JP2560360B2 - （＋）−ビオチンの製造方法 - Google Patents

（＋）−ビオチンの製造方法

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JP2560360B2
JP2560360B2 JP62317297A JP31729787A JP2560360B2 JP 2560360 B2 JP2560360 B2 JP 2560360B2 JP 62317297 A JP62317297 A JP 62317297A JP 31729787 A JP31729787 A JP 31729787A JP 2560360 B2 JP2560360 B2 JP 2560360B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（＋）−ビオチンの新規な製造方法に関す
る。
（＋）−ビオチンは、ヒトビタミン、ビタミンＨとし
て知られている。これは皮膚病治療薬の有効成分、およ
び有用動物用の発育促進作用をもつ飼料添加物として用
いられる。
アメリカ特許第2,489,232号により、ビオチンのラセ
ミ体を製造する方法は知られている。この場合には、周
知のように、製造したビオチンのラセミ体を光学分割し
て、光学活性な（＋）−ビオチンを生物活性を有するも
のにしなければならない。この際、一方で、すべての反
応段階でラセミ体の物質を用いるから、二倍量の原料を
用いなければならない。他方で、ビオチンラセミ体を対
応するアンチポードに分割するにはきわめて複雑な工程
を要し、経済的に不利であり、分割された望まない方の
アンチポードは実際ラセミ化されず、工程で再使用する
ことはできない。
アメリカ特許第2,489,232号にはこの方法を改良した
ものが開示されている。これはラセミ体分割以降の段階
を連続プロセスで行なうものであるが、分割により生じ
た望まないアンチポードは前記と同様にラセミ化はされ
ず、工程での再使用はできない、という欠点が依然とし
て存在している。
M.ムラカミとその共同研究者らは、dl−ビオチオンの
製造方法を改良した（特許出願公告第31,669/1970号、
第37,775/1970号、第37,776/1970号および第3,580/1971
号参照）。この改良方法は、dl−1,3−ジベンジルヘキ
サヒドロチエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−2,4−ジ
オンの４−位置にカルボキシブチル基を導入することで
ある。このジオンを、1,4−ジハロゲンマグネシウムブ
タンと反応させ、続いて二酸化炭素でカルボキシル化す
る。
ゲレック（Gerecke）らは、改良された方法を開発し
た（ドイツ連邦特許出願公告第2,058,248号）。これ
は、次式〔式中、Ｒはコレステリル残基をあらわす。〕
で示されるトリエチルアミン塩、または次式〔式中、Ｒ
はジクロヘキシル残基をあらわす。〕で示されるエフェ
ドリン塩 の光学分割を連続工程で行ない、さらにハロゲン化アル
キルと反応させて、光学活性中間体として次式 で示される光学活性なラクトンを製造するものである。
この方法の工業上の大きな欠点は、高価な光学活性物質
であるコレステレンおよびエフェドリンを使用するだけ
でなく、高価なハロゲン化アルカリを使用する点にあ
る。ヨーロッパ特許出願第0161580号および第0173185号
に開示された方法も、同上の、すなわち高価な光学活性
物質を用いるという欠点を有する。
そのほか、ヨーロッパ特許出願第0154225号により、
1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−チエノイミダゾー
ルジオンをトリオキサアダマンチルブチルマグネシウム
ブロミドと特殊なグリニヤール反応を行なわせることに
より脱水し、対応する保護基を脱離してビオチンを製造
する方法が知られている。この方法は、とくに高価なグ
リニヤール試薬を使用するから、工業的にはやはり不利
である。
本発明の課題は、容易に合成できる中間体を原料とし
て、（＋）−ビオチンを、最も少ない反応工程により工
業的に実施可能な方法で製造することができる方法を見
出すことにある。
この課題は、特許請求の範囲の第１項に記載した方法
により解決される。すなわち、（＋）−ビオチンは、式 〔式中、R1は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニルア
ルキル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−アルコキシカ
ルボニル−１−フェニルメチル基、または（Ｒ）−もし
くは（Ｓ）−１−アリールオキシカルボニル−１−フェ
ニルメチル基を、R2は水素、置換もしくは未置換のアル
カノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル基、置換
もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置換もし
くは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスルホニル
基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホスフィ
ニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞれあら
わす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 の目的とするジアステレオマーを分離し、R2がＨである
場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリド、
脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲン化
ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、１−ア
ルコキシハロゲン化物、エノーエーテル、芳香族もしく
は脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリールホスフ
ィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエステルハロゲ
ン化物、ジアルキルシリルハロゲン化物、またはトリア
ルキルシリルアセトアミドと反応させることにより保護
基を導入し、さらに既知の方法でチオカルボン酸塩誘導
体と反応させて対応するチオラクトンに転化し、これに
さらにグリニヤール反応を行なわせて生成水を除去する
か、または塩基の存在下で、式 （C6H5）3P − （CH2）4COOR3・Ｘ III 〔式中、R3はＨまたはＣ原子数１〜４のアルキル基を、
Ｘはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させて、式 〔式中、R3は前記と同意儀である。〕 の化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることに
より製造される。
本発明の方法の重要なポイントは、式 〔式中、R1およびR2は前記と同意義である。〕 で示される新規な1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾー
ル−2,4（3H,3aH）−ジオン、とくに、式 で示される（3aR,6aR）−〔（Ｒ）−（１−フェニルエ
チル）〕−３−ベンジルジヒドロ−1H−フロ−〔3,4d〕
−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオンを用いる点に
ある。
式 で示される出発原料は、スイス連邦特許公報第4790/86
号に記載の方法に従って、次のスキームにより製造する
ことができる。
R3＝置換または未置換のフェニル基 Ｘ＝ハロゲン、BF4、HSO4 Ｙ＝Ｚ＝塩素、イミダゾリル基 Ｙ＝塩素 Ｚ＝アリールオキシ基またはアルコキシ基 R1,R2＝前記と同意義 R2がＨである場合には、本発明の方法により水素化す
る前に、まず前記スイス連邦特許第4790/86号に従っ
て、保護基を導入することができる。
化合物Ｉの水素化は、水素を用いる接触還元による。
それによって、式 で示される（3aS,6aR）の立体配座をもつジアステレオ
マーが優先的に生成する。
このような触媒としては、白金、パラジウム、ルテニ
ウム、ロジウムまたはラネーニッケルなどが好適であ
り、必要に応じて炭素、二酸化ケイ素、酸化アルミニウ
ム、ケイ酸アルミニウムまたは炭酸カルシウムなどの担
体に担持させる。その中でもとくに好ましい触媒の代表
例は、酸化アルミニウム担体に担持させたロジウムであ
る。また、ロジウムまたはイリジウムとトリフェニルホ
スフィンまたはシクロオクタジエンなどの配位子とから
成る、均一系触媒も用いることができる。反応の立体選
択性は、水素化触媒およびそのときの置換基R1に強く左
右される。従って、たとえばパラジウム触媒ではR1＝
（Ｓ）−１−フェニルエチルの、白金触媒ではR1＝
（Ｒ）−１フェニルエチルの、ジアステレオマーIIが得
られる。
担体に対する触媒濃度は通常１〜100％であるが、１
〜10％の範囲が好ましい。反応に用いる触媒量は、１〜
50モル％、好ましいのは１〜10モル％である。
反応は、通常は溶媒中で行なう。好ましい溶媒として
は、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール、
酢酸などの低級脂肪族カルボン酸、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのカ
ルボン酸アミド、たとえば酢酸エチルエステルのような
カルボン酸エステル、ジクロロメタンのようなハロゲン
化炭化水素などが挙げられる。
反応は常圧で行なうこともできるが、加圧下で行なう
のが有利である。圧力は１〜70バール、とくに５〜30バ
ールの範囲が好ましい。
溶媒から自明のように、反応温度は−25〜100℃の範
囲で変えることができる。
所望の光学活性ジアステレマーを得るためには、最初
に反応溶液を触媒と引き離し、次いで触媒を分離し、残
渣を適当な溶媒を用いて再結晶させ、不要のジアステレ
オマー（3aR−,6aS−異性体）と分離する。そのための
適当な溶媒としては、酢酸エチルエステルなどの酢酸ア
ルキルエステル、エタノールなどの低級アルコールまた
はトルエンが用いられる。
ジアステレオマーIIのR2がＨである場合には、チオラ
クトンに転化する前にＨを保護基で保護する。
保護基R2′の導入は、化合物Ｖを、たとえばアセチル
クロリド、プロピオニルクロリドまたはベンゾイルクロ
リドなどの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族の
酸ハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物または１−メト
キシ−ベンジルクロリドなどの置換ベンジルクロリド、
クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸ベンジルエステ
ル、クロロギ酸−tert.ブチルエステルもしくはクロロ
ギ酸フェニルエステルなどのクロロギ酸エステル、ジフ
ェニルホスフィン酸クロリドもしくはリン酸ジエチルエ
ステルクロリドなどのリン化合物、メタンスルホン酸ク
ロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドもしくはベン
ゼンスルホン酸クロリドなどの芳香族もしくは脂肪族ス
ルホン酸ハロゲン化物、ビス−（トリメチルシリル）−
アセトアミド、トリメチルシリルクロリドもしくはter
t.ブチル−ジメチルシリルクロリドなどのシリル化合
物、メトキシメチルクロリドのようなアルコキシアルキ
ルハロゲン化物またはジヒドロピランなどのエノールエ
ーテルと反応させることにより行なう。また、無水酢酸
などの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族のカル
ボン酸無水物も好適に用いられる。
保護基の導入は既知の方法に従って行なうことができ
るから、詳細な説明は省略する。
保護基R2′で保護した化合物は、チオカルボン酸塩誘
導体との反応により、対応するチオールラクトンに転化
することができる。
R1とR2がベンジル基である場合の反応は、ドイツ連邦
特許第2,058,234号により知られている。
チオカルボン酸塩誘導体としては、チオ酢酸カリウ
ム、チオ酢酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウムまたは
チオ安息香酸ナトリウムのような、脂肪族または芳香族
チオカルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ金属
の塩が好適である。優先して用いられるのは、チオ酢酸
カリウムである。
触媒として、たとえば18−クラウン−６のようなクロ
ーンエーテルを併用するのが有利である。
反応は、不活性有機溶媒中80〜200℃の間で行なうの
が有利である。
溶媒は反応温度によって異なるが、高沸点溶媒とし
て、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
などの高沸点アミド、ルチジンなどの置換アニリン、ま
たは高沸点炭化水素としてトルエンなどがある。低沸点
溶媒を用いることができることは、いうまでもない。反
応は加圧下で行なうのが好ましい。
常法に従って操作することにより、チオラクトが良好
な収率で得られる。
チオラクトンのグリニヤール反応による再処理とこれ
に続く脱水処理は、R1およびR2がベンジル基の場合につ
き、ドイツ連邦特許第2,058,234号公報にすでに記載さ
れている。
本発明による方法を実施するために、グリニヤール試
薬として、式 XMg−（CH2）４−MgX 〔式中、Ｘは塩素または臭素をあらわす。〕 の化合物を用いるのが目的に適うことが判明した。
第二段階において、酸化炭素との処理によりカルボキ
シ基を側鎖に導入することができる。続いて、好ましく
は酸性媒体中で脱水することにより、化合物IVへの転化
が起る。これには、１−トルエンスルホン酸を用いるの
が有利であることが判明している。
チオラクトンの再処理はまた、IIIをウィティッヒ（W
ittig）反応によりIVに転化することもできる。これはR
1およびR2がベンジル基の場合につき、ヨーロッパ特許
出願第0084377号に記載されている。
従ってチオラクトンは、塩基の存在下で、式 C6H5）3P （CH2）4COOR3・Ｙ III 〔式中、R3は水素または炭素原子数１〜４のアルキル基
を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させることにより、式 の化合物に転化される。
式IIIのうち優先的に用いられる化合物は、カルボキ
シルブチル−トリフェニルホスフィンブロミドである。
上記の化合物は、チオラクトン１モル当り１〜５モ
ル、とくに1.5〜2.5モルの量を用いるのが好ましい。
IIIからウィティッヒ試薬を調製するのに好ましい塩
基としては、たとえばブチルリチウムなどのアルキルア
ルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物、ナトリウムジメチルスルフィニ
ルカルバニオンなどの、式 〔式中、Ｙはアルカリ金属原子をあらわす。〕 の化合物、ナトリウムメトキシドもしくはカリウム−te
rt,−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リ
チウムイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アルキル
アミド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸
ナトリウムなどの炭酸塩、またはアルカリ金属−ヘキサ
メチルジシリルアジドなどのケイ素化合物などが用いら
れる。
溶媒の選択に際しては、溶媒が他の反応試剤と反応し
ないように注意しなければならない。それには、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジ
エチルエーテルなどのエーテル、トルエン、ベンゼンな
どの芳香族炭化水素、ジクロロメタンなどの塩素化炭化
水素、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒が好適で
ある。
反応温度は−50〜100℃、とくに０〜80℃の間に設定
すべきである。
反応終結後、酸性にして通常の操作を行なう。その後
の化合物IVの還元は、対応するヨーロッパ特許出願第00
84377号の記載に従って、水素で接触還元することによ
って行なう。
触媒としては、炭素、バン土などの通常の担体に担持
させたパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムなどが
好適である。ラネーニッケルも同様である。
触媒量は、化合物IVの１モル当り１〜20モル％が適当
である。
反応は、トルエンなどの芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
などの脂肪族アルコール、酢酸エステルなどのカルボン
酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル、および水または酢酸中で行なうのが有利であ
る。
水素圧は５〜80バール、とくに10〜60バールの範囲内
で選ぶのが好ましいが、常圧で行なうことも可能であ
る。
水素化温度は20〜150℃、とくに40〜80℃が好まし
い。
反応後の処理は、常法に従って触媒を分離し、溶媒を
除去することである。
得られた、式 の生成物は、ビオチンの光学活性前駆体に相当する。所
望の生成物を得るためには、特公昭45−31669号および
特公昭53−28279号公報とアメリカ特許明細書第4,537,9
73号の教示に従って、加温下にメタンスルホン酸と処理
して保護基を脱離すればよい。
式ＶのR3がエステル官能基の場合には、保護基の脱離
後そのままにして、これを水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムなどの塩基と処理してビオチンを製出する。
他の方法は、化合物Ｖを鉱酸の水溶液とくにHBrと、3
0〜90℃の温度で処理することである。これにより、保
護基の脱離とエステルの加水分解が同時に達成される。
保護基の脱離後、常法の操作に従えば、式 のｄ−（＋）−ビオチンが得られる。
実施例 a1）（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾ
ール−2,4（3H,3aH）−ジオンの製造 250mlのオートクレーブに１−〔（Ｒ）−（１−フェ
ニルエチル）〕−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾー
ル−2,4（3H,6H）−ジオン8.98g（36.8ミリモル）／ジ
メチルホルムアミド90mlの溶液を入れ、0.90gのRh/Al2O
3（５％）を加えた。次いで、オートクレーブを水素で
２回パージし、水素を40バールに充填加圧した。混合物
を10時間反応させた。次に触媒を濾別した。溶媒を13.3
ミリバールで留去し、残渣を酢酸エチルエステル10mlか
ら再結晶した。
その結果、（3aS,6aR）−１〔（Ｒ）−（１−フェニ
ルエチル）〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イ
ミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオンが、白色結晶生成
物として、4.89g（54％）得られた。
融点:153−154℃1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.61,d, J＝7Hz,3H 3.45,dd,J＝10.5Hz,1.4Hz,1H 3.95,dd,J＝10.5Hz,5Hz,1H 4.21,d, J＝9.5Hz,1H 4.57,ddd,J＝10.5Hz,9.5Hz,1.4Hz,1H 5.24,bs,1H 5.31, q, J＝7Hz,1H 7.4,m,5H MS:（E.I.70ev）m/e 246（30％）M+,231（45％）， 161（28％）,105（100％）， IR（KBr）cm-1 3388,1771（ｓ）,1669（ｓ） 1422,1255,699. UV（MeOH）λmax. 372nm.ε＝119 256nm,ε＝764 元素分析C13H14N2O3（246.27） 理論値 Ｃ 63.1％ Ｈ 5.7％ Ｎ 11.3％ 実験値 Ｃ 63.4％ Ｈ 5.7％ Ｎ 11.4％ ▲〔α〕25 D▼〔ｃ＝１ CHCl3〕＋211.7゜a2）（3aS,6
aR）−１−〔（Ｓ）−（１−フェニルエチル）〕−ジヒ
ドロ−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−2,4（3
H,3aH）−ジオン 250mlのオートクレーブに１−〔（Ｓ）−（１−フェ
ニルエチル）〕−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾー
ル−2,4（3H,6H）−ジオン3.7g（15.16ミリモル）／酢
酸100mlの溶液を入れ、0.4gのパラジウム−活性炭（５
％）を加えた。オートクレーブを水素で２回パージし、
水素を50バールに充填加圧した。混合物を15時間室温で
反応させた。次いで触媒を濾別した。溶媒を20ミリバー
ルで留去し、残渣をシリカゲルと酢酸エチルエステルで
クロマトグラフィーにかけた。
その結果、2.0g（収率54％）の表題生成物が溶離し
た。メタノールで再結晶し、白色針状結晶生が得られ
た。
融点:123−125℃1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.65,d,J＝7.4Hz,3H 4.08,d,J＝8.6Hz,1H 4.12,m,1H 4.37,dd,J＝10.3Hz,4.8Hz,1H 4.48,dd,J＝10.2Hz,1.3Hz,1H 5.36,q,J＝7.3Hz,1H 5.48,s,1H MS:（E.I.70ev）m/e 246（30％）M+,231（45％）， 161（28％）,105（100％）， ▲〔α〕20 D▼〔ｃ＝１ CHCl3〕−6.7゜ 続く工程で、（3aR,6aS）−異性体が1.05g（28％）溶離
した。
b1）（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−
ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオンの製造 マグネットスターラーを備えた100mlの三ッ口フラス
コに、アルゴン雰囲気下、完全に湿気を除いてジメトキ
シエタン48mlと水素化ナトリウム0.39g（16.2ミリモ
ル）とを入れた。これに（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−
（１−フェニルエチル）〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,
4−ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオン3.24g
（13.2ミリモルを加えた。10分間撹拌したのち、臭化ベ
ンジル2.76g（16.2ミリモル）を加え、懸濁液を30分間
撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させた。残渣を、ジ
クロロメタン25mlおよび水25mlに溶解した。両相を分離
し、水層を各15mlの水で３回洗浄した。有機層を一つに
合わせて硫酸マグネシウム5gで乾燥し、蒸発濃縮した。
その結果、（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェ
ニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオン
が、黄灰色の生成物として、3.56g（80.5％）得られ
た。
融点:163−164.5℃1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.58,d,J＝7Hz,3H 3.38,dd,J＝10Hz,3Hz,1H 3.82,dd,J＝10Hz,5Hz,1H 3.89,d,J＝9Hz,1H 4.32,d,J＝15Hz,1H 4.44,ddd,J＝9Hz,5Hz,3Hz,1H 5.05,d,J＝15Hz,1H 5.36,q,J＝7Hz,1H 7.30−7.41,m,10H MS（E.I.70ev）m/e 336（26％）M+,321（９％）， 231（22％）,187（16％）， 174（14％）,105（56％）， 91（100％） 元素分析 C20H20N2O3（336,36） 理論値 Ｃ 71.4％ Ｈ 6.0％ Ｎ 8.3％ 実験値 Ｃ 71.3％ Ｈ 6.2％ Ｎ 8.3％ ▲〔α〕25 D▼〔ｃ＝0.5CHCl3〕＋122.3゜ b2）（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−３−（４−メトキシベンジル）−ベンジル−ジ
ヒドロ−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−2,4
（3H,3aH）−ジオンの製造 （3aS,6aR）−１〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕
−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−
2,4（3H,3aH）−ジオン50.0g（0.2モル）および４−メ
トキシベンジルクロリド39.8g（0.25モル）の、乾燥し
たN,N−ジメチルホルムアミド（500ml）溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、−10℃で9.75g（0.22モル）の水素化ナト
リウム（55％ホワイト油）を10回に分けて、２時間で添
加した。反応混合物を５℃で２時間、次いで室温で２時
間撹拌した。これに酢酸8mlを加えた。続いて混合物を
蒸発乾固した。残渣を水100mlおよびジクロロメタン200
mlに入れ、両相を分離し、水層を各100mlのジクロロメ
タンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。
この濃縮物をエタノールに入れて還流、冷却および濾
過し、表題生成物が白色針状結晶として53.5g（72％）
得られた。
融点:146.1−146.4℃1 H−NMR:（CDCl3,300Hz）δ 1.58,d,J＝7Hz,3H 3.37,dd,J＝10Hz,3Hz,3H 3.82,s,3H 3.82,dd,J＝10Hz,5.5Hz,1H 3.88,d,J＝8.5Hz,1H 4.25,d,J＝14.5Hz,1H 4.34,ddd,J＝8.5Hz,5.5Hz,3H 4.97,d,J＝14.5Hz,1H 5.34,q,J＝7Hz,1H 6.88,d,J＝8.5Hz,2H 7.32−7.38,m,7H ▲〔α〕20 D▼〔ｃ＝１ CHCl3〕＋104.7゜ b3）（3aS,6aR）−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−３−tert.−ブトキシカルボニル−ジヒドロ−1
H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）
−ジオンの製造 （3aS,6aR）−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕
−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−
2,4（3H,3aH）−ジオン20.0g（97ミリモル）およびジ−
tert.−ブチルジカルボネート21.3g（97ミリモル）の乾
燥したN,N−ジメチルホルムアミド（200ml）の溶液に、
アルゴン雰囲気下、−10℃で3.83g（88ミリモル）の水
素化ナトリウム（55％ホワイト油）を10回に分けて、２
時間で添加した。反応混合物を５℃で２時間、次いで室
温で２時間撹拌した。これに酢酸1mlを加えた。続い
て、混合物を蒸発乾固した。残渣を水50mlおよびジクロ
ロメタン100mlに入れ、両相を分離し、水層を各100mlの
ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。
この濃縮物をエタノールに入れて還流し、冷却および
濾過し、表題生成物が白色針状結晶として25.8g（92
％）得られた。
融点:177.4−178.1℃1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.59,s,9H 1.63,d,J＝7.5Hz,3H 3.51,d,J＝11Hz,1H 3.97,dd,J＝11Hz,5Hz,1H 4.50,dd,J＝8Hz,5Hz,1H 4.90,d,J＝8Hz,1H 5.39,q,J＝7.5Hz,1H 7.3−7.4,m,5H ▲〔α〕20 D▼〔ｃ＝１ CHCl3〕＋55.8゜ ｃ）（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオン マグネチックスターラーとアリーンコンデンサーを備
えた25mlのフラスコにジメチルアセトアミド2mlを入れ
て、（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−
ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−ジオン（6.03ミ
リモル）を溶解した。この溶液を150℃に加熱し、チオ
酢酸カリウム0.81g（7.14モル）を加えた。45分後に反
応混合物を冷却し、トルエン40mlおよび水40mlで処理し
た。両相を分離し、トルエン層を水20mlで３回洗浄し、
水層を合してトルエン各30mlで３回洗浄した。トルエン
層を合して乾燥し、蒸発濃縮した。得られた褐色の固体
をエーテル5mlで洗浄した。黄灰色の生成物（3aS,6aR）
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−３−ベン
ゼル−ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾ
ール−2,4（3H,3aH）−ジオンを濾別し、これを乾燥し
た。
収量:1.82g（85％） 融点:144−145℃1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.67,d,J＝7Hz,3H 2.71,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz,1H 3.03,dd,J＝12.5Hz,5Hz,1H 3.81,d,J＝8Hz,1H 4.34,d,J＝15Hz,1H 4.40,ddd,J＝8Hz,5Hz,2.5Hz,1H 5.04,d,J＝15Hz,1H 5.41,q,J＝7Hz,1H 7.30−7.50,m,10H MS（E.I.70ev）m/e 352（１％）M+,324（30％）， 278（35％）,174（80％）， 146（30％）,105（70％）， 91（100％） 元素分析 C20H20N2O2S（352.46） 理論値 Ｃ 68.2％ Ｈ 5.7％ Ｎ 7.9％ Ｓ 9.1％ 実験値 Ｃ 67.9％ Ｈ 5.9％ Ｎ 8.0％ ▲〔α〕20 D▼〔ｃ＝0.5CHCl3〕＋238.5゜ d1）（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ−１−〔（Ｒ）−（１
−フェニルエチル）〕−２−オキソ−３−ベンジル−チ
エノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−４−イリデン−ペ
ンタン酸の製造 25mlの丸底フラスコに、水素化ナトリウム159.8mgと
ジメチルスルホキシド1.7mlを入れた。この懸濁液を、
アルゴン雰囲気中で、撹拌しながら70℃に加熱した。さ
らに40分間、水素が発生しなくなるまで撹拌した。この
溶液を室温に冷却し、（４−カルボキシブチル）−トリ
フェニルホスホニウムブロミド801.5mg（1.8ミリモル）
／ジメチルスルホキシド1mlの溶液を加えた。暗赤色の
反応混合液を15分間撹拌し、これに（3aS,6aR）−１−
〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジル−
ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−
2,4（3H,3aH）−ジオン271ml（0.77ミリモル）をジメチ
ルスルホキシド2mlとトルエン0.2mlに溶かした溶液を滴
下した。反応混合液を２時間、室温で撹拌した。これに
氷1g、濃HCl1mlを加え、さらに氷9gを加えた。
５分間、水5ml、ベンゼン10mlと酢酸エチルエステル5
mlを加えた。それから混合物を１時間、60℃で撹拌し
た。両相を分離し、褐色の有機層を硫酸マグネシウム5g
で乾燥し、４枚のシリカゲル薄層板（1mm）で酢酸エチ
ルエステルを展開溶液として分離した。
その結果、（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ−１−
〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキソ−３
−ベンジルチエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−４−
イリデンペンタン酸が、無色の油状生成物として38.2mg
（12％）得られた。1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.58,d,J＝7Hz,3H 1.59,q,J＝7Hz,2H 1.98,m,2H 2.22,t,J＝7.5Hz,2H 2.29,dd,J＝11.5Hz,4Hz,1H 2.41,dd,J＝11.5Hz,5Hz,1H 3.97,d,J＝15Hz,1H 4.18,m,2H 4.84,d,J＝15Hz,1H 5.30,q,J＝7Hz,1H 5.31,t,J＝7Hz,1H 7.10−7.40,m,10H MS（E.I.70ev）m/e 436（55％）M+,331（55％）， 252（32％）,237（60％）， 120（40％）,106（100％） d2）（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ−１−〔（Ｒ）−（１
−フェニルエチル）〕−２−オキソ−３−ベンジル−チ
エノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−４−イリデンペン
タン酸の製造 テトラヒドロフラン5mlにマグネシウム片0.802g（33
ミリモル）を投入した。これにジブロムブタン2.37g（1
1ミリモル）／テトラヒドロフラン30mlの溶液を、１時
間かけて添加した。この反応混合物を２時間還流し、次
いでテトラメチルエチレンジアミン2.55g（22ミリモ
ル）を加え、さらに１時間還流した。０℃に冷却した懸
濁液に、（3aS,6aR）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニル
エチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−1H−チエノ−
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−2,4（3H,3aH）−オンをテ
トラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を加えた。次い
で、反応混合物を２時間室温で撹拌した後、０℃に冷却
した。これに０℃で１時間、さらに室温で１時間、二酸
化炭素ガスを通した。
反応混合物を氷85gと濃塩酸11.5mlの混合物に注ぎ、
酢酸エチルエステルで抽出した。
有機層を一つに合して水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をトルエン170mlに注ぎ、これにｐ−トルエンス
ルホン酸50mgを加えた。加熱還流し、反応水を水分離器
により留去した。残ったトルエン溶液を濃縮し、得られ
た油状生成物をシリカゲル−酢酸エチルエステル／トル
エンでクロマトグラフィーを行なった。
その結果、表題生成物が淡黄色の油状で1.22g（28
％）が得られた。
d3）（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ−１−〔（Ｒ）−（１
−フェニルエチル）〕−２−オキソ−３−ベンジルチエ
ノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−４−イリデンペンタ
ン酸の製造 テトラヒドロフラン75mlにマグネシウム片8.6gを投入
した。これに1,2−ジブロモエタン3.2gと1,4−ジクロロ
ブタン2.5gとの混合物を15分間以内で加え、温度を30〜
35℃の間に保てるようにした。さらに、1,4−ジクロロ
ブタン20.5g/テトラヒドロフラン75mlを加えた。反応混
合物をこの温度で３時間撹拌し、テトラメチルエチレン
ジアミン9gとテトラヒドロフラン180mlを加えた。反応
液を−40〜−45℃に冷却し、これに、（3aS,6aR）−１
−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジル
−ジヒドロ−1H−チエノ〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−
2,4（3H,3aH）−オン30gをテトラヒドロフラン180mlに
溶かした溶液を、20分間で加えた。この温度で１時間撹
拌し、続いて30分間CO2ガスを通した。
反応混合物を400mlの10％硫酸に注ぎ、トルエンで数
回抽出した。トルエン層に0.8gの濃硫酸を加え、水で洗
浄し、ロータリー蒸発器で濃縮した。残渣に400mlの10
％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽
出した。有機層を新たに10％炭酸カリウム水溶液で洗浄
した。水層を一つに合し、硫酸を加えてpH7.3に調整
し、酢酸エチルエステルで数回抽出した。続いて有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮した。ヘキサン
を加えて生成物を沈でんさせ、濾過、乾燥した。
その結果、亜鉛華状の表題生成物32.5g（89.3％）が
得られた。純度（HPLC）99％以上。
融点:101.0−102.0℃ ▲〔α〕20 D▼〔ｃ＝1.0,メタノール〕＋253.8゜ ｃ）（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ−１−〔（Ｒ）−（１
−フェニルエチル）〕−２−オキソ−３−ベンジルチエ
ノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−４−イル−ペンタン
酸 100mlのオートクレーブに、（3aS,6aR）−ヘキサヒド
ロ−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オ
キソ−３−ベンジルチエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾー
ル−４−イリデンペンタン酸をイソプロパノール5mlに
溶かした溶液を入れ、これに39mgのPd−Ｃ（５％）を加
えた。オートクレーブを水素で２回パージし、混合物を
水素圧50バール、50℃で24時間撹拌した。次いで触媒を
濾別し、溶媒を留去した。
その結果、生成物である（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキ
ソ−３−ベンジルチエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール
−４−イル−ペンタン酸が、無色油状で56.1mg（72％）
得られた。1 H−NMR:（CDCl3,300MHz）δ 1.57,m,6H 1.61,d,J＝7Hz,3H 2.13,m,1H 2.33,m,2H 3.03,m,1H 3.90,dd,J＝10Hz,5Hz,1H 3.94,d,J＝15Hz,1H 4.22,m,1H 5.06,d,J＝15Hz,1H 5.28,q,J＝7Hz,1H 7.20−7.40,m,10H MS（E.I.70ev）m/e 438（13％）,423（６％）， 333（16％）,187（30％）， 174（15％）,105（63％）， 91（100％）． ｆ）ｄ−ビオチンの製造 25ml丸底フラスコ中で、（3aS,6aR）−ヘキサヒドロ
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキ
ソ−３−ベンジルチエノ−〔3,4−ｄ〕−イミダゾール
−４−イル−ペンタン酸100mg/臭化水素酸4ml（48％）
の溶液を３時間、400ミリバールの真空下、120℃に加熱
した。反応混合物を冷却後、トルエン5mlで抽出した。
そののち水層を蒸発させた。残渣を水10mlに溶解し、60
℃のクロロホルム10mlで抽出した。水層を1mlまで濃縮
し、冷却した。
その結果、ｄ−（＋）−ビオチン40mg（72％）が得ら
れた。
融点:227−229℃ ▲〔α〕25 D▼〔ｃ＝0.1,1N NaOH〕＋84.5゜

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R1は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニルア
    ルキル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−アルコキシカ
    ルボニル−１−フェニルメチル基、または（Ｒ）−もし
    くは（Ｓ）−１−アリールオキシカルボニル−１−フェ
    ニルメチル基を、R2は水素、置換もしくは未置換のアル
    カノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル基、置換
    もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカルボニル
    基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシアル
    キル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置換もし
    くは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスルホニル
    基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホスフィ
    ニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞれあら
    わす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 の目的とするジアステレオマーを分離し、R2がＨである
    場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリド、
    脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲン化
    ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、１−ア
    ルコキシアルキルハロゲン化物、エノールエーテル、芳
    香族もしくは脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリ
    ールホスフィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエス
    テルハロゲン化物、トリアルキルシリルハロゲン化物、
    またはトリアルキルシリルアセトアミドと反応させるこ
    とにより保護基を導入し、さらに既知の方法でチオカル
    ボン酸塩誘導体と反応させて対応するチオラクトンに転
    化し、これにさらにグリニヤール反応を行なわせて生成
    水を除去するか、または塩基の存在下で、式 （C6H5）3P （CH2）4COOR3・Ｘ III 〔式中、R3はＨまたはＣ原子数１〜４のアルキル基を、
    Ｘはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させて、式 〔式中、R3は前記と同意義である。〕 の化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
    し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることを
    特徴とする（＋）−ビチオンの製造方法。
  2. 【請求項２】ＩからIIへの水素化触媒として、炭素、酸
    化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、酸化ケイ素、炭
    酸カルシウムなどの担体に担持された、白金、パラジウ
    ムまたはルテニウムの触媒、またはロジウムもしくはイ
    リジウムと配位子としてのトリフェニルホスフィンもし
    くはシクロオクタジエンとからなる均一系触媒を用いる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の製造方法。
  3. 【請求項３】ＩからIIへの水素化触媒として、酸化アル
    ミニウムに担持されたロジウムを用いて実施する特許請
    求の範囲第１項または第２項の製造方法。
  4. 【請求項４】化合物IIが3aS−および6aR−立体配座をも
    つものを用いて実施することを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項ないし第３項のいずれかの製造方法。
  5. 【請求項５】チオカルボン酸塩誘導体として脂肪族また
    は芳香族カルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ
    金属のチオカルボン酸塩を用いて実施することを特徴と
    する、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかの
    製造方法。
  6. 【請求項６】チオカルボン酸塩誘導体としてチオ酢酸ア
    ルカリ塩を用いて実施することを特徴とする、特許請求
    の範囲第１項ないし第５項のいずれかの製造方法。
  7. 【請求項７】グリニヤール反応を、式 XMg−（CH2）４−MgX 〔式中、Ｘは塩素または臭素をあらわす。〕 のグリニヤール試薬を用いて行ない、続いてCO2で処理
    し、これによって生じる水を酸の存在下に除去すること
    を特徴とする、特許請求の範囲第１項ないし第６項のい
    ずれかの製造方法。
  8. 【請求項８】化合物IIIを、アルカリ金属アルキル、ア
    ルカリ金属ハロゲン化物、式 〔式中、Ｙはアルカリ金属をあらわす。〕 の化合物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属ア
    ルキルアミド、アルカリ金属アミド、水酸化アルカリま
    たはその炭酸塩の存在下で化合物IVに転化することを特
    徴とする、特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
    かの製造方法。
  9. 【請求項９】化合IVの水素化を、パラジウム、白金、ロ
    ジウム、ルテニウムまたはニッケル触媒、必要に応じて
    これらの触媒を炭素、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミ
    ニウム、酸化ケイ素、炭酸カルシウムなどの担体に担持
    させたものの存在下で行なうことを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項ないし第８項のいずれかの製造方法。
  10. 【請求項１０】保護基の脱離を酸と処理することによっ
    て行なうことを特徴とする、特許請求の範囲第１項ない
    し第９項のいずれかの製造方法。
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