JP6474799B2 - アビラテロン及びその中間体の調製方法 - Google Patents
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Description
本出願は2013年6月28日に出願された米国仮特許出願第61/840,590号の利益を35 U.S.C. § 119(e)の下に主張する出願であり、その内容の全体を参照により本明細書に取り込む。
適用なし
適用なし
本発明は、高い収率及び純度で、酢酸アビラテロンなどの、アビラテロン及びその誘導体を得るための新規方法、ならびに、該方法に有用な新規中間体に関する。
1つの態様において、本発明は式(IV)の化合物の調製方法を提供する。
本方法は、
a)式(II)
b)式(III)の化合物をトリフレート化剤と反応させ、次いで、強塩基と反応させて、式(IV)の化合物を提供すること、
を含む。
(a)式(II)
(b)式(III)の化合物をトリフレート化剤と反応させ、次いで、強塩基と反応させて、式 (IV)
(c)式(IV)の化合物を脱保護し、式(V)
(d)式(V)の化合物を、式(VI)
を含む。
a)有機溶媒中の酢酸アビラテロンの溶液を提供すること、
b)溶液を加熱すること、
c)結晶形態の酢酸アビラテロンを分離すること、及び、
d)分離された結晶形態の酢酸アビラテロンを乾燥すること、
による式(I’)の酢酸アビラテロンの精製をさらに含む、精製方法を提供する。この方法は酢酸アビラテロン(I’)の純度を増加させる。好ましくは、有機溶媒は、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、アセトン、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、エタノール、又は、これらの溶媒の2種以上の混合物、又は、水と組み合わされた、これらの溶媒の1種以上からなる群より選ばれる。より好ましくは、溶媒はシクロヘキサンと水との混合物である。
I.一般
本発明はアビラテロン及びその誘導体、例えば、酢酸アビラテロンを高い収率及び純度で得るための新規方法、ならびに、これらの方法に有用な新規中間体に関する。
本明細書中に使用されるときに、用語「アリール」及び「芳香環」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、多飽和炭化水素基を指し、その基は単一環又は多環(3個までの環)であることができ、該環は縮合され又は共有結合で結合されている。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。「置換アリール」基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ及びアルコキシから選ばれる1つ以上の基により置換されていてよい。
1つの態様において、式(IV)
該方法は、
a) 式(II)
b)式(III)の化合物をトリフレート化剤と、次いで、強塩基と反応させ、式(IV)の化合物を提供することを含む。
a)有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、アセトン、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、エタノール又はそれらの組み合わせの中の、水の添加を伴う又は伴わない、酢酸アビラテロンの溶液を提供すること、
b)該溶液を加熱すること、及び、
c)結晶形態の酢酸アビラテロンを分離しそして乾燥すること、
を含む。
式(IV-a〜IV-d)のビニルトリフレートの生成(図18を参照されたい)
例1:式 (III-a)の化合物の合成
式(II)のプラステロン(30 g, 104.2 mmole)、イミダゾール(21.2 g, 312.6 mmole)及びDCM (150 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を20〜30℃で約5分間撹拌し、均一溶液を得た。TMSCl (29.7g, 234.5 mmole)及びDCM (150 mL)を含む混合物を20〜30℃で添加した。得られた混合物を20〜30℃で2時間撹拌し、反応を完了した。混合物をろ過し、イミダゾールHCl塩を除去し、ろ液を約40℃にて減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。MeCN (300 mL)を濃縮物に添加し、得られた混合物を、体積が150 mLとなるまで、約40℃で減圧下に蒸留した。混合物を約78℃に加熱し、均一溶液を得た。20〜30℃に冷却した後に、混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをMeCN (30 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、化合物(III-a) (30.6 g)を81.6%収率で提供した。
化合物(III-a) (20 g, 55.6 mmole)、PhNTf2 (25.8 g, 72.3 mmole)及びTHF (100 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を0〜10℃に冷却した。NaHMDS (THF中2M、41.7 mL, 83.4 mmole)をゆっくりと0〜10℃で1時間添加した。反応が完了した後に、トルエン(100 mL)及び水(120 mL)を混合物に添加し、そして混合物を20〜30℃で約5分間撹拌した。相分離後に有機部分を分離し、順次に1N HCl(aq) (120 mL)、8% NaHCO3(aq) (120 mL)及び水(120 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を減圧下に約40℃でほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/50)に供し、精製された式(IV-a)の化合物 (24.7 g)を90.3%収率で提供した。
式(II)のプラステロン (30 g, 104.2 mmole)、イミダゾール(21.2 g, 312.6 mmole)、DMAP (1.27 g, 10.4 mmole)及びDCM (300 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。TBSCl (31.3 g, 208.4 mmole)を20〜30℃で添加した後に、混合物を30〜40℃に加熱し、2時間撹拌し、反応を完了させた。水(150 mL)を添加し、混合物を20〜30℃で約5分間撹拌した。相分離の後に、分離された有機部分を約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。アセトン(200 mL)を濃縮物に添加し、そして混合物を50〜55℃で加熱し、均一溶液を得た。水(400 mL)を50〜55℃で添加し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。0〜10℃に冷却した後に、混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをアセトン及び水の混合物(1/2, 40 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、化合物(III-b) (40.7 g)を97.2%収率で提供した。
化合物(III-b) (6.9 g, 17.2 mmole), PhNTf2 (12.2 g, 34.4 mmole)及びTHF (34.5 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を0〜10℃に冷却した。NaHMDS (THF中1M, 30.8 mL, 31.0 mmole)を0〜10℃で1時間、ゆっくりと添加した。反応が完了した後に、混合物をトルエン(70 mL)及び水(100 mL)と混合した。得られた混合物を20〜30℃で約5分間撹拌した。相分離の後に、有機部分を分離した。有機部分を順次に1N HCl(aq) (100 mL), 8% NaHCO3(aq) (100 mL)及び水(100 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/50)に供し、化合物(IV-b) (7.89 g)を85.9%収率で提供した。
式(II)のプラステロン (700 g, 2.43 mole)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(305 g, 3.63 mole)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート (60.7 g, 0.24 mole)及びDCM (16 L)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を20〜30℃で16時間撹拌し、反応を完了した。水(8 L)を20〜30℃で添加し、混合物をこの温度で約5分間撹拌した。相分離の後に、有機部分を40〜45℃で減圧下に体積が約3.5 Lになるまで濃縮した。アセトン(14 L)を添加し、そして混合物を40〜45℃で減圧下に体積が約7Lになるまで濃縮した。アセトン(14 L)を添加し、そして混合物を40〜45℃で減圧下に体積が約7 Lとなるまで濃縮した。水(7 L)を濃縮物に45〜55℃で添加し、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをアセトン及び水の混合物 (1/1, 1.6 L)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、化合物(III-c) (873 g)を96.6%収率で提供した。
化合物(III-c) (36 g, 96.8 mmole)、PhNTf2 (60.5 g, 169.4 mmole)及びTHF (180 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を0〜10℃に冷却した。NaHMDS (THF中 1M、145.2 mL, 145.2 mmole)を0〜10℃で1時間、ゆっくりと添加した。反応が完了した後に、混合物をトルエン(180 mL)及び水(540 mL)と混合した。得られた混合物を20〜30℃で約5分間撹拌した。相分離の後に、有機部分を分離した。有機部分を順次に1N HCl(aq) (540 mL)、8% NaHCO3(aq) (540 mL)及び水(540 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/30)に供し、精製された化合物(IV-c) (40.9 g)を83.8%収率で提供した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.56-3.50 (m, 2 H), 2.40-2.39 (m, 1 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.05-1.50 (m, 19 H), 1.10-1.06 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H)。
式(II)のプラステロン(10 g, 34.7 mmole)、TrCl (17.4 g, 62.5 mmole)、DMAP (0.42 g, 3.5 mmol)及びピリジン(100 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を110℃に加熱し、そして16時間撹拌し、反応を完了した。DCM (500 mL)及び水(300 mL) を、混合物を20〜30℃に冷却した後に添加した。混合物を20〜30℃で約5分間撹拌した。相分離の後に、分離された有機部分を保存した。分離された水性部分にDCM (200 mL)を20〜30℃で添加し、そして混合物をこの温度で約5分間撹拌した。分離された有機部分を相分離の後に保存した。2つの有機部分を合わせ、約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/10)に供し、精製された化合物 (III-d) (12.5 g)を67.9%収率で提供した。
化合物(III-d) (10.5 g, 19.8 mmole)、PhNTf2 (14.1 g, 39.6 mmole)及びTHF (55 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を0〜10℃に冷却した。NaHMDS (THF中 1M、35.6 mL, 35.6 mmol)を0〜10℃で1時間、ゆっくりと添加した。反応が完了した後に、混合物をトルエン(50 mL)及び水(160 mL)と混合した。相分離の後に、分離された有機部分を保存した。分離された水性部分にトルエン(50 mL)を20〜30℃で添加し、混合物をこの温度で約5分間撹拌した。相分離の後に、分離された有機部分を保存した。2つの有機部分を合わせ、約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/50)に供し、精製された化合物(IV-d) (9.4 g)を71.7%収率で提供した。
例9:式(VII-a)の化合物の合成
化合物(IV-a) (2.0 g, 4.1 mmole)、ジエチル (3-ピリジル)ボラン(0.6 g, 4.1 mmole)、Na2CO3 (0.43 g, 4.1 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0.03 mmole)、トルエン(10 mL)、THF (6 mL)、EtOH (4 mL)及び水(10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に0.5時間加熱した。反応が完了した後に、有機部分を相分離後に分離した。有機部分を水(20 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/7)に供し、精製された化合物(VII-a) (1.48 g)を86.2%収率で提供した。
化合物(IV-b) (13.3 g, 24.8 mmole)、ジエチル (3-ピリジル)ボラン(5.5 g, 37.4 mmole)、Na2CO3 (8.5 g, 80.2 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (350 mg, 0.5 mmole)、トルエン(67 mL)、THF (40 mL)、EtOH (20 mL)及び水 (100 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。得られた混合物を70〜75℃に1時間加熱した。反応が完了した後に、相分離後に有機部分を分離した。有機部分を水(100 mL)で洗浄し、分離し、そして約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/6)に供し、精製された化合物(VII-b) (9.38 g)を81.7%収率で提供した。
化合物(IV-c) (2.0 g, 4.0 mmole)、ジエチル (3-ピリジル)ボラン(0.59 g, 4.0 mmole)、Na2CO3 (0.25 g, 2.4 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0.02 mmole)、トルエン(10 mL)、THF (6 mL)、EtOH (4 mL)及び水(10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に2時間加熱した。反応が完了した後に、相分離後に有機部分を分離した。有機部分を水 (20 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン= 1/4)に供し、精製された化合物 (VII-c) (1.48 g)を85.5%収率で提供した。
化合物(IV-d) (12.5 g, 18.8 mmole)、ジエチル(3-ピリジル)ボラン (4.1 g, 28.2 mmole)、Na2CO3 (8.5 g, 80.2 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (130 mg, 0.19 mmole)、トルエン (63 mL)、THF (38 mL)、EtOH (20 mL)及び水 (100 mL)を適切なフラスコに 20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に0.5時間加熱した。反応が完了した後に、相分離の後に有機部分を分離した。有機部分を水 (100 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約40℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン = 1/6)に供し、精製された化合物(VII-d) (9.45 g)を85.0%収率で提供した。
式(IV-a)の化合物→式(V)の化合物
化合物(IV-a) (17.0 g, 34.6 mmole)、THF (90 mL)及びn-ヘプタン (40 mL) を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を20〜30℃で約5分間撹拌し、均一溶液を得た。2N HCl(aq) (35 mL)を20〜30℃で添加し、そして混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応が完了した後に、相分離後に、有機部分を分離した。4% NaHCO3(aq) (20 mL)を20〜30℃で添加してpHを8〜9に調節し、そして混合物をこの温度で約5分間撹拌した。得られた有機部分を約90〜95℃で体積が約50 mLになるまで濃縮した。n-ヘプタン (100 mL)を混合物に90〜95℃で添加し、そして得られた混合物を70〜75℃に1時間冷却した。その後、混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをn-ヘプタン (20 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約60℃で減圧下に乾燥し、化合物(V) (12.3 g)を84.8%収率で提供した。
化合物(IV-b) (1.0g, 1.9 mmole)及びアセトン(10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物に12N HCl(aq) (0.2 mL)を添加してpHを1〜2に調節し、10分間撹拌した。反応が完了した後に、混合物を4% NaHCO3(aq) (10 mL)と混合してpHを7〜8に調節し、水(10 mL)と20〜30℃で混合した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (2 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、化合物(V) (0.72 g)を90.2%収率で提供した。
化合物(IV-c) (1.0g, 2.0 mmole)、2N HCl(aq) (1.0 mL)及びMeOH (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を60〜65℃に加熱し、30分間撹拌した。反応が完了した後に、混合物を20〜30℃に冷却し、そして2% NaHCO3(aq) (20 mL)を添加して、pHを7〜8に調節した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (2 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約60℃で減圧下に乾燥し、式 (V)の化合物 (0.81 g)を96.4%収率で提供した。
化合物(IV-d) (1.0g, 1.5 mmole)及びアセトン (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物に12N HCl(aq) (0.2 mL)を添加してpHを1〜2に調節し、1.5時間撹拌した。反応が完了した後に、混合物を2% NaHCO3(aq) (20 mL)と混合してpHを7〜8に20〜30℃で調節した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (2 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、化合物(V) (0.52 g)を82.5%収率で提供した。
式(VII-a)の化合物→式(I)のアビラテロン
化合物(VII-a) (0.5 g, 1.2 mmole)及びMeOH (5 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物に、2N HCl(aq) (0.85 mL)を添加し、1.5時間撹拌しながらpHを1〜2に調節した。反応が完了した後に、混合物を4% NaHCO3(aq) (2.8 mL)と混合し、pHを7〜8に調節し、そして水 (5 mL)を20〜30℃で添加した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (2 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約 40℃で減圧下に乾燥し、アビラテロン(I) (0.4 g)を96.6%収率で提供した。
化合物(VII-b) (1.0 g, 2.2 mmole)、12N HCl(aq) (0.22 mL)及びMeOH (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を20〜30℃で1時間撹拌し、均一溶液を得た。反応が完了した後に、混合物を17% Na2CO3(aq) (10 mL)に添加し、pHを11〜12に調節し、そして水 (20 mL)を20〜30℃で添加した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (4 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、アビラテロン(I) (0.74 g)を96.5%収率で提供した。
化合物(VII-c) (0.5 g, 1.2 mmole)及びMeOH (5 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物に、2N HCl(aq) (0.82 mL)を添加してpHを1〜2に調節し、そして撹拌を4時間続けた。反応が完了した後に、混合物を4% NaHCO3(aq) (3.5 mL)と混合してpHを7〜8に調節し、そして水 (5 mL)を20〜30℃で添加した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (2 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、アビラテロン(I) (0.38 g)を94%収率で提供した。
化合物(VII-d) (1.0 g, 1.7 mmole)、12N HCl(aq) (0.22 mL)及びMeOH (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を20〜30℃で1時間撹拌し、均一溶液を得た。反応が完了した後に、混合物を17% Na2CO3(aq) (20 mL)と混合してpHを11〜12に調節し、そして水 (20 mL)を20〜30℃で添加した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (4 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、アビラテロン(I) (0.57 g)を96.1%収率で提供した。
化合物(V) (1.68 g, 4.0 mmole)、ジエチル(3-ピリジル)ボラン (0.88 g, 6.0 mmole), Na2CO3 (0.43 g, 4.0 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (28 mg, 0.04 mmole)、THF (10 mL)及び水 (5 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に0.5時間加熱した。反応が完了した後に、有機部分を相分離後に分離した。有機部分を水 (100 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を体積が8mLとなるまで約65〜70℃で濃縮した。8 mL EtOH (10 mL)及び水 (10 mL)を濃縮物に65〜70℃で添加した。得られた混合物を65〜70℃で1時間撹拌した。混合物を20〜30℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (10 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約40℃で減圧下に乾燥し、式(I)のアビラテロン (1.24 g)を88.8%の収率で提供した。
化合物(IV-a) (2.02 g, 4.1 mmole)、3-ピリジンボロン酸 (0.77 g, 6.1 mmole)、Na2CO3 (1.72 g, 16.2 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (56 mg, 0.08 mmole)、トルエン (10 mL)、THF (6 mL)、EtOH (4 mL)及び水 (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に1.5時間加熱し、反応を完了させた。混合物を20〜30℃に冷却した後に、撹拌を止めて、相分離を行った。分離された有機部分を保存し、分離された水性部分を廃棄した。保存された有機部分を水 (20 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約60℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: トルエン/n-ヘプタン = 1/5、1%のEt3Nを含む)に供した。精製された化合物(VII-a) (1.34 g)は77.6%収率を提供した。
化合物(IV-b) (2.0 g, 3.74 mmole)、3-ピリジンボロン酸 (0.69 g, 5.61 mmole)、Na2CO3 (0.4 g, 3.74 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (165 mg, 0.23 mmole)、THF (12 mL)及び水 (6 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を60〜65℃に6時間加熱し、反応を完了させた。トルエン (10 mL)を、混合物を20〜30℃に冷却した後に添加した。撹拌を止め、相分離を行った。分離された有機部分を保存し、分離された水性部分を廃棄した。保存された有機部分を水 (20 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約60℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: トルエン/n-ヘプタン = 1/4)に供した。精製された化合物(VII-b) (1.17 g)は67.5%収率を提供した。
化合物(IV-c) (2.14 g, 4.0 mmole)、3-ピリジンボロン酸 (0.63 g, 5.0 mmole)、Na2CO3 (0.43 g, 4.0 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (56 mg, 0.08 mmole)、トルエン (10 mL)、THF (6 mL)、EtOH (4 mL)及び水 (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に2.5時間加熱し、反応を完了させた。混合物を20〜30℃に冷却した後に、撹拌を止め、相分離を行った。分離された有機部分を保存し、分離された水性部分を廃棄した。保存された有機部分を水 (20 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約60℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/トルエン = 1/4、1%のEt3Nを含む)に供した。精製された化合物(VII-c) (1.26 g)は72.7%の収率で提供された。
化合物(IV-d) (2.0 g, 3.0 mmole)、3-ピリジンボロン酸 (0.55 g, 4.5 mmole)、Na2CO3 (0.32 g, 3.0 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (126 mg, 0.18 mmole)、THF (12 mL)及び水 (6 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を60〜65℃に6時間加熱し、反応を完了させた。トルエン (10 mL)を、混合物を20〜30℃に冷却した後に添加した。撹拌を止め、相分離を行った。分離された有機部分を保存し、分離された水性部分を廃棄した。保存された有機部分を水 (20 mL)で洗浄した。得られた分離された有機部分を約60℃で減圧下にほぼ乾燥まで濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc/n-ヘプタン = 1/6)に供した。精製された化合物(VII-d) (1.41 g)は80.2%の収率で提供された。
化合物(V) (1.68 g, 4.0 mmole)、3-ピリジンボロン酸 (0.74 g, 6.0 mmole)、Na2CO3 (0.43 g, 4.0 mmole)、PdCl2(PPh3)2 (168 mg, 0.24 mmole)、トルエン (10 mL)、THF (6 mL)、EtOH (4 mL)及び水 (10 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に2.5時間加熱し、反応を完了させた。THFのほとんどを常圧での蒸留により除去した。トルエン (20 mL)を添加した後に、得られた混合物を20〜30℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをEtOH (5 mL)で洗浄した。精製されたアビラテロン(I) (0.72 g)は51.6%の収率で提供された。
アビラテロン (I) (7 g, 20 mmole)、DMAP (122 mg, 1 mmole)、Ac2O (6.12 g, 60 mmole)及びアセトン (42 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。混合物を55〜65℃に加熱し、そして1時間撹拌した。反応が完了した後に、水 (14 mL)及び酢酸アビラテロンシード(35 mg, 0.5 wt%)を50〜55℃で添加した。混合物を50〜55℃で1時間撹拌した。水 (35 mL)を添加した後に、混合物を0〜5℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン及び水の混合物(1/1, 28 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約60℃で減圧下に乾燥し、酢酸アビラテロン(I’) (7.45 g) を95.3%収率で提供した。
式(III-a)の化合物の調製
プラステロン (II) (30 g, 104.2 mmole)、HMDS (11.7 g, 72.9 mmole)及びTHF (210 mL)を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。触媒量のTMSOTf (0.46 g, 2.08 mmole)を20〜30℃で添加し、そして混合物をこの温度で20分間撹拌し、反応を完了させた。混合物を45〜55℃で蒸留し、約60 mLの溶媒を除去した。20〜30℃に冷却した後に、化合物(III-a)を含む、得られた溶液を次の工程に直接的に使用した。
化合物(III-a)を含む溶液を適切なフラスコに添加し、次いで、PhNTf2 (48.4 g, 135.5 mmole)を20〜30℃で添加した。混合物を0〜10℃に冷却し、NaHMDS (THF中2M、 78 mL, 156 mmole)をこの温度で1時間添加した。トルエン (250 mL)を添加し、そして得られた混合物を水 (480 mL)で洗浄した。分離された有機溶液は溶液アッセイにより46.7 gの化合物(IV-a)(プラステロン (II)からの2つの工程にわたって、91.2%に対応する)を含むものと決定された。化合物(IV-a)を含む溶液を次の工程で直接的に使用した。
化合物(IV-a) (10.2 g、溶液アッセイにより決定)を含む溶液の一部分を適切なフラスコに20〜30℃で添加した。HCl水溶液(0.1N, 92 mL)を20〜30℃で添加し、そして混合物をこの温度で18時間撹拌し、反応を完了させた。分離された有機溶液を順次に8% NaHCO3(aq) (92 mL)及び10% NaCl(aq) (92 mL)で20〜30℃で洗浄した。化合物(V)を含む分離された有機溶液を次の工程で直接的に使用した。
適切なフラスコに化合物(V)を含む溶液を、次いで、ジエチル(3-ピリジル)ボラン (4.6 g, 31.2 mmole)、Na2CO3 (2.2 g, 20.8 mmole)及びPdCl2(PPh3)2 (145 mg, 0.2 mmole)を20〜30℃で添加した。混合物を70〜75℃に40分間加熱し、反応を完了させた。有機部分を60℃で分離し、この温度で水 (100 mL)をゆっくりと添加した。混合物を20〜30℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水 (40 mL)で洗浄した。ウエットケーキを約60℃で減圧下に乾燥し、アビラテロン (I) (5.38 g)を74.0%収率 (プラステロン (II)から4つの工程にわたる) で提供した。
粗アビラテロン (40 g)及びトルエン (1200 mL)を適切なフラスコに20〜40℃で添加した。混合物を還流温度に加熱し、そして約1時間撹拌した。得られた混合物を約100℃でろ過し、不溶性材料を除去した。スカベンジャー(PEP-21, 3 g,)を添加した。混合物を還流温度で加熱し、そして約1.5時間撹拌した。得られた混合物を100℃でろ過し、スカベンジャーを除去した。溶液を0〜10℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをトルエンで洗浄した。ウエットケーキを約60℃で減圧下に乾燥し、精製されたアビラテロン (35.7g)を89%収率で、2 ppmのPdを含んで得た。
約15 gの酢酸アビラテロンを120 mLのアセトン中に50℃で溶解した。混合物を熱いうちに500 mL反応器(ジャケット温度60℃、撹拌速度300 rpm)にろ過し、次いで、30 mLのアセトンでリンスした。水 (60 mL)を約60℃でゆっくりと添加し、曇り点まで達し、そして混合物をこの温度で5分間撹拌した。さらなる水 (90 mL)を添加した後に、混合物を20℃に冷却し、そして1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン及び水の混合物(1/1, 45 mL)で洗浄した。70℃で減圧下に18時間乾燥した後に、得られた結晶性酢酸アビラテロン(14.6 g)を96.5%収率で提供した。結晶性酢酸アビラテロンのXRPDパターンは5.8、9.5、10.7、12.1、12.6、14.8、15.1、15.9、16.5、17.2、17.6、18.4、18.9、19.8、21.7、21.9、22.4、23.0、23.5、23.7、24.3、25.4、26.0、26.3、26.8、27.5、27.9、29.0、29.5、29.9、30.5、31.0、31.2、32.2、33.1、33.5、33.8、34.5、34.8、35.9、36.8、37.5、38.4、38.8、39.4及び39.8° 2-θ± 0.2で特徴的なピークを示す(図1)。
酢酸アビラテロン(30 g)をシクロヘキサン(210 mL)中に20〜40℃で溶解した。混合物を70〜80℃に加熱した。溶液を冷却し、そしてAPIシード(0.03 g)を60〜70℃で添加した。得られたスラリーを曇り点で1時間撹拌する。スラリーを10〜25℃に冷却し、そして1時間保持した。混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをシクロヘキサンで10〜25℃にて洗浄した。ウエットケーキを約60℃で乾燥し、酢酸アビラテロン(24.9 g)を89%収率で得た。
Claims (30)
- 式(I)
(a)式(II)
(b)式(III)の化合物をトリフレート化剤と反応させ、次いで、強塩基と反応させて、式 (IV)
(c)式(IV)の化合物を脱保護し、式(V)
(d)式(V)の化合物を、式(VI)
を含む、方法。 - 前記ヒドロキシ保護基はトリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBS)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)及びトリフェニルメチル(トリチル、Tr)からなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記ヒドロキシ保護基はトリメチルシリル(TMS)である、請求項2記載の方法。
- 前記トリフレート化剤はN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、N-(5-クロロ-2-ピリジル)トリフリミド又はN-(2-ピリジル)トリフリミドからなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記トリフレート化剤はN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)である、請求項4記載の方法。
- 前記強塩基はアミドをベースとする有機金属試薬である、請求項1記載の方法。
- 前記アミドをベースとする有機金属試薬はナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)及びリチウムジイソプロピルアミド(LDA)からなる群より選ばれる、請求項6記載の方法。
- 前記アミドをベースとする有機金属試薬はナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)である、請求項7記載の方法。
- Xは式-BY2(式中、Yはアルキル、アルコキシ又はヒドロキシ基から選ばれる)を有する、請求項1記載の方法。
- Yはエチル及びヒドロキシからなる群より選ばれる、請求項9記載の方法。
- 工程(d)はパラジウム触媒の存在下に行われる、請求項1記載の方法。
- 前記パラジウム触媒はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(PPh3)2)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、ジクロロ(1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)パラジウム (II) (PdCl2(dppe)2)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン(PdCl2(dppf).CH2Cl2)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(Pd(PhCN)2Cl2)及びビス (アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(Pd(CH3CN)2Cl2)からなる群より選ばれる、請求項11記載の方法。
- 前記パラジウム触媒はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(PPh3)2)である、請求項12記載の方法。
- 式(I)のアビラテロンはスカベンジャーにより精製される、請求項11記載の方法。
- 前記スカベンジャーは二酸化ケイ素(SiO2)であるか、又は、
- 前記工程(d)は有機溶媒中で行われる、請求項1記載の方法。
- 前記有機溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(MeCN)、エタノール、2-メチルテトラヒドロフラン(Me-THF)、トルエン(PhMe)及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項16記載の方法。
- 前記有機溶媒は水と組み合わされている、請求項17記載の方法。
- 工程(d)は塩基の存在下に行われる、請求項1記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項19記載の方法。
- 工程(a)〜(d)は1つの反応容器において行われる、請求項1記載の方法。
- 式(I)のアビラテロンを式(I’)
- 前記転化は有機溶媒中に酢酸アビラテロンの溶液を提供すること、
前記溶液を加熱すること、
結晶形態の酢酸アビラテロンを分離すること、及び、
分離された結晶形態の酢酸アビラテロンを乾燥すること、
を含む、請求項22記載の方法。 - 前記有機溶媒はn-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、アセトン、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、エタノール及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項23記載の方法。
- 前記有機溶媒は、場合により、水と組み合わされている、請求項23記載の方法。
- 結晶形態の酢酸アビラテロンは、5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°及び23.0°± 0.2の2θでのピークを有する粉末X-線回折パターンを特徴とする、請求項23記載の方法。
- 前記粉末X-線回折パターンは図1中に示される、請求項26記載の方法。
- 結晶形態の酢酸アビラテロンは図2中に示される赤外線吸収スペクトルを示す、請求項23記載の方法。
- 結晶形態の酢酸アビラテロンは図3中に示されるDSC曲線を示す、請求項23記載の方法。
- 結晶形態の酢酸アビラテロンは図4中に示されるTGA曲線を示す、請求項23記載の方法。
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