CN117043172A - 糖皮质激素受体激动剂 - Google Patents

糖皮质激素受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN117043172A
CN117043172A CN202280023456.2A CN202280023456A CN117043172A CN 117043172 A CN117043172 A CN 117043172A CN 202280023456 A CN202280023456 A CN 202280023456A CN 117043172 A CN117043172 A CN 117043172A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280023456.2A
Other languages
English (en)
Inventor
A·A·R·艾哈迈德
J·R·克莱顿
J·E·洛佩斯
W·T·麦克米伦
R·E·斯蒂斯
T·威尔逊
J·M·沃斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Priority claimed from PCT/US2022/021299 external-priority patent/WO2022204108A1/en
Publication of CN117043172A publication Critical patent/CN117043172A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：其中R是H或R1是H、卤素、C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C3烷氧基、C2‑C3烯基、OCF3，R2是H、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基或者C2‑C4烯基；R3是NH2或CH2NH2；且X是O、OCH2、OCH2CH2、OCH(CH3)、CH2O、SCH2、CH2S、CH2、NHCH2、CH2NH、N(CH3)CH2、CH2CH2、C≡C或键，其中X在邻位或间位连接至苯基环A，其中式I化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗自身免疫性和炎症性疾病，例如特应性皮炎和类风湿性关节炎。

Description

糖皮质激素受体激动剂
本公开书提供作为糖皮质激素受体激动剂并可用于治疗自身免疫性和炎症性疾病(例如特应性皮炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎和类风湿性关节炎)的化合物，并且还提供制备所述化合物的方法，包括所述化合物的药物组合物，使用所述化合物和组合物的方法。
特应性皮炎是一种慢性、瘙痒性复发和缓解的炎症性皮肤病，其经常发生在儿童身上，但也影响许多成年人。目前特应性皮炎的治疗方法包括光疗、含有糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂的局部乳膏或皮下注射的生物制剂(称为度普利尤单抗(dupilumab))。尽管在治疗特应性皮炎方面取得了进展，但仍迫切需要新的化合物来治疗特应型皮炎和其他炎症性和自身免疫性疾病。
WO2017/210471公开用于治疗自身免疫性或炎症性疾病的某些糖皮质激素受体激动剂及其免疫缀合物。WO2018/0839373公开新型甾体、其蛋白质缀合物，以及用于治疗疾病、病患和病症的方法，所述方法包括施用甾体和缀合物。
本发明提供为糖皮质激素受体激动剂的某些新化合物。本发明进一步提供为糖皮质激素受体激动剂前药的某些新化合物。此外，本发明提供某些新化合物，其是糖皮质激素受体激动剂，可用于治疗自身免疫性和炎症性疾病，例如特应性皮炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。
因此，在一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或者
R1是H、卤素、CN、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、OCF3、
R2是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者C2-C3烯基；
R3是NH2或CH2NH2；且
X是O、OCH2、OCH2CH2、CH2O、SCH2、CH2S、CH2、NHCH2、CH2NH、N(CH3)CH2、CH2CH2、C≡C或键，其中X在邻位或间位连接至苯基环A。
在一实施方案中，本发明提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或
R1是H、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、OCF3、
R2是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C2-C4烯基；
R3是NH2或CH2NH2；且
X是O、OCH2、OCH2CH2、OCH2C≡C、OCH(CH3)、CH2O、SCH2、CH2S、CH2、NHCH2、CH2NH、N(CH3)CH2、CH2CH2、C≡C或键，其中X在邻位或间位连接至苯基环A。
在一实施方案中，本发明提供式Ib化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或
R1是H、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、OCF3、
R2是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C2-C4烯基；
R3是NH2或CH2NH2；且
X是O、OCH2、OCH2CH2、OCH(CH3)、CH2O、SCH2、CH2S、CH2、NHCH2、CH2NH、N(CH3)CH2、CH2CH2、C≡C或键，其中X在邻位或间位连接至苯基环A。
在一实施方案中，本发明提供式Ic化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或
R1是H、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、OCF3、
R2是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C2-C4烯基；
R3是NH2或CH2NH2；且
X是O、OCH2、OCH2CH2、OCH(CH3)、CH2O、SCH2、CH2S、CH2、NHCH2、CH2NH、N(CH3)CH2、CH2CH2、C≡C或键，其中X在邻位或间位连接至苯基环A。
在一实施方案中，本发明提供式Ib(i)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明提供式Ic(i)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明提供式Ib(ii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明提供式Ic(ii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明提供式Ib(iii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明提供式Ic(iii)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明提供式II化合物：
其中R是H或
且R1是-CH3或-OCH3，
或其药学上可接受的盐。
在一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物：
其中R是H或
且R1是-CH3或-OCH3，
或其药学上可接受的盐。
在一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或
且
R1是-CH3或-OCH3。
在一具体实施方案中，本发明提供式IIc化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或
且
R1是-CH3或-OCH3。
在一具体实施方案中，本发明提供式III化合物：
其中R是H或
或其药学上可接受的盐。
在一具体实施方案中，本发明提供式IIIa化合物：
其中R是H或
或其药学上可接受的盐。
在一具体实施方案中，本发明提供式IIIb化合物：
其中R是H或
或其药学上可接受的盐。
在一具体实施方案中，本发明提供式IIIc化合物：
其中R是H或
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，R是H。
在一实施方案中，R是
在一实施方案中，R1是CH3。
在一实施方案中，R1是H。
在一实施方案中，R1是OCH3。
在一实施方案中，R1是F。
在一实施方案中，R2是H。
在一实施方案中，R2是CH3。
在一实施方案中，R2是F。
在一实施方案中，R2是OCH3。
在一实施方案中，X是O。
在一实施方案中，X是OCH2。
在一实施方案中，X是SCH2。
在一实施方案中，X是CH2。
在一实施方案中，X是键。
在一实施方案中，R是H，R1是CH3，R2是F，且X是OCH2。
在一实施方案中，R是H，R1是OCH3，R2是F，且X是OCH2。
在一实施方案中，X在间位连接至苯基环A。
在一实施方案中，X在邻位连接至苯基环A。
在一实施方案中，本发明还提供在需要所述治疗的患者中治疗炎症性疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明还提供在需要所述治疗的患者中治疗特应性皮炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明进一步提供在需要所述治疗的患者中治疗炎症性肠病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明进一步提供在需要所述治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明还提供在需要所述治疗的患者中治疗系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明还提供在需要所述治疗的患者中治疗狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明进一步提供用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明提供用于治疗炎症性疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明提供用于治疗特应性皮炎的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明提供用于治疗类风湿性关节炎的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明提供用于治疗炎症性肠病的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明提供用于治疗狼疮性肾炎的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，本发明提供用于治疗系统性红斑狼疮的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性疾病的药物中的用途。在一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗特应性皮炎的药物中的用途。在一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。在一实施方案中，本发明进一步提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性肠病的药物中的用途。在一实施方案中，本发明进一步提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗狼疮性肾炎的药物中的用途。在一实施方案中，本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。
在一实施方案中，本发明进一步提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接收的载体、稀释剂或赋形剂。在一实施方案中，本发明进一步提供制备药物组合物的方法，其包括将式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接收的载体、稀释剂或赋形剂混合。在一实施方案中，本发明还包括用于合成式I化合物的新中间体和方法。
如本文所用，术语“治疗”或“来治疗”包括抑制、延缓、停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，特别是人类。
如本文所用，术语“有效量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，单次或多次剂量施用至患者后，其在诊断或治疗患者中提供所需的效果。
有效量可由本领域技术人员利用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定患者的有效量时，主治诊断师会考虑许多因素，包括但不限于：患者的种类；其大小、年龄和总体健康状况；所涉及的特定疾病或病患；疾病或病患的程度、涉及程度或严重程度；个体患者的反应；所施用的特定化合物；施用方式；施用制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；联合用药的使用；以及其他相关情况。
如本文所用，应该理解，式I包括式Ia、式Ib、式Ic、式Ib(i)、式Ic(i)、式Ib(ii)、式Ic(ii)、式Ib(iii)、式Ic(iii)、式II、式IIa、式IIb、式IIc、式III、式IIIa、式IIIb和式IIIc，并且本文中对式I的所有提及应理解为包括式Ia、式Ib、式Ic、式Ib(i)、式Ic(i)、式Ib(ii)、式Ic(ii)、式Ib(iii)、式Ic(iii)、式II、式IIa、式IIb、式IIc、式III、式IIIa、式IIIb和式IIIc。
如本文所用，应该理解，式II包括式IIa、式IIb和式IIc，且本文中对式II的所有提及应理解为包括式IIa、式IIb和式IIc。
如本文所用，应该理解，式III包括式IIIa、式IIIb和式IIIc，且本文中对式III的所有提及应理解为包括式IIIa、式IIIb和式IIIc。
如本文所用，“卤素”是指F、Cl、Br和I。
如本文所用，“C1-C3烷基”是指CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2。
如本文所用，“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“C1-C3烷氧基”是指OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3和OCH(CH3)2。
如本文所用，“C2-C3烯基”是指HC＝CH2和C(CH3)＝CH2。
如本文所用，苯基环A上的邻位和间位如下式I所示：
例如，式I’化合物举例说明X在间位连接至苯基环A：
，式I”化合物举例说明X在邻位连接至苯基环A：
本领域普通技术人员应该理解，当如式I”所示，X在邻位连接至苯基环A时，那么R2是H。
此外，可以通过本领域技术人员理解的方法，将本发明化合物与抗体缀合，以形成抗体-药物缀合物(ADC)。所述缀合的一个实例将包括通过连接体化合物将本发明化合物连接至抗体。本领域技术人员已知的连接体化合物包括例如可裂解连接体和不可裂解连接体。所述ADC可以将本发明的化合物递送到特定的靶组织或细胞。因此，本文还提供包含式I化合物的ADC。在一些实施方案中，式I化合物通过连接体例如可裂解连接体或不可裂解连接体与抗体缀合。
可将本发明的化合物或缀合物配制成通过使化合物或缀合物具有生物可利用性的任何途径施用的药物组合物，所述途径包括例如口服、局部或皮下施用。可以利用本领域已知的技术和方法制备所述药物组合物，包括ADCs。可以利用本领域已知的技术和方法(参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，A.Adejare编，第23版，2020年出版，Elsevier Science；WO 2017/062271和WO 2017/210471)，制备所述药物组合物，包括ADCs。
此外，在C21上具有封端羟基，其中R为的本发明化合物表现为前药，并且在体外或体内代谢，提供其中R是H的活性糖皮质激素受体激动剂。
式I的药学上可接受的盐包括在本发明范围内。本发明化合物例如式I化合物的药学上可接受的盐可以在本领域熟知的标准条件下，于合适的溶剂例如乙醚中，通过本发明化合物适当的游离碱与适当的药学上可接受的酸反应而形成。参见例如Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences，66：1-19，(1977)。
下述制备中所述的某些化合物可含有合适的氮保护基，本文称为“Pg”。应当理解，如本领域技术人员所理解的，保护基团可以根据特定反应条件和要进行的特定转化而变化。保护和脱保护条件是本领域技术人员熟知的，并在文献中进行描述(参见例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Peter G.M.Wuts和TheodoraW.Greene著，John Wiley and Sons,Inc.2007)。
表1：缩写和定义
可以利用本领域普通技术人员已知的各种方法，容易地制备本发明化合物或其盐，其中一些在下面的制备和实施例中说明。本领域普通技术人员理解，所述每种路线的具体合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤结合，以制备本发明化合物或其盐。可以通过本领域熟知的常规方法(包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨和结晶)回收每个步骤的产物。除非另有说明，否则所有取代基均如上文所定义的。试剂和原料对于本领域的普通技术人员来说是容易获得的。下述制备、实施例和测定进一步举例说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
制备1
6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛
两个反应平行进行。在-78℃下，历经30min，向4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(250g，1.2mol)的THF(1500mL)溶液中，缓慢加入LDA(2M，730mL)。再过30min后，在-78℃下，历经30min，缓慢加入DMF(140mL，1.8mol)。1h后，将两个反应合并，并将混合物用柠檬酸水溶液(2000mL)稀释，并用EtOAc(1500mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(1000mL)洗涤，并减压浓缩，得到残留物。将残留物在室温下用石油醚(1000mL)研磨12h，得到标题化合物(382g，67％产率)。ES/MS m/z 233.9(M+H).
制备2
2-氟-3-甲氧基-6-甲基苯甲醛
三个反应平行进行。将6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(120g，5.3mol)、甲基硼酸(47g，7.9mol)、Pd(dppf)Cl2(12g，0.02mol)和Cs2CO3(340g，1.1mol)加到二氧六环(600mL)和水(120mL)的混合物中。将混合物在120℃下搅拌。12h后，将三个反应合并，并将混合物用饱和NH4Cl水溶液(1000mL)稀释，并用MTBE(1500mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(1000mL)洗涤，并减压浓缩，得到残留物。将残留物通过正相色谱纯化，用40:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(180g，产率59％)。ES/MS m/z 169.3(M+H).
制备3
2-氟-3-羟基-6-甲基苯甲醛
将2-氟-3-甲氧基-6-甲基苯甲醛(175g，1.0mol)加入到DCM(1050mL)中。将BBr3(200mL,2.1mol)在0℃下缓慢加入溶液中。将反应在rt下搅拌。1h后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1000mL)稀释至pH＝7-8，并用MTBE(1500mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(1000mL)洗涤，并减压浓缩，得到标题化合物(110g，产率68％)。ES/MS m/z154.9(M+H).
制备4
N-[3-[(2-氟-3-甲酰基-4-甲基-苯氧基)甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将2-氟-3-羟基-6-甲基苯甲醛(130g，0.84mol)、(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200g，0.70mol)和碳酸钾(350g，2.5mol)加入乙腈(780mL)中，然后加热至50℃。5h后，将反应物用水(600mL)稀释，并用EtOAc(800mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL)洗涤，并减压浓缩，得到残留物。将残留物通过正相色谱纯化，用50:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到粗产物。将粗产物用MTBE(500mL)在室温下研磨30min，得到标题化合物(103g，产率32％)。ES/MS m/z 382.1(M+Na).
制备5
(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-
氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲基苯基)-7-羟基-6a,8a-二甲基-4-氧代-1,2,4,6a,6b,7,8,8a,11a,12,12a,12b-十二氢-8bH-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-
基)-2-氧代乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯
在室温下，将分子筛(5g)加至(6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲基苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮(150mg，0.24mmol，下文实施例2)、2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳吡喃糖基溴化物(155mg，0.37mmol)和DCM(5mL)中。1h后，将反应冷却至0℃。加入氧化银(I)(115mg，0.49mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(45μL，0.24mmol)。30min后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，经硅藻土过滤，并用DCM(10mL)和甲醇(10mL)冲洗。将合并的有机层减压浓缩，得到残留物。将残留物用反相色谱纯化，用1:5 10mM碳酸氢铵-水+5％甲醇:乙腈洗脱，得到标题化合物(43mg，产率19％)。ES/MS m/z 948.0(M+1).
制备6
叔丁基(2-氟-4-甲氧基苯氧基)二苯基硅烷
向2-氟-4-甲氧基苯酚(25g，180mmol)的DMF(350mL，0.5M)溶液中，加入咪唑(18g，260mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(55mL，200mmol)。将反应物在室温下搅拌18h。用乙酸乙酯稀释混合物。将有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩为粗残留物。残留物经正相色谱纯化，用5:1的己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(67g，产率93％)。1HNMR(399.8MHz,d6-DMSO)δ7.67-7.65(m,4H),7.51-7.44(m,6H),6.82(dd,J＝2.9,12.7Hz,1H),6.59(t,J＝9.4Hz,1H),6.47(ddd,J＝9.0,3.0,1.4Hz,1H),3.64(s,3H),1.06(s,9H).
制备7
2-氟-3-羟基-6-甲氧基苯甲醛
将叔丁基(2-氟-4-甲氧基苯氧基)二苯基硅烷(56g，150mmol，制备6)溶于50mL甲苯中，并真空浓缩18h。将干燥的固体溶于THF(500mL)中，并冷却至-80℃。用大口径套管将正丁基锂(1.7M，100mL，170mmol)快速加入到冷却溶液中。1.5h后，向溶液中加入DMF(25mL，320mmol)，并除去冰浴。30min后，向反应中加入5N HCl水溶液(35mL)，然后加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，185mL，185mmol)。2.5h后，蒸发有机层，用5N HCl水溶液酸化，并在乙酸乙酯和水(500mL)之间分配。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用1:1的己烷:乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(22g，产率88％)。MS m/z 170.8(M+H).
流程1
制备8
(3-((2-氟-3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氟-3-羟基-6-甲氧基苯甲醛(2.5g，15mmol)和N-[3-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(5.1g，18mmol)溶于乙腈(50mL)中。将碳酸钾(2.9g，29mmol)加入浆料中，并在室温下搅拌反应。1h后，将反应升温至40℃。3h后，将反应物冷却、过滤，并蒸发溶剂。粗残留物通过正相纯化而纯化，用7:3的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(3.1g，产率57％)。MS m/z374.4(M-H).
用基本类似于制备8中所述的方法，制备表2中的下述化合物。
表2：制备9-50
流程2
制备51
(3-((3-甲酰基-4-(呋喃-2-基)苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在微波管中，将(3-((4-溴-3-甲酰基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g，1.8mmol)、2-呋喃硼酸(0.30g，2.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，1.2mmol)溶于DMF(2mL，26mmol)中。将管用N2吹扫并加盖。将反应在140C下微波加热45min。将反应物冷却，倒入冰水中，用EtOAc萃取，并用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物(0.70g，产率98％)。MS m/z 392.2(M-H).
用基本类似于制备51中所述的方法，制备表3中的下述化合物。
表3：制备52-55
流程3
制备56
(3'-甲酰基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在40-mL反应瓶中，将3-溴苯甲醛(1.5g，8.1mmol)、(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，6.4mmol)和碳酸钾(3.3g，24mmol)溶于1,4-二氧六环(11mL)和水(3mL)中。将得到的均匀混合物搅拌并脱气三次。加入1,1’双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(530mg，0.81mmol)，将混合物脱气、加盖并加热至90℃，保持2.25h。将反应物冷却，经硅藻土过滤，并蒸发溶剂。粗残留物通过正相色谱纯化，用7:3的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.5g，产率63％)。MS m/z 315.4(M+18).
用基本类似于制备56中所述的方法，制备表4中的下述化合物。
表4：制备57
流程4
制备58
(3-(3-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在小瓶里，将3-(溴甲基)苯甲醛(320mg，1.5mmol)、(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.94mmol)和碳酸钾(410mg，3.0mmol)溶于甲苯(9mL)和水(1mL)中。将反应物用氩气吹扫。加入1,1’双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(80mg，0.10mmol)，将小瓶盖上并加热至100℃，保持1.5h。将反应物冷却，经硅藻土过滤，并蒸发溶剂。粗残留物通过正相色谱纯化，用7:3的庚烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(300mg，产率54％)。MS m/z 329.4(M+18).
用基本类似于制备58中所述的方法，制备表5中的下述化合物。
表5：制备59-60
流程5
制备61
2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛
将3-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.0mmol)、2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.5g，5.6mmol)和碳酸钾(2.1g，3.0mmol)置于含水(1mL)和甲苯(9mL)的反应瓶中。将反应混合物用N2鼓泡，加入1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(310mg，0.37mmol)，并将小瓶盖上并在100℃加热10min。将反应物冷却、过滤，并蒸发滤液。粗残留物通过正相色谱纯化，用1:1的庚烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.38g，3.85mmol，产率77％)。MS m/z 365.2(M+NH4).
用基本类似于制备61中所述的方法，制备表6中的下述化合物。
表6：制备62-66
流程6
制备67
(4-(3-甲酰基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-甲酰基苯基)硼酸(610mg，4.1mmol)、(4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，2.0mmol)、乙酸铜(II)(370mg，2.0mmol)、三乙胺(1.4mL，10mmol)和分子筛(500mg)加入小瓶里的DCM(15mL)中。将反应物在rt下温孵10h。将反应物经硅藻土过滤，并蒸发溶剂。粗残留物通过正相色谱纯化，用7:3的环己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(180mg，产率29％)。MS m/z 312.2(M-H).
用基本类似于制备67中所述的方法，制备表7中的下述化合物。
表7：制备68
流程7
制备69
(4-(3-甲酰基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.57mmol)、[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]硼酸(3.12g，13.2mmol)、醋酸铜(II)(1.19g，6.57mmol)和分子筛(1.0g)加入烧瓶中。然后，加入DCM(60mL)和三乙胺(4.6mL,33mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入更多的[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]硼酸(1.1g，4.6mmol)和醋酸铜(II)(400mg，2.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应物过滤并蒸发溶剂。粗残留物通过正相色谱纯化，用庚烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(400mg，产率18％)。MS m/z 361.0(M+NH4).
用基本类似于制备69中所述的方法，制备表8中的下述化合物。
表8：制备70
制备71
(3-((2-氟-3-甲酰基苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，将3-乙炔基-2-氟苯甲醛(0.25g，1.7mmol)与N-(3-碘代苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，1.7mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.025g，0.036mmol)和碘化亚铜(I)(0.01g，0.05mmol)在三乙胺(10mL，72mmol)中混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。滤液用1M HCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.57g，产率100％)。MS m/z 338.2(M-H).
流程8
其中G1是
其中L是
制备72
2-(6-氟-3-甲氧基-2-甲基苯基)-1,3-二氧戊环
向微波瓶中，加入2-(2-溴-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环(970mg，3.5mmol)、三甲基环三硼氧烷(50质量％)的THF溶液(600μL，4.3mmol)，以及碳酸铯(2.3g，7.1mmol)的1,4-二氧六环(12mL，140mmol)和水(2mL,110mmol)溶液。将溶液用N2脱气2min。加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(130mg，0.17mmol)，并将溶液用N2脱气2min。将所述瓶加盖并在110℃下微波加热1h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，经滤纸过滤，并旋转蒸发成粗油状物。粗油状物通过正相色谱法纯化，用7:3的己烷:MTBE洗脱，得到标题化合物(0.61g，产率82％)。MS m/z 212.8(M+H).
用基本类似于制备72中所述的方法，制备表9中的下述化合物。
表9：制备73-78
*1H NMR(400.14MHz,DMSO):δ10.40(s,1H),9.39(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.22(s,2H),1.46(s,10H)
**1H NMR(400.21MHz,DMSO):δ10.45(s,1H),7.97(s,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.14-7.12(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.95-6.91(m,1H),5.21(s,2H),2.57(s,3H),1.43(s,9H)
制备79
6-氟-3-羟基-2-甲基苯甲醛
历经2min的一段时间，将三溴化硼的DCM(14mL，14mmol，1mol/L)溶液加入到冷却至0℃的2-(6-氟-3-甲氧基-2-甲基苯基)-1,3-二氧戊环(600mg，2.8mmol)的DCM(14mL，220mmol)溶液中。加入之后，移除冰浴。30min后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。将反应物用DCM稀释，用2M NaOH水溶液洗涤，然后用5M HCl水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，经滤纸过滤，并旋转蒸发成粗残留物。粗残留物通过正相色谱纯化，用7:3的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(130mg，产率30％)。MS m/z 153.0(M-H).
制备80
叔丁基(4-氟-2-甲氧基苯氧基)二苯基硅烷
向4-氟-2-甲氧基-苯酚(2.3g，16mmol)的DCM(35mL)溶液中，加入咪唑(2.8g，41mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(6mL，23mmol)。1.75h后，蒸发溶剂，并将残留物在200mL含10％EtOAc的己烷与100mL水之间分配。将有机物用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗残留物通过正相色谱纯化，用9:1的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(6.7g，定量产率)。1H NMR(399.8MHz,d6-DMSO)δ7.64(dd,J＝1.5,7.9Hz,4H),7.48-7.43(m,6H),6.82(dd,J＝2.9,10.5Hz,1H),6.60(dd,J＝5.9,8.8Hz,1H),6.48(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),3.56(s,3H),1.05(s,9H)
制备81
6-氟-3-羟基-2-甲氧基苯甲醛
将叔丁基(4-氟-2-甲氧基苯氧基)二苯基硅烷(3.2g，8.5mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，并冷却至-78℃。历经3分钟，加入正丁基锂(7mL，11mmol，1.6M)。1.5h后，在-78℃下加入DMF(2mL)。1h后，加入大约4mL的10％ NH4Cl水溶液，并历经1.5h，温热至室温。将溶剂蒸发成粗残留物，然后用1M HCl水溶液酸化，并在水和300mL EtOAc之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗残留物通过正相色谱纯化，用3:2的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(0.79g，产率55％)。MS m/z 171.0(M+H).
制备82
(3-((4-环丙基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-((4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)、环丙基硼酸(0.21g，2.4mmol)和磷酸三钾(0.28g，1.3mmol)置于用N2冲洗的25mL小瓶中。加入甲苯(3mL)和水(0.75mL)。将反应混合物用N2脱气5min，然后一次性加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.09mmol)。将反应物加热至100℃过夜。冷却至室温后，加入EtOAc和水；分离各相并用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成粗残留物。粗残留物通过正相色谱纯化，用1:1的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(170mg，产率94％)。MS m/z 428.4(M-H).
制备83
(2,6-二甲基-3-硝基苯基)亚甲基二乙酸酯
将2,6-二甲基-3-硝基苯甲醛(1.9g，10mmol)溶于DCM(23mL)中，然后加入乙酸酐(1.3mL，14mmol)和三氟甲磺酸铜(II)(41mg，0.11mmol)。将溶液在室温下搅拌3.5h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。分离有机层，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成粗残留物。粗残留物通过正相色谱纯化，用3:2的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(2.4g，产率81％)。1H NMR(400.13MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.53(s,2H),2.12(s,6H).
制备84
(3-氨基-2,6-二甲基苯基)亚甲基二乙酸酯
将硫化的5wt％Pt/C(1.0g，5.2mmol)加入到500-mL Parr摇瓶中，并用N2脱气。加入25mL EtOAc，然后向瓶中加入(2,6-二甲基-3-硝基苯基)亚甲基二乙酸酯(2.7g，9.6mmol)的25mL EtOAc溶液。将瓶子密封，用N2冲洗，用H2冲洗，并在室温下加压至60psiH2，保持1.5h。将反应混合物过滤，并浓缩，得到标题化合物(2.1g，定量产率)。MS m/z251.8(M+H).
制备85
(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)氨基)-2,6-二甲基苯基)亚甲基二乙酸酯
将(3-氨基-2,6-二甲基苯基)亚甲基二乙酸酯(276mg，1.10mmol)和碳酸钾(435mg，3.15mmol)混合物的DMF溶液(3mL)在室温下搅拌1h。将N-[3-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.05mmol)加入到浆料中，并将反应在50℃下搅拌1h。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相。将有机相转移到圆底烧瓶中，并真空蒸发溶剂。将残留的DMF与二甲苯一起蒸发(共沸)，得到作为透明糊状物的残留物。粗残留物通过正相纯化进行纯化，用1:1的EtOAc:己烷洗脱，得到标题化合物(363mg，产率76％)。MS m/z 457.2(M+H).
流程9
制备86
3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)氨基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
将(3-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，5.2mmol)、3-氨基-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(950mg，4.8mmol)和乙酸(0.55mL,9.6mmol)溶于甲醇(5mL)中，并冷却至0℃。小心地将氰基硼氢化钠(0.61g，9.5mmol)加入溶液中。除去冰浴，并在N2气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加水(10mL)淬灭反应。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成粗残留物。粗残留物通过正相色谱纯化，用3:2的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.9g，产率75％)。MS m/z 389.0(M+H).
用基本类似于制备86中所述的方法，制备表10中的下述化合物。
表10：制备87
制备88
6-溴-2-氟-3-甲酰基苯甲酸甲酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(5.8g，31mmol)加入到6-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(3.9g，14mmol)的四氯化碳溶液(36mL)中，随后加入2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.24g，1.4mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩成粗残留物。将残留物溶解在ACN中，并通过制备C18 HPLC(35％-60％水[0.225％FA]-ACN)纯化。浓缩洗脱液，得到6-溴-3-(二溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.9g，4.6mmol)。将该材料溶解在乙醇(15mL)中。加入硝酸银(2.0g，12mmol)在水(10mL)中的混合物，并将反应混合物在N2气氛下、于75℃加热6h。将反应物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到粗残留物。粗残留物通过正相色谱纯化，用8％ EtOAc:石油醚洗脱，得到标题化合物(1.1g，产率91％)。
流程10
制备89
6-溴-3-(((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将6-溴-2-氟-3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.0g，3.7mmol)、N-(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(870mg，4.1mmol)和乙酸(0.43mL，7.5mmol)溶解于甲醇(9mL)中，并冷却至0℃。小心地将氰基硼氢化钠(480mg，7.5mmol)加入溶液中。除去冰浴，并在N2气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加水(30mL)淬灭反应。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成粗残留物。粗残留物通过正相色谱纯化，用7:3的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.7g，产率89％)。MS m/z 454.9(M+H).
用基本类似于制备89中所述的方法，制备表11中的下述化合物。
表11：制备90
制备91
3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)(甲基)氨基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
向3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)氨基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.7g，3.3mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入氰基硼氢化钠(420mg，6.5mmol)和乙酸(0.5mL，9mmol)。然后，在25℃下加入甲醛的水溶液(730μL，9.8mmol，37质量％)。在N2气氛下，将混合物在室温下搅拌过夜。粗混合物用正相色谱纯化，用4:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.3g，产率92％)。MS m/z 403.0(M+H).
流程11
制备92
(3-(((2-氟-3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)(甲基)氨基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.2g,2.8mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入DIBAL-H的甲苯溶液(7mL，7.0mmol，1.0mol/L)。将反应混合物加热至室温，保持3h。将溶液冷却回0℃，加入饱和的罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液和DCM，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过硅胶柱，并浓缩成粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用1:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(640mg，产率57％)。MS m/z 375.0(M+H).
用基本类似于制备92中所述的方法，制备表12中的下述化合物。
表12：制备93-98
*1H NMR(400.14MHz,DMSO):δ9.23(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.09-7.02(m,3H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.92(t,J＝5.3Hz,1H),4.49-4.48(m,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),2.79-2.72(m,4H),2.33(s,3H),1.46(s,9H).
流程12
制备99
(3-(((2-氟-3-甲酰基-4-甲基苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-(((2-氟-3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)(甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(590mg，1.5mmol)的EtOAc(5mL)溶液中，加入2-碘酰苯甲酸(630mg，2.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6h。滤出固体，并将滤液浓缩成粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用7:3的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(580mg，产率94％)。MS m/z 373.0(M+H).
用基本类似于制备99中所述的方法，制备表13中的下述化合物。
表13：制备100-104
*1H NMR(400.15MHz,DMSO):δ10.31(d,J＝0.8Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.78(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),4.84(d,J＝1.0Hz,2H)
**1H NMR(400.15MHz,DMSO):δ10.42(s,1H),9.23(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.09-7.05(m,3H),2.92-2.81(m,4H),2.50(s,3H),1.47(s,9H).
制备105
(4-(2-(2-氟-3-甲酰基-4-甲基苯氧基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氟-3-羟基-6-甲基苯甲醛(250mg，1.5mmol)和4-甲基苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯乙基酯(760mg，1.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加入碳酸钾(670mg，4.9mmol)。将混悬液在80℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，得到残留物。将残留物用水(40mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残留物。残留物通过正相色谱纯化，用17:3的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(510mg，产率85％)。1H NMR(400.15MHz,CDCl3):δ10.47(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.37-6.35(m,1H),4.12(t,J＝7.0Hz,2H),3.01(t,J＝6.9Hz,2H),2.45(s,3H),1.45(s,8H).
制备106
(6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基)甲醇
在氮气气氛下，向冰浴中冷却的6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸(4.9g，11mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加硼烷-THF络合物的THF溶液(35mL，35mmol，1mol/L)。将反应混合物加热至室温，过夜。加入MeOH(100mL)淬灭反应，并真空浓缩。将所得残留物在EtOAc(100mL)和1M HCl(30mL)之间分配，并用EtOAc(100mL)萃取水层一次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用7:3的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(2.9g，产率62％)。1H NMR(400.15MHz,DMSO):δ7.50-7.42(m,2H),5.38-5.23(m,1H),4.70(d,J＝0.5Hz,2H),4.59(d,J＝1.5Hz,2H).
流程13
其中G2是
其中J是氢或Boc。
制备107
(3-((4-溴-2-氟-3-甲酰基苄基)硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯甲醛(620mg，1.9mmol)和N-(3-硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.0mmol)混合物的DCM(10mL)溶液中，加入三乙胺(530μL，3.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在DCM(30mL)和水(30mL)之间分配。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用3:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(780mg，产率89％)。1H NMR(400.15MHz,DMSO):δ10.19(s,1H),9.39(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(s,2H),1.46(s,9H).
用基本类似于制备107中所述方法的方式，制备表14中的下述化合物。
表14：制备108
制备109
6-溴-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
向3-(((2-氨基苯基)硫基)甲基)-6-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.3g，3.4mmol)的叔丁醇(13mL，140mmol)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(3.5mL，15mmol)。在N2气氛下，将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用10:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.6g，定量产率)。MS m/z 371.8(M-Boc+H).
制备110
(3-溴-2-氟-4-甲基苯基)甲醇
在0℃下，向3-溴-2-氟-4-甲基苯甲醛(2g，6.6mmol)的MeOH溶液中，加入硼氢化钠(620mg，16mmol)。将混合物搅拌1h。在N2气氛下，将混合物用1M HCl水溶液(30mL)缓慢淬灭，调节至pH 6。将反应混合物真空浓缩，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用1:2的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(820mg，产率51％)。
制备111
(3-((3-溴-2-氟-4-甲基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-溴-2-氟-4-甲基苯基)甲醇(650mg，2.7mmol)、(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(870mg，4.0mmol)和四丁基膦(1.1g，5.4mmol)的THF(10mL,120mmol)溶液中，加入N,N,N′,N′-四甲基偶氮二甲酰胺(940mg，5.4mmol)。在无水N2气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用9:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.2g，产率96％)。MS m/z 355.8(M-tBu+H).
制备112
(3-((2-氟-3-甲酰基-4-甲基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(3-((3-溴-2-氟-4-甲基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.8mmol)的THF(5mL,62mmol)溶液中，加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物的THF溶液(3.1mL，4.0mmol，1.3mol/L)，并搅拌30min。在0℃下，向混合物中，加入DMF(450μL，5.7mmol)。将混合物加热至室温，保持1.5h，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。将反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到粗产物。残留物通过正相色谱纯化，用95:5的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(220mg，产率25％)。MS m/z259.9(M-Boc+H).
制备113
(2-((4-溴-2-氟-3-甲酰基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将碳酸铯(230mg，0.71mmol)加入到(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.47mmol)和6-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯甲醛(160mg,0.51mmol)的DMF溶液(3mL)中。在N2气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1h，然后加入水淬灭。将反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到粗产物。残留物通过正相色谱纯化，用4:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(210mg，定量产率)。1H NMR(400.21MHz,DMSO):δ10.24(s,1H),8.08(s,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.95-6.91(m,1H),5.21(s,2H),1.44(s,9H).
流程14
制备114
(2-(((2-氟-3-甲酰基-4-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向S-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)硫代乙酸酯(670mg，2.2mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液中，加入3-溴-2-氟-6-甲基-苯甲醛(550mg，1.8mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(220mg，0.44mmol)、碳酸钾(610mg，4.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(210mg，0.22mmol)。将混合物加热至100℃，过夜。完成后，将反应混合物减压浓缩。残留物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残留物。残留物通过正相色谱纯化，用95:5的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(670mg，产率54％)。MS m/z 275.9(M-Boc+H).
用基本类似于制备114中所述方法，制备表15中的下述化合物。
表15：制备115-116
流程15
制备117
(2-(((2-氟-3-甲酰基-4-甲基苯基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向(2-(((2-氟-3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(950mg，2.4mmol)的THF(20mL)溶液中，加入二氧化锰(2.2g，25mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。向未完成的反应中，加入另外的二氧化锰(2.2g，25mmol)，并在70℃下继续搅拌4h。完成后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，并用MeOH:DCM(1:1)洗涤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物。残留物通过正相色谱纯化，用9:1的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(220mg，产率20％)。MS m/z 359.0(M+H).
用基本类似于制备117中所述方法的方式，制备表16中的下述化合物。
表16：制备118
制备119
S-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)硫代乙酸酯
将(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.7mmol)和硫代乙酸钾(1.6g，14mmol)溶于DMF(9mL，120mmol)中，并在N2气氛、室温下搅拌2h。通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物。残留物通过正相色谱纯化，用17:3的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.8g，产率89％)。MS m/z 225.9(M-tBu+H).
制备120
(E)-6-溴-2-氟-3-(4-硝基苯乙烯基)苯甲酸甲酯
向(4-硝基苄基)磷酸二乙酯(1.7g，6.1mmol)和15-冠醚-5(1.3g,5.7mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入置于油中的氢化钠(340mg，8.5mmol，60质量％)。在0℃下搅拌30min后，在N2气氛下，加入6-溴-2-氟-3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.5g，5.7mmol)。1.5h后，通过加入饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭反应，以沉淀黄色固体。经抽滤收集固体，将其用水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(2.2g，产率89％)。MS m/z 379.9,381.9(M+H).
制备121
3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯乙基)-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
向(E)-2-氟-6-甲基-3-(4-硝基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(710mg，2.2mmol)的MeOH(15mL)溶液中，加入钯(650mg，0.31mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.57mL，2.5mmol)。将混合物在室温、H2(15psi)气氛下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物。残留物通过正相色谱纯化，用3:2的石油醚:EtOAc洗脱，得到标题化合物(620mg，产率69％)。1H NMR(400.21MHz,DMSO):δ9.24(s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,14.8Hz,3H),3.87(s,3H),2.86-2.68(m,4H),2.26(s,3H),1.47(s,10H).
制备122
(3-((4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在附接Dean-Stark蒸馏器的情况下，将(3-((4-溴-2-氟-3-甲酰基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol)、乙二醇(0.55mL，9.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(47mg，0.25mmol)的甲苯溶液(16mL，150mmol)在135℃下回流1h。将反应溶液冷却至室温，并用水(15mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各相，并用EtOAc提取水相。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用24:1的DCM:MeOH洗脱，得到标题化合物(1.2g，产率44％)。MS m/z 486.8(M+NH4).
替代制备122
(3-((4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在附接Dean-Stark蒸馏器的情况下，将6-溴-2-氟-3-羟基苯甲醛(1.04g，4.75mmol)、乙二醇(1.1mL，20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(88mg，0.46mmol)的甲苯(32mL)溶液在135℃下回流1h。将反应溶液冷却至室温，并用水(15mL)洗涤。分离各相。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用20:1的DCM:MeOH洗脱，得到4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-苯酚(1.06g，4.03mmol)。将该物质溶于DMF(8.0mL)中，并加入碳酸钾(1.40g，10.1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌5min，然后加入3-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.21g，4.23mmol)，并将混合物搅拌75min。然后，将混合物用水(40mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。分离各相。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用3:1的EtOAc:己烷洗脱，得到(3-((4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.72g，3.66mmol，产率77％)。MS m/z485.0,487.2(M+NH4).
流程16
其中G3是
其中K是氢或甲基。
制备123
(3-((2-氟-3-甲酰基-4-乙烯基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-((4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.85mmol)、乙烯三氟硼酸钾(0.14g，1.0mmol)和碳酸铯(0.84g，2.6mmol)置于用N2冲洗的25-mL微波瓶中。加入THF(9mL)和水(1mL，56mmol)。通过次表面N2鼓泡5分钟而将混合物脱气，加入醋酸钯(II)(10mg，0.04mmol)，并将反应物加热至100℃，过夜。将反应物冷却至室温，保持3天。加入EtOAc和水，分离各相，并用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为粗残留物。残留物通过正相色谱纯化，用3:2的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(320mg，产率16％)。MS m/z 369.6(M-H).
用基本类似于制备123中所述方法的方式，制备表17中的下述化合物。
表17：制备124
制备125
N-[3-[[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-异丙基-苯氧基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将硫化的5wt％铂碳(0.057g，0.29mmol)加入到70-mL Parr摇瓶中，并用N2脱气。向瓶中加入5mL EtOAc，然后加入(3-((3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.231g,0.538mmol)的6mL EtOAc溶液。将瓶子密封，用N2冲洗，用H2冲洗，并在室温下加压至60psi H2，保持5h。将反应混合物过滤，并浓缩，得到标题化合物(255mg，定量产率)。MS m/z 430.4(M-H).
制备126
(3-((4-氰基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在微波瓶中，将(3-((4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.50mmol)、氰化锌(130mg，1.1mmol)和氯化锌的THF溶液(1.0mL，0.50mmol，0.500mol/L)混合物的DMF溶液(2.5mL，32mmol)用N2鼓泡。加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol)。将反应混合物用N2鼓泡，加帽，并在110℃下微波加热1h。加入另外的氰化锌(120mg，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.02mmol)。将反应混合物用N2鼓泡，加帽，并在120℃下微波加热30min。将反应溶液用水(15mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，经滤纸过滤，并旋转蒸发，得到粗残留物。残留物经正相色谱纯化，用7:3的己烷:EtOAc洗脱，得到标题化合物(90mg，产率43％)。MS m/z 412.6(M-H).
流程17
流程17中，在本领域普通技术人员公知的条件下，其中R是H的结构1化合物与结构2化合物反应，其中Pg是适当的氮保护基例如叔丁氧基羰基，而其中G是：
得到其中R是氢的式I化合物。
更具体地讲，如下述流程17A所示，在本领域普通技术人员公知的条件下，其中R是H的结构1a化合物与其中Pg和G如上文所定义的结构2化合物反应，得到式Ib和式Ic化合物。
流程17A
例如，将约1当量的结构1a化合物(其中R为H)和约1当量的结构2化合物(其中Pg和G如流程17中所定义的)悬浮在适当的有机溶剂例如乙腈中。将混悬液冷却至约-10℃至约-25℃，然后用约5当量的适当酸例如高氯酸(70％水溶液)或三氟乙酸处理。然后，将反应混合物加热至室温并搅拌约1～8小时。可以添加另外的有机溶剂例如乙腈和二甲基甲酰胺，并将混合物再搅拌约2小时。然后，利用标准条件例如用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并利用本领域熟知的标准技术分离产物，例如用适当的有机溶剂诸如二氯甲烷:异丙醇萃取，用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，并真空浓缩，得到粗产物混合物。该粗混合物可以使用本领域熟知的技术进行纯化，并分离式Ib和式Ic产物，所述技术例如色谱法，包括例如用适当洗脱剂(例如含MeOH的DCM)的正相色谱，以及用适当洗脱剂(例如2:1的10mM碳酸氢铵水溶液+5％甲醇:乙腈)的反相色谱。
实施例1
(6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲基苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮
在-10℃下，将高氯酸(70％的水溶液，4.8mL)加入到(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6H-环戊二稀并[a]菲-3-酮(4.4g，12mmol，也称为“16α-羟基泼尼松龙”)和N-[3-[(2-氟-3-甲酰基-4-甲基-苯氧基)甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，11mmol，制备4)的乙腈(110mL)混悬液中，并加热至室温。1h后，在室温下，向混悬液中加入DMF(10mL)。18h后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用9:1的二氯甲烷:异丙醇萃取。将有机层合并；用硫酸镁干燥；过滤并减压浓缩，得到残留物。残留物通过反相色谱纯化，用1:1的10mM碳酸氢铵水溶液+5％甲醇:乙腈洗脱，得到标题化合物，峰1(1.72g，产率25％)。ES/MS m/z 618.6(M+H).1HNMR(400.13MHz,d6-DMSO)δ0.93-0.87(m,6H),1.40(s,3H),1.71-1.60(m,1H),1.89-1.76(m,4H),2.18-2.12(m,2H),2.29(s,4H),4.23-4.17(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.81(d,J＝3.2Hz,1H),4.98-4.95(m,3H),5.16-5.10(m,3H),5.61(s,1H),5.95(s,1H),6.18-6.15(m,1H),6.53-6.48(m,2H),6.58(s,1H),6.90-6.86(m,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(t,J＝8.5Hz,1H),7.33-7.30(m,1H).
实施例2
(6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲基苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮
来自实施例1，残留物通过反相色谱纯化，用1:1的10mM碳酸氢铵水溶液+5％甲醇:乙腈洗脱，得到标题化合物峰2(1.24g，产率18％)。ES/MS m/z 618.6(M+H).1H NMR(400.13MHz,d6-DMSO)δ1H NMR(400.13MHz,DMSO):0.88(s,3H),1.24-1.12(m,2H),1.40(s,3H),1.69-1.56(m,1H),1.91-1.76(m,4H),2.08-2.01(m,2H),2.22(s,3H),2.39-2.29(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),4.37-4.30(m,2H),4.79(d,J＝3.1Hz,1H),5.00-4.93(m,2H),5.10-5.06(m,3H),5.31(d,J＝6.7Hz,1H),5.95(s,1H),6.18(dd,J＝1.8,10.1Hz,1H),6.34(s,1H),6.53-6.48(m,2H),6.58(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(t,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝10.1Hz,1H).
实施例3
(6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲基苯基)-7-羟基-6a,8a-二甲基-8b-(2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰基)-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮
将(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲基苯基)-7-羟基-6a,8a-二甲基-4-氧代-1,2,4,6a,6b,7,8,8a,11a,12,12a,12b-十二氢-8bH-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(40mg，0.04mmol，制备5)加入到甲醇(2mL)和碳酸钾(20mg，0.20mmol)中。1h后，将混合物装载到硅藻土上并通过反相色谱纯化，用1:2的10mM碳酸氢铵水溶液+5％甲醇:乙腈洗脱，得到标题化合物(19mg，产率57％)。ES/MS m/z 780.4(M+H).1H NMR(500.11MHz,d6-DMSO)δ0.90(s,3H),1.28-1.27(m,2H),1.41(s,3H),1.72-1.69(m,1H),1.92-1.88(m,4H),2.11-2.10(m,2H),2.22(s,3H),2.40-2.35(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.64-3.61(m,1H),4.17-4.15(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.43-4.39(m,2H),4.57-4.52(m,1H),4.64-4.62(m,1H),4.75-4.72(m,2H),5.00-4.93(m,3H),5.12-5.08(m,2H),5.31-5.29(m,1H),5.95(d,J＝0.4Hz,1H),6.20-6.17(m,1H),6.34(s,1H),6.54-6.49(m,2H),6.59(s,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),7.35-7.33(m,1H).
实施例4
(6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮
在-20℃下，向(3-((2-氟-3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，6.9mmol，制备8)和16α-羟基泼尼松龙(2.5g，6.6mmol)的乙腈(100mL)混悬液中，滴加高氯酸(70％的水溶液，3.3mL，5当量)。将混合物在-20℃下搅拌7h。将溶液转移到分液漏斗中。将该溶液滴加至氢氧化钠的水溶液(7.5mL 5N NaOH的1L水溶液)中。加完后，pH测量为5，并用5N的NaOH水溶液将pH调至8。将混悬液搅拌10分钟。通过真空过滤收集固体，并用水洗涤固体。将固体在过滤器上干燥过夜。通过反相色谱纯化固体，用1:1的10mM碳酸氢铵水溶液+5％甲醇:乙腈洗脱，得到标题化合物，峰1(804mg，产率18％)。MS m/z 634.2(M+H).
1H NMR(399.8MHz,d6-DMSO)δ7.33(d,J＝10.1Hz,1H),7.17(t,J＝9.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(dd,J＝1.0,9.2Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),6.52-6.48(m,2H),6.17(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),5.96(s,1H),5.71(s,1H),5.17(t,J＝6.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.94-4.90(m,3H),4.79(d,J＝3.1Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.70(s,3H),2.37-2.33(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.82-1.70(m,3H),1.64-1.56(m,1H),1.41(s,3H),0.86(s,5H).
实施例5
(6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-氨基苄基)氧基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮
来自实施例4，将残留物通过反相色谱纯化，用1:1的10mM碳酸氢铵水溶液+5％甲醇:乙腈洗脱，得到标题化合物峰2(1.19g，产率27％)。MS m/z 634.2(M+H).
1H NMR(399.8MHz,d6-DMSO)δ7.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.53-6.46(m,3H),6.18(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),5.95(s,1H),5.25(d,J＝6.5Hz,1H),5.10(s,2H),5.00-4.90(m,3H),4.78(d,J＝3.1Hz,1H),4.37-4.31(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.63(s,3H),2.34-2.31(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.60-1.54(m,1H),1.40(s,3H),1.23-1.18(m,2H),0.87(s,3H).
实施例5的替代制备
所有固体处理步骤都用一次性手套袋中进行，包括向烧瓶中填充16α-羟基泼尼松龙、固体过滤步骤和固体转移步骤。
在-25℃下，向2-L圆底烧瓶中的(3-((2-氟-3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(25g，67mmol，制备8)和16α-羟基泼尼松龙(25g，65mmol)的ACN(1000mL)混悬液中，滴加高氯酸水溶液(31mL，330mmol，10.6mol/L)。将混合物在-20℃下搅拌，同时通过LCMS监测反应。内部温度监测显示，添加高氯酸后会出现少量放热。加入干冰后，内部温度保持在-19℃以下。将混合物保持在-19℃以下2h，然后加热至-10℃。将混合物一分为二，并滴加至两个单独的烧杯(烧杯1和烧杯2)中，每个烧杯含有76mL的5M NaOH的2L水溶液。测试添加高氯酸并完全淬灭后形成的固体(pH 10)。将每次添加的粘性固体转移并合并到第三个烧杯(烧杯3)中，其含有含10％MeOH的DCM。搅拌混合物，直到粘性固体完全溶解。然后，将剩余的溶液(烧杯1和烧杯2)通过滤纸过滤，以收集残余固体。将分离的固体用水冲洗并转移到烧杯3中。搅拌烧杯3，直到所有固体溶解。将溶液用Na2SO4干燥2h，过滤并蒸发，得到棕褐色泡沫。用三份含10％ IPA的DCM萃取收集固体的滤液。将合并的有机萃取物在搅拌下用Na2SO4干燥过夜，然后过滤并蒸发，得到另外的粗残留物。将粗产物溶解在150mL含1％ MeOH的DCM中，并通过正相色谱纯化，利用含0-5％MeOH的DCM洗脱，得到固体。将其用600mL EtOH稀释，并在45℃的旋转蒸发器上旋转5分钟。将水浴加热至60℃。当加热水浴达到60℃时，关闭加热水浴，并旋转烧瓶，直到水浴达到室温。将烧瓶从旋转蒸发仪中取出，加盖，并在室温下放置过夜。
在手套袋中通过真空过滤收集固体。用EtOH冲洗固体，并将其在过滤器上干燥5h。将固体再溶解于含20％ EtOH的DCM(1.5L)中。加入另外的DCM，以获得接近澄清的溶液(一些霾状物持续存在)。通过450mbar和45℃的旋转蒸发除去DCM，实现溶剂交换。蒸馏停止后，将压力降至100mbar，使EtOH降至约600mL。将混合物从旋转蒸发器中取出，并在室温下静置5h。通过真空过滤收集固体，并用另外的EtOH洗涤固体两次。滤饼在真空烘箱中于室温下干燥48h，得到标题化合物(42g，产率38％)。MS m/z 634.6(M+H).
经NMR的结构鉴定
缩醛异构体的二维空间ROE NMR分析一致地给出R构型中H22(缩醛)和H16的交叉峰。或者，S构型中的H22一致地给出大约1ppm的较大偏移。所有其他化合物基本上都是用同样的方法鉴定的。
表18a中的下列化合物使用在上述相应的制备和表2～17中制备的或利用本领域普通技术人员公知的标准方法制备的相应的结构1a的原料和结构2的原料，以基本上类似于实施例1～4中所述方法的方式制备。最终产物的纯化主要通过下述方法进行：
A.C18柱，利用洗脱剂10mM NH4HCO3的水溶液+5％ MeOH:ACN
B.C18柱，利用洗脱剂0.1％ FA的水溶液:ACN
C.SFC Chiralpak AY，利用洗脱剂EtOH+0.05％ DEA:CO2
D.Chiralpak IC，利用洗脱剂MeOH+0.2％ IPAm
E.SFC Lux Amylose-2，利用洗脱剂IPA+0.5％ DMEA:CO2
F.SFC Chiralpak AD-H，利用洗脱剂IPA+0.5％ DMEA:CO2
G.Chiralpak IC，利用洗脱剂EtOH+0.1％ NH3H2O:庚烷
H.SFC Chiralpack AD，利用洗脱剂IPA+0.1％ NH3H2O:CO2
I.Chiralcel IH，利用洗脱剂EtOH+ACN(0.1％ DEA):庚烷
J.SFC Chiralpak AD，利用洗脱剂EtOH+0.5％ DEA:CO2
K.Chiralpak IE，利用洗脱剂EtOH+0.1％ NH3H2O:ACN
L.Chiralpak AD-H，利用洗脱剂EtOH:ACN+0.2％ IPAm
M.Chiralpak AD-H，利用洗脱剂EtOH:ACN
N.SFC Chiralpak IC，利用洗脱剂EtOH+0.05％ DMEA:CO2
O.SFC Chiralcel OJ-H，利用洗脱剂MeOH+0.5％ DMEA:CO2
表18a：实施例6-158(结构)
表18b：6-158(化学名称)
实施例159
4-((3-氨基苄基)氧基)-3-氟-2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a,8a-二甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-10-基)苯腈
在0℃下，将三氟甲磺酸(920μL，10mmol)滴加至16α-羟基泼尼松龙(140mg，0.36mmol)和(3-((4-氰基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.34mmol)的ACN(5mL，95mmol)混悬液中。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用含10％ IPA的DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并浓缩为粗残留物。粗残留物经反相纯化进行纯化，用1:1的10mM NH4HCO3的水溶液+5％ MeOH:ACN洗脱，得到标题化合物(12mg，产率6％).MS m/z 630.0(M+H).1H NMR(400.13MHz,d6-DMSO)δ7.70-7.67(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(d,J＝10.1Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.61-6.51(m,3H),6.45(s,1H),6.20-6.17(m,1H),5.95(s,1H),5.37-5.35(m,1H),5.15(s,4H),4.86-4.84(m,1H),4.32-4.31(m,2H),4.07-4.01(m,1H),2.14-2.12(m,2H),1.92-1.88(m,4H),1.67-1.66(m,1H),1.40-1.39(m,3H),1.25-1.20(m,2H),0.89-0.88(m,3H).
hGR共激活子招募实验
糖皮质激素化合物的活性利用Life Technologies(A15899)的LanthaScreen TR-Fret GR共激活剂实验进行测量。将化合物以3-倍10-点连续稀释声学转移至测定板上，最高浓度为200nM。将10微升GR-LBD的2x溶液添加到化合物板中，并孵育10min。然后，将10微升Fluoresein-SRC1-4和Tb标记的抗-GST抗体的2x溶液添加到板中。将板子在黑暗中孵育两小时，然后在Envision板读取器上读取，激发波长为340nm，而发射波长为520nm(荧光素)和490nm(铽)。将520/490的发射比用Genedata分析。为了获得百分比活性，将数据与DMSO阴性对照和4μM地塞米松阳性对照进行比较。以下例举的化合物根据基本上如上所述的方法进行测试，并表现出表19中列出的下述活性。
表19：hGR共激活子招募实验中实施例1、2、4和5的体外效力。
实施例编号 IC50(nM)
1 2.12
2 1.44
4 2.47
5 1.40
实施例6-44、46-51、53-79和81-158的化合物提供小于200nM的相对IC50。实施例45、52和80的化合物提供大于200nM的相对IC50。

Claims (39)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是H或
R1是H、卤素、CN、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、OCF3、
R2是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C2-C3烯基；
R3是NH2或CH2NH2；且
X是O、OCH2、OCH2CH2、CH2O、SCH2、CH2S、CH2、NHCH2、CH2NH、N(CH3)CH2、CH2CH2、C≡C或键，其中X在邻位或间位连接至苯基环A。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是NH2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是H。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
6.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3。
7.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷氧基。
8.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OCH3。
9.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是F。
10.根据权利要求1-9中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是F。
11.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是OCH2。
12.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。
13.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
14.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是SH2。
15.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是键。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是下式化合物：
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是下式化合物：
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是下式化合物：
19.根据权利要求18所述的化合物，其是：
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
21.根据权利要求20所述的化合物，其是：
22.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
23.根据权利要求22所述的化合物，其是：
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
25.根据权利要求24所述的化合物，其是：
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
27.根据权利要求26所述的化合物，其是：
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
29.根据权利要求28所述的化合物，其是：
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
31.治疗患者的特应性皮炎的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
32.治疗患者的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
34.根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗特应性皮炎。
35.根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗类风湿性关节炎。
36.根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗特应性皮炎的药物中的用途。
37.根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
38.药物组合物，其含有根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
39.制备药物组合物的方法，其包含将根据权利要求1-30中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
CN202280023456.2A 2021-03-23 2022-03-22 糖皮质激素受体激动剂 Pending CN117043172A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/164,613 2021-03-23
US202163260451P 2021-08-20 2021-08-20
US63/260,451 2021-08-20
PCT/US2022/021299 WO2022204108A1 (en) 2021-03-23 2022-03-22 Glucocorticoid receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117043172A true CN117043172A (zh) 2023-11-10

Family

ID=88641711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280023456.2A Pending CN117043172A (zh) 2021-03-23 2022-03-22 糖皮质激素受体激动剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117043172A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102487509B1 (ko) 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1h-피라졸-5-일)-피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드를 합성하는 방법
KR20230145487A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 효능제
JP5202635B2 (ja) インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体
KR101395377B1 (ko) Ｈｉｖ 단백질 분해 효소 억제제 및 그를 포함하는 약학 조성물
JP5791636B2 (ja) エンテカビルおよびその中間体を調製するための方法
JP2009533330A (ja) ドセタキセルの多形体およびプロセス
WO2012072036A1 (zh) 西他列汀的中间体及其制备方法
EP2594569A1 (en) Entecavir synthesis method and intermediate compound thereof
ES2705579T3 (es) Procedimiento de preparación de abiraterona e intermedios de la misma
ES2875551T3 (es) Método para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura
ES2325266T3 (es) Sintesis de prostaglandina.
CN112585124A (zh) 用于合成sglt抑制剂的中间体的制备方法
EP1192162B1 (en) Taxane derivatives and processes for the preparation thereof
CN117043172A (zh) 糖皮质激素受体激动剂
WO2020155613A1 (zh) 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法
JP5496908B2 (ja) ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法
CN116888137A (zh) 羧基取代的糖皮质激素受体激动剂
US20230140054A1 (en) Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds
JPH10147587A (ja) ２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体およびその医薬用途
Kim et al. Stereoselective synthesis of (+)-IKD-8344
WO2024064779A1 (en) Glucocorticoid receptor agonists
KR20180090990A (ko) 리졸빈 e1의 전체 합성을 위한 방법
US20130006003A1 (en) New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives
JPWO2002066424A1 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体
JP4523761B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する新規化合物、およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination