HU199475B - Process for producing 1-(1-phenylethyl)-dihydro-1h-furo/3,4-d/imidazole-2,4(3h,3ah)-dione derivatives - Google Patents

Process for producing 1-(1-phenylethyl)-dihydro-1h-furo/3,4-d/imidazole-2,4(3h,3ah)-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199475B
HU199475B HU875756A HU575687A HU199475B HU 199475 B HU199475 B HU 199475B HU 875756 A HU875756 A HU 875756A HU 575687 A HU575687 A HU 575687A HU 199475 B HU199475 B HU 199475B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenylethyl
compound
imidazole
furo
Prior art date
Application number
HU875756A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47290A (en
Inventor
John Mcgarrity
Leander Tenud
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of HUT47290A publication Critical patent/HUT47290A/hu
Publication of HU199475B publication Critical patent/HU199475B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 1-(1 -fenil-etil) -dihidro-1 H-furo(3,4-d] imidazol-2,4(3H,3aH)-dionszármazékok előállítására, amely a (+)-biotin előállításához közbensőtermékekként alkalmazhatók.
A (+)-bíotin emberi vitaminként, H vitaminként ismert. Ezenkívül alkalmazzák gyógyászati hatóanyagként dermatózis kezelésére és növekedésfokozó hatása miatt haszonállatok takarmányába adalékként adagolják.
A (4-)-biotin előállítására több eljárás ismert.
A 2 489 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratból egy olyan eljárás ismert, amellyel racém biotint állíthatnak elő. Azonban ismert módon csak az optikailag aktív ( + )-biotinnak van biológiai hatása, ezért az előállított· racém biotint utólagosan még optikai antipódjaira is szét kellett választani. Ebben az esetben a racém anyaggal az összes reakciólépést el kell végezni, így kétszeres mennyiségű anyagot kell feldolgozni. Továbbá a racém biotinnak a megfelelő antipódokra történő hasítása nagyon bonyolult eljárás. Az eljárás nem jövedelmező, mivel a nem kívánatos antipód gyakorlatilag már nem racemizálható és az eljárásba nem lehet visszavezetni.
A 2 489 235. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratból ennek az eljárásnak egy javított változata ismert. Ebben az esetben a racemáthasítást már egy korábbi fokozatban elvégzik. Az eljárásnak azonban még mindig megvannak a hátrányai, vagyis a racém anyaggal a legtöbb reakciólépést le kell folytatni, és a hasításkor keletkező nem kívánatos antipód ugyancsak gyakorlatilag már nem racemizálható, és az eljárásban nem lehet visszavezetni.
M. Murakami és munkatársai a dl-biotin előállítására egy eljárást dolgoztak ki (31 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 és 3 580/1971 számú japán szabadalmi leírás). A javított eljárás abból áll, hogy a dl-1,3-dibenzil-hexahidrotieno [3,4-d ] imidazol-2,4-dion 4-es helyzetében karboxi-butil-csoportot juttatnak (a diont 1,4-dihalogén-magnézium-butánnal átalakítják, majd széndioxiddal karboxi lezik).
Gerecke és munkatársai a 20 58 248 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban egy (X) általános képletű vegyület trietil-ammóniumsója — a képletben '
R jelentése koleszterilcsoport — vagy egy efedrinsót — a képletben R jelentése ciklohexilcsoport — korábbi fokozatban optikailag hasítanak, majd alkálifém-bórhidriddel továbbalakítanak, és így egy (XI) képletű optikailag aktív laktont, optikailag aktív közbenső termékként előállítanak. A technikai alkalmazásban hátrány, hogy drága optikailag aktív koleszterin- és 2 efedrinvegyületet, valamint drága alkálifém-bórhidridet alkalmaznak. A 0 161 580 és a 0 173 185 számú európai szabadalmi bejelentésekben olyan eljárást adnak, melyekben ugyanezek a hátrányok vannak, vagyis drága optikailag aktív vegyületet alkalmaznak.
A 0 154 225. számú európai szabadalmi bejelentésből ismert olyan eljárás biotin előállítására, amelyben 1,3-dibenzil-hexahidro-lH-tieno-imidazol-diont trioxa-adamantil-butil-magnézium-bromiddal, speciális Grignard-reakcióban dehidrálnak és a megfelelő védőcsoportot lehasítják. Ez az eljárás technikai változatban ugyancsak kedvezőtlen, mivel drága Grignard-vegyületet használnak.
A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása, amellyel könnyen hozzáférhető közbenső terméket kapunk, és ennek felhasználásával technikai méretekben is alkalmazható reakcióban, lehető legkevesebb reakciólépéssel (+) -biotint állíthatunk elő.
A feladatot úgy oldottuk meg, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben
R1 jelentése (R) vagy (S)-1-fenil-etil és R2 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi)-(1—4 szénatomos alkil)-csoport — egy szénre, Al2O3-ra, vagy CaCO3-ra felvitt platina-, palládium-, ródium- vagy ruténium-katalízátor jelenlétében vagy egy ligandumként trifenil-foszfint tartalmazó ródiumból vagy irídiumból álló homogén katalizátor jelenlétében hidrogénnel hidrogénezzük. A kapott termék ezután ismert módon tiolaktonná, majd egy (III) általános képletű reagenssel (IV) általános képletű intermedierré alakítható, amiből hidrogénezéses és a védőcsoportok eltávolítása után megkaphatjuk a (IV) képletű (+)-Wotínt.
Az -(I) általános képletű kiindulási vegyületet a 0 270 076 szám alatt 1988-ban közzétett európai szabadalmi bejelentésünk szerint az A reakcióvázlat alapján tetronsavból előállíthatjuk.
Az A reakcióvázlatban R3 jelentése helyettesített vagy helyettes ítetlen fenilesoport,
X jelentése fialogénion BF4, HSÖ4,
Y=Z= klóratom, imidazolilcsoport, vagy Y jelentése klóratom,
Z jelentése aril-oxi- vagy alkoxicsoport,
Rí, R2 jelentése a már megadott.
Az (I) általános képletű vegyület hidrogénezését hidrogénnel katalitikusán végezzük, mégpedig úgy, hogy előnyösen olyan (II) általános képletű diasztereomer keletkezzék, amelynek konfigurációja 3aS, 6aR.
Célszerűen olyan katalizátort alkalmazunk, amelybe platinát, palládiumot, ruténiumot, ródiumot vagy nikkelt adott esetben hordozóra, így szénre, szilícium-dioxidra. alu-2HU 199475 Β 1 3 mínium-oxidra, alumínium-szilikátra vagy kalcium-karbonátra felhordunk.
Előnyös katalizátor, amikor hordozóként aiumínium-oxidot alkalmazunk, fémként pedig ródiumot.
Ugyancsak felhasználhatunk olyan homogén katalizátort, amely ródiumból vagy irídiumból áll, és ligandumot, így trifenil-foszfint vagy ciklooktadiént tartalmaz.
A reakció sztereoszelektivitása erősen függ a hidrogénező katalizátortól, és az R, szubsztituenstől. fgy például a (II) általános képletű diasztereomert, amelyben R, jelentése (S)-l-fenil-etil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy palládium-katalizátort alkalmazunk, és ha R, jelentése (R)-1 -fenil-etil-csoport, akkor 41 platinakatalizátort használunk.
» A hordozóra felvitt katalizátor koncent1 rációja 1 — 100%, előnyösen 1 — 10%. Célszerűen a reakcióba 1—50 mól%, előnyösen 1 — mól% katalizátort alkalmazunk.
A reakciót általában oldószerben folytatjuk le. Célszerűen oldószerként kis szénatomszámú alifás alkoholokat, így etanolt, propanolt, kis szénatomszámú alifás karbonsavat, így ecetsavat, étert, így dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, karbonsavamidot, így dimetil-formamidot és dimetil-acetamidot vagy karbonsavésztert, így ecetsav-etilésztert vagy halogénezett szénhidrogént, így diklór-metánt alkalmazunk.
Normálnyomáson dolgozunk, de előnyösen a reakciót nyomáson is lefolytathatjuk.
! Az alkalmazott nyomástartomány célszerűen 1—70 bar, előnyösen 5—30 bar.
Az oldószertől függően a reakció hőmérséklete —25—100°C.
A kívánt optikailag aktív diasztereomer ''5 előállításakor a reakcióoldatot célszerűen f először a katalizátortól, majd az oldószertől elválasztjuk, ezután a maradékot megfelelő oldószerben átkristályosítjuk és így a nem kívánt diasztereomert (3aR, 6aS-izomer) elválasztjuk.
Megfelelő oldószerként célszerűen ecetsava 1 kil-észtert, így ecetsav-etil-észtert, kis szénatomszámú alkoholt, így etanolt, vagy toluolt is alkalmazhatunk.
Előállítási példák a 1) (3aS,6aR)-l-[(R)-( 1-Fenil-etil)| -dihidro-lH-furo [3,4-d] imidazol-2,4(3H,3aH)-dion előállítása
250 ml-es autoklávba helyezünk 90 ml dimetil-formamidban oldott 8,98 g 1-[(R)-(1“fenil-etil)] - ΙΗ-furo [3,4-d] imidazol-2,4(3H, 6H)-diont (36,8 mmól) és hozzáadunk 0,90 g Rh/Al2O3 (5%)-t. Ezután az autoklávot kétszer egymás után hidrogénnel átmossuk, 40 bar-ra hidrogénnel feltöltjük. A reakcióelegyet 10 órán keresztül keverjük. Ezután a katalizátort leszűrjük. Az oldószert
13,3 mbar-on elpárologtatjuk, és a maradékot 10 ml ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk.
(3aS,6aR)-l-[(R)-(l -fenil-etil)]-dihidro- ΙΗ-furo f3,4-d] imidazol-2,4(3H,3aH) -diont állítottunk elő. A termék fehér kristály. Kitermelés: 4,89 g = 54%.
Op.: 153— 154°C.
Ή-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ: 1,61, d, J= =7 Hz, 3H, 3,45, dd, J= = 10,5 Hz,
1.4 Hz, 1H,
3,95, dd, J= = 10,5 Hz, 5 Hz, 1H,4,21, d, J=9,5 Hz, 1H. 4,57, ddd, J=10,5 Hz,
9.5 Hz, 1,4 Hz,
1H, 5,24, bs,
1H, 5,31, q,
J=7 Hz, 1H,
7,4, m, 5H
MS (E.I. 70 ev) m/e: 246 ( 30%) M+, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100%).
ÍR (KBr) cm-': 3388, 1771 (s), 1669 (s), 1422 1255 699
UV (MeOH) λ„αχ: 372 nm, ε= 119 256 nm, ε=764
Elemanalízis a C,3H|4N2O3 (246,27) képlet alapján:
számított: ς%=63,10, H%=5,7, N% = 11,3; kapott: C%=63,40, H%=5,7, N% = 11,4.
[a]20 [c=l, CHC13]: +211,7° a 2) (3aS,6aR)-l-[ (S)-(1 -Fenil-etil)] -dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH)-dion előállítása
250 ml-es autoklávba helyezünk 100 ml ecetsavban feloldott 3,7 g 1- [(S) - (I-fenil-etil) -1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4(3H,6H)-diont (15,16 mmól), és hozzáadunk 0,4 g aktívszénre felvitt palládiumot (5%). Ezután az autoklávot kétszer egymás után hidrogénnel átmossuk, és 50 bar-ra feltöltjük. A reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a katalizátort leszűrjük. Az oldószert 20 mbar nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen ecetsav-etil-észterrel-'kromatografáljuk.
A cím szerinti, vegyületből 2,0 g-t (54% kitermelés) eluálunk. A terméket metanolból átkristályosítjuk, és így fehér tűkristályokat kapunk.
Op.: 123—125°C.
Ή-NMR: (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,65, d, J= =7,4 Hz, 3H, 4,08, d, J= =8,6 Hz, 1H, 4,12, m, 1H, 4,37, dd, J= = 10,3 Hz, 4,8 Hz, 1H, 4,48, dd, J= = 10,2 Hz,
1,3 Hz, 1H, 5,36, q, J=
-3HU 199475 Β =7,3 Hz, IH, 5,48, s, IH
MS (E.I. 70 ev) m/e: 246 (30%) M+, 23 f (45%), 161 (28%), 105 (100%)
A (3aR,6aS)-izomert 1,05 g = 28% kitermeléssel állítjuk elő.
A következő (II) általános képletü vegyületeket az al) vagy a2) példa szerinti módon állítjuk elő:
I 20
]c= 0,5, CHC13]: —6,7°
Ri r2 Katalizátor Kitermelés Fizikai jellemzők
al) R-fenil-etil 11 Rh/AlzOj 5Z 54Z ld. a példánál
a2) S-fenil-etil H Pd/C 5Z 54Z — H —
a3) S-fenil-etil benzil Pd/Al203 5Z 51Z ua. mint bl) opti-
kai forgatokepessegre
kapott érték ellenkező
elejellel megegyezik)
aA) S-fenil-etil H Pd/CaC03 Tí 48Z ua. mint a2)
a5) R-fenil-etil metoxi Rh/C 57. 51Z ua. mint b4)
a6) R-fenil-etil 4-metoxi-benzil Pt/C 5Z 50Z ua..mint b2)
a7) R-fenil-etil 11 Ru/A1203 57. 46Z ua. mint al)
a8) R-fenil-etil li Rh (Ph)3P1 3C1 42Z ua. mint al)
a9) R-fenil-etil t-butoxi-kar- Rh/Al2O3 5Z 50Z ua. mint b3)
bonil)
a10) R-fenil-etil H Rh/Al2O3 10Z 54Z ua. mint al)
all) S-fenil-etil 11 Pd/C ÍZ 46Z ua· mint a2)
b 1) (3aS,6aR) -1 - [(R)-(1-Fenil-etil) ]-3-benzil-dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4(3H,3aH)-dion előállítása
Egy 100 ml-es, háromnyakú gömblombikba — a lombikba mágneses keverőt helyezünk — 48 ml dimetoxi-etánt és 0,39 g nátrium-hidridet (16,2 mmól) helyezünk, miközben a nedvességet teljesen kizárjuk és argongáz-atomszférát biztosítunk. Ezután a reakcióelegyhez 3,24 g (3aS,6aR)-l-[(R)-(I-Fenil-etil) ] -dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4(3H,3aH)-diont (13,2 mmól) adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,76 g benzil-bromidot (16,2 mmól) és a szuszpenziót 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 25 ml diklór-metán és 25 ml víz elegyében feloldjuk. A keletkezett fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 15—15 ml diklórmetánnal háromszor mossuk. A szerves fázisokat összeöntjük, 5 g magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon (3aS,6aR)-l-[(R)- (1-fenil-etil)] -3-benzil-dihidro-l H-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH)-diont állítunk elő. A termék bézs színű.
Kitermelés: 3,56 g = 80,5%.
Op.: 163—164,5°C.
Ή-NMR: (CDClj, 300 MHz) ö: 1,58, d, J= =7 Hz, 3H, 3,38, dd, J= = 10 Hz, 3 Hz, IH, 3,82, dd, J= 10 Hz, 5Hz IH, 3,89, d, J=9 Hz, IH, 4,32, d, J= = 15 Hz, IH, 4,44, ddd, J= =9 Hz, 5 Hz, 3 Hz, IH, 5,05, d, J=15 Hz, IH, 5,36, q,
J=7 Hz, IH, 7,30—7,41, m, 10H
MS (E.I. 70ev) m/e: 3,36 (26%), M+, 321 (9%), 231 (22%), 187 (16%), 174 (14%), 105 (56%), 91 (100%).
Elemanalízis a C20H20N2O3 (336,39) képlet alapján:
számított: C%=71,40, H%=6,0, N%=8,3; kapott: C%=71,30, H%=6,2, N%=8,3.
[a]2p° [c=0,5, CHC13]: +122,3° b 2) (3aS,6aR)-l-[(R)-(l-Fenil-étil)]-3-(4-metoxi-benzil)-dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH) -dión előállítása
500 ml szárított N,N-dimetil-formamidban feloldunk 50,0 g (0,2 mól) (3aS,6aR)-1 - [ (R) - (1 -Fenil-etil) ] -dihidro-lH-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH)-diont és 39,8 g (0,25 mól) 4-metoxi-benzil-kloridot. Az oldathoz 10 adagban 2 óra alatt hozzáadunk — 10°C hőmérsékleten argongáz-atmoszférában 9,75 g (0,22 mól) nátrium-hidridet (55%os, paraffinolajban oldott). A reakcióelegyet 5°C hőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül folytatjuk. Ezután hozzáadunk 8 ml ecetsavat. Az elegyet szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 200 ml diklór-metán elegyében feloldjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2X100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban visszafolyatási hőmérsékleten szuszpendáljuk, lehűtjük, és szűrjük, ily módon a cím szerinti vegyűletből 53,5 g-ot (72% kitermelés) állítunk elő. A termék fehér tűkristály.
Op.: 146,1 —146,4°C.
Ή-NMR: (CDCU, 300 MHz) ö: 1,58, d, J= =7 Hz, 3H, 3,37, dd, J= =10 Hz. 3 Hz
-4HU 199475 Β
3H, 3,82, s, 3H, 3,82, dd, J=10 Hz,
5,5 Hz, 1H,
3.88, d, J= =8,5 Hz, 1H, 4,25, d, J= = 14,5 Hz, 1H,
4.34, ddd, J= =8,5 Hz,
5,5 Hz, 3H,
4.97, d, J= = 14,5 Hz, 1H,
5.34, q, J= =7 Hz, 1H,
6.88, d, J= =8,5 Hz, 2H, 7,32—7,38, m, 7H [a]g° [c=l, CHC13]: +104,7° b3) (3aS,6aR)-l-[(R)-(l-Fenil-etil)]-3-(terc-butoxi-karbonil) -dihidro'-1 H-furo [3,4-d J imidazol-2,4 (3H,3aH) -dión előállítása
200 ml szárított N,N-dimetiI-formamidban feloldunk 20,0 g (81 mmól) (3aS,6aR)-l-[(R)-(l -Fenil-etil) j -dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH)-diont és 21,3 g (97 mmól) di-(terc-butil)-dikarbonátot. Az oldathoz adunk 10 adagban 2 óra alatt — 10°C hőmérsékleten argongáz-atmoszférában 3,83 g (88 mmól) nátrium-hidridet (55%-os paraffinolajban oldott). A reakcióelegyet 5°C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a keverést 2 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatju,k. Ezután 1 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és 100 ml diklór-metán elegyében feloldjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2X100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot visszafolyatási hőmérsékleten etanolban szuszpendáljuk, lehűtjük és szűrjük, ily módon a cím szerinti vegyületből 25,8 g-ot (=92% kitermelés) állítunk elő. A termék fehér kristály.
Op.: 177,4—178,1°C.
Ή-NMR: (CDC13, 300 MHz) fi: 1,59, s, 9H, 1,63, d, J= =7,5 Hz, 3H, 3,51, d, J= = 11 Hz, 1H,
3.97, dd, J= = 11 Hz, 5 Hz, 1H, 4,50, dd, J=8 Hz, 5 Hz, 1H, 4,90, d, J=8 Hz, 1H, 5,39, q, J= =7,5 Hz, 1H,
7,3-7,4, m, 5H [a]?° k=l, CHCI3]: +55,8° b4) (3aS,6aR)-l-[(R)-(l-FeniI-etil)]-3-(metoxi-metil)-dihidro-lH-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH)-dión előállítása
200 ml szárított N,N-dimetil-formamidban feloldunk 19 g (77 mmól) (3aS,6aR)-1 - [ (R) - (1 -Fenil-etil) ] -dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH)-diont és 9,42 g (120 mmól) klór-metil-étert. Az oldathoz adunk 10 adagban 2 óra alatt —I0°C hőmérsékleten argongáz-atmoszférában 4,0 g (93 mmól) nátrium-hidridet (55%-os, paraffinolajban oldott). A reakcióelegyet 5°C hőmérsékleten 2 óra alatt keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tovább folytatjuk. Ezután hozzáadunk 2 ml ecetsavat. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml víz és 100 ml diklór-metán elegyében feloldjuk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 2X100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 500 ml diklór-metán/ecetsav-metil-észter eleggyel kromatografáljuk, és a frakciókat bepároljuk, ily módon 4,0 g (18% kitermelés) cím szerinti terméket kapunk. A termék fehér por. Op.: 96—98°C.
Ή-NMR: (CDClj, 300 MHz) δ: 1,61, d, J= =7,5 Hz, 3H, 3,36, s, 3H, 3,41, dd, J= = 10 Hz, 3 Hz, 1H, 3,89, dd, J=10Hz,6Hz 1H, 4,36, d, J=9 Hz, 1H, 4,52, ddd, J= =9 Hz, 6 Hz, 3 Hz, 1H, 4,87, d, J=U Hz, 1H, 4,97, d, J=U Hz, 1H,
5,34, q, J= =7,5 Hz, 1H,
7,35—7,4, m,

Claims (4)

1. Eljárás a (II) általános képletű 1-(1-fenil-etil)-dihidro-1 H-furo [3,4-d] imidazol-2,4 (3H,3aH) -dionszármazékok előállítására — a képletben
R1 jelentése (R) vagy (S)-1-fenil-etil és R2 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-(1—4 szénatomos alkil)-csoport — azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben R* és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — egy szénre, Al2O3-ra, vagy CaCO3-ra felvitt platina-, palládium-, ródium- vagy ruténium-katalizátor jelenlétében vagy egy ligandumként trifenil-foszfint tartalmazó rádiumból vagy irídiumból álló homogén katalizátor jelenlétében hidrogénnel hidrogénezünk, majd a kí5
-5HU 199475 Β \ ánt (II) általános képletű terméket kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hidrogénezésekor katalizátorként alumínium-oxidra felvitt ródiumot alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános
5 képletű 3aS,6aR-konfigurációjú izomerjét nyerjük ki.
HU875756A 1986-12-18 1987-12-17 Process for producing 1-(1-phenylethyl)-dihydro-1h-furo/3,4-d/imidazole-2,4(3h,3ah)-dione derivatives HU199475B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH5051/86A CH670644A5 (hu) 1986-12-18 1986-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47290A HUT47290A (en) 1989-02-28
HU199475B true HU199475B (en) 1990-02-28

Family

ID=4287129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875756A HU199475B (en) 1986-12-18 1987-12-17 Process for producing 1-(1-phenylethyl)-dihydro-1h-furo/3,4-d/imidazole-2,4(3h,3ah)-dione derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4876350A (hu)
EP (1) EP0273270B1 (hu)
JP (2) JP2560360B2 (hu)
AT (1) ATE74606T1 (hu)
CA (1) CA1322757C (hu)
CH (1) CH670644A5 (hu)
DD (1) DD264920A5 (hu)
DE (1) DE3778135D1 (hu)
DK (1) DK638287A (hu)
ES (1) ES2032428T3 (hu)
FI (1) FI90423C (hu)
GE (1) GEP19960473B (hu)
HU (1) HU199475B (hu)
IE (1) IE60518B1 (hu)
IL (1) IL84770A (hu)
NO (1) NO166941C (hu)
PT (1) PT86401B (hu)
SU (1) SU1600631A3 (hu)
YU (1) YU46432B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8720394D0 (en) * 1987-08-28 1987-10-07 Ici Plc Nucleotide probes
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
DE4107121C1 (hu) * 1991-03-06 1992-06-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De
FI935609A (fi) * 1992-12-18 1994-06-19 Lonza Ag Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus
CA2134441A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-27 Martin Eyer Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives
CA2122511A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-15 John Mcgarrity Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives
DE4411101C2 (de) * 1994-03-30 1996-02-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines D-(+)-Biotin-Zwischenproduktes
WO1998015557A1 (de) * 1996-10-09 1998-04-16 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von (+)-biotin
ES2326040T3 (es) * 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
KR100992850B1 (ko) * 2001-10-19 2010-11-09 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체 혼합물 및 면역조절제로서 이들의 용도
CN103936759B (zh) * 2014-03-11 2016-01-13 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法
CN104530076B (zh) * 2014-12-17 2016-08-17 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法
CN107686488B (zh) * 2016-08-05 2020-04-28 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种生物素中间体的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE154225C (hu) *
US2784191A (en) * 1957-03-05 Process for the production of lactams
US2489235A (en) * 1947-07-24 1949-11-22 Hoffmann La Roche Synthesis of biotin
US2535010A (en) * 1948-10-02 1950-12-19 Rohm & Haas Transetherification of beta-ethersubstituted esters
DE850007C (de) * 1950-12-22 1952-09-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen
JPS463580Y1 (hu) * 1967-06-13 1971-02-06
BE759512A (fr) * 1969-11-29 1971-05-27 Hoffmann La Roche Lactone
DD111577A5 (hu) * 1972-06-22 1975-02-20
JPS5315074B2 (hu) * 1973-06-14 1978-05-22
JPS5067627A (hu) * 1973-10-17 1975-06-06
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
IT1075564B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT1075280B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
JPS603387B2 (ja) * 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
DD154225A1 (de) * 1980-11-10 1982-03-03 Horst Seiferth Verfahren zur herstellung beschichteter textiler flaechengebilde
JPS5812272B2 (ja) * 1981-04-28 1983-03-07 電気化学工業株式会社 ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法
EP0081047B1 (de) * 1981-12-07 1985-12-18 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactons und neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren
JPS58124791A (ja) * 1982-01-19 1983-07-25 Sumitomo Chem Co Ltd ビオチンの製造法
DK43985A (da) * 1984-03-09 1985-09-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
EP0161580B1 (de) * 1984-05-18 1990-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Lactons
EP0173185B1 (de) * 1984-08-25 1990-01-31 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion
FI83510C (fi) * 1985-02-22 1991-07-25 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner.
CH671227A5 (hu) * 1986-12-02 1989-08-15 Lonza Ag

Also Published As

Publication number Publication date
SU1600631A3 (ru) 1990-10-15
US4876350A (en) 1989-10-24
US5117003A (en) 1992-05-26
NO875279L (no) 1988-06-20
FI90423B (fi) 1993-10-29
IE60518B1 (en) 1994-07-27
FI875371A (fi) 1988-06-19
HUT47290A (en) 1989-02-28
YU229487A (en) 1988-10-31
JPS63165387A (ja) 1988-07-08
PT86401B (pt) 1990-11-20
FI90423C (fi) 1994-02-10
EP0273270A1 (de) 1988-07-06
IL84770A (en) 1993-05-13
CA1322757C (en) 1993-10-05
NO166941B (no) 1991-06-10
DK638287A (da) 1988-06-19
IL84770A0 (en) 1988-05-31
JPH08319290A (ja) 1996-12-03
ATE74606T1 (de) 1992-04-15
ES2032428T3 (es) 1993-02-16
JP2560360B2 (ja) 1996-12-04
DE3778135D1 (de) 1992-05-14
PT86401A (de) 1988-01-01
YU46432B (sh) 1993-10-20
IE873307L (en) 1988-06-18
GEP19960473B (en) 1996-06-26
FI875371A0 (fi) 1987-12-07
NO166941C (no) 1991-09-18
EP0273270B1 (de) 1992-04-08
NO875279D0 (no) 1987-12-17
DK638287D0 (da) 1987-12-04
CH670644A5 (hu) 1989-06-30
DD264920A5 (de) 1989-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199475B (en) Process for producing 1-(1-phenylethyl)-dihydro-1h-furo/3,4-d/imidazole-2,4(3h,3ah)-dione derivatives
SU965356A3 (ru) Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей
EP0218541A2 (de) 3-Vinyl- und 3-Ethinyl-beta-carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU198940B (en) Process for producing neopodophyllotoxin derivatives
JP2560358B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製法
CA1077948A (en) 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production
US4247704A (en) Hexahydro thieno imadazole intermediates for the synthesis of biotin
DE69308222T2 (de) Katalysator zur asymmetrischen Induktion
CA2212451C (en) Stereoselective and useful preparation of 3-substituted 4-aryl piperidine compounds
CA1300627C (en) 4-aminoaryldihydropyridine lactones, process for their preparation and their use in medicaments
US4918190A (en) Crystalline complex compounds of propargyl alcohols and tertiary diamines, and process of separation and purification of propargyl alcohols using the same
JP4057088B2 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
DE69609202T2 (de) Stereoselektive herstellung von 2-substituierten succinatderivaten
Bär et al. Synthesis and antiproliferative effect of the proposed stereoisomer of the marine sponge metabolite halisphingosine A
FR2647785A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR102088972B1 (ko) 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법
Sundberg et al. Photochemical deconjugation as a synthetic route to 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-4-acetic acid esters from. DELTA. 4,. alpha.-piperidine-4-acetic acid esters
JP3017338B2 (ja) インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物
EP1939182A1 (de) Verfahren zur Herstellung von (R oder S)-2-Alkyl-3-heterocyclyl-1-propanolen
US5625065A (en) Stereoselective process for making endo-tropanamine and like compounds
US4320056A (en) Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation
US4382031A (en) Intermediates for the preparation of biotin
SU1414848A1 (ru) Способ получени 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана
US5162338A (en) Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones
EP3819295A1 (en) Stereoselective synthesis of enantiomerically-enriched pantolactone

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee