ES2875551T3 - Método para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura - Google Patents

Método para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura, que comprende las siguientes etapas: 1) preparar un compuesto de (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro de fórmula (V); 2) realizar cianohidrólisis y lactonización del compuesto (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo de fórmula (V) bajo condiciones ácidas para obtener (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura de fórmula I, o realizar cianohidrólisis bajo condiciones alcalinas, acidificación y lactonización para obtener (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)- ona ópticamente pura de fórmula I; **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCION
Método para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura.
Antecedentes de la técnica
El método de preparación del 2-oxo-pirrolidin-1-ilo y su aplicación como un medicamento se describen en la solicitud de patente internacional (número de publicación: WO01/62726), que es particularmente adecuada para el tratamiento de trastornos neurológicos. En particular, la (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil) butanamida (también conocida como brivaracetam) se divulga como un agente protector para el tratamiento y la prevención de daño por hipoxia e isquemia en el sistema nervioso central en la patente europea No. EP0162036, y la preparación de brivaracetam elaborada a partir de ella ha sido aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como terapia adyuvante para convulsión epiléptica parcial en pacientes mayores de 16 años de edad.
Figure imgf000002_0001
(R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona
Benoit M. Kenda et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 530-549.) describen un método para preparar 2-oxo-pirrolidin-1-ilo usando 4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona racémica. El producto preparado por la 4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona racémica es un par de diastereómeros. Como los isómeros son de naturaleza similar a los componentes principales y son difíciles de eliminar mediante el método de recristalización convencional, se pueden obtener productos calificados mediante el método de separación en columna quiral. La patente china CN105646319 reportó un proceso para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura y la preparación de brivaracetam a partir de la misma. Debido al uso de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura, el producto obtenido tiene una alta pureza quiral, por lo tanto, se puede obtener brivaracetam con alta pureza óptica sin separación quiral.
En la actualidad, se han reportado siete rutas sintéticas para la preparación de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura en la literatura relevante.
Kosugi, H et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1989, 935-943.) reportaron una ruta sintética para la (R)-4-n-propildihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se usa sulfóxido quiral como material de partida, después de la reducción catalítica con rodio metálico, se obtiene cis olefina, y luego tiene una reacción de cierre de anillo con cloruro tricloroacético bajo la catálisis de polvo de zinc, y luego se declora y desulfura para obtener el producto. Sin embargo, en esta ruta, el material de partida no está fácilmente disponible y se utilizan un catalizador de rutenio de metal precioso y un catalizador de estaño de metal altamente tóxico, por lo que no es adecuado para la producción industrial. La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000002_0002
Mukaiyama, T et al. (Chemistry Letters. 1980, 635-638.) reportaron una ruta sintética para la (R)-4-n-propildihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se usa un anillo quiral de siete miembros como material de partida, y después de las reacciones de adición, metilación, eliminación e hidrólisis, se obtiene una lactona quiral. En esta ruta, se utiliza un intermedio complejo como material de partida, que no está fácilmente disponible y produce muchos subproductos, con escasa economía de átomos, por lo que no es adecuado para la producción industrial. La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000003_0001
Chamberlin, R et al. (J.O.C.1993, 58, 2725-2737.) reportaron una ruta sintética para la (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se utilizan oxazolinona quiral bisustituida y cloruro de bromoacetilo como materiales de partida, y después de reacciones de siete etapas, se obtiene una lactona quiral y en la última etapa se utiliza un reactivo de mercurio altamente tóxico. La ruta sintética es larga y tiene una grave contaminación ambiental. Por tanto, no es apto para producción industrial. La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000003_0002
Olof Ceder et al. (Acta Chemica Scandinavica, Serie B: Organic Chemistry and Biochemistry. 1977, 31, 189-192.) reportaron una ruta sintética para la (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se usa un ácido ciclohexenoico quiral sustituido como material de partida, y después de las reacciones de reducción, oxidación y electrólisis, se prepara una lactona quiral. En esta ruta, se usa un intermedio quiral que no está fácilmente disponible comercialmente como material de partida y el producto se obtiene por reacción electrolítica. Esta ruta requiere un alto coste y sus condiciones de reacción no son adecuadas para la producción en masa. La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000003_0003
La patente china CN105646319 reportó una ruta para la preparación de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se utilizan malonato de difenilo y (R)-epiclorhidrina como materiales de partida, y se obtiene una lactona quiral por cierre de anillo, reacción de Grignard y descarboxilación. Aunque los materiales de partida están fácilmente disponibles en esta ruta, la tercera etapa de la reacción de descarboxilación debe llevarse a cabo por encima de 130 ° C por un tiempo largo, y el producto puede racemizarse bajo condiciones de calentamiento prolongadas, lo que afecta la pureza del producto.
La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000004_0001
La patente china CN105837535 reportó una ruta para la preparación de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se utilizan cloruro de valerilo, oxazolinona quiral y 2-bromoacetato de tertbutilo como materiales de partida, y después de las reacciones de condensación, sustitución, reducción e hidrólisis se obtiene una lactona quiral. En esta ruta, los intermedios se purifican mediante cromatografía en columna, que es costosa y engorrosa de operar. La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000004_0002
Arnaud Schülé et al. (Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1566-1575.) reportaron una ruta para la preparación de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura. De acuerdo con la ruta, se utiliza un malonato racémico sustituido como un material de partida, después de resolución enzimática se obtiene un isómero (R), seguido de reacciones de reducción y cierre de anillo, se obtiene una lactona quiral. Esta ruta es costosa debido a las estrictas condiciones de reacción para la catálisis enzimática. La ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000004_0003
Con el fin de superar los problemas en las rutas reportadas, los inventores han ideado un nuevo proceso de preparación de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura, y han verificado su viabilidad mediante experimentos. Para la nueva ruta tecnológica, los materiales de partida están fácilmente disponibles, el rendimiento de la reacción es alto, los subproductos de la reacción se pueden reciclar, las operaciones son simples y la enantioselectividad es buena, por lo que tiene una amplia perspectiva de aplicación industrial.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso simple y económico para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura (fórmula I).
Un proceso para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura, que comprende las siguientes etapas:
1) preparar un compuesto de (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro de fórmula (V);
2) realizar cianohidrólisis y lactonización del compuesto (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo de fórmula (V) bajo condiciones ácidas para obtener (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura de fórmula I, o realizar cianohidrólisis, acidificación y lactonización bajo condiciones alcalinas para obtener (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura de fórmula I;
El ácido utilizado para la cianohidrólisis o/y lactonización es un ácido orgánico o un ácido inorgánico, y el ácido orgánico es ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico; el ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico.
El ácido utilizado para la cianohidrólisis o/y lactonización es preferiblemente ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. La base utilizada para la cianohidrólisis es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio o carbonato de sodio.
La base utilizada para la cianohidrólisis es preferiblemente hidróxido de sodio.
La temperatura de reacción de la cianohidrólisis es 0~100 ° C.
Para el método para preparar un compuesto de fórmula (V) en la etapa (1), se usa un compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto de (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro de fórmula (V) en presencia de un agente reductor, y se recicla oxazol-2-ona (S)-4-sustituida de fórmula VI como un grupo protésico.
Figure imgf000005_0001
X es un alquilo C1-20, alquenilo C1-20, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente:
X es un alquilo C1-6 , alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido.
X es un alquilo C1-6 , arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido.
X es preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert-butilo, bencilo, bencilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido. X es fenilo, isopropilo o bencilo.
El agente reductor es borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, L-selectruro o K-selectruro. La proporción molar del compuesto de fórmula (IV) al agente reductor es 1:0.5-5.
El disolvente de reacción para la reducción del compuesto de fórmula (IV) es un disolvente único de agua, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol o un disolvente mixto con agua, y la temperatura de reacción es de 0 a 100 ° C.
El método para preparar el compuesto de fórmula (IV) comprende las siguientes etapas:
A) proporcionar el compuesto de oxazol-2-ona (S)-3-n-pentanoil-4-sustituida ópticamente pura de fórmula (II), B) llevar a cabo una reacción de sustitución de grupo alquilo entre el compuesto de fórmula (II) y acetonitrilo sustituido de fórmula (III) para generar un compuesto de fórmula (IV),
Figure imgf000005_0002
en la que,
Y se selecciona del grupo que consiste en un halógeno, un grupo sulfonato, grupo saliente -S+Me2 o -N2+.
La base utilizada para la alquilación es diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS), hexametildisilazida de potasio (KHMDS), hexametildisilazida de sodio (NHMDS).
En la etapa B), la proporción molar del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) es 1:0.9-5, y la proporción molar del compuesto de fórmula (II) a la base es 1:0.9-3.
El disolvente de reacción para alquilación es tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano, y la temperatura de reacción para la alquilación es de 20 a -80 ° C.
El Y es flúor, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
Preferiblemente, Y es bromo, flúor o cloro.
El compuesto de fórmula (II) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con ácido n-valérico o cloruro de n-pentanoílo o un anhídrido mixto de ácido n-valérico.
En la presente invención, el (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro se somete a una reacción de cianohidrólisis bajo condiciones ácidas o alcalinas, y luego lactonización bajo condiciones ácidas para obtener el producto diana de la presente invención. Además, durante el proceso de reacción, la configuración del centro quiral no cambia. El proceso de reacción general es el siguiente:
Etapa (1): realizar una reacción de sustitución de alquilo entre oxazol-2-ona (S)-3-n-pentanoil-4-sustituida ópticamente pura de fórmula (II) y acetonitrilo sustituido de fórmula (III) en la presencia de un reactivo alcalino, para generar un compuesto de fórmula (IV).
Figure imgf000006_0001
Etapa (2): preparar un (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro de fórmula (V) mediante el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa (1) en presencia de un agente reductor, y reciclar oxazol-2-ona (S)-4-sustituida de fórmula (VI) como un grupo protésico quiral;
Figure imgf000006_0002
Etapa (3): realizar una cianohidrólisis y lactonización del (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro obtenido en la etapa (2) bajo condiciones ácidas, o realizar una cianohidrólisis bajo condiciones alcalinas y realizar la acidificación para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura.
Toda la ruta sintética es la siguiente:
Figure imgf000006_0003
El término "alquilo" como se usa aquí se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado que tiene una unidad estructural de cadena lineal, ramificada o cíclica o una combinación de estos y que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. El grupo alquilo acíclico tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alquilo cíclico tiene preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquenilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo no sustituido o sustituido, ramificado, no ramificado o cíclico, que tiene al menos un doble enlace o una combinación de estos. La unidad estructural "alquenilo" puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido carboxílico, amida o amino.
El término "arilo", como se usa aquí, incluye un grupo derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo de arilo, tal como un fenilo o un naftilo.
El término "heterocidoalquilo" como se usa aquí denota un grupo alquilo cíclico (cicloalquilo) que contiene al menos una estructura carbocíclica interrumpida con átomos de O, S y/o N, tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo.
El término "heteroarilo" como se usa aquí denota un grupo "arilo" como se define anteriormente que contiene al menos una estructura carbocíclica interrumpida con átomos de O, S y/o N, tal como piridinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolinilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzooxazolilo.
El término "halógeno" como se usa aquí incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
El término "ciano" como se usa aquí representa un grupo de fórmula -CN.
El término "hidroxilo", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -OH.
El compuesto de fórmula (II) como se usa aquí se puede preparar mediante cualquier método adecuado.
La oxazol-2-ona (S)-3-n-pentanoil-4-sustituida de la fórmula (II) se produce preferiblemente haciendo reaccionar oxazol-2-ona (S)-4-sustituida ópticamente pura con ácido n-valérico o cloruro de n-pentanoilo o una mezcla de anhídrido de ácido n-valérico.
Figure imgf000007_0001
En el proceso de la presente invención, la base utilizada en la reacción de alquilación de la etapa (1) se selecciona de diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS), hexametildisilazida de potasio (KHMDS), hexametildisilazida de sodio (NHMDS); preferiblemente seleccionado entre hexametildisilazida de litio (LHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA).
En el proceso de la presente invención, para el compuesto de fórmula (IV), cuando X es un grupo bencilo, el disolvente para la recristalización se selecciona del grupo que consiste en un único disolvente de metanol, etanol, isopropanol, metil tert-butil éter, acetona, butanona, isopropil éter o un disolvente mixto de n-heptano/acetato de etilo, metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, acetonitrilo/agua; preferiblemente etanol, isopropanol.
Las oxazolinonas quirales (compuestos de fórmula IV) se conocen como grupos protésicos de Evans y se utilizan comúnmente como grupos protésicos quirales. Después de la N-acilación de un grupo protésico, si se introduce una cadena lateral de alquilo en la posición a de la amida de cadena lateral, se puede controlar la selectividad del centro quiral recién formado. El mecanismo de reacción es que una base, por ejemplo, diisopropilamida de litio, y un sustrato forman una forma de enol bajo condiciones de baja temperatura, y luego se realiza la reacción con un alcano halogenado. La reacción tiene buena enantioselectividad y el producto obtenido tiene una alta pureza óptica.
El solicitante ha descubierto que, en la nueva ruta de la presente invención, se utilizan un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III para preparar un nuevo compuesto de fórmula IV. Cuando hay reacción a una baja temperatura, el centro quiral contenido en el compuesto de fórmula II puede inducir la construcción de un nuevo centro quiral estéreo específicamente, y no se observan diastereómeros, con muy buena estereoselectividad de reacción. Se forma una pequeña cantidad de diastereómeros durante la reacción y estos diastereómeros se pueden eliminar mediante un simple proceso de recristalización. Además, la reacción no produce subproductos estructuralmente similares, con una alta rata de conversión. Por lo tanto, puede resolver en gran medida los problemas de selectividad de reacción deficiente y rendimiento bajo de la técnica anterior.
En el proceso de la presente invención, el agente reductor usado en la reacción de reducción de la etapa (2) se selecciona del grupo que consiste en hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, tri-tert-butóxido de litio y aluminio, L-selectruro, K-selectruro; preferiblemente seleccionado de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio; lo más preferiblemente seleccionado entre borohidruro de sodio, borohidruro de potasio.
El solicitante ha descubierto que, en la nueva ruta de la presente invención, se usa un compuesto de fórmula IV para preparar un nuevo compuesto de fórmula V y la selectividad química de la reacción es muy buena, y el sitio de reducción está solo en el enlace amida de oxazolinona. No se observa ningún subproducto de la reducción del grupo ciano; además, después de la reacción, el compuesto de fórmula VI puede reciclarse mediante recristalización, lo que mejora en gran medida la economía del átomo y reduce el coste.
En el proceso de la presente invención, el reactivo alcalino usado para la reacción de hidrólisis de ciano de la etapa (3) se selecciona entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio o carbonato de sodio; preferiblemente seleccionado de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; y lo más preferiblemente seleccionado de hidróxido de sodio.
En el proceso de la presente invención, el ácido usado para la reacción de lactonización se selecciona de un ácido orgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico; o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, ácido fosfórico; y lo más preferiblemente seleccionado de ácido clorhídrico.
En el proceso de la presente invención, cuando la cianohidrólisis y lactonización ocurren simultáneamente bajo una condición ácida en la etapa (3), el ácido utilizado se selecciona del grupo que consiste en ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; y lo más preferiblemente seleccionado entre ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
En el proceso de la presente invención, la proporción molar del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) en la etapa (1) es 1:0.9-5, preferiblemente 1:11-1.5.
En el proceso de la presente invención, la proporción molar del compuesto de fórmula (II) a la base es 1:0.9-3, preferiblemente 1: 1.0-1.5.
En el proceso de la presente invención, la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) a la base es 1:0.9-5, preferiblemente 1: 1.0-2.0.
En el proceso de la presente invención, el disolvente de reacción para la alquilación en la etapa (1) es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano.
En el proceso de la presente invención, el disolvente de reacción para la reducción en la etapa (2) es un disolvente mixto de agua/tetrahidrofurano, agua/metanol y agua/etanol.
En el proceso de la presente invención, el disolvente de reacción para la cianohidrólisis en la etapa (3) es agua o un disolvente mixto con tetrahidrofurano.
En el proceso de la presente invención, la temperatura de reacción para alquilación en la etapa (1) es de 20 a -80 ° C. En el proceso de la presente invención, la temperatura de reacción para reducción en la etapa (2) es de 0 a 100 ° C. En el proceso de la presente invención, la temperatura de reacción para la hidrólisis ácida del grupo ciano en la etapa (3) es de 0 a 100 ° C, preferiblemente de 80 a 100 ° C.
En el proceso de la presente invención, la temperatura de reacción para hidrólisis básica del grupo ciano en la etapa (3) es de 0 a 100 ° C, preferiblemente de 70 a 90 ° C.
La (R)-4-propildihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura se puede preparar mediante el proceso de la presente invención.
El proceso de la presente invención es particularmente adecuado para la preparación de 4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona con la configuración (R). El término (R) como se usa aquí se refiere a un compuesto que tiene una composición enantiomérica del 50 % o más, preferiblemente del 90 % o más.
Las siguientes realizaciones son meramente ilustrativas de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes de la invención. Las personas experimentadas en la técnica pueden realizar modificaciones y mejoras de rutina sin apartarse del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Realización 1: Síntesis de (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona
Figure imgf000008_0001
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (6.3 l), se añadió (S)-4-benciloxazol-2-ona (422.0 g, 2.38 mol) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 2.5 M (1.0 l, 2.5 mol, 1.05 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante media hora a una temperatura mantenida; luego la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota cloruro de valerilo (315.9 g, 2.62 mol, 1.1 eq) y se hizo reaccionar durante 1 hora, y se utilizó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-benciloxazol-2-ona, y se realizó el tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 2 l de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se inactivó con butil litio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se concentró a sequedad. El concentrado se disolvió en 3 l de dicloruro de metileno y se lavó con agua dos veces (500 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 300.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto diana como un sólido blanco (621.3 g, rendimiento del 99.9 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67 (ddd, J = 10.6, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 13.3, 9.6 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 16.9, 11.0, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 262.1 [M+H]+. [a]o20 54.0° (c=1.0g/100mL, CHCb).
Realización 2: (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona
Figure imgf000009_0001
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (50 ml), se añadió (S)-4-benciloxazol-2-ona (5.0 g, 30.6 mmol) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 2.5 M (12.9 ml, 32.2 mmol, 1.05 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante media hora a una temperatura mantenida; luego la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota cloruro de valerilo (4.1 g, 34.0 mmol, 1.11 eq) y se hizo reaccionar durante 1 hora, y se utilizó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-benciloxazol-2-ona, y se realizó el tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se inactivó con butil litio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo una presión reducida. El concentrado se disolvió en 50 ml de dicloruro de metileno y se lavó con agua dos veces (25 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 10.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo una presión reducida para dar el producto diana como un sólido blanco (7.4 g, rendimiento del 97.6 %).
1H RMN (600 MHz, CDCla) 57.38 (dd, J= 8.2, 6.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 3H), 1.33 (dtd, J = 15.1,7.6, 5.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 248.1 [M+H]+. [a]o19 60.0° (c=1.0g/100mL, CHCb).
Realización 3: (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona
Figure imgf000009_0002
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (50 ml), se añadió (S)-4-benciloxazol-2-ona (5.0 g, 38.7 mmol) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 2.5 M (16.2 ml, 40.5 mmol, 1.05 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante media hora a una temperatura mantenida; luego la temperatura interna se mantuvo a -65—75 ° C, se añadió gota a gota cloruro de valerilo (5,1 g, 42,3 mmol, 1,09 eq) y se hizo reaccionar durante 1 hora, y se usó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-benciloxazol-2-ona, y se realizó el tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se inactivó con butil litio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo una presión reducida. El concentrado se disolvió en 50 ml de dicloruro de metileno y se lavó con agua dos veces (25 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 10.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo una presión reducida para dar el producto diana como una sustancia aceitosa de color amarillo claro (8.0 g, rendimiento del 96.8 %).
1H RMN (600 MHz, CDCla) 54.44 (ddd, J = 8.4, 3.9, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.6, 8.7, 6.3 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.5, 8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.37 (dtd, J = 14.0, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.69 -1.58 (m, 3H), 1.39 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 7H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 214.1 [M+H]+.
[a]D19 75.0° (c=1.0g/100mL, CHCls).
Realización 4: Síntesis de (R)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil)hexanonitrilo Método I:
Figure imgf000010_0001
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (100.0 ml), se añadió (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona (10.0 g, 38.3 mmol, 1.0 eq) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de LHMDS 1.0 M en tetrahidrofurano (49.8 mL, 49.8 mmol, 1.3 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante 1 hora a una temperatura mantenida; luego, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (6.9 g, 57.5 mmol, 1.5 eq) y se realizó la reacción durante 1-2 horas a una temperatura mantenida. Se utilizó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona y se realizó el tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 200.0 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El concentrado se disolvió en 100.00 ml de dicloruro de metileno, se lavó con agua dos veces (50.0 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 30.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 12.0 g de producto crudo. Luego se agregaron 22.0 ml de etanol al producto crudo, se calentó a reflujo, se disolvió y cristalizó después de enfriar, cuando se enfrió a 0~5 °, se agitó durante 1 hora a una temperatura constante, se filtró y la torta del filtro se enjuagó con una pequeña cantidad de etanol, después de enjuagar, el sólido se secó en un horno de vacío durante 4 horas para dar el producto diana como una sustancia aceitosa de color amarillo claro (9.9 g, rendimiento 86.1 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.69 (qd, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 20.2, 11.7, 7.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 302.1 [M+H]+. [a]D19 67.0° (c=1.0g/100mL, CHCls).
Método II:
Figure imgf000010_0002
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (100.0 ml), se añadió (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona (10.0 g, 38.3 mmol) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de LDA en tetrahidrofurano 1.6 M (28.7 ml, 45.9 mmol, 1.2 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante 1 hora a una temperatura mantenida; luego, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (6.9 g, 57.5 mmol, 1.5 eq) y se realizó la reacción durante 1-2 horas a una temperatura mantenida. Se usó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-bencil-3-pentanoiloxazol-2-ona y se realizó el tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 200.0 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo una presión reducida hasta sequedad. El concentrado se disolvió en 100.00 ml de dicloruro de metileno y se lavó con agua dos veces (50.0 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 30.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo una presión reducida para dar 12.0 g de producto crudo. Luego se agregaron 22.0 ml de etanol al producto crudo, se calentó a reflujo, se disolvió y cristalizó después de enfriar, cuando se enfrió a 0~5 °, se agitó durante 1 hora a una temperatura constante, se filtró y la torta del filtro se enjuagó con una pequeña cantidad de etanol, después de enjuagar, el sólido se secó en un horno de vacío durante 4 horas para dar el producto diana como un sólido blanco (9.8 g, rendimiento 85.2 %).
Realización 5: Síntesis de (R)-3-((S)-4-fenil-2-oxooxazolil-3-carbonil)hexanonitrilo
Figure imgf000011_0001
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (50.0 ml), se añadió (S)-4-fenil-3-pentanoiloxazol-2-ona (5.0 g, 20.2 mmol) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de LHMDS en tetrahidrofurano 1.0 M (24.3 ml, 24.3 mmol, 1.2 eq), después de la adición, se realizó la reacción durante una hora a una temperatura mantenida; luego la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (3.6 g, 30.0 mmol, 1.49 eq), después de la adición, la reacción se llevó a cabo durante 1-2 horas a una temperatura mantenida, y se utilizó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-fenil-3-pentanoiloxazol-2-ona, y se realizó tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 25.0 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo una presión reducida hasta sequedad. El concentrado se disolvió en 50.0 ml de dicloruro de metileno, se lavó con agua dos veces (25.0 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 10.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo una presión reducida para dar el producto diana como un sólido amarillo claro (5.6 g, rendimiento del 96.7 %).
1H RMN (600 MHz, CDCb) 57.40 (ddd, J = 9.0, 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 5.42 (dt, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.72 (tt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.15 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.57 (ddt, J = 16.8, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 16.8, 6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.79 (tdd, J = 15.0, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 0.95 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 287.1 [M+H]+. [a]o19 87.0° (c=1.0g/100mL, CHCb).
Realización 6: Síntesis de (R)-3-((S)-4-isopropil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil) hexanonitrilo
Figure imgf000011_0002
En un matraz de reacción, se añadió tetrahidrofurano (50.0 ml), se añadió (S)-4-isopropil-3-pentanoiloxazol-2-ona (5.0 g, 23.4 mmol) y la temperatura se enfrió a -70 ° C; bajo protección de gas nitrógeno, la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota una solución de LHMDS en tetrahidrofurano 1.0 M (28.1 ml, 28.1 mmol, 1.2 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante una hora a una temperatura mantenida; luego la temperatura interna se mantuvo a -65 ~ -75 ° C, se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (4.2 g, 35.0 mmol, 1.5 eq), después de la adición, la reacción se realizó durante 1-2 horas a una temperatura mantenida, y se utilizó TLC para detectar la desaparición de (S)-4-isopropil-3-pentanoiloxazol-2-ona, y se realizó tratamiento; luego se elevó la temperatura a 0 ° C, se añadieron 25.0 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar la fase. La fase orgánica se concentró bajo una presión reducida hasta sequedad. El concentrado se disolvió en 50.0 ml de dicloruro de metileno y se lavó con agua dos veces (25.0 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre 10.0 g de sulfato de sodio anhidro durante 2 horas; se filtró y se concentró bajo una presión reducida para dar el producto diana como una sustancia aceitosa de color amarillo claro (5.8 g, rendimiento del 98.3 %).
1H RMN (600 MHz, CDCla) 54.46 (ddd, J = 8.3, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2, 8.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.15 (dtd, J = 7.7, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.7, 7.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.43 (pd, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.6, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 9H). MS (ESI): m/z 275.1 [M+Na]+. [a]o19 74.0° (c=1.0g/100mL, CHCb).
Realización 7: Síntesis de (R-3-(hidroximetil)hexanonitrilo
Método I:
Figure imgf000011_0003
En un matraz de reacción, se agregaron tetrahidrofurano (16.0 ml) y agua (4.0 ml), luego se agregó (R)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil)hexanonitrilo (2.4 g, 8.0 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 ° C, y luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (0.60 g, 15.86 mmol, 1.98 eq). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se usó TLC para detectar la desaparición de (R)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil) hexanonitrilo y se realizó el tratamiento; cuando la temperatura interna se controló por debajo de 40 ° C, se añadió gota a gota cloruro de amonio saturado (12.0 ml) y luego se separó la solución, se extrajo la fase acuosa con metil t-butil éter (10.0 ml), y se combinaron y concentraron bajo presión reducida a 40 ° C hasta sequedad. Se añadió metil tert-butil éter/n-hexano (2.4 ml, 2:1, v/v) al concentrado, se enfrió a 0-10 ° C y la mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró y se recuperó (S)-4-benciloxazol-2-ona, para dar el producto como polvo blanco (1.05 g). El licor madre se concentró hasta sequedad y, después de la purificación mediante cromatografía en columna, se dió el compuesto diana como una sustancia aceitosa incolora (0.91 g, rendimiento del 89.2 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 53.72 (dd, J = = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.51 - 1.30 (m, 4H), 0.94 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z128.2 [M+H]+.
[a]D19 13.5° (c=1.0g/100mL, MeOH).
Método II:
Figure imgf000012_0001
En un matraz de reacción, se agregaron tetrahidrofurano (8.0 ml) y agua (2.0 ml), luego (R)-3-((S)-4-fenil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil) hexanonitrilo (1.20 g, 4.85 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 ° C, y luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (0.37 g, 9.78 mmol, 2.0 eq). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se usó TLC para detectar la desaparición de (R)-3-((S)-4-fenil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil) hexanonitrilo y se realizó el tratamiento; cuando la temperatura interna se controló por debajo de 40 ° C, se añadió gota a gota cloruro de amonio saturado (6.0 ml) para inactivar, luego la mezcla se destiló bajo presión reducida a 40 ° C hasta que no hubo fracción y se extrajo con acetato de etilo (10.0 ml) para separar fases, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro (2.0 g), se filtró y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía en columna, se administró el compuesto diana como una sustancia aceitosa incolora (0.57 g, rendimiento 91.9 %).
Método III:
Figure imgf000012_0002
En un matraz de reacción, se agregaron tetrahidrofurano (8.0 ml) y agua (2.0 ml), luego (R)-3-((S)-4-isopropil-2-oxooxazolidinil-3-carbonil)hexanonitrilo (1.20 g, 4.76 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 ° C, y luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (0.36 g, 9.52 mmol, 2.0 eq). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se usó TLC para detectar la desaparición de los materiales de partida y se realizó el tratamiento; cuando la temperatura interna se controló por debajo de 40 ° C, se añadió gota a gota cloruro de amonio saturado (6.0 ml) para inactivar, luego la mezcla se destiló bajo presión reducida a 40 ° C hasta que no hubo fracción y se extrajo con acetato de etilo (10.0 ml) para separar las fases, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro (2.0 g), se filtró y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía en columna, el compuesto diana se administró como una sustancia aceitosa incolora (0.52 g, rendimiento 86.7 %).
Realización 8: Síntesis de (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona
Método I:
Figure imgf000012_0003
Se añadió (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo (0.90 g) a una solución acuosa de HCl 6 N (6.0 ml), se calentó a 75 ± 5 ° C para que reaccionara durante 1 hora mientras se agitaba. Se usó TLC para detectar la desaparición de los materiales de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente dejando de calentar y la mezcla se extrajo con metil tert-butil éter (10.0 ml x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (2.0 g), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para dar el compuesto diana como una sustancia aceitosa incolora (0.87 g, rendimiento del 95.6 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 54.42 (dd, J=8.9,7.2Hz, 1H), 3.92(dd, J=8.9,7.0Hz, 1H), 2.68-2.50(m,2H), 2.18(dd, J=16.6,7.6Hz, 1H), 1.46(q, J=6.9Hz, 2H), 1.36(dqd, J=14.3,7.3,4.6Hz, 2H),0.94(t, J=7.3Hz, 3H). MS (EI,70eV): m/e (rel.inten.) 128 (M+,4) , 110 (2), 97 (29), 70 (55), 69 (42) , 56 (100), 55 (92). [a]o19 6.88° (c=1.22g/100mL, CHCla).
Método II:
Figure imgf000013_0001
Se añadió (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo (0.90 g) a tetrahidrofurano (2.0 ml) e hidróxido de sodio 4 N (8.0 ml), se calentó a 75 ± 5 ° C para que reaccionara durante 5 horas mientras se agitaba. Se usó TLC para detectar la desaparición de los materiales de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente deteniendo el calentamiento y la fase orgánica se extrajo con metil tert-butil éter (5.0 ml x 2) y se eliminó. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (15.0 ml) a la fase acuosa y la mezcla se calentó a 40 ± 5 ° C para que reaccionara durante 1 hora mientras se agitó. Luego se detuvo la reacción y se enfrió a temperatura ambiente, y la solución se extrajo con metil tert-butil éter (5.0 ml x 2), la fase orgánica se combinó y se lavó con agua una vez, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (2.0 g), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto diana como una sustancia aceitosa incolora (0.85 g, rendimiento del 93.4 %).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura, que comprende las siguientes etapas:
1) preparar un compuesto de (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro de fórmula (V);
2) realizar cianohidrólisis y lactonización del compuesto (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo de fórmula (V) bajo condiciones ácidas para obtener (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura de fórmula I, o realizar cianohidrólisis bajo condiciones alcalinas, acidificación y lactonización para obtener (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura de fórmula I;
Figure imgf000014_0001
2. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido utilizado para la cianohidrólisis o/y lactonización es un ácido orgánico o un ácido inorgánico, y el ácido orgánico es ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico; el ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico.
3. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base utilizada para la cianohidrólisis es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio o carbonato de sodio.
4. El proceso de preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente de reacción de la cianohidrólisis es agua, o un disolvente mixto de agua y tetrahidrofurano, y la temperatura de reacción de la cianohidrólisis es 0 ~ 100 ° C.
5. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde para el método para preparar un compuesto de fórmula (V) en la etapa (1), se usa un compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto (R)-3-(hidroximetil)hexanonitrilo ópticamente puro de formula (V) en presencia de un agente reductor, y se recicla oxazol-2-ona (S)-4-sustituida de la fórmula VI como un grupo protésico.
Figure imgf000014_0002
donde X es un alquilo C1-20, alquenilo C1-20, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido
6. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tertbutilo, bencilo, bencilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido.
7. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente reductor es borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, L-selectruro o K-selectruro.
8. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el disolvente de reacción para la reducción del compuesto de fórmula (IV) es uno o más de agua, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, y la temperatura de reacción es de 0 a 100 ° C, la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) al agente reductor es 1:0.5-5.
9. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disolvente de reacción para la reducción del compuesto de fórmula (IV) es un disolvente mixto de agua/tetrahidrofurano, agua/metanol, agua/etanol, y la proporción molar del compuesto de fórmula (IV) al agente reductor es 1:1.0-2.0.
10. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el método para preparar el compuesto de fórmula (IV) comprende las siguientes etapas:
A) proporcionar el compuesto de oxazol-2-ona (S)-3-n-pentanoil-4-sustituida ópticamente pura de fórmula (II), B) llevar a cabo una reacción de sustitución de grupo alquilo entre el compuesto de fórmula (II) y acetonitrilo sustituido de fórmula (III) para generar un compuesto de fórmula (IV),
Figure imgf000015_0001
11. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la base utilizada para la alquilación es diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio y hexametildisilazida de sodio.
12. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el disolvente de reacción para la alquilación es tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano, y la temperatura de reacción para la alquilación es de 20 a -80 ° C, la proporción molar del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) es 1:0.9-5 y la proporción molar del compuesto de fórmula (II) a la base es 1:0.9-3.
13. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la temperatura de reacción para alquilación es de -60 a -75 ° C, la proporción molar del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) es de 1:11-1.5. y la proporción molar del compuesto de fórmula (II) a la base es 1:1.0-1.5.
14. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Y es flúor, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
15. El proceso de preparación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es un grupo bencilo, en donde el proceso comprende además un proceso de recristalización del compuesto de fórmula (IV), y en donde se selecciona el disolvente para recristalización del compuesto de fórmula (IV) del grupo formado por un único disolvente de metanol, etanol, isopropanol, metil tert-butil éter, acetona, butanona, isopropil éter o una mezcla de disolventes de nheptano/acetato de etilo, metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, acetonitrilo/agua.
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