ES2695162T3 - Nuevos derivados de morfolinil antraciclina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** donde: R1 es NR4R5, donde uno de R4 o R5 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alquilo NR7R8-C1-C6, alquilo R6O-C1-C6, alquilcarbonilo R7R8N-C1-C6, alquilcarbonilo R6O-C1-C6, alquilaminocarbonilo R7R8N-C1-C6, alquilaminocarbonilo R6O-C1-C6, alcoxicarbonilo R7R8N-C1-C6, y alcoxicarbonilo R6O-C1-C6; R2 es COR9; R3 es hidrógeno o un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, de cadena lineal o ramificada; R9 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alquilo R6O-C1-C4; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
DESCRIPCION
Nuevos derivados de morfolinil antraciclina
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de morfolinil antraciclina, a un proceso para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades de proliferacion celular anomala. Como ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden usar para tratar tumores.
Las antraciclinas son compuestos antibioticos que poseen actividad citotoxica. Varios estudios han indicado que las antraciclinas pueden actuar matando celulas mediante un numero de mecanismos diferentes que incluyen: 1) intercalacion con el ADN de una celula, inhibiendo de este modo la smtesis de acido nucleico dependiente de ADN; 2) produccion de radicales libres los cuales reaccionan despues con macromoleculas celulares para provocar danos en las celulas o 3) interacciones con la membrana celular [vease, p. ej., C. Peterson y col., "Transport y storage of Anthracycline in experimental systems y human leukemia" en Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy (1982), pags.132-146; y N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. pags. 97- 102]. Debido a su actividad citotoxica, las antraciclinas se han usado en el tratamiento de numerosos canceres como leukemia, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar, adenocarcinoma ovarico y sarcomas [veasep. ej., P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status AndNew Developments (1980), pag. 11]. Lasantraciclinas usadas normalmente incluyen doxorubicina, epirubicina, idarubicinay daunomicina.
En los ultimos anos se han sintetizado muchos derivados nuevos de antraciclina altamente citotoxicos.
Los derivados de antraciclina que poseen un anillo morfolino sustituido unido a la posicion C-3' de la fraccion azucar ha mostrado una actividad antitumoral prometedora en los tumores murinos experimentales [vease: J. W. Lown, Bioactive Molecules, vol 6, (1988), pags.55-101] y en ensayos clmicos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular [vease: C. Sessa, O. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology, vol. 7(2), (2007), pags.75-79].
Nuevos derivados de morfolinil antraciclina en los cuales el anillo morfolino esta unido con un atomo de oxfgeno en la posicion C-4' del residuo de azucar se han dado a conocer como agentes antitumorales en la solicitud de patente internacional W09802446 a nombre de Pharmacia & Upjohn SPA.
Los derivados de 4-amino y 4-fluoro antraciclinase han dado a conocer tambien como agentes antitumorales en las solicitudes de patente EP 288268 y EP 381989 y en WO 90/10639 A2 a nombre de Farmitalia Carlo Erba Srl.
A pesar de los esfuerzos en la investigacion contra el cancer, este sigue siendo un objetivo amenazador y esquivo, por lo que sigue habiendo la necesidad de agentes anticancengenos.
La presente invencion se refiere a derivados de morfolinil antraciclinas de formula (I)
donde:
R1 es NR4R5, donde uno de R4 o R5 es hidrogenoy el otro es hidrogenoo un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alquilo NR7R8-CrC6,alquilo R6O-C1-C6,alquilcarbonilo R7R8N-C1-C6,alquilcarboniloR6O-C1-C6,alquilaminocarbonilo R7R8N-C1-C6,alquilaminocarboniloR6O-C1-C6, alcoxicarbonilo R7R8N-C-I-C6 y alcoxicarboniloR6O-C1-C6;
R2 es COR9;
R3 es hidrogeno o un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado;
R6, R7y R8 son independientementehidrogeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, de cadena lineal o ramificada;
R9 es un grupo seleccionado entre
alquilo C1-C4lineal o ramificado y alquilo R6O-C1-C4,
o sales farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion proporciona tambien metodos para la smtesis de derivados de morfolinil antraciclina de formula (I), preparados mediante un proceso consistente en transformaciones sinteticas estandar, y sus isomeros, tautomeros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, pro-farmacos, portadores, N-oxidos.
Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos como se define arriba y al menos un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y uno o varios agentes quimioterapeuticos.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) en combinacion con tratamientos conocidos contra el cancer, como terapia de radiacion o regimen de quimioterapia en combinacion con agentes citostaticos o citotoxicos, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER2, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Adicionalmente, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
Incluso en otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal y como se define arriba, para el uso como un medicamento.
La presente invencion proporciona tambien un compuesto de formula (I) como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer, trastornos proliferativos celulares e infecciones vmcas.
Preferentemente, un compuesto de formula (I) como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento de tipos espedficos de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinomas, incluyendo cancer de vejiga, mama, colon, rinon, hngado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesfcula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas
B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo leucemia mielogenica aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi y mesotelioma.
Ademas, un compuesto de formula (I) como se define arriba es para el uso en un metodo de tratamiento de trastornos de proliferacion celular espedficos, como por ejemplo, la hiperplasia benigna de prostata, la adenomatosis poliposis familiar (FAP), la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferacion de celulas lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis postquirurgica.
Ademas, un compuesto de formula (I) como se define arriba es para el uso en un metodo de inhibicion de la angiogenesis y la metastasis tumoral, asf como en un metodo de tratamiento del rechazo en el trasplante de organos y la enfermedad injerto contra huesped.
Tambien se da a conocer un metodo para el tratamiento del cancer, el cual comprende la administracion a un mairnfero necesitado del mismo, de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se define arriba.El mairnfero necesitado del mismo puede ser por ejemplo un humano.
Ademas la invencion da a conocer el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
A menos que se especifique de otro modo, los terminos y frases siguientes como se usan aqrn tendran los significados siguientes.
Con el termino “alquilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Con el termino “alcoxi C1-C4 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
Con el termino “halogeno” se indica un fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino “bencilo monosustituido” se indica cualquiera de los grupos tales como 4-metoxibencilo, 4-metilbencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 3-metilbencilo, 3-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, 2-metilbencilo, 2-fluorobencilo, etc.
Con el termino “bencilo disustituido” se indica cualquiera de los grupos tales como 2,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,3-dimetilbencilo, 2,3-difluorobencilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,5-fluorobencilo, 2-fluoro-4-metoxibencilo, 2-fluoro-4-metilbencilo, etc.
Con el termino “alquilcarbonilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isopropilcarbonilo, etc.
Con el termino “alquilaminocarbonilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, etc.
Con el termino “alquilsulfonilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.
Con el termino “alcoxicarbonilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, etc.
El termino “heterociclilo” como se usa aqrn se refiere un anillo carbodclico saturado o insaturado no aromatico de 5 a 7 miembros, donde de 1 a 3 atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno y azufre, donde dichos heteroatomos se pueden conectar directamente entre sf, el nitrogeno y el azufre se pueden oxidar opcionalmente, el nitrogeno se puede cuaternizar opcionalmente o llevar un sustituyente R4. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etilpiperazinilo, etc.
El termino “arilo” como se usa aqrn se refiere a hidrocarburoscarbodclicos con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre sf mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromatico. Son ejemplos de grupos arilo de acuerdo con la invencion, por ejemplo, fenilo, bifenilo, a- o p-naftilo, dihidronaftilo, y similares.
El termino “grupo saliente” se refiere a un grupo que puede ser sustituido por otro grupo en una reaccion de sustitucion. Dichos grupos salientes son bien conocidos en la tecnica y los ejemplos incluyen, si limitarse a ellos, haluros (fluor, cloro, bromo y yodo), azidas, sulfonatos (p. ej., un alcanosulfonato C1-C6 opcionalmente sustituido, como metanosulfonatoy trifluorometanosulfonato, o un alquilbenzenesulfonato C7-C12 opcionalmente sustituido, tal como p-toluenosulfonato), succinimida-N-oxido, p-nitrofenoxido, pentafluorofenoxido, tetrafluorofenoxido, carboxilatos, aminocarboxilatos (carbamatos) y alcoxicarboxilatos (carbonatos). Para las sustituciones en un carbono carbonilo, se pueden usar como grupo saliente, por ejemplo, un haluro, succinimida-N-oxido, p-nitrofenoxido, pentafluorofenoxido, tetrafluorofenoxido, un carboxilato, o un alcoxicarboxilato (carbonato). El termino “grupo saliente” se refiere tambien a un grupo que se elimina como consecuencia de una reaccion de eliminacion, p. ej. una reaccion de cascada electronica o una reaccion de espirociclacion. En este ejemplo, un haluro, un sulfonato, una azida, un aminocarboxilato (carbamato) o un alcoxicarboxilato (carbonato) se pueden usar por ejemplo como grupo saliente.
El termino “grupo protector de nitrogeno” se refiere a un grupo que con el atomo de nitrogeno forma carbamatos, amidas, imidas dclicas, /V-alquil y /V-aril aminas. Dichos grupos protectores son bien conocidos en la tecnica (vease p. ej.Green T. W., Wuts P.G. M.; "Protecting groups in organic synthesis"). Son ejemplos no limitantes de los grupos protectores de carbamato, por ejemplo, metil y etilcarbamato, 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), 2,2,2-tricloroetilcarbamato (Troc), f-butil carbamato (BOC), vinil carbamato (Voc), alil carbamato (Alloc), bencil carbamato (Cbz), p-nitrobenciloy similares. Son ejemplos no limitantes de amidas, por ejemplo, N-tricloroacetamida, N-trifluoroacetamida (t Fa ) y similares. Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de imida dclica, por ejemplo, N-ftalimida, N-ditiasuccinoilimida (Dts) y similares. Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de N-alquiloy N-arilo, por ejemplo, N-alilamina, N-bencilaminay similares.
El termino “grupo protector de hidroxilo” se refiere a un grupo que con el atomo de oxfgeno forma eteres, esteres, acetales dclicos o cetales. Dichos grupos protectores son bien conocidos en la tecnica (veasep. ej.Green T. W., Wuts P. G. M.; "Protecting groups in organic synthesis"). Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de eteres, por ejemplo, eteres de alquilo y eteres de bencilo, tales como eter de metoximetilo (MOM-OR), eter de tetrahidropiranilo (THP-OR), eter de alilo (Allyl-OR), eter de bencilo (Bn-OR), eter de trifenilmetilo (Tr-OR) y similares, o eteres de sililo, comoeter de trimetilsililo (TMS-OR), eter def-butildimetilsililo (TBS-OR o Tb Dm S-OR), eter defbutildifenilsililo (TBDPS-OR) eter dedifenilmetilsililo (DPMS-OR) y similares. Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de esteres, por ejemplo, trifluoroacetato,benzoato (Bz-OR) y carbonatos, tales como etilcarbonatoy
similares. Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de acetales o cetales dclicos, por ejemplo, metilen acetal, etiliden acetal, metoximetilen acetal y similares.
El termino “ester activo” se refiere a un grupo funcional en el cual el grupo alcoxi de la fraccion ester es un buen grupo saliente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitarse a, succinimida-N-oxido, p-nitrofenoxido, pentafluorofenoxido, tetrafluorofenoxido, 1-hidroxibenzotriazoly 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y grupos con capacidad salientecomparable. Los grupos alcoxi no sustituidos basados en alquilo, tales como metoxi, etoxi, isopropoxi y tbutoxi no se clasifican como buenos grupos salientes y por consiguiente los esteres de metilo, etilo, isopropilo, y tbutilo no se consideran esteres activos.
Con los terminos “compuestos de formula (Ia)” o “compuestos de formula (Ib)” se indican respectivamente los compuestos representados abajo:
donde R1, R2 y R3 son como se define arriba.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen tambien las sales con bases inorganicas u organicas, p. ej. metales alcalinos o alcalinoterreos, especialmente hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas adclicas o dclicas.
Si un centro estereogenico u otra forma de un centro isomerico esta presente en un compuesto de la presente invencion, todas las formas de dicho isomero o isomeros, incluyendo enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a cubrirse aqm. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racemica, una mezcla enriquecida enantiomericamente, o la mezcla racemica se puede separar usando tecnicas bien conocidas y se puede usar un enantiomero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isomeros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invencion.
En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautomericas, cada forma tautomerica se contempla como si se incluyera en esta invencion, tanto si existe en equilibrio o esta predominantemente en una forma.
Los compuestos preferidos de formula (1) son los compuestos de formula (la) o (lb):
donde R1, R2 y R3 son como se define arriba.
Los compuestos mas preferidos de formula (I) son los compuestos de formula (la):
donde R1, R2 y R3 son como se define arriba.
Los compuestos (comp.) espedficos preferidos, no limitantes, de la presente invencion, opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, son los siguientes:
3) (8S,10S)-1-amino-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-([(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxM-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,1O-tetrahidrotetraceno-5,12-diona, 4) (8S,10S)-8-acetil-1-amino-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1 H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona,
5) (8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-1-[(2-hidroxietil)amino]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona, 6) (8S,10S)-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-[(2-hidroxietil)amino]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona,
7) (8S,10S)-8-acetil-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona, y
8) (8S,10S)-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona. Para una referencia a cualquier compuesto espedfico de formula (I) de la invencion, opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, vease la seccion experimental y las reivindicaciones.
La presente invencion proporciona tambien un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define arriba, mediante el uso de las rutas de reaccion y los esquemas sinteticos descritos abajo, empleando las tecnicas disponibles en la tecnica y los materiales de partida de facil acceso. La preparacion de ciertas realizaciones de la presente invencion se describe en los ejemplos que siguen, pero los expertos en la materia reconoceran que las preparaciones descritas pueden ser facilmente adaptadas para preparar otras realizaciones de la presente invencion. Por ejemplo, la smtesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion se puede realizar mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo mediante la proteccion apropiada de grupos interferentes, mediante el cambio a otros reactivos apropiados conocidos en la tecnica, o mediante modificaciones rutinarias de las condiciones de reaccion. Alternativamente, otras reacciones a las que se hace referencia aqrn o conocidas en la tecnica se reconoce que tienen adaptabilidad para preparar otros compuestos de la invencion.
Un proceso de la presente invencion para la preparacion de un compuesto de formula (I) comprende:
primero, la reaccion del compuesto de formula (III)
donde R3 es como se define arriba, y R10es R1 o un grupo de formula NR19R20, donde R19 y R20 son independientementeun grupo protector de nitrogeno apropiado, o uno de R19 o R20 es hidrogenoy el otro es un grupo protector de nitrogeno apropiado, y R1 es como se define arriba;
o
el compuesto de formula (IX)
donde R3 y R10 son como se define arriba, y R12 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3 lineal o ramificado y alquilo R6O-C1-C3, donde R6 es como se define arriba;
o
el compuesto de formula (XIa)
donde R3, R6 y R10son como se define arriba;
o
el compuesto de formula (V)
donde R3 y R10son como se define arriba;
con DMDO;
despues,
se trata el compuesto resultante de formula (XX)
donde R3 y R2 son como se define arriba, y R10es como se define arriba, con cloruro cianurico o con una sal de hierro (II), y finalmente, si se desea eliminando el/los grupo/s protector/es para obtener un compuesto de formula (I) como se define arriba, opcionalmente convirtiendo un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
Solo aquellos compuestos de formula (I) que entran dentro del alcance de las reivindicaciones son los compuestos de la invencion. Otros compuestos de formula (I) estan solo para referencia. Un compuesto de formula (I) se puede preparar alternativamente en una de las cinco rutas alternativas a E resumidas en el Esquema 1 inferior; tambien se resumen en el Esquema 1 la preparacion del compuesto intermedio de formula (V) de acuerdo con la Ruta F y la preparacion del compuesto de material de partida de formula (II) de acuerdo con la Ruta G.
Esquema 1
Ruta A
Un compuesto de formula (I), donde R1 y R3 son como se define arriba, y R2 es COR9, donde R9 es OR6 o NR7R8, donde R6, R7 y R8 son como se define arriba, se prepara como se resume en el Esquema 2 inferior.
Esquema 2
Etapa A1 Etapa A2 Etapa A3 Etapa A4 EtaPa A5 Etapa A6 a/b
(II) — ► (III) ------ ► (IV) — ► (V) — ► (VI) — ► (VII) — ► (I)
Correspondientemente, un proceso revelado aqu comprende las etapas siguientes:
A1) reaccion de un compuesto de formula (II)
donde R10es R1 o un grupo de formula NR19R20, donde R19 y R20 son independientementeun grupo protector de nitrogeno apropiado, o uno de R19 o R20 es hidrogenoy el otro esun grupo protector de nitrogeno apropiado, y R1 es como se define arriba,
con un compuesto de formula (lla)
donde R3 es como se define arribay X eY son, iguales o diferentes, un grupo saliente, preferentemente halogeno; A2) reaccion del compuesto resultante de formula (III)
donde R3 y R10 son como se define arriba,
con etilortoformiato y bromo, anadiendo despues HBr;
A3) reaccion del compuesto resultante de formula (IV)
donde R3 y R10 son como se define arriba,
con un agente formilante;
A4) oxidando el compuesto resultante de formula (V)
donde R10 y R3 son como se define arriba;
A5) reaccion del compuesto resultante de formula (VI)
donde R3 y R10 son como se define arriba,
con un compuesto de formula (Via) o (VIb)
R6-OH (Via);
R7R8NH (VIb)
donde R6, R7 y R8 son como se define arriba;
A6a) reaccion del compuesto resultante de formula (VII)
donde R3, R10 y R9 son como se define arriba,
primero con DMDO;
A6b) tratando despues el compuesto resultante de formula (XX)
donde R3 y R10 son como se define arriba y R2 es COR9, donde R9 es como se define arriba, con cloruro cianurico o con una sal de hierro (II), y finalmente, si se desea, eliminando el nitrogeno y/o el/los grupo/s
protector/es para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son como se define arriba y R2 es COR9, donde R9 es como se define arriba;
convirtiendo opcionalmente un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
Ruta B
Un compuesto de formula (I) donde R1 y R3 son como se define arriba y R2 es etilo o COCH3 se prepara como se resumen en el Esquema 3 inferior.
Esquema 3
Correspondientemente, un proceso revelado aqrn comprende las etapas siguientes:
B1) reaccion de un compuesto de formula (III) como se define arriba, con un derivado de hidrazina de formula (IIIa)
RII-NH-NH2 (IIIa)
donde R11 es arilo, preferentemente fenilo, 4-metilfenilo o 4-halofenilo y reduciendo entonces la hidrazida;
B2) reaccion del compuesto resultante de formula (VIII)
donde R3 y R10 son como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b), para obtener un compuesto de formula (l)
donde R1 y R3 son como se define arriba y R2 es etilo
o
B3) reaccion del compuesto de formula (Ill) como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son como se define arriba y R2 es COCH3;
opcionalmente convirtiendo un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qrnmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
Ruta C
Un compuesto de formula (I), donde R1 y R3 son como se define arribay R2 se selecciona entre alquilo C3-C6 lineal o ramificado, alquilo NR7R8-C3-C6, alquilo R6O-C3-C6 y COR9, donde R9 es alquilo C2-C4 lineal o ramificado,alquilo NR7R8-C2-C4, alquilo R6O-C2-C4, donde R6, R7 y R8 son como se define arriba, se prepara como se resume en el Esquema 4 inferior.
Esquema 4
Correspondientemente, un proceso de la presente revelacion comprende las etapas siguientes:
C1) reaccion de un compuesto de formula (III) como se define arriba, con un compuesto de formula (IIIb)
R12-X (IIIb)
donde R12 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado,alquilo NR7R8-C1-C4 y alquilo R6O-C1-C4, y X es un grupo saliente, preferentemente halogeno;
C2) reaccion del compuesto resultante de formula (IX)
donde R3, R10 y R12 son como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son como se define arriba, y R2 es COR9, donde R9 es alquilo C2-C4 lineal o ramificado,alquilo NR7R8-C2-C4 o alquilo R6O-C2-C4, donde R6, R7 y R8 son como se define arriba;
o, alternativamente,
C3) reaccion del compuesto de formula (IX), como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo la etapa B1;
C4) reaccion del compuesto resultante de formula (X)
donde R3, R10 y R12 son como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son como se define arriba, y R2 es un grupo seleccionado entre alquilo C3-C6 lineal o ramificado,alquilo NR7R8-C3-C6 y alquilo R6O-C3-C6, donde R6, R7 y R8 son como se define arriba; opcionalmente convirtiendo un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
Ruta D
Un compuesto de formula (I) donde R1 y R3 es como se define arriba y R2 es CH2-CH2NR7R8, CH2-CH2OR6 o COR9, donde R9 es -CH2NR7R8 o -CH2OR6, donde R6, R7y R8 son como se define arriba, se prepara como se resume en el Esquema 5 inferior.
Esquema 5
Bapa D1 Etapa D2
Correspondientemente, un proceso de la presente revelacion comprende las etapas siguientes:
D1) reaccion del compuesto de formula (IV) como se define arriba, donde la funcion carbonilo se puede activar opcionalmente como derivado fenilhidrazona, con un compuesto de formula (IVa) o (IVb)
HN-R7R8 (IVa), HOR6 (IVb)
donde R6, R7 y R8 son como se define arriba y donde el grupo OH se puede activar opcionalmente como p. ej. derivado tosilo o mesilo y despues, si esta presente, eliminacion de la funcion hidrazona por hidrolisis;
D2) reaccion del compuesto resultante de formula (XI) o (XIa)
donde R3, R6, R7, R8 y R10 son como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son como se define arriba y R2 es COR9, donde R9 es -CH2NR7R8 o -CH2OR6, donde R6, R7 y R8 son como se define arriba;
o, alternativamente,
D3) reaccion del compuesto resultante de formula (XI) o (XIa), como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo la etapa B1
D4) reaccion del compuesto resultante de formula (XII) o (XIIa)
donde R3, R6, R7, R8 y R10 son como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las
etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son como se define arriba y R2 es -CH2-CH2-NR7R8 o -CH2-CH2-OR6, donde R6, R7 y R8 son como se define arriba;
opcionalmente convirtiendo un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
Ruta E
Un compuesto de formula (I) donde R1 y R3 es como se define arriba y R2 es CH2OH o COR9, donde R9 es CH2OH, se prepara como se resume en el Esquema 6 inferior.
Esquema 6
Etapa E1
(V) — ► (I)
Etapa E2
\ I Etapa E3
(XIII)----- ► (I)
Correspondientemente, un proceso de la presente revelacion comprende las etapas siguientes:
E1) reaccion del compuesto de formula (V) como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
o, alternativamente,
E2) reaccion de un compuesto de formula (V) como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo la etapa B1
E3) reaccion del compuesto resultante de formula (XIII)
donde R10 y R3 como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo las etapas A6a) y A6b),
para obtener un compuesto de formula (I)
donde R1, R3 son como se define arriba y R2 es CH2OH;
opcionalmente convirtiendo un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
De acuerdo con la etapa A1) la reaccion del compuesto de formula (II) con el compuesto de formula (IIa) se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente DMF, a temperatura ambiente, siguiendo procedimientos bien conocidos en la tecnica (vease por ejemplo el documento WO91/09046).
De acuerdo con la etapa A2) la reaccion del compuesto de formula (III) con etilortoformiato y bromo y despues con HBr se lleva a cabo en dos etapas siguiendo procedimientos bien conocidos en la tecnica (vease,por ejemplo Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, pag.168; F. Arcamone y col.J. Med. Chem. 1974, 17, pag. 335). De acuerdo con la etapa A3) la reaccion para obtener el compuesto de formula (V) se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, pag.168; US3803124). Un ejemplo que no pretende limitar el metodo es la reaccion del compuesto de formula (IV) con formiato sodico. La reaccion se lleva a cabo en CH3CN oacetona o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa A4) la oxidacion del compuesto de formula (V) se lleva a cabo con un reactivo oxidante, preferentemente NaIO4. La reaccion se lleva a cabo en MeOH o agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa A5) la reaccion de acoplamiento entre el compuesto de formula (VI) y el compuesto de
formula (Via) o (VIb) se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (para los reactivos de acoplamiento general vease p. ej. Amino Acids, Peptides andProteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis y Coupling Chemistry, Volume 3; Andrew B. Hughes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio, 2010). Un ejemplo que no pretende limitar el metodo es la reaccion del compuesto de formula (VI) con un compuesto de formula (Via) en presencia de un agente de condensacion como por ejemplo DCC o EDC.La reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente DMF, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con las etapas A6a) y 6Ab) la reaccion del compuesto de formula (VII) primero con DMDO y despues la reaccion del compuesto resultante de formula (XX) con cloruro cianurico o con una sal de hierro (II) se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (veanse p. ej. los documentos GB2296495A; WO2012073217; WO9802446).
La eliminacion del nitrogeno y/o los grupos protectores de hidroxilo, si es necesario, se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease p. ej. Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greeen, Peter G. M. Wuts 4a edicion).
De acuerdo con la etapa B1) la reaccion del compuesto de formula (III) con el compuesto de formula (IIa) se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente MeOH, a una temperatura en el intervalo entre unos -10°C hasta unos 50°C y durante un tiempo en el intervalo entre unos 30 minutos hasta unas 96 horas. La siguiente reduccion del derivado hidrazida para obtener el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo con NaBH4 o NaBHaCN en presencia de acido camforsulfonico. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente MeOH, a una temperatura en el intervalo entre unos 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre unos 30 minutos hasta unas 5 horas (vease tambien Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, pag. 165).
De acuerdo con la etapa B2) y B3) la reaccion se lleva a cabo respectivamente como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
De acuerdo con la etapa C1) la reaccion del compuesto de formula (III) con el compuesto de formula (IIIb) se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente DMF siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease p. ej. Smith T. H., Fujiwara A.N., Henry D. W.; J. Med. Chem.1979, 22, pag. 40).
De acuerdo con la etapa C2) la reaccion del compuesto de formula (IX) se lleva a cabo como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
De acuerdo con la etapa C3) la reaccion del compuesto de formula (IX) se lleva a cabo como se describe arriba bajo la etapa B1.
De acuerdo con la etapa C4) la reaccion del compuesto de formula (X) se lleva a cabo como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
De acuerdo con la etapa D1) la reaccion del compuesto de formula (IV) con el compuesto de formula (IVa) o (IVb) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base, preferentemente dietilamina. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente acetona, a una temperatura en el intervalo entre unos 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre unos 30 minutos hasta unas 24 horas (vease el documento US4133877). La eliminacion de la funcion hidrazona se puede llevar a cabo bajo condiciones hidrolfticas como se indica en Baker, T. S.; Exley, O.; Steroids 1977, 29, pag. 429; Sugimoto, K.; Sunakawa, N.; Ohki, S.; Chem Pharm Bull 1966, 14, pag.147.
De acuerdo con la etapa D2) la reaccion del compuesto de formula (XI) o (XIa) se lleva a cabo como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
De acuerdo con la etapa D3) la reaccion del compuesto de formula (XI) o (XIa) se lleva a cabo como se describe arriba bajo la etapa B1.
De acuerdo con la etapa D4) la reaccion del compuesto de formula (XII) o (XIIa) se lleva a cabo como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
De acuerdo con la etapa E1) la reaccion del compuesto de formula (V) se lleva a cabo como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
De acuerdo con la etapa E2) la reaccion del compuesto de formula (V) se lleva a cabo como se describe arriba bajo la etapa B1.
De acuerdo con la etapa E3) la reaccion del compuesto de formula (XIII) se lleva a cabo como se describe arriba bajo las etapas A6a) y A6b).
Ruta F
El compuesto intermedio de formula (V) como se define arriba se prepara alternativamente de acuerdo con el Esquema 7 inferior.
Esquema 7
Correspondientemente, un proceso de la presente revelacion comprende las etapas siguientes:
F1) reaccion de un compuesto de formula (XIV)
donde R10 es como se define arriba, con bromo y acetato potasico;
F2) reaccion del compuesto resultante de formula (XV)
donde R10 es como se define arriba, con el azucar de formula (XVa)
donde R13 y R14 son independientemente hidrogeno o un nitrogeno apropiado y/o un grupo protector de hidroxilo como p. ej. trifluoroacetilo o bencilo;
F3) reaccion del compuesto resultante de formula (XVI)
donde R10 es como se define arriba, con bromo y acetato potasico;
F2) reaccion del compuesto resultante de formula (XV)
donde R13 y R14 son independientemente hidrogeno o un nitrogeno apropiado y/o un grupo protector hidroxilo como p. ej. trifluoroacetilo o bencilo;
F3) reaccion del compuesto resultante de formula (XVI)
donde R10, R13 y R14 son como se define arriba, con etilortoformiato y p-toluensulfonato de piridinio (PPTS);
F4) reaccion del compuesto resultante de formula (XVII)
donde R13 es hidrogeno y R10 y R14 son como se define arriba, con un compuesto de formula (IIa) como se define arriba;
F5) desproteccion del compuesto resultante de formula (XVIII)
donde R3, R10y R14 son como se define arriba, para rendir el compuesto de formula (V) como se define arriba. De acuerdo con la etapa F1) la reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico preferentemente acetona o dioxano, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo ente unos 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa F2) la reaccion de glicosidacion del compuesto de formula (XV) se lleva a cabo en presencia de trifluorometanosulfonato de plata siguiendo procedimientos bien conocidos en la tecnica (veanse por ejemplo los documentos GB2225781; GB2215332A).
De acuerdo con la etapa F3) la reaccion para obtener el compuesto de formula (XVII) se lleva a cabo por reaccion del compuesto de formula (XVI) con etilortoformiato y PPTS. La reaccion se lleva a cabo en disolvente organico, preferentemente DCM, a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta reflujo y durante un tiempo ente unos 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa F4) la reaccionse lleva a cabo como se describe arriba bajo la etapa A1.
De acuerdo con la etapa F5) la eliminacion del grupo protector de hidroxilo se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease p. ej. Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greeen, Peter G. M. Wuts 4a edicion).
Ruta G
Un compuesto de formula (II) como se define arriba, donde R10 es como se define arriba, excepto NH2 y halogeno, se prepara de acuerdo con el Esquema 8 descrito abajo.
Esquema 8
Correspondientemente, un proceso de la presente revelacion comprende las etapas siguientes:
bien
G1) reaccion de un compuesto de formula (XIX)
donde R15 y R16 son independientemente hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo apropiado, tal como p. ej. trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetilo, di-f-butilmetilsililo, f-butildifenilsililo o difenilmetilsililo, R20 es R10 donde R10 es NH-R19, donde R19 es independientemente hidrogeno o un grupo protector de nitrogeno apropiado, y Z es oxfgeno o un grupo protector de carbonilo apropiado, como un acetal o cetal, preferentemente 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano,
bien
i) con un compuesto de formula (XIXa), (XIXb), (XIXc) o (XIXd)
donde X es un grupo saliente, preferentemente halogeno; R17 y R18, iguales o diferentes, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado o alcoxiC1-C3; A es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado y R6, R7 y R8 son como se define arriba, para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, la cantidad correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5 donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, un bencilo monosustituido, un bencilo disustituido, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo NR7R8-C1-C6 yalquilo R6O-C1-C6, pero no ambos hidrogeno; o
ii) con un compuesto de formula (XIXe) o (XlXf)
donde Y' es OH o un grupo saliente, preferentemente cloro y A; R6, R7 y R8 son como se define arriba, para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, el compuesto correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5 donde uno de R4 o R5 es hidrogeno y el otro es un grupo alquilcarbonilo R7R8N-C1-C6o alquilcarbonilo R6O-C1-C6;
o
iii) con un compuesto de formula (XlXg) o (XlXh)
donde A, R6, R7 y R8 son como se define arriba para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, la cantidad correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5 donde uno de R4 o R5 es hidrogeno y el otro es un grupo alquilaminocarbonilo R7R8N-C1-C6oalquilaminocarbonilo R6O-C1-C6;
o
iv) con un compuesto de formula (XIXi) o (XIXm)
R8 R6/ /
SOr A -N (XIXi) SOr A - 0 (XIXm)
Y XR7 . Y'7
donde Y es OH o un grupo saliente, preferentemente cloro y A; R6, R7 y R8 son como se define arriba, para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, el compuesto correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5 donde uno de R4 o R5 es hidrogeno y el otro es un grupo alquilsulfonilo R7R8N-C1-C6o alquilsulfonilo R6O-C1-C6;
o
v) con un compuesto de formula (XIXn) o (XIXo)
donde Y', A, R6, R7 y R8 son como se define arriba, para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, el compuesto correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5 donde uno de R4 o R5 es hidrogeno y el otro es un grupo alcoxicarbonilo R7R8N-C1-C6o alcoxicarbonilo R6O-C1-C6;
o
vi) con un compuesto de formula (XIXp)
donde W es CH o N, y R4 y X son como se define arriba, para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, el compuesto correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5, donde R4 y R5 tornados juntos con el atomo de N al que estan unidos, forman un heterociclilo de 6 miembros sustituido con R4;
o,
G2) reaccion de un compuesto de formula (XIX)
donde R15, R16 y Z son como se define arriba y R20 es un grupo saliente apropiado, como por ejemplo, mesilato, tosilato o 4-fluoro-bencenosulfonato, con un compuesto de formula (XIXq)
donde R4 y R5 son independientementehidrogeno, un bencilo monosustituido, un bencilo disustituido, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo NR7R8-Ci -C6 yalquilo R60-C1-C6; o R4 y R5 tomados juntos con el atomo de N al que estan unidos, forman un heterociclilo sustituido; para obtener, tras la eliminacion de los grupos protectores, si estan presentes, el compuesto correspondiente de formula (XIV), como se define arriba, donde R10 es un grupo R1 de formula NR4R5, donde R4 o R5 son como se define arriba;
G3) reaccion del compuesto resultante de formula (XIV)
donde R10 es como se define bajo las etapas G1 o G2,
con un compuesto de formula (XVa) como se define arriba, bajo las mismas condiciones indicadas arriba bajo la etapa F2, para obtener el compuesto de formula (II) donde R10 es como se define arriba.
De acuerdo con la etapa G1i) la reaccion se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease por ejemplo Ngu, K.; Patel, D. V. Tetrahedron Lett 1997, 38 (6), pags.973-976). Como ejemplo que no pretende limitar el metodo, la reaccion se lleva a cabo en DCM, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa G1ii) la reaccion de acoplamiento entre el compuesto de formula (XIX) y el compuesto de formula (XIXe) o (XIXf) se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (para reactivos de acoplamiento generales vease p. ej. Amino Acids, Peptides y Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis y Coupling Chemistry,Volumen 3; Andrew B. Hughes, Ayman El- Faham, Fernando Albericio, 2010). Un ejemplo que no pretende limitar el metodo, es la reaccion en presencia de un agente de condensacion como por ejemplo DCC, e Dc formiato sodico. La reaccion se lleva a cabo en disolvente organico, preferentemente DMF, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa G1iii) la reaccion se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la
tecnica (vease por ejemploGopalsamy A.; y col.Bioorg Med Chem Lett 2005, 15 (6),pags. 1591-1594; Lee Y. S. y col.Bioorg Med Chem Lett 2004, 3 14, (13), pags.3379-3384).Como ejemplo que no pretende limitar el metodo, la reaccion se lleva a cabo en piridina, DCM, a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas.
De acuerdo con la etapa G1iv) la reaccion se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease por ejemploFilimonov S. J Heterocycl Chem 2006, 43, pags.663-671; Rockway, T. W.; y col.; Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, pag. 3833).
De acuerdo con la etapa G1v) la reaccion se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease por ejemploFukuoka S. y col.J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 6, pag. 399).
De acuerdo con la etapa G1vi) la reaccion se lleva a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos indicados en la tecnica (vease por ejemplolsmailov, V. y col.; Russ J Org Chem, 2004, 40 (2), pags.284-285; Mewshaw R. E.; y col.; Bioorg Med Chem Lett 1998, 8 (19), pags.2675-2680; Mishani E. y col.; Tetrahedron Lett 1996, 37 (3), pags. 319 322. Como ejemplo que no pretende limitar el metodo, la reaccion se lleva a cabo enDMSO, DCM, MeOH o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de una base o acido de Lewis (p. ej. A^Ch) a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 30 minutos hasta unas 24 horas. De acuerdo con la etapa G2) la reaccion se lleva a cabo como se describe en la solicitud de patente GB2215322. Como ejemplo que no pretende limitar el metodo, la reaccion se lleva a cabo enCHaCN, THF o DMF, opcionalmente en presencia de una base a una temperatura en el intervalo entre 20°C hasta reflujo y durante un tiempo en el intervalo entre 1 y 72 horas.De acuerdo con la etapa G3) la reaccion se lleva a cabo como se describe arriba bajo la etapa F2.
Los compuestos de formula (II) donde R10 es NH2se puede preparar como se describe en la solicitud de patente EP288268.
Los compuestos de formula (II) donde R10 es halogeno se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente WO9802446; y en Gary W y col. J.O.C 1987, 52, pag. 713.
Los compuestos de formula (XIX) se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente EP288268.
Los compuestos de formula (lla), (lila), (lllb), (IVa), (IVb), (XVa), (XiXa) a (XIXp) bien estan disponibles comercialmente o se pueden preparar con metodos conocidos.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para un experto en la materia que al preparar los compuestos de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes del proceso mencionadas anteriormente, los grupos funcionales opcionales en los materiales de partida o los intermedios de los mismos, que pueden dar lugar a reacciones secundarias no deseadas, necesitan protegerse adecuadamente de acuerdo con tecnicas convencionales. Asimismo, la conversion de estos ultimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Como se apreciara, si los compuestos de formula (I) preparados de acuerdo con los procesos descritos arriba se obtienen como mezcla de isomeros, su separacion usando tecnicas convencionales en los isomeros individuales de formula (I) se encuentra dentro del alcance de la presente invencion para aquellos compuestos de formula (I) que se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones.
FARMACOLOGIA
Los nuevos derivados de morfolinil antraciclina de la presente invencion son utiles como agentes antitumorales. Un mairnfero, p. ej. un humano o animal, puede tratarse mediante un metodo que comprende la administracion al mismo de una cantidad farmaceuticamente eficaz de un derivado de morfolinil antraciclina de formula (I).
La condicion del humano o animal puede aliviarse o mejorar de esta forma.
La evaluacion de la citotoxicidad del compuesto de formula (I) se evalua como se describe abajo.
Ensayo de proliferacion celular in vitro
Lmeas celulares de cancer humano se sembraron en placas de 384 pocillos (1250 celulas/pocillo) en medio completo (RPMI1640 o E-MEM plus suero fetal bovino al 10%) y se trataron con compuestos disueltos en DMSO 0,1%, 24 h despues de sembrar.Las celulas se incubaron a 37 °C y CO2 al 5% y tras 72 horas se procesaron las placas utilizando el ensayo CellTiter-Glo (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante.
CellTiter-Glo es un metodo homogeneo basado en la cuantificacion del ATP presente, un indicador de celulas metabolicamente activas. Se cuantifica el ATP utilizando un sistema basado en luciferasa y D-luciferina resultando en la generacion de luz. Brevemente, se anaden 25 pL/pocillo de la solucion reactiva a cada uno de los pocillos y
despues de 5 minutes de agitacion las microplacas se leen en el luminometro. La senal luminiscente es proporcional al numero de celulas vivas presentes en el cultivo.
Las curvas dosis-respuesta se generaron mediante interpolacion de la funcion sigmoidea de 8 puntos de concentracion y la actividad antiproliferativa de los compuestos se presento como la concentracion inhibidora maxima promedio (IC50).
Los compuestos representativos de la invencion de formula (I) se ensayaron en el ensayo de proliferacion celular in vitro espedfico descrito arriba.
Linea celular IC50 nM
Lrnea A2780 HCC1954 HCT-116 HELA MCF7 MDA- MDA-MB-celular MB_213 468 Comp. 1 0,032 0,377 0,146 0,349 3,52 0,306 0,072 Comp. 4 0,044 0,549 0,2 0,7 0,668 0,538 0,313
Como puede apreciar el experto en la materia, todos estos compuestos representativos son de este modo particularmente ventajosos en la terapia antitumoral.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse bien como agentes individuales o, alternativamente, en combinacion con tratamientos contra el cancer como terapia de radiacion o regimen de quimioterapia, en combinacion con agentes citostaticos o citotoxicos, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invencion dentro del intervalo de dosificacion descrito abajo y emplean el otro agente farmaceuticamente activo dentro del intervalo de dosificacion aprobado.
Los compuestos de formula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancengenos conocidos cuando una formulacion combinada es inapropiada.
Los compuestos de formula (I) de la presente invencion, adecuados para la administracion a un marnffero, p. ej., a humanos, se pueden administrar mediante las rutas usuales y el nivel de dosificacion depende de la edad, el peso, la condicion del paciente y la via de administracion.
Por ejemplo, una dosificacion adecuada adoptada para la administracion oral de un compuesto de formula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg por dosis, de 1 a 5 veces al dfa. Los compuestos de la invencion se pueden administrar en una variedad de formas de dosificacion, p. ej., oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos grajeados o recubiertos con pelteula, soluciones lfquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante inyeccion o infusion intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion se preparan usualmente siguiendo metodos convencionales y se administran en una forma farmaceuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidon de mafz o almidon de patata; lubricantes, p. ej., sflice, talco, acido estearico, estearato magnesico o calcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arabiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p. ej., almidon, acido algmico, alginatos o glicolato de almidon de mafz; mezclas efervescentes; sustancias colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, granulacion, compresion, grajeado, o recubrimiento con pelteula. Las dispersiones lfquidas para administracion oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato sodico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivimlico. La suspension o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p. ej., agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocama. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua esteril o preferentemente deben encontrarse en forma de soluciones esteriles, acuosas, isotonicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como portador. Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un detergente ester de acido graso sorbitan polioxietileno o lecitina.
Con la intencion de ilustrar mejor la presente invencion, sin poner ninguna limitacion a la misma, ahora se indican los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS
La preparacion sintetica de algunos compuestos de formula (I) de la invencion (dentro del alcance de las reivindicaciones) y de varios compuestos de formula (I) los cuales estan solo para referencia, se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de la presente invencion, como se preparan de acuerdo con los ejemplos siguientes, fueron caracterizados tambien por 1H-RMN y/o por datos de masa exacta ESI(+).
Los espectros de 1H-RMN se registraron a una temperatura constante de 28°C en un espectrometro Varian INOVA 400 operando a400,50 MHz y equipado con una Sonda de Deteccion Indirecta PFG deeje zde 5 mm (1H{15N-31P}). Los desplazamientos qmmicos 1H se referenciaron con respecto a las senales de disolvente residual (DMSO-cfe 2,50 ppm para 1H, donde no se especifique lo contrario). Los datos se presentan como sigue: desplazamiento qrnmico (8), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, br. s. = singulete ancho, td = triplete o dobletes, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, m = multiplete, spt = septeto), constantes de acoplamiento (J, Hz), y numero de protones.
Los datos de masa exacta ESI(+) se obtuvieron en un espectrometro de masas Waters Q-Tof Ultima conectado directamente con un sistema de HPLC Agilent 1100 micro como se describe previamente (M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Spectrom. 2004, 18, 511-517).
Los ejemplos inferiores asf como a lo largo de la aplicacion, las abreviaturas siguientes tienen los siguientes significados. Si no se define, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados.
(continuacion)
Ejemplo 1
Etapa A1, Etapa 83 (de acuerdo con A6a y A6b)
(8S,10S)-8-acetiM-fluoro-6,8,11-trihidroxi-10-([(1S,3R,4aS,9aR,10aS)-9-metoxM-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona
[R1 = F, R2 = CH3CO-, R3 = CH3O-]
(1S,3S)-3-acetil-10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xo-hexopiranosido [(III)]
(15.35) -3-acetil-10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-//xo-hexopiranosido (70,0 mg, 0,136 mmol) [preparado como se indica en el documento WO90/09392] se disolvio en DMF seco (3 mL); se anadieron una solucion de di/so-propiletilamina (106 mg, 0,82 mmol) en DMF seco (2 mL)y una solucion de (1S)-2-yodo-1-(2-yodoetoxi)-1-metoxietano (lla) (965 mg, 2,71 mmol) en DMF seco (10 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en la oscuridad durante 48 horas, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). La mezcla de reaccion se diluyo entonces con DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco en Na2SO4, el disolvente se evaporo al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash (eluyente : EtOH/DCM; 0,2/9,8) en gel de silice (230-400 mesh) obteniendo el producto deseado (35 mg, cera roja) ESI MS: m/z 616(MH+)
1H RMN (500 MHz, CHCla-d)8 ppm 1,39 (d, J=6,71 Hz, 3 H) 1,78 - 1,85 (m, 2 H) 2,09 -2,14 (m, 1 H) 2,46-2,56 (m, 3 H) 2,61 (dd, J=11,41, 3,97 Hz, 1 H) 3,03 (d, J=19,04 Hz, 1 H) 3,27 (dd, J=19,10, 1,77 Hz, 1 H) 3,40 (s, 3 H) 3,57 (ddd, J=11,57, 5,34, 3,11 Hz, 1 H) 3,70 (s, 1 H) 3,92 -3,99 (m, 1 H) 4,04 (q, J=6,47 Hz, 1 H) 4,48 -4,52 (m, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 5,28 - 5,30 (m, 1 H) 5,56 (br. s.,1 H) 7,54 (dd, J=10,44, 8,48 Hz, 1 H) 7,83 (td, J=7 ,97,4,58 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=7 ,69 Hz, 1 H) 13,31 (s, 1 H) 13,72 (s, 1 H)
Mediante un procedimiento analogo se prepara el compuesto siguiente:
(15.35) -10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-3-(hidroxiacetil)-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xo-hexopiran6sido[(NI)]
ESI MS: m/z 632(MH+)
EtapaB3 (A6a)
(1S,3S)-3-acetil-10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il(35)-2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoxi-4-oxidomorfolin-4-il]- a-L-freo-hexopiranosido [(XX)]
(15.35) -3-acetil-10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xo-hexopiranosido (28 mg, 0,045 mmol) [preparadocomo se indica en laEtapa A1] se disolvio en DCM (3,0 mL). La solucion se trato con solucion de Dm So 0,1M en acetona(0,8 mL)a temperatura ambiente durante 30 minutos, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). Despues la mezcla de reaccion se concentro a sequedad al vado, obteniendose el intermedio deseado (cera roja, 24,1 mg).
ESI MS: m/z 632(MH+)
1H RMN (500 MHz, CHsCN-ds^ ppm 1,23 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,96 - 2,00 (m, 1 H) 2,10 (m, 1 H) 2,35 (s, 3H) 2,33 -2,38 (m, 1 H) 2,56 - 2,64 (m, 2 H) 2,94 - 3,00 (m, 1 H) 3,07 - 3,12 (m, 1 H) 3,13 -3,16 (m, 1 H) 3,23 - 3,29 (m, 1 H) 3,37 (s, 3 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 3,86 - 3,95 (m, 1 H) 3,99 (q, J=6,7 Hz, 1 H) 4,14 (s, 1 H) 4,22 - 4,29 (m, 1 H) 4,32 (br. s.,1 H) 4,91 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1 H) 5,20 (dd, J=4,6 , 1,9 Hz, 1 H) 5,60 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,62 (dd, Jhh=8,3, Jhf=10,8 Hz, 1 H) 7,91 (m, 1 H) 8,20 (d, Jhh=7,7 Hz, 1 H) 13,26 (br. s.,1 H) 13,69 (br. s.,1 H)
Mediante un procedimiento analogo se prepara el compuesto siguiente:
(15.35) -10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-3-(hidroxiacetil)-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il(35)-2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoxi-4-oxidomorfolin-4-il]-a-L-freo-hexopiranosido [(XX)]
ESI MS: m/z 648(MH+)
Etapa B3 (A6b)
El compuesto del tttulo
A una solucion del compuesto (1S,3S)-3-acetil-10-fluoro-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il (3^)-2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoxi-4-oxidomorfolin-4-il]-a-L-freo-hexopiranosido [(XX)] (20 mg, 0,032 mmol) en 5,0 mL de C^C N seco, se anadieron K2CO3 (13,2 mg, 0,096 mmol) y cloruro de cianuro (11,8 mg, 0,064 mmol). La mezcla de reaccion se agito vigorosamente en la oscuridad a temperatura ambiente durante 20 minutos, hasta que no se pudo detectar material de partida. Una solucion de 3-amino-1,2-propanodiol (17,5 mg, 0,192 mmol) en agua (0,84 mL) se anadio entonces a la mezcla de reaccion y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 10mL). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vado. El crudo se purifico mediante columna de cromatograffa flash (AcOEt/tolueno; 4/6) en gel de sflice (230-400 mesh), obteniendose 7,0 mg
del compuesto del tttulo como un solido rojo.
ESI MS: m/z 614(MH+)
1H RMN (500 MHz, CH3CN-d3)5 ppm 1,29 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 1,68 - 1,73 (m, 1 H) 1,86 - 1,91 (m, 1 H) 2,05 (dd,J=14,8, 4,3 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,42 - 2,47 (m, 1 H) 2,67 - 2,81 (m, 2 H) 2,93 - 2,98 (m, 1 H) 3,05 - 3,11 (m, 1 H) 3,37 (s, 3 H) 3,42 -3,47 (m, 1 H) 3,52 - 3,58 (m, 1 H) 3,71 - 3,76 (m, 1 H) 4,03 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1 H) 4,06 -4,12 (m, 1 H) 4,26 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 4,53 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 5,20 (dd, J=4,3, 2,1 Hz, 1 H) 5,35 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 7,6 (dd (dd
s., 1 H)
Analogamente, usando el material de partida adecuado, se prepararon los compuestos siguientes:
(8S,10S)-1-fluoro-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona [R1 = F, R2 = HOCH2CO-, R3 = CH3O-]
ESI MS: m/z 630(MH+)
(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-1-[(2-hidroxietil)amino]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona [I] (comp. 5) [R1 = HO(CH2)2NH-, R2 = CH3CO-,R3 = CH3O-]
ESI MS: m/z 655(MH+)
(8S,10S)-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-[(2-hidroxietil)amino]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona [I] (comp. 6) [R1 = HO(CH2)2NH-, R2 = HOCH2CO-,R3 = CH3O-]
ESI MS: m/z 671(MH+)
(8S,10S)-8-acetil-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidrolH-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona [(I)] (comp. 7) [R1 = H2N(CH2)2NH-, R2 = CH3CO-, R3 = CH3O-]
ESI MS: m/z 654(MH+)
(8S,10S)-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona [(I)] (comp. 8) [R1 = H2N(CH2)2NH-, R2 = HOCH2CO-, R3 = CH3O-]
ESI MS: m/z 670(MH+)
Ejemplo 2
Etapa A1, EtapaB3 (de acuerdo con A6a y A6b)
(8S,10S)-8-acetil-1-amino-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona [(I)] (comp. 4)
[R1 = NH2-, R2 = CH3CO-, R3 = CH3O-]
Etapa A1
(1S,3S)-3-acetil-10-amino-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xo-hexopiranosido [(III)]
(15.35) -3-acetil-10-amino-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-//xo-hexopiranosido (165,0 mg, 0,322 mmol) [preparado como se indica abajo en elEjemplo 3] se disolvio en DMF seco (3,0 mL); se anadio una solucion de di/so-propiletilamina (221 mg, 1,71 mmol) en DMF seco (3 mL)y una solucion de (1S)-2- yodo-1-(2-yodoetoxi)-1-metoxietano (lla) (2,0 g, 5,64 mmol) en DMF seco (10mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en la oscuridad durante 48 horas, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). La mezcla de reaccion se diluyo entonces con DCM y se lavo con agua. Las fases organicas se secaron con Na2SO4 anhidro, el disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash (eluyente : EtOH/DCM; 0,2/9,8) en gel de silice (230-400 mesh), obteniendoseel producto deseado (105,0 mg, solido rojo).
ESI MS: m/z 613(MH+)
1H NMR (500 MHz, CH3CN-d3) S ppm 1,22 - 1,28 (m, 3 H) 1,65 - 1,83 (m, 2 H) 2,30 - 2,36 (m, 4 H) 2,40 (cid, J=11,22, 4,94 Hz, 3 H) 2,46 - 2,54 (m, 2 H) 2,87 - 2,96 (m, 1 H) 3,04 - 3,11 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,50 (ddd, J=11,34, 6,51,2,83 Hz, 1 H) 3,65 (br. s.,1 H) 3,77 - 3,89 (m, 1 H) 4,04 (d, J=6,51 Hz, 1 H) 4,44 (dd, J=4,63 , 2,41 Hz, 1 H) 5,16 (d, J=1,99 Hz, 1 H) 5,43 - 5,47 (m, 1 H) 7,12 - 7,16 (m, 1 H) 7,24 (br. s.,1 H) 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 7,58 - 7,61 (m, 1 H)
Mediante un procedimiento analogo se preparan los compuestos siguientes:
(15.35) -10-amino-3,5,12-trihidroxi-3-(hidroxiacetil)-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xo-hexopiranosido
ESI MS: m/z 629(MH+)
Analogamente, usando el material de partida adecuado, se preparan los compuestos siguientes:
(1S,3S)-3-acetil-3,5,12-trihidroxi-10-[(2-hidroxietil)amino]-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il3-amino-2,3,6-tridesoxi-L-//xo-hexopiranosido
ESI MS: m/z 557(MH+)
(1S,3S)-3-acetil-10-[(2-aminoetil)amino]-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 3-amino-2,3,6-tridesoxi-L-//xo-hexopiranosido
ESI MS: m/z 556(MH+)
Proteccion
N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-L-//'xo-hexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
(1S,3S)-3-acetil-10-amino-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xo-hexopiranosido [(III)] (80,0 mg, 0,130 mmol) se disolvio en DCM seco (11 mL)y se anadio antndrido trifluoroacetico (273,0 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en la oscuridad durante 30 minutos, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). La mezcla de reaccion se diluyo entonces con DCM y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3(3 X 10 mL), y despues con agua (1 X 10 mL). La fase organica se seco en Na2SO4, el disolvente se evaporo al vado y el residuo asf obtenido se trato con MeOH (10 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos, y despues se evaporo al vado obteniendose el producto deseado (77,0 mg, cera roja).
ESI MS: m/z 709 (MH+)
1H RMN (500 MHz, CHsCN-ds^ ppm 1,25 (d, J=6,59 Hz, 3 H) 1,76 (cid, J=8,68, 2,61 Hz, 2 H) 2,27 - 2,45 (m, 8 H) 2,52 (t, J=10,99 Hz, 2 H) 2,96 - 3,03 (m, 1 H) 3,08 -3,15 (m, 1 H) 3,30 - 3,33 (m, 3 H) 3,50 (ddd, J=11,27, 6,57, 2,61 Hz, 1 H) 3,66 (br. s.,1 H) 3,79 - 3,87 (m, 1 H) 4,05 (q, J=6,62 Hz, 1 H) 4,44 (dd, J=4,70 , 2,35 Hz, 1 H) 5,17 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 5,45 (s, 1 H) 7,97 (t, J=8,15 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 8,99 (d, J=8,18 Hz, 1 H)
EtapaB3 (A6a)
N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({(35)-2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoxi-4-oxidomorfolin-4-il]-a-L-freo-hexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida [(XX)]
N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoximorfolin-4-il]-a-L-//xohexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (72,0 mg, 0,102 mmol) se disolvio en DCM (6,4 mL). La solucion se trato con solucion 0,1M de DMDO en acetona (1,7 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). La mezcla de reaccion se concentro a sequedad al vado, obteniendose el intermedio deseado (cera roja, 73,0 mg).
ESI MS: m/z 725 (MH+)
1H RMN (500 MHz, CHsCN-ds) 8 ppm 1,23 (d, J=6,51 Hz, 3 H) 2,32 - 2,39 (m, 4 H) 2,57 (d, J=4,54 Hz, 1 H) 2,74 (d, J=11,65 Hz, 1 H) 2,96 -3,02 (m, 1 H) 3,08 -3,15 (m, 1 H) 3,25 - 3,45 (m, 7 H) 3,57 (br. s.,1 H) 3,92 (d, J=12,79 Hz, 1 H) 4,04 (d, J=6,88 Hz, 1 H) 4,18 (s, 1 H) 4,21 - 4,28 (m, 1 H) 4,92 (dd, J=8,21, 2,08 Hz, 1 H) 5,19 (d, J=2,19 Hz, 1H) 5,61 (d, J=3,71 Hz, 1 H) 7,97 (t, J=8,10 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=7 ,64 Hz, 1 H) 8,98 (d, J=8,32 Hz, 1 H)
Mediante un procedimiento analogo se preparan los compuestos siguientes:
(1S,3S)-10-amino-3,5,12-trihidroxi-3-(hidroxiacetil)-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il (3^)-2,3,6-tridesoxi
3-[(2S)-2-metoxi-4-oxidomorfolin-4-il]-a-L-freo-hexopiran6sido [(XX)]
ESI MS: m/z 645(MH+)
EtapaB3 (A6b)
N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-10-([(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-5,12-dioxo-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solucion del compuesto N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({(35)-2,3,6-tridesoxi-3-[(2S)-2-metoxi-4-oxidomorfolin-4-il]-a-L-freo-hexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida [(XX)] (60,0 mg, 0,083 mmol) en 13 mL de CH3CN seco, se anadio K2CO3 (34,4 mg, 0,249 mmol) y cloruro de cianuro (30,6 mg, 0.166 mmol). La mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 15 min hasta que no se pudo detectar material de partida. Despues se anadio una solucion de 3-amino-1,2-propanodiol (45,3 mg, 0,5 mmol) en agua (0,22 mL) a la mezcla de reaccion y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 10 mL). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vado. El crudo se purifico mediante columna de cromatografta flash (AcOEt/tolueno; 4/6) en gel de sftice (230-400 mesh), obteniendose12,0 mg del compuesto del tftulo como un solido rojo.
ESI MS: m/z 707 (MH+)
1H RMN (500 MHz, CH3CN-d3) 8 ppm 1,29 (d, J=6,58 Hz, 4 H) 1,70 (d, J=15,21 Hz, 1 H) 1,90 (d, J=15,59 Hz, 2 H) 2,04 - 2,08 (m, 2 H) 2,45 (d, J=14,98 Hz, 1 H) 2,69 - 2,76 (m, 1 H) 2,77 - 2,83 (m, 1 H) 2,97 (s, 1 H) 3,08 - 3,14 (m, 2 H) 3,38 (s, 4 H) 3,45 (d, J=6,88 Hz, 2 H) 3,56 (d, J=5,22 Hz, 2 H) 3,74 (s, 1 H) 4,04 (d, J=1,89 Hz, 2 H) 4,09 (d, J=6,88 Hz, 1 H) 4,26 (d, J=2,72 Hz, 1 H) 4,52 - 4,54 (m, 2 H) 5,22 (br. s.,1 H) 5,36 (t, J=5,60 Hz, 1 H) 7,98 (t, J=8,06 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=7 ,87 Hz, 1 H) 9,00 (d, J=8,10 Hz, 1 H)
Desproteccion
El compuesto del tftulo (comp.4)
El intermedio N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-5,12-dioxo-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (4,8 mg, 0,00679 mmol) se enfrio a0°C y se anadio solucion acuosa deNaOH 0,1 N (0,5 mL). Despues la mezcla de reaccion se agito en la oscuridad a 0°C durante 15 min, hasta que no se pudo detectar material de partida. La mezcla de reaccion se diluyo entonces con H2O y se extrajo con d Cm (4 x 5 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (1 X 10 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vado, obteniendose 4,0 mg del compuesto del tftulo como solido rojo.
ESI MS: m/z 611 (MH+)
1H RMN (500 MHz, CHsCN-ds) 8 ppm 1,70 (dt, J=15,06, 5,82 Hz, 2 H) 1,87 (dt, J=15,17, 5,54 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,43 (d, J=14,41 Hz, 1 H) 2,68 - 2,81 (m, 2 H) 2,91 - 2,96 (m, 1 H) 3,07 (d, J=18,66 Hz, 1 H) 3,37 (s, 3 H) 3,44 (q, J=5,87 Hz, 1 H) 3,51 - 3,61 (m, 2 H) 3,74 (ddd, J=11,63, 8,25, 2,96 Hz, 1 H) 4,01 -4,04 (m, 1 H) 4,06 -4,13 (m, 1 H) 4,26 (d, J=2,66 Hz, 1 H) 4,54 (d, J=2,58 Hz, 1 H) 5,21 (br. s.,1 H) 5,37 (t, J=5,61 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=7 ,89 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,06 Hz, 1 H)
Analogamente, usando el material de partida adecuado, se prepara el compuesto siguiente:
(8S,10S)-1-amino-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona(comp. 3)
[R1 = NH2-, R2 = HOCH2CO-, R3 = C ^O -]
ESI MS: m/z 627(MH+)
Ejemplo 3
Preparacion de los intermedios de formula (II)
Etapa G2, Desproteccion, Proteccion, Etapa G3, Desproteccion
Smtesis de (1S,3S)-3-acetil-10-amino-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 3-amino-2,3,6-tridesoxi-L-//xo-hexopiranosido
Etapa G2
Smtesis del intermedio(8S,10S)-1-[(3,4-dimetoxibenzil)amino]-6,8,10,11-tetrahidroxi-8-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona (XIV)
A una solucion de (8S,10S)-6,8,10,11-tetrahidroxi-8-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-5,12-dioxo-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il 4-fluorobencenosulfonato (400 mg, 0,682 mmol) [preparadocomo se indica en el documento GB2215332] en THF (10mL), se anadio 3-4 dimetoxibenzilamina (0,532 mg, 3,1 mmol). La solucion se calento a 60°C y se agito durante 24 horas en la oscuridad. Despues el disolvente se elimino parcialmente al vado, se recogio por filtracion el precipitado violeta oscuro, se lavo con THF (3 mL) y despues con Et2O (10 mL). Finalmente el solido se seco en el horno al vado a 30°C para rendir el intermedio del tttulo (188 mg, y = 48%).
Analogamente, usando las aminas adecuadas, se preparan los compuestos siguientes:
(8S,10S)-6,8,10,11-tetrahidroxi-1-[(2-hidroxietil)amino]-8-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona
ESI MS: m/z 472(MH+)
1H RMN (499,75 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,33 (s, 3 H), 1,82 (dd, J = 14,3, 4,3 Hz, 1 H), 2,20 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 3,45-3,49 (m, 2 H), 3,68-3,72 (m, 2 H), 3,92 - 4,01 (m, 4 H), 5,00 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,05-5,11 (m, 1 H), 5,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1 H), 9,61 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 13,52 (br. s.,1 H), 13,74 (br. s.,1 H) (8S,10S)-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,10,11-tetrahidroxi-8-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona
ESI MS: m/z 471(MH+)
Desproteccion
Smtesis del intermedio (8S,10S)-8-acetil-1-amino-6,8,10,11-tetrahidroxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona (XIV)
A acido trifluoroacetico fno (2 mL), se anadieron (8S,10S)-1-[(3,4-dimetoxibenzil)amino]-6,8,10,11-tetrahidroxi-8-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona (133 mg, 0,230 mmol) y 2 gotas de anisol. La solucion se agito a 5°C durante 20 min y despues a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que no se pudo detectar material de partida. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (5 mL), se neutralizo con solucion de NaHCO3, despues se extrajo la fase acuosa con DCM(3 x 50 mL). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, el disolvente se evaporo al vado a 30°C para rendir el intermedio deseado (82 mg, y = 93%). ESI MS: m/z 384(MH+)
1H RMN (400,5 MHz, DMSO-da)8 ppm 1,99 (dd, J = 14,4, 4,6 Hz, 1 H), 2,13 - 2,19 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,88 - 2,95 (m, 1 H), 2,98 - 3,05 (m, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 5,29 (br. s.,1 H), 6,07 (s, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, , 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 8,05 (br. s.,2 H), 13,49 (br. s.,1 H), 13,85 (br. s.,1 H)
Analogamente, usando el material de partida adecuado, se prepararon los compuestos siguientes:
(8S,10S)-8-acetil-6,8,10,11-tetrahidroxi-1-[(2-hidroxietil)amino]-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona
ESI MS: m/z 428(MH+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,98 (dd, J = 14,2, 4,6 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,88 -2,94 (m, 1 H), 2,98 - 3,04 (m, 1 H), 3,46-3,49 (m, 2 H), 3,68-3,72 (m, 2 H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,05-5,10 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 1 H), 9,62 (t, J= 5,1 Hz, 1 H), 13,47 (br. s.,1 H), 13,76 (br. s.,1 H)
(8S,10S)-8-acetil-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,10,11-tetrahidroxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona
ESI MS: m/z 427(MH+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)8 ppm 1,97 (dd, J = 14,2, 4,6 Hz, 1 H), 2,14 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,88 -2,94 (m, 1 H), 2,98 - 3,04 (m, 1 H), 3,05-3,22 (m, 4 H), 5,05-5,10 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 7,35 (d, J =8,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 1 H), 9,60 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 13,46 (br. s.,1 H), 13,76 (br. s.,1 H)
Proteccion
Smtesis del intermedio N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,10,11-tetrahidroxi-5,12-dioxo-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
El intermedio (8S,10S)-8-acetil-1-amino-6,8,10,11-tetrahidroxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona (600,0 mg,1,56 mmol) se disolvio en DCM seco (120 mL)y se anadio antedrido trifluoroacetico (1,2 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en la oscuridad durante 5 minutes, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). La mezcla de reaccion se diluyo entonces con DCM (100 mL) y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (3 X 100 mL), y despues con agua (1 X 100 mL). La fase organica se seco con Na2SO4 anhidro, y el disolvente se evaporo al vacte. El residuo as ^ obtenido se purifico por cromatograffa flash (eluyenteCH3COCH3/DCM; 0,3/9,7) en gel de sflice (230-400 mesh) obteniendose el producto deseado (494,1 mg, solido rojo).
ESI MS: m/z 480(MH+)
1H RMN (500 MHz, CHaCla-d) 8 ppm 2,22 (dd, J-14,5, 4,9 Hz, 1 H), 2,36 - 2,41 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 3,01 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J-18,7, 2,2 Hz, 1 H), 3,81 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 7,93 (dd, J=8,4, 7,7 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1 H), 9,12 (dd, J=8,4, 1,1 Hz, 1 H), 13.29 (br.s., 1 H), 13,29 (s, 1H), 13,46 (s, 1H).
Analogamente, usando el material de partida adecuado, se prepararon los compuestos siguientes:
N-(2-{[(8S,10S)-8-acetil-6,8,10,11-tetrahidroxi-5,12-dioxo-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]amino}etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
ESI MS: 523(MH+)
Etapa G3
Smtesis deN-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({2,3,6-tridesoxi-3-[(trifIuoroacetN)amino]-L-//xohexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
En un balon redondo de tres bocas seco bajo atmosfera de argon, el intermedio N-[(8S,10S)-8-acetiI-6,8,10,11-tetrahidroxi-5,12-dioxo-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-iI]-2,2,2-trifluoroacetamida (480,0 mg, 1,0 mmol) se disolvio en DCM seco (110 mL), y se anadieron tamices moleculares pulverizados (4 A, 20,0 mg). La mezcla de reaccion se enfrio a 10°C; se anadieron simultaneamente la solucion de trifluorometanosulfonato de plata (334,0 mg, 1,3 mmol) en Et2Oseco (15 mL) y la solucion decloruro de 2,3,6-tridesoxi-4-O-(trifluoroacetil)-3-[(trifluoroacetM)amino]-8-L-//xo-hexopiranosite (511,4 mg, 1,43 mmol) en DCM seco (15 mL).La mezcla de reaccion se agito a 10°C en la oscuridad durante 45 minutos, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis
HPLC). Se anadio la solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se filtro a traves de un lecho de celite. La fase organica se separo, se lavo con agua y se seco en Na2SO4 anhidro. El disolvente se elimino al vado y el residuo as ôbtenido se enfrio a 0°C y se trato con MeOH (20 mL) y NaHCOasolido durante 15 minutos. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa flash (eluyente : CH3COCH3/DCM; 0,5/9,5) en gel de s l^ice (230-400 mesh) obteniendose el producto deseado (320,0 mg, solido rojo).
ESI MS: m/z 705(MH+)
1HRMN (500 MHz, CHaCN-da) 8ppm 1,22 (d, J=6,47 Hz, 3 H) 1,77 (dd, J=13,18, 4,64 H-z, 1 H) 2,00 (td, J=13,15,3,97 Hz, 1 H) 2,10 (d, J=10,13 Hz, 1 H) 2,33 - 2,35 (m, 1 H) 2,87 - 3,00 (m, 1 H) 3,01 - 3,13 (m, 1 H) 3,22 (br. s., 1 H)3,61 (br. s.,1 H) 4,09 - 4,16 (m, 1 H) 4,22 (q, J=6,47 Hz, 1 H) 4,29 (s, 1 H) 5,10 (br. s.,1 H) 5,40 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,89 (t, J=7 ,63 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=7,08 Hz, 1 H) 8,89 (d, J=8,30 Hz, 1 H) 13,08 (br. s.,2 H) Analogamente, usando el material de partida adecuado, se prepararon los compuestos siguientes:
N-(2-{[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({2,3,6-tridesoxi-3-[(trifluoroacetil)amino]-L-lixo-hexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]amino}etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
ESI MS: m/z 748(MH+)
(1S,3S)-3-acetil-3,5,12-trihidroxi-10-[(2-hidroxietil)amino]-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il2,3,6-tridesoxi-3-[(trifluoroacetil)amino]-L-//xo-hexopiranosido
ESI MS: m/z 653(MH+)
Desproteccion
El compuesto del tttulo (II)
El intermedio N-[(8S,10S)-8-acetil-6,8,11-trihidroxi-5,12-dioxo-10-({2,3,6-tridesoxi-3-[(trifluoroacetil)amino]-a-L-//xohexopiranosil}oxi)-5,7,8,9,10,12-hexahidrotetracen-1-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (340,2 mg, 0,432 mmol) se enfrio a 0°C bajo argon y se trato consolucion acuosa de NaOH 0,1 N (12 mL). La mezcla de reaccion se agito en la oscuridad a 0°C durante 1 hora, hasta que no se pudo detectar material de partida (analisis HPLC). La mezcla de reaccion se diluyo entonces con DCM (50 mL), se lavo con solucion acuosa de NaHCO3 (3 X 30 mL), despues con agua (1 X 30 mL)y finalmente con solucion saturada de NaCl (1 X 30 mL). La fase organica se seco en Na2SO4 anhidro, el disolvente se elimino al vado obteniendose el producto deseado (180,0 mg, solido rojo).
ESI MS: m/z 513(MH+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 pm 1,14 (d, J=6,52 Hz, 2 H) 1,47 (cid, J=12,61, 4,33 Hz, 1 H) 1,60 (d, J=3,30 Hz, 1H) 2,06 - 2,21 (m, 2 H) 2,24 - 2,27 (m, 3 H) 2,86 (d, J=12,58 Hz, 1 H) 2,88 - 3,01 (m, 2 H) 3,28 (br. s.,1 H) 4,09 (d,J=6,29 Hz, 1 H) 4,45 (br, s., 1 H) 4,94 (t, J=4,22 Hz, 1 H) 5,19 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 5,44 (s, 1 H) 7,24 (d, J=8,28 Hz, 1H) 7,50 (d, J=7,13 Hz, 1 H) 7,51 - 7,52 (m, 0 H) 7,55 - 7,59 (m, 1 H) 8,06 (br, s., 2 H)
Analogamente, usando el material de partida adecuado, se prepararon los compuestos siguientes:
(1S,3S)-3-acetil-10-[(2-aminoetil)amino]-3,5,12-trihidroxi-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il 3-amino-2,3,6-tridesoxi-L-//xo-hexopiranosido
ESI MS: m/z 556(MH+)
(1S,3S)-3-acetil-3,5,12-trihidroxi-10-[(2-hidroxietil)amino]-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahidrotetracen-1-il3-amino-2,3,6-tridesoxi-L-//xo-hexopiranosido
ESI MS: m/z 557(MH+)
Claims (11)
1. Un compuesto de formula (I)
donde:
R1 es NR4R5, donde uno de R4 o R5 es hidrogeno y el otro es hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alquilo NR7R8-C-I-C6, alquilo R6O-C1-C6, alquilcarbonilo R7R8N-C1-C6, alquilcarbonilo R6O-C1-C6, alquilaminocarbonilo R7R8N-C1-C6, alquilaminocarbonilo R6O-C1-C6, alcoxicarbonilo R7R8N-C1-C6, y alcoxicarbonilo R6O-C1-C6;
R2 es COR9;
R3 es hidrogeno o un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado;
R6, R7 y R8 son independientemente hidrogeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, de cadena lineal o ramificada;
R9 es un grupo seleccionado entre
alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alquilo R6O-C1-C4;
o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de formula (la) o (lb), de acuerdo con la reivindicacion 1:
3. Un compuesto de formula (la), de acuerdo con la reivindicacion 2.
4. Un compuesto de formula (la), de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, el cual se selecciona del grupo consistente en:
(85.105) -1-amino-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona,
(85.105) -8-acetil-1-amino-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano [4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona,
(85.105) -8-acetil-6,8,11-trihidroxi-1-[(2-hidroxietil)amino]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona, (85.105) -6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-[(2-hidroxietil)amino]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno- 5,12-diona, (85.105) -8-acetil-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,11-trihidroxi-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1
metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona, y
(8S,10S)-1-[(2-aminoetil)amino]-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-metoxi-1-metiloctahidro-1H-pirano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-il]oxi}-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona.
5. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, y al menos un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende uno o varios agentes quimioterapeuticos.
7. Un producto que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
8. Un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, para el uso como un medicamento.
9. Un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, para el uso en un metodo para tratar el cancer.
10. El compuesto de formula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado porque el cancer se selecciona del grupo consistente en carcinomas, incluyendo cancer de vejiga, mama, colon, rinon, hngado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesfcula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo leucemia mielogenica aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi y mesotelioma.
11. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, el cual comprende:
primero, la reaccion
del compuesto de formula (III)
donde R3 es como se define en la reivindicacion 1, y R10 es R1 o un grupo de formula NR19R20, donde R19 y R20 son independientemente un grupo protector de nitrogeno apropiado, o uno de R19 o R20 es hidrogeno y el otro es un grupo protector de nitrogeno apropiado, y R1 es como se define en la reivindicacion 1;
o
el compuesto de formula (IX)
donde R3 y R10 son como se define arriba, y R12 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3 lineal o ramificado y alquilo R6O-C1-C3, donde R6 es como se define en la reivindicacion 1;
o
el compuesto de formula (XIa)
donde R3, R6 y R10 son como se define arriba;
o
el compuesto de formula (V)
donde R3 y R10 son como se define arriba;
con DMDO;
despues,
se trata el compuesto resultante de formula (XX)
donde R3 y R2 son como se define en la reivindicacion 1, y R10 es como se define arriba, con cloruro cianurico o con una sal de hierro (II), y finalmente, si se desea eliminando el/los grupo/s protector/es para obtener un compuesto de formula (I) como se define arriba, opcionalmente convirtiendo un primer compuesto de formula (I) en un segundo compuesto de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo dicho compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
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