet. Die Verbindung A1 wurde im Vergleich mit Doxorubicin und 3'-Deamino-3'-(2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin getestet. Die Daten sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1: Cytotoxizität nach 4-stündiger Behandlung ID50 = ng/ml(1)
    Figure 00120001
  • Verbindung A1 wurde "in vivo" gegen P388 murine Leukämie, empfindlich und resistent gegen Doxorubicin, im Vergleich mit Doxorubicin und 3'-Deamino-3'-(2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2: Antitumoraktivität gegen die P388 und P388/DX (Johnson) Leukämien.
    Figure 00120002
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1: Herstellung von 13-(R/S)-Dihydro-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin (A1)
  • 3'-Deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin.HCl-Form (B1) (R1=OCH3, R4=R5=OH, R6=H, R7=CH3) (0,15 g, 0,22 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst, bei 0°C gekühlt und mit Natriumborohydrid (20 mg) unter Rühren behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine Mischung aus Aceton (10 ml) und Essigsäure (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wurde die wäßrige Lösung mit wässrigem Hydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7.2 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Zielverbindung A1 (0,12 g, Ausbeute 80%) wurde unter Zugabe von methanolischem, wasserfreiem Chlorwasserstoff mit anschließender Ethylether-Ausfällung erhalten.
    TLC auf einer Kieselgel-Platte F254 (Fa. Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6/1, V/V), Rf = 0,52 FD-MS: m/e 629 (M+)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3); delta 1.38, 1.39 (d, J=6.6Hz, 3H, 5'-CH3); 1,75 (m, 2H, 2'-CH2); 2.3-2.0 (m, 8H, CH2-N-CH2, 3'-H, 10ax-H, 8-CH2); 3.2-3.4 (m, 1H, 10e-H); 3.38 (s, 3H, O-CH-OCH3); 3.55 (m, 2H, NCH2-CH(H)O, 13-CH); 3.66 (m, 1H, 4'-H); 3,8-4,1 (m, 4H, 5'-H, CHOHCH2OH, NCH2CH(H)-O); 4.08 (s, 3H, 4-OCH3); 4,48 (m, 1H, O-CH-OCH3), 4.58, 4.63 (s, 1H, 9-OH); 5.28 (m, 1H, 7-H); 5.55 (1H, 1'3H); 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H, 3-H); 7.78 (t, J=7.3Hz, 1H, 2-H); 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H, 1-H); 13,32, 13.24 (s, 1H, 11-OH); 13.96 , 13.97 (s, 1H, 6-OH).
  • Beispiel 2: Herstellung von 13-(S)Dihydro-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin (A2)
  • 13-(S)-Dihydrodoxorubicin.HCl (D1: R1=OCH3, R2=OH, R3=H, R4=R5=OH, R6=H, R7=CH3) (0,10 g, 0,17 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (8 ml) aufgelöst, und 1,5-Diiodo-2(S)-methoxy-3-oxa-pentan (E1: X= -CH2I, R7=CH3) (0,5 g, 2 mmol) und trockenes Triethylamin (0,5 ml, 0,4 mmol) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde sie in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach einer üblichen Aufarbeitung wurde das Rohprodukt auf einen Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol (10/1, V/V) als Elutionssystem gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung A2, nach einer Behandlung mit wasserfreiem, methanolischem Chlorwasserstoff, (0,04 g, Ausbeute 40%).
    TLC auf einer Kieselgel-Platte F254 (Fa. Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6/1, V/V), Rf = 0,52 FD-MS: m/e 629 (M+)

Claims (9)

  1. Anthracyclin-glycosid der allgemeinen Formel (A) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
    Figure 00150001
    worin R1 H, OH oder OCH3 ist; eine der Gruppen R2 und R3 ist OH und die andere ist H; R4 ist H oder OH; R5 und R6 sind H oder eines von beiden ist H und das andere ist OH; und R7 ist lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl oder Benzyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 C1-6-Alkyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, die ausgewählt ist aus den folgenden Verbindungen und den Hydrochloridsalzen davon: 13-(R/S)-Dihydro-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, 13-(S)-Dihydro-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, 13-(S/R)-Dihydro-4'-epi-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, 13-(S)-Dihydro-4'-epi-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-doxorubicin, 13-(S/R)-Dihydro-4-demethoxy-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-daunorubicin, und 13-(S)-Dihydro-4-demethoxy-3'-deamino-3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-daunorubicin.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Reduktion der 13-Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel (B) oder eines Salzes davon:
    Figure 00160001
    worin R1, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen; und gegebenenfalls Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfaßt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch Reaktion einer Verbindung der Formel (B) mit einem Alkalimetall, -borohydrid oder -cyanoborohydrid in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C für 5 Minuten, unter Erhalt der Verbindung der Formel (A) in Form einer freien Base, Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff und Isolierung der Verbindung der Formel (A) als Hydrochlorid.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Reaktion eines optisch reinen 13 (S)-Dihydroanthracyclin-glycosids der Formel (D) oder eines Salzes davon:
    Figure 00170001
    worin R1, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, R2 ist OH und R3 ist H, mit einer Diiodo- oder Dialdehydverbindung der allgemeinen Formel (E): X-CH2-O-CH(OR7)-X (E)worin X -CH2I oder -CHO ist und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und gegebenenfalls die Umwandlung des resultierenden Produktes der Formel (A) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfaßt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, das (a) wenn X -CH2I, in einem trockenen polaren aprotischen Lösungsmittel und in der Gegenwart einer trockenen organischen Base bei Raumtemperatur in einer Zeitspanne von 4-24 Stunden, oder (b) wenn X -CHO ist, in einem wässrigen System bei einem pH-Wert von 5-4 in der Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird, und worin, falls eine freie Base erhalten wird, das Produkt unter Erhalt des Hydrochlorides mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird.
  8. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1-3 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-3 als Antitumormittel.
DE4126475A 1990-09-12 1991-08-09 13-Dihydro-3'-(2-Alkoxy-4-morpholinyl)anthracycline, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Zusammensetzungen Expired - Lifetime DE4126475B4 (de)

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