CN112062740B - 一种(r)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成方法 - Google Patents

一种(r)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种(R)‑4‑丙基二氢呋喃‑2‑酮的合成方法，本发明属于有机化学合成领域，为改善(R)‑4‑丙基二氢呋喃‑2‑酮物料价格较贵、产品纯度低、难以生产放大等缺点，本发明开发了新的工艺路线，以米氏酸和R‑环氧氯丙烷为起始原料，经过关三元环、格氏试剂开环二步反应，以(1S,5R)‑3‑氧杂双环[3.1.0]‑2‑己酮为中间体得到该化合物。采用本发明合成方法合成(R)‑4‑丙基二氢呋喃‑2‑酮，工艺采用新颖的工艺路线，总摩尔收率大于50％，具有路线新颖简短、光学纯度高、成本低廉等特点。

Description

一种(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的新合成方法。
背景技术
(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮是抗癫痫药物布瓦西坦的关键中间体，两者的化学式如下：
Figure BDA0002697859260000011
目前这一中间体有四条主要的合成路线。其中合成路线1如下所示，使用廉价的手性源(R)-环氧氯丙烷，手性控制较为优越，然而使用氰化钾较为不便，而且经实验重复，手性纯度不尽人意。
Figure BDA0002697859260000012
路线1
路线2需要经过脂肪酶催化的动力学拆分，虽然不需要的对映异构体可以消旋回收，但增加额外步骤；而且酶催化产能低，后续还原步骤条件较为苛刻。
Figure BDA0002697859260000013
合成路线3需要使用手性辅助基团，虽然光学纯度较好，但步骤偏长，辅助试剂进行回收也产生额外的成本。
Figure BDA0002697859260000021
合成路线4较为优越，但水解脱羧步骤使用二甲基亚砜/氯化锂法，反应温度高，收率低，光学纯度只能到99％左右，距离制药行业一般的要求99.9％还有一些差距。
Figure BDA0002697859260000022
综上所述，制药行业的发展需要(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮这一类医药中间体，然而其目前的工艺路线还有较大改进空间。
发明内容
为改善(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮物料价格较贵、产品纯度低、难以生产放大等缺点，本发明开发了新的工艺路线，以米氏酸和R-环氧氯丙烷为起始原料，经过关三元环、格氏试剂开环二步反应，以(1S,5R)-3-氧杂双环 [3.1.0]-2-己酮为中间体得到该化合物。
一种(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成方法，所述的合成方法首先以米氏酸和(R)-环氧氯丙烷为原料制得(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷(第一步)；其次在铜催化剂的作用下向制得的(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷溶液中加入格氏试剂制得(第二步)，其反应式如下所示：
Figure BDA0002697859260000023
具体来说，第一步中所述的(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷的制备步骤为：(1)在0℃左右，比如-1℃～5℃温度下将乙醇和强碱加入反应瓶，然后再加入米氏酸的乙醇溶液，加入的方式优选是逐滴加入，滴加完成后保温搅拌一段时间，比如30min；(2)自然升温至室温(20～30℃)，优选25℃，向步骤(1)中加入(R)-环氧氯丙烷，加入的方式优选是滴加，滴加完毕后继续维持该温度一段时间，比如10min；再升温78～83℃回流反应，回流反应时间为8-12h，其中未反应的(R)-环氧氯丙烷的质量百分数≤5％；反应完成后降至室温，除去乙醇，除去乙醇的方式可以是减压旋蒸，也可以是其他的适合的方式；(3)向步骤(2)的产物中加水和乙酸乙酯搅拌使其溶解，其中水和乙酸乙酯的体积比可以是1:1，也可以是(1-2)：(1-2)，溶解后水相再采用乙酸乙酯萃取，萃取用的乙酸乙酯的体积可以是前面加入的乙酸乙酯的两倍，或者三倍，四倍，合并有机相；干燥萃取的有机物，干燥的方式可以采用污水硫酸钠，除去乙酸乙酯，方式可以是减压旋蒸，得到浓缩干燥物；(4)浓缩干燥物进行减压蒸馏得到(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷。
所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和/或氢氧化钠，其中乙醇钠为更进一步的优选。
具体来说，所述的第二步中具体步骤如下：(1)在氮气保护下将铜催化剂和无水四氢呋喃加入到反应瓶中，冷却至-40℃～-30℃，再加入乙基格氏试剂，保温反应，优选加入方式是逐滴加入，滴加完成后在该温度下搅拌一小时；(2)向步骤(1)的溶液中逐滴加入(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷的无水四氢呋喃溶液，搅拌，保温反应至BVCT04≤5％；(3)反应完成后升温至-10℃～-20℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液；(4)对步骤(3) 中的混合液分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤或抽滤，滤液减压旋蒸除去乙酸乙酯，剩余物减压精馏得到(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮。
其中所述的铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜和/或三氟甲磺酸亚铜，碘化亚铜为更进一步的优选。
采用本发明合成方法合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮，工艺采用新颖的工艺路线，总摩尔收率大于50％，具有路线新颖简短、光学纯度高、成本低廉等特点。
具体实施方式
实施例1
(1)合成(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷
Figure BDA0002697859260000041
加入乙醇(9L)，乙醇钠(318.6g,1.2eq.)，在0-5℃下搅拌，0～5℃滴加丙二酸环亚异丙酯(即米氏酸，675g，1.2eq.)，滴加完毕，在0～5℃保温反应30min；自然升温至25℃(20～30℃)，滴加R-环氧氯丙烷 (361g,1.0eq.)，滴加完毕，25℃(20～30℃)反应10min；升温至回流反应(78～83℃)反应8-12h，至R-环氧氯丙烷≤5％，降至室温(25℃)，减压浓干(夹套温度≤55℃)，加入水1.8L，乙酸乙酯1.8L，搅拌，分液，水相用乙酸乙酯(1.8L*2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠720g干燥30min，抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓干(夹套温度≤55℃)，浓干物进行减压蒸馏的产品210.55g，收集100-110℃馏分，收率55％，ee 值99.6％。
(2)合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮
Figure BDA0002697859260000042
加入四氢呋喃666ml,碘化亚铜37.1g,内温降至-40～-30℃，滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(312ml,1M),保温反应1h,滴加192g(1S,5R)-2- 酮-3-氧杂双环己烷的四氢呋喃溶液(627ml),滴加完毕，保温反应至 (1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷5％，升温至-20～-10℃，控温0℃以下滴加氯化铵的水溶液(氯化铵626g；水1580g)，搅拌，静置，分液，水相用乙酸乙酯(1.3L*3)萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液640g洗涤，无水硫酸钠160g干燥，抽滤，滤液浓干，得浅黄色液体产品(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮-3-乙酸乙酯138g,收率55％，ee值99.5％，光学纯度为 99.75％。
实施例二
(1)合成(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷
加入乙醇(9L)，甲醇钠(1.2eq.)，在0～5℃下搅拌，0～5℃滴加丙二酸环亚异丙酯(675g，1.2eq.)，滴加完毕，在0～5℃保温反应30 min；自然升温至25℃(20～30℃)，滴加R-环氧氯丙烷(361g,1.0eq.)，滴加完毕，25℃(20～30℃)反应10min；升温至回流反应(78～83℃)反应8-12h，至R-环氧氯丙烷≤5％，降至室温(25℃)，减压浓干(夹套温度≤55℃)，加入水1.8L，乙酸乙酯1.8L，搅拌，分液，水相用乙酸乙酯 (1.8L*2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠720g干燥30min，抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓干(夹套温度≤55℃)，浓干物进行减压蒸馏的产品210.55g，收集100-110℃馏分，收率55％，ee值95.2％。
(2)合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮
Figure BDA0002697859260000051
加入四氢呋喃666ml,氯化亚铜22.5g,内温降至-40～-30℃，滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(312ml,1M),保温反应1h,滴加192g(1S,5R) -2-酮-3-氧杂双环己烷的四氢呋喃溶液(627ml),滴加完毕，保温反应至 BVCT04≤5％，升温至-20～-10℃，控温0℃以下滴加氯化铵的水溶液(氯化铵626g；水1580g)，搅拌，静置，分液，水相用乙酸乙酯(1.3L*3)萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液640g洗涤，无水硫酸钠160g干燥，抽滤，滤液浓干，得浅黄色液体产品(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮-3-乙酸乙酯138g,收率55％，ee值92.5％，光学纯度为：96.25％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成方法，其特征在于，所述的合成方法首先以米氏酸和(R)-环氧氯丙烷为原料制得(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷；其次在亚铜盐的作用下向制得的(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷溶液中加入格氏试剂制得;
所述的(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷的制备步骤为：（1.1）在-1℃～5℃温度下将乙醇和强碱加入反应瓶，然后再加入米氏酸的乙醇溶液，保温搅拌；（1.2）室温下向步骤（1.1）中继续加入(R)-环氧氯丙烷，再升温78～83℃回流反应，反应完成后降至室温，除去乙醇；（1.3）向步骤（1.2）的产物中加水和乙酸乙酯搅拌使其溶解，溶解后水相再采用乙酸乙酯萃取，干燥萃取的有机物，除去乙酸乙酯，得到浓缩干燥物；（1.4）浓缩干燥物进行减压蒸馏得到 (1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷;
所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和/或氢氧化钠；
在亚铜盐的作用下向制得的(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷溶液中加入格氏试剂制得(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮具体步骤如下：（2.1）在氮气保护下将亚铜盐和四氢呋喃加入到反应瓶中，冷却至-40℃～-30℃，再加入格氏试剂，保温反应；（2.2）向步骤（2.1）的溶液中加入(1S,5R)-2-酮-3-氧杂双环己烷的无水四氢呋喃溶液，搅拌，保温反应；（2.3）反应完成后升温至-10℃～ -20℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液；（2.4）对步骤（2.3）中的混合液分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压旋蒸除去乙酸乙酯，剩余物减压精馏得到(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮。
2.如权利要求1所述的(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成方法，其特征在于，所述的亚铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜和/或三氟甲磺酸亚铜。
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