CN115651043A - 一种蒽环类毒素衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体来说是一种蒽环类毒素衍生物的制备方法，以廉价易得化合物1I和蒽环类药物或其衍生化合物III为原料，通过严格控制反应条件，在温和条件下实现了一类蒽环类毒素衍生物的高效合成，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物IV，有效解决了原料受限和成本高的问题，这些市售原料价格便宜，且市场供应充足，大大降低了生产化合物IV的原料成本，保障了规模化生产的原料供应。合成步骤的简化大大节约了人工成本和时间成本，有效降低了产品杂质谱的复杂性，杂质种类和杂质含量得到有效控制，大大调高了产品收率和产品品质。

Description

一种蒽环类毒素衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体来说是一种蒽环类毒素衍生物的制备方法。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。

ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。

蒽环类药物具有出色的细胞毒性，是ADC合成中一种理想的细胞毒素。科学家在奈莫柔比星(nemorubicin，一种阿霉素衍生物，具有抗肿瘤活性)的抗肿瘤研究过程中，发现一种高活性的代谢产物PNU-159682，PNU-159682是一种 DNA拓扑异构酶II(Topo II)抑制剂，具有出色的细胞毒性。在ADC合成中， PNU-159682是一种比阿霉素更有效和耐受性更高的ADC细胞毒素(ADC cytotoxin)。近来对蒽环类药物如奈莫比星及其主要代谢物PNU-159682的研究表明，这些药物可以克服多柔比星的耐药性和心脏毒性等局限性。此外，与阿霉素相比，PNU-159682对不同肿瘤细胞系都表现了高出三个数量级的细胞毒性，甚至包括对阿霉素具有抗性的细胞。研究表明，PNU-159682抑制一组人肿瘤细胞系，IC70值在0.07-0.58nM范围内，分别比奈莫柔比星和多柔比星的效力高2,360至790倍和6,420至2,100倍，PNU-159682(100μM)弱抑制拓扑异构酶II解除活性。多柔比星，奈莫柔比星和PNU-159682的化学结构如下所示。

PNU-159682表现出的高细胞毒性与其独特的衍生结构有关，这种独特的衍生结构可用于多种蒽环类毒素衍生物。PNU-159682是奈莫柔比星的代谢物，为吗啉基蒽环类毒素的衍生物，所以，文献公开的方法均是对奈莫柔比星结构进行修饰、衍生化制备得到PNU-159682。要得到这种独特的衍生结构，传统的方法如下所示，经过关吗啉环、N氧化、关恶唑环得到，这些方法都是以奈莫柔比星为原料或中间体，有时候还要增加保护基和脱保护基的步骤，路线较长，每步收率都相对较低，中间体和产品稳定性差，很难实现大规模合成。

以市场广泛关注的PNU-159682为例，最初的专利(WO9802446A1，WO2012073217A1，WO2014177441等)合成路线如下所示，以阿霉素(IVa)为原料，首先关环得到奈莫柔比星(VIa)，奈莫柔比星经选择性氧化得到化合物(VIIa)，再关恶唑环得到产物PNU-159682，整个路线较长，反应条件不易控制，反应规模都很小，只是毫克级别反应，很难放大生产。

后续的专利(CN 103270043，CN 110776501和WO2021031599A1等)为了提高原料和中间体的稳定性，以价格昂贵的奈莫柔比星(VIa)为原料，对羟基进行了保护，如下所示，反应步骤增加，依然是经选择性氧化和关环的方法来得到产物，虽然一定程度提高了反应体系的稳定性，但增加了羟基保护和脱保护的步骤，生产工艺没有发生根本的改善，依然存在原料来源不稳定，价格高昂，生产路线长，生产批量较小等问题。

发明内容

本发明以廉价易得化合物1I和蒽环类药物或其衍生化合物III为原料，通过严格控制反应条件，在温和条件下实现了一类蒽环类毒素衍生物的高效合成，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物IV。

为了实现上述目的，设计一种蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于所述方法如下：

以化合物1I和蒽环类药物或其衍生化合物III为原料，两者经过一步反应得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物IV。

本发明还具有如下优选的技术方案：

1.方法包括步骤一：以甲基-α-D-吡喃木糖(化合物I)为原料，在溶剂A 中加入反应试剂B，反应生成二醛II，反应液经简单处理后直接用于下一步反应。反应温度-20度到40度；

溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；优选为乙腈、甲醇，和水；

反应试剂B选自高碘酸钠、四乙酸铅、高碘酸、乙酸、硅胶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡、氯化钡、二水氯化钡、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

2.方法包括步骤二：在溶剂C中，加入化合物II、化合物III和反应试剂 D，反应生成化合物IV，反应温度-20度到40度；

其中，溶剂C选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；优选为二氯甲烷、乙腈、水和N,N-二甲基甲酰胺；

所述反应试剂D选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N- 二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、 1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶硼烷、2-甲基吡啶硼烷复合物、钛酸四异丙酯、硼酸、乙酸、五氟苯硼酸中的一种或多种；优选为碳酸氢钠、磷酸氢二钠、2，6-二甲基吡啶、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钛酸四异丙酯、乙酸、四氯化钛、氯化锌、硫酸镁、分子筛中的一种或多种。

3.化合物III结构如下：

其中R₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₂为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、 2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、 2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2- 乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基) 环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚；

其中R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆和R₂₇为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物。

4.化合物IV结构如下：

其中R₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₂为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、 2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、 2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2- 乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基) 环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚；

其中R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆和R₂₇为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物。

本发明同现有技术相比，其优点在于：本发明的制备方法以廉价易得的化合物II和化合物III为起始原料，合成路线短，通过严格控制反应条件(试剂种类、投料当量、温度、酸碱度、加料顺序和加料方式)，有效控制反应位点和反应历程，一锅法得到目标产物IV。本发明的步骤简洁，工艺稳定可靠，易于放大生产。本发明以市售的蒽环类药物或其类似物或其衍生物为起始原料，有效解决了原料受限和成本高的问题，这些市售原料价格便宜，且市场供应充足，大大降低了生产化合物IV的原料成本，保障了规模化生产的原料供应。合成步骤的简化大大节约了人工成本和时间成本，有效降低了产品杂质谱的复杂性，杂质种类和杂质含量得到有效控制，大大调高了产品收率和产品品质。

具体实施方式

下面对本发明作进一步说明，本发明的结构和原理对本专业的人来说是非常清楚的。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的制备方法以廉价易得化合物1I和蒽环类药物或其衍生化合物III 为原料，通过严格控制反应条件，在温和条件下实现了一类蒽环类毒素衍生物的高效合成，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物IV。

选用的原料廉价易得，两步反应连做，直接得到目标化合物IV。

步骤一以甲基-α-D-吡喃木糖(化合物I)为原料，在溶剂A中加入反应试剂B，反应生成二醛II，反应液经简单处理后直接用于下一步反应。反应温度 -20度到40度，优选温度0-20度。

溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；优选为乙腈、甲醇，和水。

反应试剂B选自高碘酸钠、四乙酸铅、高碘酸、乙酸、硅胶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡、氯化钡、二水氯化钡、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；优选为高碘酸钠、碳酸钡。

步骤二是合成化合物IV的方法，在溶剂C中，加入化合物II、化合物III 和反应试剂D，反应生成化合物IV，反应温度-20度到40度，优选温度0-20度。本方法通过严格控制反应条件(试剂种类、投料当量、温度、酸碱度、加料顺序和加料方式)，有效控制反应位点和反应历程，一锅法得到目标产物IV。

其中，溶剂C选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；优选为二氯甲烷、乙腈、水和N,N-二甲基甲酰胺。

反应试剂D选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶硼烷、2-甲基吡啶硼烷复合物、钛酸四异丙酯、硼酸、乙酸、五氟苯硼酸中的一种或多种；优选为碳酸氢钠、磷酸氢二钠、2，6-二甲基吡啶、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钛酸四异丙酯、乙酸、四氯化钛、氯化锌、硫酸镁、分子筛中的一种或多种。

本专利中化合物III的结构如下：

其中R₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。

其中R₂₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。

其中R₂₂为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、 2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、 2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2- 乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基) 环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚等。

其中R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆和R₂₇为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。

本专利中化合物IV的结构如下：

其中R₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。

其中R₂₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。

其中R₂₂为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、 2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、 2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2- 乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基) 环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚等。

其中R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆和R₂₇为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。

本发明所涉及的反应的原料和试剂可从市场购得或依据熟文献所述方法制得，中控和检测方法包括TLC(薄层色谱层析法)、LCMS(液质联用检测方法)、 HPLC(高效液相色谱检测)和NMR(核磁共振)检测。

实施例一

化合物II的合成：反应瓶中加入DCM(500mL)和硅胶负载的高碘酸钠 (1mmol/g，220g)，搅拌下控温在10-20度，分批加入化合物I(16.42g，100mmol)，加毕，10-20度搅拌反应2小时，TLC检测反应完全。加入硫酸镁(100g)，搅拌15分钟，过滤，并用DCM冲洗滤饼，合并滤液。30度以下浓缩至干，产品不稳定，不要浓缩太干，残留溶剂对后续反应无影响。得到淡黄色液体19.68g，收率超理论值，直接用于下一步。产品不稳定，一般浓缩至一定体积后直接使用，也可以氩气保护，-20度密封保存。

实施例二

化合物II的合成：反应瓶中加入水(160mL)，化合物I(16.42g，100mmol)，分批加入高碘酸钠(44.94g，210mmol)，加毕，继续搅拌1小时。分批加入二水氯化钡(51.30g，210mmol)和碳酸氢钠(10.08g，120mmol)继续搅拌15分钟，过滤并用乙腈(160mL)淋洗滤饼，滤液在2-8度放置过夜，再次过滤得到无色透明的溶液346g，折算溶液浓度约0.289mmol/g，直接用于后续反应，2-8 度冰箱密封冷藏，可长时间保存。

实施例三

化合物IVa的合成：反应瓶中加入化合物II的二氯甲烷溶液(200mL，含化合物II约13.21g，100mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12mmol)，搅拌下滴加化合物IIIa(5.80g，10mmol)的乙腈/三乙胺(45mL/5mL)溶液。滴毕，搅拌过夜。倒入氯化铵溶液淬灭反应，分出有机相，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样，过柱，收集产品，浓缩至干，得到红色固体1.24g，收率21％。

实施例四

化合物IVb的合成：反应瓶中加入化合物II的水/乙腈溶液(346g，含化合物II约13.21g，100mmol)，搅拌下依次加入磷酸氢二钾(3.83g，22mmol) 和氰基硼氢化钠(630mg，10mmol)，随后滴加化合物IIIb(5.64g，10mmol)的乙腈/水(1：1，50mL)溶液，滴毕，搅拌过夜。减压浓缩除去大部分乙腈，然后用二氯甲烷萃取(100mLx2)，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱，收集产品，浓缩至干，得到红色固体1.04g，收率17％。

Claims (4)

1.一种蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于所述方法如下：

以化合物1I和蒽环类药物或其衍生化合物III为原料，两者经过一步反应得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物IV。

2.如权利要求1所述的一种蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于所述方法还包括：

步骤二：在溶剂C中，加入化合物II、化合物III和反应试剂D，反应生成化合物IV，反应温度-20度到40度；

其中，溶剂C选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；优选为二氯甲烷、乙腈、水和N,N-二甲基甲酰胺；

所述反应试剂D选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶硼烷、2-甲基吡啶硼烷复合物、钛酸四异丙酯、硼酸、乙酸、五氟苯硼酸中的一种或多种；优选为碳酸氢钠、磷酸氢二钠、2，6-二甲基吡啶、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钛酸四异丙酯、乙酸、四氯化钛、氯化锌、硫酸镁、分子筛中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的一种蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物III结构如下：

其中R₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₂为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚；

其中R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆和R₂₇为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物。

4.如权利要求1或2所述的一种蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物IV结构如下：

其中R₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₁为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH₂、肼基NHNH₂、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；

其中R₂₂为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚；

其中R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆和R₂₇为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物。