KR20160024930A - 아비라테론 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법 - Google Patents

아비라테론 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법 Download PDF

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샤오-핑 팡
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Abstract

본 발명은 아비라테론을 제조하기 위한 중간체, 및 아비라테론 및 이의 중간체를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 중간체는 화학식 (IV)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R은 하이드록시-보호기이다.

Description

아비라테론 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF ABIRATERONE AND INTERMEDIATES THEREOF}
관련 출원의 전후-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2013년 6월 28일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/840,590호의 이익을 주장하는 출원이며, 이의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
미 연방 후원의 연구 및 개발 하에 이루어진 본 발명의 권리에 대한 설명
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급
해당사항 없음
발명의 배경
본 발명은 높은 수율 및 순도로 아비라테론(abiraterone) 및 유도체, 예를 들어, 아비라테론 아세테이트를 수득하는 신규한 방법 뿐만 아니라 상기 방법에서 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
ZYTIGA®의 활성 성분인 아비라테론 아세테이트는 CYP17(17α-하이드록실라제/C17,20-리아제)의 억제제인 아비라테론의 아세틸 에스테르이다. 아비라테론 아세테이트는 (3β)-17-(3-피리디닐)안드로스타-5,16-디엔-3-일 아세테이트로 화학적으로 명명되며, 이의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
아비라테론 아세테이트는 상표명 ZYTIGA®로 Johnson and Johnson에 의해 제조된다. 아비라테론의 프로드러그인 항안드로겐 아비라테론 아세테이트는 250 mg 정제로 투여되어, 전이성 거세-내성 전립선암을 치료한다. III상 임상 시험이 2010년 9월에 시작되었으며, 결과는 3.9개월의 전체 생존률 증가를 나타내었다. 이후, 아비라테론 아세테이트는 신속한 6개월의 검토 후에 2011년 4월에 FDA에 의해 승인되었다. 2012년 3월까지, 아비라테론 아세테이트의 생산은 4억 달러 이상의 전세계적 판매로 2.5톤을 초과하였다.
아비라테론 아세테이트는 런던 암 연구 학회(Institute of Cancer Research in London) 산하 암 치료를 위한 영국 암 연구 센터(Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics)에서 1990년에 게리 포터(Gerry Potter)에 의해 발견되었다. 아비라테론 아세테이트에 대한 상업화 권리는 영국 기업인 British Technology Group(BTG plc)에 지정되었다. 아비라테론 아세테이트에 대한 초기 경로는 도 5에 제시된다(반응식 1, 미국 특허 번호 5,604,213호 참조). 간단히, 프라스테론 아세테이트(1)가 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘(DTBMP)의 존재하에서 디클로로메탄(DCM) 중 트리플릭산 무수물(Tf2O)로 처리되었고, 미정제 비닐 트리플레이트(2)가 생성되었다. 생성된 미정제 생성물 혼합물은 실리카 겔로 패킹된 컬럼 크로마토그래피 후, n-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제되어, 58% 수율로 정제된 비닐 트리플레이트(2)가 제공되었다. 비닐 트리플레이트(2)와 디에틸(3-피리딜)보란(3) 사이의 이후의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)은 촉매량의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2)의 존재하에서 달성되었다. 생성된 미정제 생성물 혼합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후, n-헥산으로부터의 재결정화를 통해 정제되었다. 요망되는 아비라테론 아세테이트가 84% 수율로 수득되었다.
컬럼 크로마토그래피를 이용하지 않고 비닐 트리플레이트(2)를 분리시키는 것이 이후 노력되었다(WO2006021776A1호 참조, 도 6, 반응식 2 참조). 동시에, 고비용의 DTBMP가 용이하게 이용가능한 염기(2,6-루티딘, Et3N, 또는 DIPEA)로 대체되었다. 상기 노력에도 불구하고, 프라스테론 아세테이트(1)의 전환은 단지 보통의 수율로 달성되었다. HPLC에 의해 나타난 바와 같이, 미정제 생성물 혼합물은 약 60%의 비닐 트리플레이트(2) 및 약 20%의 미반응된 프라스테론 아세테이트(1)와 함께 특정량의 트리엔(4)을 포함하였다.
프라스테론 아세테이트(1) 및 트리엔(4) 둘 모두는 재결정화를 통해 효과적으로 제거하기가 어려웠다. 이후, 미정제 비닐 트리플레이트(2) 혼합물은 정제 없이 디에틸(3-피리딜)보란(3)과의 이후의 스즈키 커플링에 직접 이용되었다. 생성된 미정제 생성물 혼합물은 약 3/1의 비율로 아비라테론 아세테이트 및 미반응된 프라스테론 아세테이트(1)을 함유하나, 또한 특정량의 트리엔(5)을 함유하는 것으로 결정되었다. 또한, 프라스테론 아세테이트(1) 및 디엔(5) 둘 모두는 재결정화를 통해 효과적으로 제거하기가 어려웠다.
Figure pct00002
그러나, BTG plc는 프라스테론 아세테이트(1) 및 트리엔(5) 둘 모두가 염 형성 단계를 통해 성공적으로 퍼징(purging)될 수 있는 것으로 보고하였다(WO2006021776A1호). 산 대응물은 염산, 황산, 톨루오일타르타르산, 또는 메탄설폰산(MsOH)으로부터 선택될 수 있다. 아비라테론 아세테이트 MsOH 염은 평가된 4개의 염 중에서 최적의 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 아비라테론 아세테이트 MsOH 염은 MTBE 및 EtOAc의 혼합물로부터 우선적으로 제조되었다(도 7, 반응식 3). 이소프로필 알콜(IPA)로부터의 재결정화 후, 정제된 아비라테론 아세테이트 MsOH 염은 약 33%의 전체 수율로 수득되었고, 순도는 87.7%로부터 96.4%로 개선되었다.
Wanle Pharmaceutical(CN102030798A호)에는 MsOH 대신에 트리플루오로메탄설폰산(CF3SO3H)을 이용하여 상응하는 아비라테론 아세테이트 CF3SO3H 염을 생성시키는 밀접히 관련된 접근법이 개시되어 있다(도 8, 반응식 4). 아비라테론 아세테이트 CF3SO3H 염은 또한 MTBE 및 EtOAc의 혼합물로부터 우선적으로 제조되었다. 생성된 재결정화된 아비라테론 아세테이트 CF3SO3H 염이 먼저 Na2CO3(aq)로 중화된 후, n-헥산으로부터 재결정화되어, 요망되는 아비라테론 아세테이트가 생성되었다.
도 9의 반응식 5에 제시된 바와 같이 프라스테론(6)으로 시작하여 고비용의 힌더드 염기(hindered base)(DTBMP) 뿐만 아니라 유독한 Tf2O의 사용을 피하는 다양한 접근법이 기재되었다(미국 특허 번호 5,604,213호 및 WO 95/09178호 참조). EtOH 중 프라스테론(6)은 촉매량의 하이드라진 설페이트(H2NNH2-H2SO4)의 존재하에서 하이드라진 모노하이드레이트(H2NNH2-H2O)와 조합되었고, 98% 수율로 하이드라존(7)이 발생되었다. Et2O 및 THF의 혼합물 중 하이드라존(7) 및 1,1,3,3-테트라메틸콰니딘(TMG)이 I2로 처리된 후에 비닐 아이오다이드(8)가 90% 수율로 생성되었다.
비닐 아이오다이드(8)와 디에틸(3-피리딜)보란(3) 사이의 스즈키 반응은 또한 촉매량의 Pd(PPh3)2Cl2의 존재하에서 달성될 수 있었다. 그러나, 상기 반응은 매우 늦었고, 완료를 위해 2-4일을 필요로 하였다. 생성된 생성물 혼합물은 약 5%의 이합체(10)를 함유하였다. 요망되는 순도 수준을 갖는 아비라테론(9)은 MeCN/MeOH 및 톨루엔/MeOH의 혼합물로부터의 연속 재결정화 후에 57%로 생성되었다. 아비라테론(9)이 피리딘 중 아세트산 무수물(Ac2O)로 처리된 후에 미정제 아비라테론 아세테이트가 생성되었다. 상응하는 이합체(11)를 제거하기 위해 역상 컬럼 크로마토그래피가 여전히 필요하였다.
Figure pct00003
Crystal Pharm(WO2013030410A2호)에는 아비라테론(9)을 발생시키는 대안적 접근법이 개시되어 있다(도 10, 반응식 6). 프라스테론(6)으로 시작함으로써, 비닐 아이오다이드(8)가 미국 특허 번호 5,604,213호에 제공된 조건을 기초로 하여 2단계에 걸쳐 86% 수율로 수득되었다(도 9, 반응식 5). 비닐 아이오다이드(8) 중 하이드록시 기는 90% 수율로 이의 상응하는 터트-부틸디메틸실릴(TBS) 에테르(12)로 전환되었다. 극저온 조건(-78℃) 하에서 실릴 에테르(12)에 n-BuLi가 첨가되고, 상응하는 비닐 리튬 중간체가 트리에틸 보레이트로 트랩핑(trapping)된 후, 가수분해되어, 2단계에 걸쳐 81% 수율로 비닐 보론산(13)이 생성되었다. 비닐 보론산(13)은 환류 온도(약 70℃)에서 THF 및 H2O의 혼합물 중에서 적합한 염기 및 촉매량(6 mole%)의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 (II)(Pd(dppf)Cl2)-DCM의 존재하에서 3-브로모피리딘과 커플링되었다. 반응이 완료된 후, 혼합물은 농축되고, EtOAc로 희석된 후, HCl 수용액이 첨가되어, 아비라테론(9)이 생성되었다. 이후, 생성된 아비라테론(9) HCl 염은 공지되지 않은 순도와 함께 70% 수율(프라스테론(6)으로부터의 49% 전체 수율)로 분리되었다.
Zach System(WO2013053691A1호, 도 11, 반응식 7 참조)에는 BTG의 방법과 밀접하게 관련된 프라스테론 포르메이트(14)를 통한 아비라테론(6)의 제조를 위한 개선된 방법이 기재되어 있다. 프라스테론(6)은 포름산으로 처리되어, 프라스테론 포르메이트(14)가 정량적으로 제공되었다. 프라스테론 포르메이트(14)는 2,6-루티딘의 존재하에서 DCM 중 Tf2O와 반응되어, 미정제 비닐 트리플레이트(15)가 생성되었다. 상기 반응은 80-85%의 전환률로 발생하여, 70-75%의 비닐 트리플레이트(15), 15-20%의 미반응된 프라스테론 포르메이트(14), 및 3% 미만의 디엔(16)이 생성되었다. 미정제 혼합물이 Pd(PPh3)2Cl2의 존재하에서 디에틸(3-피리딜)보란(3)과의 스즈키 크로스-커플링(cross-coupling)에 사용되어, 미정제 아비라테론 포르메이트(17)가 생성되었다. 생성된 혼합물이 MeOH 중 10% NaOH(aq)로 가수분해되어, 미정제 아비라테론(9)이 생성되었다. 미정제 아비라테론(9)의 정제가 DCM/MeOH에서 달성되었고, 생성된 정제된 아비라테론(9)이 프라스테론(6)으로부터 약 50% 전체 수율로 생성되었다. 아비라테론(9)의 이후의 아세틸화는 매우 간단한 방식으로 수행되어, 90% 수율로 아비라테론 아세테이트가 생성되었다.
CRC Center(미국 특허 번호 5,604,213호와 동일한 출원인)는 문헌[Organic Preparations and Procedures Int ., 29 (1), 123-134 (1997)](반응식 5 참조)에서 비닐 아이오다이드(8)와 디에틸(3-피리딜)보란(3)의 팔라듐 촉매된 크로스-커플링 반응이 3-하이드록시 작용기의 보호 없이 진행되어 아비라테론(I)이 제공되는 반면, 커플링 반응에서 에놀 트리플레이트(즉, 프라스테론 비닐 트리플레이트(V))의 사용이 상기 옵션을 가능케 하지 않는 것을 기재하였다.
THF 중 하이드록시 기 보호된 프라스테론(18) 및 PhNTf2로 KHMDS(톨루엔 중 0.5M)를 첨가함으로써 달성될 수 있는 거의 정량적 수율을 갖는 비닐 트리플레이트(19) 형성은 문헌[Steroids, 2010, 75, 936-943](도 12, 반응식 8 참조)에 보고되어 있다. 상기 개시된 방법에서, 프라스테론(18)은 약학 산업에서 용도가 제한되는 매우 독성의 보호기(메톡시메틸, MOM, 발암물질인 클로로메틸 메틸 에테르(MOMCl)로부터 생성됨)로 보호된다. 또한, 상기 개시된 방법의 반응 조건은 -78℃ 미만이어야 한다. 또한, 상기 생성물은 컬럼-크로마토그래피를 이용하여 분리될 필요가 있다.
당 분야에 필요한 것은 다른 곳에 기재된 난점을 다루는 아비라테론 및 이의 유도체를 제조하는 효과적인 방법이다. 본 발명은 상기 필요를 다루며, 예를 들어, 커플링 반응에서 프라스테론 비닐 트리플레이트(V)의 사용이 실행 가능한 것을 발견하였다. 아비라테론 (I) 제조를 위한 다른 개선이 또한 본원에 제공된다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서, R은 하이드록시-보호기이다.
상기 방법은,
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계; 및
b) 화학식 (III)의 화합물과 트리플레이팅 작용제(triflating agent)를 반응시킨 후, 강한 염기와 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 아비라테론(abiraterone)을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00007
상기 방법은,
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계;
(b) 화학식 (III)의 화합물과 트리플레이팅 작용제를 반응시킨 후, 강한 염기와 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜, 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 커플링시켜, 화학식 (I)의 아비라테론을 제공하는 단계를 포함하며:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서,
R은 하이드록시-보호기이고;
X는 보릴기이다.
상기 기재된 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 단계 (d)에서 사용되는 화학식 (VI)의 화합물에 대해, X는 -BY2 기일 수 있는 보릴기이며, 여기서 각각의 Y는 알킬, 알콕시 또는 하이드록시 기로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 Y는 에틸 또는 하이드록시 기이다.
단계 (d)에서의 커플링은 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다. 특정 구체예에서, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스판)-팔라듐(Pd(PPh3)4), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II)(PdCl2(dppe)2), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄(PdCl2(dppf).CH2Cl2), 비스(벤조니트릴)팔라듐 클로라이드(Pd(PhCN)2Cl2), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(Pd(CH3CN)2Cl2), 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(PPh3)2)이다. 유기 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴(MeCN), 에탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란(Me-THF), 톨루엔(PhMe), 또는 상기 용매 중 2개 이상의 혼합물, 또는 물과 조합된 상기 용매 중 하나 이상의 용매일 수 있다.
단계 (d)에서의 커플링은 또한 염기의 존재하에서 진행된다. 바람직하게는, 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 방법으로부터 수득된 화학식 (I)의 아비라테론은 바람직하게는 아세트산 무수물(Ac2O) 또는 아세틸 클로라이드, 더욱 바람직하게는, 아세트산 무수물(Ac2O)인 아실화 시약으로 화합물 (I)을 처리함으로써 하기 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트로 추가로 전환된다:
Figure pct00013
.
아실화 반응은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민(Et3N), N-에틸디이소프로필아민(DIPEA) 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기의 존재하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 염기는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이다.
본 출원의 다른 양태에 따르면, 본 발명은,
a) 유기 용매 중 아비라테론 아세테이트의 용액을 제공하는 단계;
b) 용액을 가열하는 단계;
c) 아비라테론 아세테이트의 결정성 형태를 분리시키는 단계; 및
d) 아비라테론 아세테이트의 분리된 결정성 형태를 건조시키는 단계에 의한 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 정제를 추가로 포함하는 정제 방법을 제공한다.
상기 방법은 아비라테론 아세테이트 (I')의 순도 증가를 초래한다. 바람직하게는, 유기 용매는 n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 아세톤, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸설폭시드(DMSO), 메탄올, 에탄올, 또는 상기 용매 중 2개 이상의 혼합물, 또는 물과 조합된 상기 용매 중 하나 이상의 용매로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 용매는 사이클로헥산 및 물의 혼합물이다.
본 발명을 특징짓는 다양한 특징은 첨부되고, 본 발명의 개시의 일부를 형성하는 청구항에 상세히 기재되어 있다. 본 발명, 이의 작업 이점, 및 이의 이용에 의해 달성되는 특정 목적의 더 나은 이해를 위해, 본 발명의 바람직한 구체예가 예시되고 기재되는 도면 및 설명적 내용이 참조되어야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 개략적 도표이다.
도 2는 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 IR 스펙트럼을 나타내는 개략적 도표이다.
도 3은 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 DSC 곡선을 나타내는 개략적 도표이다.
도 4는 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 TGA 곡선을 나타내는 개략적 도표이다.
도 5는 미국 특허 번호 5,604,213호에 제시된 합성 경로를 예시하는 반응식 1을 제공한다.
도 6은 WO2006021776A1호에 제시된 비닐 트리플레이트(2)의 제조를 예시하는 반응식 2를 제공한다.
도 7은 WO2006021776A1호에 제시된 아비라테론 아세테이트 MsOH 염의 형성을 예시하는 반응식 3을 제공한다.
도 8은 CN102030798A호에 제시된 바와 같은 아비라테론 아세테이트 CF3SO3H 염의 형성을 예시하는 반응식 4를 제공한다.
도 9는 미국 특허 번호 5,604,213호에 제시된 합성 경로를 예시하는 반응식 5를 제공한다.
도 10은 WO2013030410A2호에 제시된 합성 경로를 예시하는 반응식 6를 제공한다.
도 11은 WO2013053691A1호에 제시된 합성 경로를 예시하는 반응식 7을 제공한다.
도 12는 문헌[Steroids, 2010, 75, 936-943]에 제시된 합성 경로를 예시하는 반응식 8을 제공한다.
도 13은 화학식 (IV)의 화합물의 형성을 예시하는 반응식 9를 제공한다.
도 14는 화학식 (I)의 아비라테론의 형성을 예시하는 반응식 10을 제공한다.
도 15는 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트와 화학식 (VI")의 3-피리딜보론산의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 예시하는 반응식 11을 제공한다.
도 16은 화학식 (V)의 비닐 트리플레이트와 화학식 (VI")의 3-피리딜보론산의 스즈키 커플링을 예시하는 반응식 12를 제공한다.
도 17은 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 형성을 예시하는 반응식 13을 제공한다.
도 18은 화학식 (III-a 내지 III-d 및 IV-a 내지 IV-d)의 화합물에 대한 합성 반응식을 제공한다.
도 19는 화학식 (I)의 아비라테론의 형성을 위한 다른 합성 반응식을 제공한다.
도 20은 화학식 (IV-a-d)의 비닐 트리플레이트와 화학식 (VI")의 3-피리딜보론산의 스즈키 커플링을 위한 합성 반응식을 제공한다.
도 21은 화학식 (V)의 비닐 트리플레이트와 화학식 (VI")의 3-피리딜보론산의 스즈키 커플링을 위한 합성 반응식을 제공한다.
도 22는 화학식 (I)의 화합물의 단일 용기 제조(one pot preparation)를 위한 합성 반응식을 제공한다.
발명의 상세한 설명
I. 총론
본 발명은 높은 수율 및 순도의 아비라테론 및 이의 유도체, 예를 들어, 아비라테론 아세테이트를 수득하는 신규한 방법 뿐만 아니라 상기 방법에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
II. 정의
자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로 본원에서 사용되는 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 함께 융합되거나 공유적으로 연결되는 단일 고리 또는 다수의 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화 탄화수소 기를 나타낸다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. "치환된 아릴" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 치환기 뿐만 아니라 다른 탄화수소 치환기는 치환기 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 수 지정자를 함유할 수 있으나(즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함), 상기 지정자는 생략될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 알킬기는 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 또는 5-6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 적어도 2개의 별개의 종이 새로운 생성물을 형성시킬 수 있도록 이들을 접촉시키는 방법을 나타낸다. 그러나, 생성되는 반응 생성물이 첨가된 시약 사이의 반응 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "처리하는"은 물질과 적어도 하나의 다른 물질을 접촉시키는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "보릴기"는 화학식 -BR'R"를 갖는 모이어티를 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 하이드록시, 알킬기, 및 아릴기로부터 독립적으로 선택된다. 일반적으로, 보릴기를 갖는 화합물은 적어도 하나의 탄소-붕소 결합을 특징으로 하는 보란이다. 보란은 보론산, 알킬 보란, 알케닐 보란, 및 비닐 보란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보란은, 예를 들어, 화학식 R'R"BH를 갖는 화합물과 적합한 모 분자(parent molecule), 예를 들어, 알켄의 반응을 통해 형성될 수 있다. 보란 유도체는 또 다른 화합물로의 전환 전에 분리되고 정제될 수 있거나, 이는 분리 및 정제 없이 제자리에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 기능성 모이어티가 덜 반응성이 되거나 미반응성이 되도록 형성되는 모이어티를 나타낸다. 모이어티를 형성시키는 것은 기능성 모이어티 또는 기능성 모이어티를 함유하는 분자를 "보호하는" 것으로 언급된다. 보호기는 기능성 모이어티를 이의 본래의 상태로 회복시키기 위해 제거될 수 있다. 보호기를 제거하는 것은 "탈보호"로 언급된다. 하이드록시 보호기를 포함하는 다양한 보호기 및 보호 시약은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006]에 개시된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "트리플레이팅 작용제"는 트리플레이트 기가 하이드록시 기에 부착되어 트리플레이트 에스테르를 형성하는 반응에서 유용한 화합물을 나타낸다. 트리플레이팅 작용제는 트리플루오로아세틸 기의 공급원이다. 트리플레이팅 작용제는 트리플릭산 무수물, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(PhNTf2), N-(5-클로로-2-피리딜)트리플이미드 및 N-(2-피리딜)트리플이미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "용매"는 주위 온도 및 압력에서 액체인 물질을 나타낸다. 용매의 예는 물, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드, 및 석유 에테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 클로르, 브롬, 및 요오드를 나타낸다. 용어 "할라이드"는 할로겐 또는 모 할로겐으로부터 유래되는 음이온을 함유하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "염기"는 부분(즉, 수소 양이온)을 수용하여 염기의 컨쥬게이트 산을 형성할 수 있는 분자를 나타낸다. 염기의 예는 훼니그 염기(Huenig's base)(즉, N,N -디이소프로필에틸아민), 루티딘, 예를 들어, 2,6-루티딘(즉, 2,6-디메틸피리딘), 트리에틸아민, 및 피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 강한 염기의 예는 아미드-기반 유기금속 시약, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 이제 하기 구체예를 참조로 하여 더욱 상세히 기재될 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예의 하기 기재가 단지 예시 및 설명의 목적으로 본원에 제시되며, 이는 총망라되거나 개시된 정확한 형태로 제한되는 것으로 의도되지 않음이 인지되어야 한다. 하기 반응식은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하지는 않는 구체예로 제공된다.
III. 발명의 구체예
한 양태에서, a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계; 및 b) 화학식 (III)의 화합물과 트리플레이팅 작용제를 반응시킨 후, 강한 염기와 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식에서, R은 하이드록시-보호기이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트의 효과적인 제조는 화학식 (II)의 프라스테론으로 시작하며, 2단계에 걸쳐 약 90% 수율로 진행된다(도 13, 반응식 9). 특히, 장황하고 고비용인 컬럼 크로마토그래피 단계가 완전히 배제되며, 생산 처리량이 크게 개선된다.
화학식 (II)의 프라스테론 내의 하이드록시 기는 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl), 3,4-디하이드로-2H-피란(DHP), 트리에틸실릴 클로라이드(TESCl), 트리이소프로필실릴 클로라이드(TIPSCl), 디메틸페닐실릴 클로라이드, 디페닐메틸실릴 클로라이드, 터트-부틸페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl), 및 트리틸 클로라이드(TrCl)를 포함하는 하이드록시 보호 시약과 개별적으로 반응되어, 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디메틸실릴(TBS), 테트라하이드로피라닐(THP), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 터트-부틸디페닐실릴(TBDPS) 및 트리페닐메틸(트리틸, Tr)일 수 있는 하이드록시 보호기(R)를 갖는 화학식 (III)의 화합물을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 하이드록시 보호기는 트리메틸실릴(TMS)이다. 화학식 (III)의 상응하는 화합물은 용매 치환을 통해 분리될 수 있거나, 휘발성 부산물을 제거하기 위한 농축 후에 하류 단계에 직접 이용될 수 있다.
트리플레이팅 단계(화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킴)는 적합한 용매 중에서 화학식 (III)의 화합물을 트리플레이팅 작용제, 예를 들어, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(PhNTf2), N-(5-클로로-2-피리딜)트리플이미드 또는 N-(2-피리딜)트리플이미드와 함께 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 선택된 구체예에서, 트리플레이팅 작용제는 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(PhNTf2)이다. 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 반응에서 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란(Me-THF), 자일렌, 톨루엔 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 선택된 구체예에서, 용매는 THF이다. 상기 반응 이후 강한 염기의 첨가가 후속된다. 구체예의 한 그룹에서, 강한 염기는 아미드 기반 유기금속 시약이다. 예를 들어, 아미드 기반 유기금속 시약은 85-95% 수율로 화학식 (IV)의 상응하는 비닐 트리플레이트를 생성시키기 위해 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS), 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS) 및 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 아미드 기반 유기금속 시약은 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS)이다.
또 다른 구체예에서, 수성 작업 후, 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트는 반응식 9(도 13)에서 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트의 분리와 함께 또는 분리 없이 유기 용매 중에서 염기와 함께 팔라듐 촉매의 존재하에서 '스즈키 커플링'에서 하기 화학식 (VI)의 3-피리딜보란 유도체와 반응되어, 화학식 (VII)의 화합물을 제공할 수 있다(도 14, 반응식 10 참조):
Figure pct00017
상기 식에서, X는 -BY2이고, 여기서 Y는 알킬, 알콕시 또는 하이드록시 기이다.
본 발명에서 이용되는 스즈키 커플링은 일반적으로 보론산, 보론산 유도체 또는 적합하게 관능화된 유기 기질을 갖는 보릴 화합물의 팔라듐-촉매된 커플링을 통해 탄소-탄소 결합 형성을 수반한다. 적합하게 관능화된 유기 기질의 예는 아릴 할라이드, 알케닐 할라이드, 아릴 트리플레이트, 및 알케닐 트리플레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보론산 유도체는 포타슘 트리플루오로보레이트, 오르가노보란, 및 보로네이트 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다수의 팔라듐-기반 촉매 및 용매가 다양한 조건하에서 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 각각의 Y는 에틸 또는 하이드록시 기이다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 (VI)의 3-피리딜보란 유도체는 디에틸(3-피리딜)보란 또는 3-피리딜보론산이다.
또 다른 선택된 구체예에서, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(Pd(PPh3)4), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II)(PdCl2(dppe)2), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄(PdCl2(dppf).CH2Cl2), 비스(벤조니트릴)팔라듐 클로라이드(Pd(PhCN)2Cl2) 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(Pd(CH3CN)2Cl2) 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(PPh3)2)이다.
금속 카르보네이트, 예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어, 소듐 카르보네이트(Na2CO3) 또는 포타슘 카르보네이트(K2CO3)); 금속 포스페이트, 예를 들어, 알칼리 금속 포스페이트(예를 들어, 소듐 포스페이트(Na3PO4) 또는 포타슘 포스페이트(K3PO4)); 금속 바이카르보네이트, 예를 들어, 알칼리 금속 바이카르보네이트(예를 들어, 소듐 바이카르보네이트(NaHCO3) 또는 포타슘 바이카르보네이트(KHCO3)); 및 이들의 조합물로부터 선택된 염기를 포함하는 다양한 염기가 스즈키 커플링에서 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴(MeCN), 에탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란(Me-THF), 톨루엔(PhMe), 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 용매는 물과 임의로 조합된다.
플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제된 후, 화학식 (VII)의 생성된 화합물은 적어도 85% 수율로 수득될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (VII)의 화합물은 비극성 및 중성 불순물의 동시적 제거와 함께 상응하는 H3PO4 염으로 분리될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, MeOH, EtOH, THF, 아세톤, 또는 MeCN) 중에서 수성 HCl, 수성 HOAc, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)로 처리하여 가수분해되어, 99%보다 높은 순도를 갖는 화학식 (I)의 순수한 아비라테론을 제공할 수 있다.
유사하게, 적합한 공용매(예를 들어, MeOH, EtOH, THF, 아세톤, 또는 MeCN)와 함께 또는 공용매 없이 수성 산을 이용하여 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 H3PO4 염을 가수분해시킴으로써 99%보다 높은 순도를 갖는 화학식 (I)의 아비라테론이 수득될 수 있다. 도 14, 반응식 10을 참조하라.
일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트는 이후의 스즈키 커플링 단계 전에 탈보호에 적용될 수 있다(도 14, 반응식 10). 하이드록시 기의 탈보호는 적합한 용매, 예를 들어, MeOH, EtOH, THF, 아세톤 및 MeCN 중에서 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트를 수성 HCl, 수성 HOAc, 또는 TBAF로 처리함으로써 달성될 수 있다. 화학식 (V)의 생성된 비닐 트리플레이트는 95%보다 높은 순도와 함께 80% 초과의 수율로 분리될 수 있다. 화학식 (V)의 비닐 트리플레이트가 스즈키 커플링 단계에서 이용되는 경우, 화학식 (I)의 아비라테론은 97%보다 높은 순도와 함께 89% 초과의 수율로 수득될 수 있다.
일부 구체예에서, 3-피리딜보론산은 디에틸(3-피리딜)보란과 유사한 방식으로 반응할 수 있다. 화학식 (IV)의 비닐 트리플레이트 및 화학식 (VI")의 3-피리딜보론산이 스즈키 커플링 단계에서 이용되는 경우, 화학식 (VII)의 생성된 화합물은 적어도 67%의 수율로 분리될 수 있다(도 15, 반응식 11).
매우 간단한 방식으로, 화학식 (I)의 아비라테론은 화학식 (V)의 비닐 트리플레이트 및 화학식 (VI")의 3-피리딜보론산의 커플링으로부터 생성될 수 있다(도 16, 반응식 12). 화학식 (I)의 생성된 아비라테론은 50% 초과의 수율로 분리될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 아비라테론은 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트로 전환된다. 화학식 (I)의 아비라테론은 아세톤, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄(DCM)을 포함하는 반응 용매 중에서 DMAP, Et3N, DIPEA, 금속 카르보네이트, 예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어, 포타슘 카르보네이트(K2CO3)), 금속 바이카르보네이트, 예를 들어, 알칼리 금속 바이카르보네이트(예를 들어, 소듐 바이카르보네이트(NaHCO3)) 또는 피리딘으로부터 선택될 수 있는 적합한 염기의 존재하에서 적합한 아실화 시약, 예를 들어, Ac2O 또는 아세틸 클로라이드와 반응된다(도 17, 반응식 13 참조).
또 다른 양태에서, 본 발명은 아비라테론 아세테이트의 재결정화를 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은,
a) 물의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 유기 용매, 예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 아세톤, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸설폭시드(DMSO), 메탄올, 에탄올 또는 이들의 조합물 중 아비라테론 아세테이트의 용액을 제공하는 단계;
b) 용액을 가열하는 단계; 및
c) 아비라테론 아세테이트의 결정성 형태를 분리시키고 건조하는 단계를 포함한다.
생성된 아비라테론 아세테이트는 0.10% 미만의 임의의 단일 불순물을 함유하면서 99.5%보다 높은 순도와 함께 적어도 95%의 수율로 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 분리된 결정성 아비라테론 아세테이트는 도 1에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 분리된 결정성 아비라테론 아세테이트는 5.8°, 12.1°, 14.8°, 15.1°, 15.9°, 18.4°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 및 23.0° 2θ(± 0.2)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다. 언급된 피크 각각은 5.8°에서의 피크가 100%임에 따라 약 20% 또는 그 초과의 상대 강도를 갖는다. 일부 구체예에서, 분리된 결정성 아비라테론 아세테이트는 5.8°, 12.1°, 14.8°, 15.1°, 15.9°, 18.4°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 및 23.0° 2θ (± 0.2)에서의 피크로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 분리된 결정성 아비라테론 아세테이트는 5.8°, 12.1°, 14.8°, 15.1°, 15.9°, 18.4°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 및 23.0° 2θ(± 0.2)에서의 피크로부터 선택된 6개 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예의 예시이며, 이떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어선 안된다.
IV. 실시예
화학식 (IV-a 내지 IV-d)의 비닐 트리플레이트의 형성(도 18 참조)
실시예 1: 화학식 (III-a)의 화합물의 합성
화학식 (II)의 프라스테론(30 g, 104.2 mmole), 이미다졸(21.2 g, 312.6 mmole), 및 DCM(150 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하여, 균질한 용액을 달성하였다. TMSCl(29.7g, 234.5 mmole) 및 DCM(150 mL)을 함유하는 혼합물을 20-30℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 20-30℃에서 교반하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 여과시켜 이미다졸 HCl 염을 제거하고, 여과액을 감암하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. MeCN(300 mL)을 농축물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 부피가 약 150 mL에 도달할 때까지 감압하에서 약 40℃에서 증류시켰다. 혼합물을 약 78℃로 가열하여 균질한 용액을 달성하였다. 20-30℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 MeCN(30 mL)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 81.6% 수율로 화합물 (III-a)(30.6 g)를 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 2.45-2.38 (m, 1 H), 2.26-1.51 (m, 14 H), 1.37-1.33 (m, 2 H), 1.29-1.02 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.11 (s, 9 H).
실시예 2: 화학식 (IV-a)의 화합물의 합성
화합물 (III-a)(20 g, 55.6 mmole), PhNTf2(25.8 g, 72.3 mmole), 및 THF(100 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. NaHMDS(THF 중 2M, 41.7 mL, 83.4 mmole)를 1시간 동안 0-10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 톨루엔(100 mL) 및 물(120 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하였다. 유기 부분을 상 분리 후에 분리시키고, 1N HCl(aq)(120 mL), 8% NaHCO3 (aq)(120 mL), 및 물(120 mL)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/50)에 적용시키고, 화학식 (IV-a)의 정제된 화합물(24.7 g)을 90.3% 수율로 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.56-3.47 (m, 1 H), 2.32-2.20 (m, 3 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.18-1.59 (m, 10 H), 1.15-1.04 (1.04 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.11 (s, 9 H).
실시예 3: 화학식 (III-b)의 화합물의 합성
화학식 (II)의 프라스테론(30 g, 104.2 mmole), 이미다졸(21.2 g, 312.6 mmole), DMAP(1.27 g, 10.4 mmole), 및 DCM(300 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. TBSCl(31.3 g, 208.4 mmole)을 20-30℃에서 첨가한 후, 혼합물을 30-40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하여, 반응을 완료시켰다. 물(150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하였다. 상 분리 후, 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 아세톤(200 mL)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 50-55℃에서 가열하여, 균질한 용액을 달성하였다. 물(400 mL)을 50-55℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 0-10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 아세톤 및 물의 혼합물(1/2, 40 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 97.2% 수율로 화합물 (III-b)(40.7 g)를 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.54-3.48 (m, 1 H), 2.52-2.45 (m, 1 H), 2.13-1.40 (m, 14 H), 1.30-1.29 (m, 2 H), 1.15-1.05 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
실시예 4: 화학식 (IV-b)의 화합물의 합성
화합물 (III-b)(6.9 g, 17.2 mmole), PhNTf2(12.2 g, 34.4 mmole), 및 THF(34.5 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. NaHMDS(THF 중 1M, 30.8 mL, 31.0 mmole)를 1시간 동안 0-10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 톨루엔(70 mL) 및 물(100 mL)과 조합시켰다. 생성된 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하였다. 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 1N HCl(aq)(100 mL), 8% NaHCO3 (aq)(100 mL), 및 물(100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/50)에 적용시켜, 85.9% 수율로 화합물 (IV-b)(7.89 g)를 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.35 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1 H), 2.30-2.22 (m, 3 H), 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.83-1.48 (m, 10 H), 1.15-1.06 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
실시예 5: 화학식 (III-c)의 화합물의 합성
화학식 (II)의 프라스테론(700 g, 2.43 mole), 3,4-디하이드로-2H-피란(305 g, 3.63 mole), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(60.7 g, 0.24 mole), 및 DCM(16 L)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 20-30℃에서 교반하여 반응을 완료시켰다. 물(8 L)을 20-30℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상 분리 후, 분리된 유기 부분을 부피가 약 3.5 L에 도달할 때까지 감압하에서 40-45℃에서 농축시켰다. 아세톤(14 L)을 첨가하고, 혼합물을 부피가 약 7 L에 도달할 때까지 감압하에서 40-45℃에서 농축시켰다. 아세톤(14 L)을 첨가하고, 혼합물을 부피가 약 7 L에 도달할 때까지 감압하에서 40-45℃에서 농축시켰다. 물(7 L)을 45-55℃에서 농축물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 아세톤 및 물의 혼합물(1/1, 1.6 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 96.6% 수율로 화합물 (III-c)(873 g)를 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.91-3.89 (m, 1 H), 3.54-3.49 (m, 2 H), 3.37-2.46 (m, 2 H), 2.20-1.52 (m, 20 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 1.09-0.99 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
실시예 6: 화학식 (IV-c)의 화합물의 합성
화합물 (III-c)(36 g, 96.8 mmole), PhNTf2(60.5 g, 169.4 mmole), 및 THF(180 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. NaHMDS(THF 중 1M, 145.2 mL, 145.2 mmole)를 1시간 동안 0-10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 톨루엔(180 mL) 및 물(540 mL)과 조합시켰다. 생성된 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하였다. 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 1N HCl(aq)(540 mL), 8% NaHCO3 (aq)(540 mL), 및 물(540 mL)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/30)에 적용시켜, 83.8% 수율로 정제된 화합물 (IV-c)(40.9 g)을 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.56-3.50 (m, 2 H), 2.40-2.39 (m, 1 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.05-1.50 (m, 19 H), 1.10-1.06 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H).
실시예 7: 화학식 (III-d)의 화합물의 합성
화학식 (II)의 프라스테론(10 g, 34.7 mmole), TrCl(17.4 g, 62.5 mmole), DMAP(0.42 g, 3.5 mmol), 및 피리딘(100 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하여, 반응을 완료시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시킨 후 DCM(500 mL) 및 물(300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하였다. 분리된 유기 부분을 상 분리 후에 보존시켰다. 20-30℃에서 분리된 수성 부분에 DCM(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 분리된 유기 부분을 상 분리 후에 보존시켰다. 2개의 유기 부분을 조합시키고, 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/10)에 적용시켜, 67.9% 수율로 정제된 화합물 (III-d)(12.5 g)를 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.53 (m, 6 H), 7.33-7.25 (m, 9 H), 4.94 (d, J = 5.2, Hz, 1 H), 3.41-3.36 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.20-1.20 (m, 16 H), 0.99 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.91-0.78 (m, 2 H).
실시예 8: 화학식 (IV-d)의 화합물의 합성
화합물 (III-d)(10.5 g, 19.8 mmole), PhNTf2(14.1 g, 39.6 mmole), 및 THF(55 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. NaHMDS(THF 중 1M, 35.6 mL, 35.6 mmol)를 1시간 동안 0-10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 톨루엔(50 mL) 및 물(160 mL)과 조합시켰다. 분리된 유기 부분을 상 분리 후에 보존시켰다. 20-30℃에서 분리된 수성 부분에 톨루엔(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 분리된 유기 부분을 상 분리 후에 보존시켰다. 2개의 유기 부분을 조합시키고, 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/50)에 적용시켜, 71.7% 수율로 정제된 화합물 (IV-d)(9.4 g)을 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.53 (m, 6 H), 7.33-7.25 (m, 9 H), 5.57 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.38-3.37 (m, 1 H), 2.23-2.15 (m, 2 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.87-1.34 (m, 11 H), 1.03 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.99-0.81 (m, 2 H).
대안적으로, NaHMDS는 다른 강한 염기, 예를 들어, LiHMDS, KHMDS 또는 LDA에 의해 대체될 수 있다. 각각의 염기를 약 1시간 동안 0-10℃에서 THF(5 vol) 중 화합물(III, 5 mmol) 및 PhNTf2(1/1.3, 당량/당량)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 다른 강한 염기를 이용하여 수득된 발생된 화합물 (IV)의 수율(화합물 (III-a 내지 III-d)로부터의 단계에 걸친 수율)이 또한 표 1에 나열되어 있으며, 예를 들어, KHMDS는 81.6% 내지 93.4%의 범위의 수율을 제공하였고; LiHMDS는 80.8% 내지 93.7%의 범위의 수율을 제공하였고; LDA는 56.9% 내지 71.0% 범위의 수율을 제공하였다.
표 1. 비닐 트리플레이트 화합물 (IV) 형성의 결과
Figure pct00018
아비라테론(I)의 합성(도 19 참조)
실시예 9: 화학식 (VII-a)의 화합물의 합성
화합물 (IV-a)(2.0 g, 4.1 mmole), 디에틸(3-피리딜)보란(0.6 g, 4.1 mmole), Na2CO3(0.43 g, 4.1 mmole), PdCl2(PPh3)2(21 mg, 0.03 mmole), 톨루엔(10 mL), THF(6 mL), EtOH(4 mL), 및 물(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 70-75℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/7)에 적용시키고, 정제된 화합물 (VII-a)(1.48 g)을 86.2% 수율로 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.02 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.56-3.48 (m, 1 H), 2.37-2.20 (m, 3 H), 2.12-2.04 (m, 3 H), 1.86-1.45 (m, 9 H), 1.16-1.09 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.14 (s, 9 H).
실시예 10: 화학식 (VII-b)의 화합물의 합성
화합물 (IV-b)(13.3 g, 24.8 mmole), 디에틸(3-피리딜)보란(5.5 g, 37.4 mmole), Na2CO3(8.5 g, 80.2 mmole), PdCl2(PPh3)2(350 mg, 0.5 mmole), 톨루엔(67 mL), THF(40 mL), EtOH(20 mL), 및 물(100 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 70-75℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 물(100 mL)로 세척하고, 분리시키고, 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/6)에 적용시키고, 정제된 화합물 (VII-b)(9.38 g)를 81.7% 수율로 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 6.02 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.38 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.56-3.48 (m, 1 H), 2.35-2.20 (m, 3 H), 2.15-2.05 (m, 3 H), 1.88-1.47 (m, 9 H), 1.14-1.09 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H).
실시예 11: 화학식 (VII-c)의 화합물의 합성
화합물 (IV-c)(2.0 g, 4.0 mmole), 디에틸(3-피리딜)보란(0.59 g, 4.0 mmole), Na2CO3(0.25 g, 2.4 mmole), PdCl2(PPh3)2(14 mg, 0.02 mmole), 톨루엔(10 mL), THF(6 mL), EtOH(4 mL), 및 물(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70-75℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/4)에 적용시키고, 정제된 화합물 (VII-c)(1.48 g)을 85.5% 수율로 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, 1 H), 7.29-7.20 (m, 1 H), 6.00 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 3.93-3.92 (m, 1 H), 3.55-3.51 (m, 2 H), 2.40-2.39 (m, 2 H), 2.26-2.24 (m, 2 H), 2.06-2.04 (m, 3 H), 1.88-1.49 (m, 14 H), 1.10-1.05 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H).
실시예 12: 화학식 (VII-d)의 화합물의 합성
화합물 (IV-d)(12.5 g, 18.8 mmole), 디에틸(3-피리딜)보란(4.1 g, 28.2 mmole), Na2CO3(8.5 g, 80.2 mmole), PdCl2(PPh3)2(130 mg, 0.19 mmole), 톨루엔(63 mL), THF(38 mL), EtOH(20 mL), 및 물(100 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 70-75℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 물(100 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 40℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/6)에 적용시키고, 정제된 화합물 (VII-d)(9.45 g)을 85.0% 수율로 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, 1 H), 7.56-7.54 (m, 6 H), 7.33-7.23 (m, 10 H), 6.02 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 2.89-2.11 (m, 2 H), 2.10-1.94 (m, 2 H), 1.71-1.27 (m, 11 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.98-0.81 (m, 2 H).
실시예 13: 화학식 (V)의 화합물의 합성
화학식 (IV-a)의 화합물 → 화학식 (V)의 화합물
화합물 (IV-a)(17.0 g, 34.6 mmole), THF(90 mL), 및 n-헵탄(40 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 20-30℃에서 교반하여, 균질한 용액을 달성하였다. 2N HCl(aq)(35 mL)를 20-30℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. pH를 8-9로 조정하면서 4% NaHCO3(aq)(20 mL)를 20-30℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 생성된 유기 부분을 부피가 약 50 mL에 도달할 때까지 약 90-95℃에서 농축시켰다. n-헵탄(100 mL)을 90-95℃에서 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 70-75℃로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 n-헵탄(20 mL)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 60℃에서 건조시켜, 84.8% 수율로 화합물 (V)(12.3 g)를 생성시켰다.
화학식 (IV-b)의 화합물 → 화학식 (V)의 화합물
화합물 (IV-b)(1.0g, 1.9 mmole) 및 아세톤(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. pH를 1-2로 조정하면서 혼합물에 12N HCl(aq)(0.2 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 20-30℃에서 pH를 7-8로 조정하면서 4% NaHCO3 (aq)(10 mL) 및 물(10 mL)과 조합시켰다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(2 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 90.2% 수율로 화합물 (V)(0.72 g)를 생성시켰다.
화학식 (IV-c)의 화합물 → 화학식 (V)의 화합물
화합물 (IV-c)(1.0g, 2.0 mmole), 2N HCl(aq)(1.0 mL) 및 MeOH(10 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 60-65℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, pH를 7-8로 조정하면서 2% NaHCO3(aq)(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(2 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 60℃에서 건조시켜, 96.4% 수율로 화학식 (V)의 화합물(0.81 g)을 생성시켰다.
화학식 (IV-d)의 화합물 → 화학식 (V)의 화합물
화합물 (IV-d)(1.0g, 1.5 mmole) 및 아세톤(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. pH를 1-2로 조정하면서 혼합물에 12N HCl(aq)(0.2 mL)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 20-30℃에서 pH를 7-8로 조정하면서 2% NaHCO3(aq)(20 mL)와 조합시켰다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(2 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 82.5% 수율로 화합물 (V)(0.52 g)를 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.61 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 1 H), 2.37-2.23 (m, 3 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.93-1.44 (m, 11 H), 1.18-1.10 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H).
실시예 14: 화학식 (I)의 아비라테론의 합성
화학식 (VII-a)의 화합물 → 화학식 (I)의 아비라테론
화합물 (VII-a)(0.5 g, 1.2 mmole) 및 MeOH(5 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반과 함께 pH를 1-2로 조정하면서 혼합물에 2N HCl(aq)(0.85 mL)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후, pH를 7-8로 조정하면서 혼합물을 4% NaHCO3(aq)(2.8 mL)과 조합시키고, 20-30℃에서 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(2 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 96.6% 수율로 아비라테론 (I)(0.4 g)을 생성시켰다.
화학식 (VII-b)의 화합물 → 화학식 (I)의 아비라테론
화합물 (VII-b)(1.0 g, 2.2 mmole), 12N HCl(aq)(0.22 mL), 및 MeOH(10 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20-30℃에서 교반하여 균질한 용액을 달성하였다. 반응이 완료된 후, pH를 11-12로 조정하면서 혼합물에 17% Na2CO3(aq)(10 mL)를 첨가하고, 20-30℃에서 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(4 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 96.5% 수율로 아비라테론 (I)(0.74 g)을 생성시켰다.
화학식 (VII-c)의 화합물 → 화학식 (I)의 아비라테론
화합물 (VII-c)(0.5 g, 1.2 mmole) 및 MeOH(5 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. pH를 1-2로 조정하면서 혼합물에 2N HCl(aq)(0.82 mL)을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 지속시켰다. 반응이 완료된 후, pH를 7-8로 조정하면서 혼합물을 4% NaHCO3(aq)(3.5 mL)와 조합시키고, 20-30℃에서 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(2 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 94% 수율로 아비라테론 (I)(0.38 g)을 생성시켰다.
화학식 (VII-d)의 화합물 → 화학식 (I)의 아비라테론
화합물 (VII-d)(1.0 g, 1.7 mmole), 12N HCl(aq)(0.22 mL), 및 MeOH(10 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20-30℃에서 교반하여, 균질한 용액을 달성하였다. 반응이 완료된 후, pH를 11-12로 조정하면서 혼합물을 17% Na2CO3(aq)(20 mL)와 조합시키고, 20-30℃에서 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(4 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 96.1% 수율로 아비라테론 (I)(0.57 g)을 생성시켰다.
화학식 (V)의 화합물 → 화학식 (I)의 아비라테론
화합물 (V)(1.68 g, 4.0 mmole), 디에틸(3-피리딜)보란(0.88 g, 6.0 mmole), Na2CO3(0.43 g, 4.0 mmole), PdCl2(PPh3)2(28 mg, 0.04 mmole), THF(10 mL), 및 물(5 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 70-75℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 유기 부분을 상 분리 후에 분리시켰다. 유기 부분을 물(100 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 부피가 약 8 mL에 도달할 때까지 약 65-70℃에서 농축시켰다. EtOH(10 mL) 및 물(10 mL)을 65-70℃에서 농축물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 65-70℃에서 교반하였다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(10 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 40℃에서 건조시켜, 88.8% 수율로 화학식 (I)의 아비라테론(1.24 g)을 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.02 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 3 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 1.93-1.45 (m, 10 H), 1.18-1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H).
실시예 15: 화학식 (VII-a)의 화합물의 합성 (도 20 참조)
화합물 (IV-a)(2.02 g, 4.1 mmole), 3-피리딘보론산(0.77 g, 6.1 mmole), Na2CO3(1.72 g, 16.2 mmole), PdCl2(PPh3)2(56 mg, 0.08 mmole), 톨루엔(10 mL), THF(6 mL), EtOH(4 mL) 및 물(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 70-75℃로 가열하여, 반응을 완료시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시킨 후, 교반을 중지시켜 상 분리를 발생시켰다. 분리된 유기 부분을 모으고, 분리된 수성 부분을 폐기하였다. 비축된 유기 부분을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 60℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 톨루엔/n-헵탄 = 1/5, 1%의 Et3N을 함유함)에 적용시켰다. 정제된 화합물 (VII-a)(1.34 g)을 77.6% 수율로 생성시켰다.
실시예 16: 화학식 (VII-b)의 화합물의 합성
화합물 (IV-b)(2.0 g, 3.74 mmole), 3-피리딘보론산(0.69 g, 5.61 mmole), Na2CO3(0.4 g, 3.74 mmole), PdCl2(PPh3)2(165 mg, 0.23 mmole), THF(12 mL) 및 물(6 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 60-65℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시킨 후에 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 교반을 중지시켜 상 분리를 발생시켰다. 분리된 유기 부분을 모으고, 분리된 수성 부분을 폐기하였다. 비축된 유기 부분을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 60℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 톨루엔/n-헵탄 = 1/4)에 적용시켰다. 정제된 화합물 (VII-b)(1.17 g)을 67.5% 수율로 생성시켰다.
실시예 17: 화학식 (VII-c)의 화합물의 합성
화합물 (IV-c)(2.14 g, 4.0 mmole), 3-피리딘보론산(0.63 g, 5.0 mmole), Na2CO3(0.43 g, 4.0 mmole), PdCl2(PPh3)2(56 mg, 0.08 mmole), 톨루엔(10 mL), THF(6 mL), EtOH(4 mL) 및 물(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 70-75℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시킨 후, 교반을 중지시켜 상 분리를 발생시켰다. 분리된 유기 부분을 모으고, 분리된 수성 부분을 폐기하였다. 비축된 유기 부분을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 60℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/톨루엔 = 1/4, 1%의 Et3N을 함유함)에 적용시켰다. 정제된 화합물 (VII-c)(1.26 g)을 72.7% 수율로 생성시켰다.
실시예 18: 화학식 (VII-d)의 화합물의 합성
화합물 (IV-d)(2.0 g, 3.0 mmole), 3-피리딘보론산(0.55 g, 4.5 mmole), Na2CO3(0.32 g, 3.0 mmole), PdCl2(PPh3)2(126 mg, 0.18 mmole), THF(12 mL) 및 물(6 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 60-65℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시킨 후 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 교반을 중지시켜 상 분리를 발생시켰다. 분리된 유기 부분을 모으고, 분리된 수성 부분을 폐기하였다. 비축된 유기 부분을 물(20 mL)로 세척하였다. 생성된 분리된 유기 부분을 감압하에서 약 60℃에서 거의 건조 상태로 농축시켰다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-헵탄 = 1/6)에 적용시켰다. 정제된 화합물 (VII-d)(1.41 g)을 80.2% 수율로 생성시켰다.
실시예 19: 화학식 (I)의 아비라테론의 합성 (도 21 참조)
화합물 (V)(1.68 g, 4.0 mmole), 3-피리딘보론산(0.74 g, 6.0 mmole), Na2CO3(0.43 g, 4.0 mmole), PdCl2(PPh3)2(168 mg, 0.24 mmole), 톨루엔(10 mL), THF(6 mL), EtOH(4 mL) 및 물(10 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 70-75℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. THF 대부분을 정상 압력하에서 증류에 의해 제거하였다. 톨루엔(20 mL)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 EtOH(5 mL)로 세척하였다. 정제된 아비라테론 (I)(0.72 g)을 51.6% 수율로 생성시켰다.
실시예 20: 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트의 합성
아비라테론 (I)(7 g, 20 mmole), DMAP(122 mg, 1 mmole), Ac2O(6.12 g, 60 mmole), 및 아세톤(42 mL)을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 55-65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에 물(14 mL) 및 아비라테론 아세테이트 시드(seed)(35 mg, 0.5 wt%)를 50-55℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50-55℃에서 교반하였다. 물(35 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 아세톤 및 물의 혼합물(1/1, 28 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 60℃에서 건조시켜, 95.3% 수율로 아비라테론 아세테이트 (I')(7.45 g)를 생성시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 5.99 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.42 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.63-4.60 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 3 H), 2.04 (s, 3H) 1.93-1.45 (m, 9 H), 1.19-1.10 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H).
실시예 21: 화학식 (I)의 화합물의 단일 용기 제조 실험(도 22 참조)
화학식 (III-a)의 화합물의 제조
프라스테론 (II)(30 g, 104.2 mmole), HMDS(11.7 g, 72.9 mmole), 및 THF(210 mL)를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 촉매량의 TMSOTf(0.46 g, 2.08 mmole)를 20-30℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 상기 온도에서 교반하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 45-55℃에서 증류시켜, 약 60 mL의 용매를 제거하였다. 20-30℃로 냉각시킨 후, 화합물 (III-a)를 함유하는 생성된 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 (IV-a)의 제조
20-30℃에서 화합물 (III-a)를 함유하는 용액을 적합한 플라스크에 첨가한 후, PhNTf2(48.4 g, 135.5 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, NaHMDS(THF 중 2M, 78 mL, 156 mmole)를 1시간 동안 상기 온도에서 첨가하였다. 톨루엔(250 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물(480 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 용액은 용액 검정에 의해 46.7 g(프라스테론 (II)로부터 2단계에 걸쳐 91.2%에 해당함)의 화합물 (IV-a)를 함유하는 것으로 결정되었다. 화합물 (IV-a)를 함유하는 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 (V)의 제조
화합물 (IV-a)(10.2 g, 용액 검정에 의해 결정됨)를 함유하는 용액의 일부를 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. HCl 수용액(0.1N, 92 mL)을 20-30℃에서 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 상기 온도에서 교반하여 반응을 완료시켰다. 분리된 유기 용액을 20-30℃에서 8% NaHCO3 (aq)(92 mL) 및 10% NaCl(aq)(92 mL)로 연속적으로 세척하였다. 화합물 (V)를 함유하는 분리된 유기 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
아비라테론 (I)의 제조
화합물 (V)를 함유하는 용액을 20-30℃에서 적합한 플라스크에 첨가한 후, 디에틸(3-피리딜)보란(4.6 g, 31.2 mmole), Na2CO3(2.2 g, 20.8 mmole) 및 PdCl2(PPh3)2(145 mg, 0.2 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 70-75℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 유기 부분을 60℃에서 분리시키고, 물(100 mL)을 상기 온도에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 물(40 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 60℃에서 건조시켜, 74.0% 수율(프라스테론 (II)로부터 4단계에 걸친 수율)로 아비라테론 (I)(5.38 g)을 생성시켰다.
이전의 합성에서 보고된 바와 같이, 아비라테론 (I) 형성에서 팔라듐 (II) 촉매를 사용하였다. 팔라듐의 요망되지 않는 오염이 불가피하게 조우된다. 하기 기재된 바와 같이, 본원의 방법에 의해 생성된 아비라테론 (I)은 처음에 165 ppm의 팔라듐(표 1, 엔트리 1)을 함유하였다. 아비라테론 아세테이트 (I') 중 팔라듐의 수준을 10 ppm 이하로 감소시키기 위해, 팔라듐 함량 감소를 위한 실행 가능한 방법이 필요하다.
표 1: 팔라듐 제거의 결과a
Figure pct00019
실리카-기반 스캐빈저(엔트리 3-13 참조)의 존재하에서 적합한 용매(톨루엔 또는 자일렌)로부터의 재결정화에 미정제 아비라테론 (I)을 적용시킴으로써, 크게 감소된 Pd 함량과 함께 80-90% 수율로 정제된 아비라테론을 수득하였다. 스캐빈저의 구조가 하기에 제시된다. 엔트리 3-5에서 사용된 스캐빈저는 PhosphonicS로부터 수득된 것이며, 엔트리 6-13에서 사용된 스캐빈저는 Silicycle로부터 수득된 것이다. PEP-21 및 PEP-27은 10 ppm 미만의 잔여 팔라듐 함량을 만족스럽게 달성하는 것으로 나타났다(엔트리 3-5). 대조적으로, 정제된 아비라테론 (I')은 관능화되지 않은 실리카 겔이 사용된 경우 40.6 ppm의 팔라듐을 함유하였다(엔트리 2).
스캐빈저의 구조
Figure pct00020
아비라테론 (I)에서의 팔라듐 함량 감소를 위한 대표적 절차
미정제 아비라테론(40 g) 및 톨루엔(1200 mL)을 20-40℃에서 적합한 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 약 100℃에서 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 스캐빈저(PEP-21, 3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 가열하고, 약 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 약 100℃에서 여과시켜 스캐빈저를 제거하였다. 용액을 0-10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 톨루엔으로 세척하였다. 습윤 케이크를 감압하에서 약 60℃에서 건조시켜, 2 ppm의 Pd를 함유하는 89% 수율의 정제된 아비라테론(35.7g)을 생성시켰다.
실시예 22: 아세톤/물로부터의 결정화
약 15 g의 아비라테론 아세테이트를 50℃에서 120 mL의 아세톤에 용해시켰다. 혼합물을 고온인 채로 500 mL 반응기(재킷 온도 60℃, 교반 속도 300 rpm)로 여과시킨 후, 30 mL의 아세톤으로 헹구었다. 물(60 mL)을 약 60℃에서 천천히 첨가하여 담점(cloud point)에 도달시키고, 혼합물을 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 더 많은 물(90 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 아세톤 및 물의 혼합물(1/1, 45 mL)로 세척하였다. 18시간 동안 감압하에서 70℃에서 건조시킨 후, 생성된 결정성 아비라테론 아세테이트(14.6 g)를 96.5% 수율로 생성시켰다. 결정성 아비라테론 아세테이트의 XRPD 패턴은 5.8, 9.5, 10.7, 12.1, 12.6, 14.8, 15.1, 15.9, 16.5, 17.2, 17.6, 18.4, 18.9, 19.8, 21.7, 21.9, 22.4, 23.0, 23.5, 23.7, 24.3, 25.4, 26.0, 26.3, 26.8, 27.5, 27.9, 29.0, 29.5, 29.9, 30.5, 31.0, 31.2, 32.2, 33.1, 33.5, 33.8, 34.5, 34.8, 35.9, 36.8, 37.5, 38.4, 38.8, 39.4, 및 39.8° 2-쎄타 ± 0.2에서 특징적인 피크를 나타낸다(도 1).
실시예 23: 사이클로헥산으로부터의 결정화
아비라테론 아세테이트(30 g)를 20-40℃에서 사이클로헥산(210 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 70-80℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, API 시드(0.03 g)를 60-70℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 담점에서 교반하였다. 슬러리를 10-25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 10-25℃에서 사이클로헥산으로 세척하였다. 습윤 케이크를 약 60℃에서 건조시켜, 89% 수율로 아비라테론 아세테이트(24.9 g)를 수득하였다.
전술한 발명은 이해의 명확함을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기재되었으나, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 참조로서 개별적으로 포함되는 것과 동일한 정도로 이의 전체내용이 참조로서 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 출원이 우선한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,
    a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계; 및 b) 화학식 (III)의 화합물과 트리플레이팅 작용제(triflating agent)를 반응시킨 후, 강한 염기와 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00021

    Figure pct00022

    Figure pct00023

    상기 식에서, R은 하이드록시-보호기이다.
  2. 하기 화학식 (I)의 아비라테론(abiraterone)을 제조하기 위한 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계;
    (b) 화학식 (III)의 화합물과 트리플레이팅 작용제를 반응시킨 후, 강한 염기와 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜, 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (d) 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 커플링시켜, 화학식 (I)의 아비라테론을 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00024

    Figure pct00025

    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029

    상기 식에서,
    R은 하이드록시-보호기이고;
    X는 보릴기이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하이드록시-보호기가 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디메틸실릴(TBS), 테트라하이드로피라닐(THP), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 터트-부틸디페닐실릴(TBDPS) 및 트리페닐메틸(트리틸, Tr)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 하이드록시-보호기가 트리메틸실릴(TMS)인 방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 트리플레이팅 작용제가 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드), N-(5-클로로-2-피리딜)트리플이미드 또는 N-(2-피리딜)트리플이미드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 트리플레이팅 작용제가 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)인 방법.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 강한 염기가 아미드 기반 유기금속 시약인 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 아미드 기반 유기금속 시약이 소듐 헥사메틸디실라지드(NaHMDS), 포타슘 헥사메틸디실라지드(KHMDS), 리튬 헥사메틸디실라지드(LiHMDS) 및 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 아미드 기반 유기금속 시약이 소듐 헥사메틸디실라지드(NaHMDS)인 방법.
  10. 제 2항에 있어서, X가 화학식 -BY2를 갖고, 상기 식에서 Y가 알킬, 알콕시 또는 하이드록시기로부터 선택되는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, Y가 에틸 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 2항에 있어서, 단계 (d)가 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행되는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 팔라듐 촉매가 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II)(PdCl2(dppe)2), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄(PdCl2(dppf).CH2Cl2), 비스(벤조니트릴)팔라듐 (II) 디클로라이드(Pd(PhCN)2Cl2) 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(CH3CN)2Cl2)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 팔라듐 촉매가 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(PdCl2(PPh3)2)인 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 화학식 (I)의 아비라테론이 스캐빈저(scavenger)에 의해 정제되는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 스캐빈저가 실리콘 디옥사이드(SiO2), PEP-21, PEP-27, SiliaMetS 티올, SiliaMetS 티오우레아, SiliaMetS 시스테인, SiliaMetS DMT, SiliaMetS 트리아민, SiliaMetS 이미다졸렐(Imidazolel), SiliaMetS TAAcOH 및 SiliaMetS TAAcONa로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 2항에 있어서, 단계 (d)가 유기 용매 중에서 수행되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 유기 용매가 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴(MeCN), 에탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란(Me-THF), 톨루엔(PhMe), 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 유기 용매가 물과 조합되는 방법.
  20. 제 2항에 있어서, 단계 (d)가 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 염기가 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 2항에 있어서, 단계 (a) 내지 (d)가 하나의 반응 용기에서 수행되는 방법.
  23. 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 아비라테론의 하기 화학식 (I')의 아비라테론 아세테이트로의 전환을 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00030
  24. 제 23항에 있어서, 전환이,
    유기 용매 중 아비라테론 아세테이트의 용액을 제공하는 단계;
    용액을 가열하는 단계;
    아비라테론 아세테이트의 결정성 형태를 분리시키는 단계; 및
    아비라테론 아세테이트의 분리된 결정성 형태를 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 유기 용매가 n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 아세톤, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸설폭시드(DMSO), 메탄올, 에탄올, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 유기 용매가 물과 임의로 조합되는 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 결정성 형태가 약 5.8°, 12.1°, 14.8°, 15.1°, 15.9°, 18.4°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 및 23.0° ± 0.2 도 2-쎄타에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 도 1에 제시된 패턴과 실질적으로 동일한 방법.
  29. 제 24항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 결정성 형태가 도 2에 제시된 스펙트럼과 실질적으로 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 방법.
  30. 제 24항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 결정성 형태가 도 3에 제시된 곡선과 실질적으로 동일한 DSC 곡선을 나타내는 방법.
  31. 제 24항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 결정성 형태가 도 4에 제시된 곡선과 실질적으로 동일한 TGA 곡선을 나타내는 방법.
  32. 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00031

    상기 식에서, R은 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디메틸실릴(TBS), 테트라하이드로피라닐(THP), 및 트리페닐메틸(트리틸, Tr)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  33. 제 32항에 있어서, R이 트리메틸실릴(TMS)인 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US9650410B2 (en) * 2013-07-29 2017-05-16 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of abiraterone and abiraterone acetate
WO2016082792A1 (zh) * 2014-11-28 2016-06-02 四川海思科制药有限公司 一种阿比特龙衍生物及其制备方法和医药用途
CN105503992A (zh) * 2016-01-22 2016-04-20 江苏联环药业股份有限公司 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN107840866A (zh) * 2016-09-20 2018-03-27 正大天晴药业集团股份有限公司 醋酸阿比特龙的制备方法
CN111303234A (zh) * 2020-02-28 2020-06-19 江西青峰药业有限公司 一种醋酸阿比特龙单晶及其制备方法
CN111410620A (zh) * 2020-03-21 2020-07-14 浙江华贝药业有限责任公司 一种化合物的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
PL2428519T3 (pl) * 2004-08-24 2015-09-30 Btg Int Ltd Kompozycja do wytwarzania 17-winylo-trifluorometanosulfonianów jako związków pośrednich
GB0418900D0 (en) 2004-08-24 2004-09-29 Btg Int Ltd Novel salt forms
WO2008110941A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Universite De La Mediterranee New process of synthesis of a squalamine and/or trodusquemine precursor
CN101768199B (zh) * 2009-12-24 2014-03-26 深圳万乐药业有限公司 醋酸阿比特龙的多晶型物及其制备方法
US20130252930A1 (en) * 2010-12-16 2013-09-26 Biomarin Pharmaceutical Inc. Cyp11b, cyp17, and/or cyp21 inhibitors
CN102030798B (zh) 2010-12-17 2012-10-17 深圳万乐药业有限公司 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
EP2766381B1 (en) 2011-10-10 2016-07-27 Zach System Process for preparing 17-substituted steroids
EP2607371A1 (en) 2011-12-23 2013-06-26 Crystal Pharma, S.A.U. Processes for the preparation of abiraterone and related compouds
CN102898495B (zh) * 2012-11-12 2014-11-26 浙江神洲药业有限公司 醋酸阿比特龙酯的制备方法
CN103059091B (zh) * 2012-11-22 2017-04-19 常州靶点医药科技有限公司 一种避免重金属残留的醋酸阿比特龙的制备方法

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