JPS58124791A - ビオチンの製造法 - Google Patents
ビオチンの製造法Info
- Publication number
- JPS58124791A JPS58124791A JP725382A JP725382A JPS58124791A JP S58124791 A JPS58124791 A JP S58124791A JP 725382 A JP725382 A JP 725382A JP 725382 A JP725382 A JP 725382A JP S58124791 A JPS58124791 A JP S58124791A
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- JP
- Japan
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- compound
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- compound represented
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はビオチンの製造法Ｋｒ１ｌする。
更に詳しくは式（１）
で表わされる化合物と一般式（”Ｉ）
＋ −
（０，Ｈｓ ）ｓＰ （０％ ３４０００Ｆ＋１ ”
Ｘ ＣＩ）〔式中、Ｒ１は水素原子または
低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子管意味する
〕で表わされる化合物と塩基とを反応させ一般式％式％ （Ｒ１Ｈ水素原子あるいは低級アルキル基を意味する〕 で表わされる化合物とし、更にこの化合物を還元するこ
とにより一般式（１ 〔Ｒ１は水素原子を友は低級アルキル基管意味する〕 で表わされる化合物とし、次いで脱ベンジル化および必
要に応じてエステルを加水分解することｔ−特徴とする
式ＥＶ） でａｈされるビオチンの製造法に関する。
Ｘ ＣＩ）〔式中、Ｒ１は水素原子または
低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子管意味する
〕で表わされる化合物と塩基とを反応させ一般式％式％ （Ｒ１Ｈ水素原子あるいは低級アルキル基を意味する〕 で表わされる化合物とし、更にこの化合物を還元するこ
とにより一般式（１ 〔Ｒ１は水素原子を友は低級アルキル基管意味する〕 で表わされる化合物とし、次いで脱ベンジル化および必
要に応じてエステルを加水分解することｔ−特徴とする
式ＥＶ） でａｈされるビオチンの製造法に関する。
本発明中、低級アルキル基とはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピｌし、ｎ−ブチル、虐ｅＣ−プロピル、ｔａｒｔ−
ブチル基等の０１−４のアルキル基を意味し、ハロゲン
原子とは塩素原子、ヨウ素子、臭素原子を意味し、塩基
とはｎ−ブチルリチウム、１１＠１０−ブチルリチウム
などのアルキルアルカＵ金属、リチウムメチルスルフィ
ニルカルバニオン、ナトリウムメチルスルフィニルカル
バニオン、カリウムメチルスルフィニルカルバニオンな
どの水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどとジメチルスルホキシドの系から生成するカルバ
ニオン、ナトリウムメトキシド、カリウムｔａｒｔ−ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシｒ、リチウムア
邂ト、ナトリウムアミド、カリウム７！！ドなどのアル
カリ金属アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの
アルカリ金属アルキルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラザン、ナトリウムへキサメチルジシラザンなどのア
ルカリ金属ヘキサメチルジシラザン、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸力Ｕラムなど炭酸アルカリ
金属を意味する。
ロピｌし、ｎ−ブチル、虐ｅＣ−プロピル、ｔａｒｔ−
ブチル基等の０１−４のアルキル基を意味し、ハロゲン
原子とは塩素原子、ヨウ素子、臭素原子を意味し、塩基
とはｎ−ブチルリチウム、１１＠１０−ブチルリチウム
などのアルキルアルカＵ金属、リチウムメチルスルフィ
ニルカルバニオン、ナトリウムメチルスルフィニルカル
バニオン、カリウムメチルスルフィニルカルバニオンな
どの水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどとジメチルスルホキシドの系から生成するカルバ
ニオン、ナトリウムメトキシド、カリウムｔａｒｔ−ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシｒ、リチウムア
邂ト、ナトリウムアミド、カリウム７！！ドなどのアル
カリ金属アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの
アルカリ金属アルキルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラザン、ナトリウムへキサメチルジシラザンなどのア
ルカリ金属ヘキサメチルジシラザン、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸力Ｕラムなど炭酸アルカリ
金属を意味する。
本発明に係わる式（Ｖ）で表わされるビオチンは皮膚疾
患予防治療効果、成長促進効果等の薬理作用を有し医薬
品として有用なものである。
患予防治療効果、成長促進効果等の薬理作用を有し医薬
品として有用なものである。
本発明に係るビオチン（Ｙ）の製造方法としては種々の
方法が知られているが、工業的に優れている方法として
式〔璽〕で表わされる化合物を中間体として用いゐ方法
である。この方法に於て線式〔口で表わされる化合物に
、末端がカルボキレ基であるＣ１５ｌＩ鎖の導入が必要
となるが、と００．側鎖の導入法としてｈｔずＯ，ｆ導
入した後０５２を導入するという一段階で実施するとい
う方法（４Ｉ公昭Ｊ７−／ｌコＯ号公報及び特公昭コＩ
−タダｘｉ号公報）、あるいはまずＣ４Ｙｒ導入し九後
０□を導入するという２段階で実施するという方法（特
公昭ａｔ−ｓｊｚｏ号公報）が知られているにすぎず、
末端にカルボキシル基を有するＯ５側鎖の導入を式（１
）で表わされる化合物から一段階で実施した例は全く知
られていない。
方法が知られているが、工業的に優れている方法として
式〔璽〕で表わされる化合物を中間体として用いゐ方法
である。この方法に於て線式〔口で表わされる化合物に
、末端がカルボキレ基であるＣ１５ｌＩ鎖の導入が必要
となるが、と００．側鎖の導入法としてｈｔずＯ，ｆ導
入した後０５２を導入するという一段階で実施するとい
う方法（４Ｉ公昭Ｊ７−／ｌコＯ号公報及び特公昭コＩ
−タダｘｉ号公報）、あるいはまずＣ４Ｙｒ導入し九後
０□を導入するという２段階で実施するという方法（特
公昭ａｔ−ｓｊｚｏ号公報）が知られているにすぎず、
末端にカルボキシル基を有するＯ５側鎖の導入を式（１
）で表わされる化合物から一段階で実施した例は全く知
られていない。
かかる状況下、本発明者らは式〔！〕で表わさを製造す
るという方法を鋭意検討し友結果、式（１）で表わされ
る化合物と一般式〔ｌ’）で表わさ、れる化合物と塩基
と全反応させることによ、〉末端にカルボ亭シル基を有
する０５側鎖が一段階て導入できるということ管見出し
、続いてビオチンに導びくことができ、本発明方法を完
成させた。
るという方法を鋭意検討し友結果、式（１）で表わされ
る化合物と一般式〔ｌ’）で表わさ、れる化合物と塩基
と全反応させることによ、〉末端にカルボ亭シル基を有
する０５側鎖が一段階て導入できるということ管見出し
、続いてビオチンに導びくことができ、本発明方法を完
成させた。
本発明方法中、式（１）で表わされろ化合物と一般式〔
厘〕で表わされる化合物と塩基とを反応させ、一般式〔
璽〕で表わされる化合物を得る反応はいわゆるＷｉｔｔ
ｉｇ反応であるが、一般にチオエステルの分子間Ｗｉｔ
ｔｉｇ反応では正常なＷｉｔｔｉｇ反応は進行しない仁
とが知られている（ Ｍａｄｏｒｎａｙｎｔｈ＠ｔｉａ
ｒｓａａｔｉｏｎａ （Ｅｌｅｏｏｎｄ ＠ｄｉ
ｔｉｏｎ） Ｐ４ヂコ （ｌデ７コ）； Ｃａｒｂ
ｏｎ−０ａｒｂｏｎ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ ｖｏｌｕｍｅ ／ 、ＰＪぷコ（／？７Ｊ）
ｉ ０ｒｇａｎｏｐｈｏ＊ｐｈｏｒｏｕｇ ’＃Ｉ＠＆
ｇｅｎ％ｍ ｉｆｌ ｏｒｇａｎｉ。
厘〕で表わされる化合物と塩基とを反応させ、一般式〔
璽〕で表わされる化合物を得る反応はいわゆるＷｉｔｔ
ｉｇ反応であるが、一般にチオエステルの分子間Ｗｉｔ
ｔｉｇ反応では正常なＷｉｔｔｉｇ反応は進行しない仁
とが知られている（ Ｍａｄｏｒｎａｙｎｔｈ＠ｔｉａ
ｒｓａａｔｉｏｎａ （Ｅｌｅｏｏｎｄ ＠ｄｉ
ｔｉｏｎ） Ｐ４ヂコ （ｌデ７コ）； Ｃａｒｂ
ｏｎ−０ａｒｂｏｎ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏ
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ｇｅｎ％ｍ ｉｆｌ ｏｒｇａｎｉ。
Ｒｙｎｔｂ・ｓｉ８．ＰＪ／コ （ｌデフ９） ；
Ｏｒｇａｎｌｏ ｒｅａｏｔｉｏｎｇ ｖｏｌｕ
ｍｅｌダ、 ＰコブＪ （ｔｑａｓ）：）。
Ｏｒｇａｎｌｏ ｒｅａｏｔｉｏｎｇ ｖｏｌｕ
ｍｅｌダ、 ＰコブＪ （ｔｑａｓ）：）。
しかしながら、驚く４ことに本発明における式［１）で
表わされる化合物と一般式〔菖〕で表わされる化合物と
では分子間Ｙｉｔｔｉｇ反応が進行し一般式〔■〕で表
わされる化合物１得ることができ一段階で式（１〕で表
わされる化合物に末端にカルボ亭シル基を有する０、側
鎖の導入が可能であるということを見出した。この知見
に基づき続いて一般式〔曹〕で表わされる化合物を還元
反応に付し、一般式［ＩＶ］で表わされる化合物とし、
保穫基を除き式〔ｖ〕で表わされるビオチン〔ｖ〕を製
造するという本発明方法を完成するに到った。本発明方
法は式〔ｖ〕で表わされるビオチンの経済的有利な方法
全提供するものである。
表わされる化合物と一般式〔菖〕で表わされる化合物と
では分子間Ｙｉｔｔｉｇ反応が進行し一般式〔■〕で表
わされる化合物１得ることができ一段階で式（１〕で表
わされる化合物に末端にカルボ亭シル基を有する０、側
鎖の導入が可能であるということを見出した。この知見
に基づき続いて一般式〔曹〕で表わされる化合物を還元
反応に付し、一般式［ＩＶ］で表わされる化合物とし、
保穫基を除き式〔ｖ〕で表わされるビオチン〔ｖ〕を製
造するという本発明方法を完成するに到った。本発明方
法は式〔ｖ〕で表わされるビオチンの経済的有利な方法
全提供するものである。
以下に本発明方法を具体的に説明する。本発明方法は三
工程から成っている。
工程から成っている。
第一工程では式目〕で表わされゐ化合物と一般式〔１〕
で表わされる化合物と塩基とを反応させる工程である。
で表わされる化合物と塩基とを反応させる工程である。
一般式〔厘〕で表わされる化合物は一般式［Ｉ）で表わ
される化合物に対し７〜３倍モル、好ましくはへｊ−″
−コ、ｊ倍モル使用することにより実施することができ
る。塩基は一般式［１）中Ｒ１が水素原子である場合に
は一般式〔ｌ）で表わされる化合物に対し２〜３倍モル
使用し、一般式〔匠〕中Ｒ１が低級アル牛ル基である場
合ＫＦｉ一般式ｃ厘〕で表わされる化合物に対し７〜１
倍モル使用して実施することができる。
される化合物に対し７〜３倍モル、好ましくはへｊ−″
−コ、ｊ倍モル使用することにより実施することができ
る。塩基は一般式［１）中Ｒ１が水素原子である場合に
は一般式〔ｌ）で表わされる化合物に対し２〜３倍モル
使用し、一般式〔匠〕中Ｒ１が低級アル牛ル基である場
合ＫＦｉ一般式ｃ厘〕で表わされる化合物に対し７〜１
倍モル使用して実施することができる。
反応に用いる溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
何を用いても良いが、好ましい溶媒としてテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジクロル
メタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
アルキル系溶媒、メタノール、ｔａｒｔ−ブタノール等
のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド及びこれら
の混合溶媒を挙げることができる。
何を用いても良いが、好ましい溶媒としてテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジクロル
メタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
アルキル系溶媒、メタノール、ｔａｒｔ−ブタノール等
のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド及びこれら
の混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は−ｊＯＣ−１００Ｃの範囲で実施できるが、
好ましくは一コｏＣ〜７０Ｃである。
好ましくは一コｏＣ〜７０Ｃである。
前記反応にあらかじめ一般式［１１）で表わされる化合
物と塩基とを反応させた後に式［１）で表わされる化合
物？加えるか、または王者を同時に加えて反応させても
よい。
物と塩基とを反応させた後に式［１）で表わされる化合
物？加えるか、または王者を同時に加えて反応させても
よい。
第一工程では反応終了後反応液管酸性とし加熱すると好
ましい結果が得られる事がある。
ましい結果が得られる事がある。
第二工程は一般式〔璽〕で表わきれる化合物を還元反応
に付し一般式ＣＭ）で表わされる化合物を得る工程であ
る。
に付し一般式ＣＭ）で表わされる化合物を得る工程であ
る。
この還元反応は触媒の存在下水素と反応させるという通
常の接触還元で実施することができる。触媒としてはパ
ラジウム・カーボン、酸化パラジウム、ニッケルーケイ
ソウ土、酸化白金、ルテニウム、ロジウム触媒等を好ま
しい例として挙げることができる。反応に用いる溶媒と
しては反応の進行を妨げる溶媒以外何を用いても良いが
、好ましい例として、ベンゼン、トルエン等の芳香族系
溶媒、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ
ステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、水、酢酸およびこれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。反応は室温でも進行するが反応促進の
為ダＯＣ−／ｊＯＣ１で加温しても良い。
常の接触還元で実施することができる。触媒としてはパ
ラジウム・カーボン、酸化パラジウム、ニッケルーケイ
ソウ土、酸化白金、ルテニウム、ロジウム触媒等を好ま
しい例として挙げることができる。反応に用いる溶媒と
しては反応の進行を妨げる溶媒以外何を用いても良いが
、好ましい例として、ベンゼン、トルエン等の芳香族系
溶媒、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ
ステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、水、酢酸およびこれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。反応は室温でも進行するが反応促進の
為ダＯＣ−／ｊＯＣ１で加温しても良い。
水素圧は常圧でも良いが、反応促進の為に３〜ｉｏｏ気
圧に加圧して還元を行なうこと４できる〇第三工程は一
般式（ｍＶ）で表わされる化合物１脱ベンジル化および
必要に応じてエステルを加水分解しビオチンＥＶ）とす
る工程である〇−一般式ＩＶ）中Ｒ１が水素原子である
場合には直接脱ベンジル化反応管実施すれば良い。この
脱ベンジル化反応はビオチン〔ｖ〕合成で通常用いられ
ている脱ベンジル化条件（例えば特公昭コアー １ＩＩ
ＪＯ号公報、特公昭４１ｊ−３１４４１号公報あるいは
特公＠ｊＪ−コアＪ７？号公報に記載の方法）で実施す
る事ができる。
圧に加圧して還元を行なうこと４できる〇第三工程は一
般式（ｍＶ）で表わされる化合物１脱ベンジル化および
必要に応じてエステルを加水分解しビオチンＥＶ）とす
る工程である〇−一般式ＩＶ）中Ｒ１が水素原子である
場合には直接脱ベンジル化反応管実施すれば良い。この
脱ベンジル化反応はビオチン〔ｖ〕合成で通常用いられ
ている脱ベンジル化条件（例えば特公昭コアー １ＩＩ
ＪＯ号公報、特公昭４１ｊ−３１４４１号公報あるいは
特公＠ｊＪ−コアＪ７？号公報に記載の方法）で実施す
る事ができる。
一般式ＣＷ〕中Ｒ１が低級アルキル基である場合は臭化
水素酸等の鉱酸水と加温下反応させ、エステル部分の加
水分解を行なうと同時にベンジル基も除きビオチン〔Ｖ
″ｌｔ−得ることができ、又水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の塩基による通常のエステル加水分解を行な
い一般式ＣＦ／）中Ｒ１が水素原子である化合物とした
後、ビオチンＥＶ）の合成で通常用いられている脱ベン
ジル化反応を行なってビオチン（Ｖ）とすることもでき
ろ。
水素酸等の鉱酸水と加温下反応させ、エステル部分の加
水分解を行なうと同時にベンジル基も除きビオチン〔Ｖ
″ｌｔ−得ることができ、又水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の塩基による通常のエステル加水分解を行な
い一般式ＣＦ／）中Ｒ１が水素原子である化合物とした
後、ビオチンＥＶ）の合成で通常用いられている脱ベン
ジル化反応を行なってビオチン（Ｖ）とすることもでき
ろ。
本発明方法においては、式〔■〕で表わされる化合物を
ラセミ体で実施すれば得られるビオチン（Ｖ）はラセミ
体であ一シ、光学活性体で実施すれば得られるビオチン
〔ｖ）ＦＸ、ラセミ化する事なく光学活性として得るこ
とができる。従って本発明方法はラセミ−ビオチンの製
造法及び光学活性・ビオチンの製造法いずれも包含する
４のである。
ラセミ体で実施すれば得られるビオチン（Ｖ）はラセミ
体であ一シ、光学活性体で実施すれば得られるビオチン
〔ｖ）ＦＸ、ラセミ化する事なく光学活性として得るこ
とができる。従って本発明方法はラセミ−ビオチンの製
造法及び光学活性・ビオチンの製造法いずれも包含する
４のである。
以下に実施例により本発明を説明する。
本発明はもとよりこわに限宇されるものではない。
実施例／
■−■ 窒素ガス気流下ｊＯチ水素比ナトリウム／、７
ｇ ’ｆｒとりｎ−ヘキサン１０ｗ１で洗浄した。そ
の後ジメチルスルホキシド／７−を加え約７０Ｃで水素
ガスの発生が終わるオで攪拌した。室温まで冷却後（ｑ
−カールホキシブチル）トリフェニルホス本ニウムプロ
ミド♂、Ｏｇ ｆジメチルスルホキシド１０−に溶解さ
せてから加え、ｌＪ分間楕押し、Ｖｊｉｔｔｉｇ試薬管
調製した。別のフラスコＩ／Ｃ１−へキサヒドロチェノ
〔Ｊ、４４−ｄ’）イミダゾ−ルー−１亭−シオン３．
０ ｇ ［ｍｐ。
ｇ ’ｆｒとりｎ−ヘキサン１０ｗ１で洗浄した。そ
の後ジメチルスルホキシド／７−を加え約７０Ｃで水素
ガスの発生が終わるオで攪拌した。室温まで冷却後（ｑ
−カールホキシブチル）トリフェニルホス本ニウムプロ
ミド♂、Ｏｇ ｆジメチルスルホキシド１０−に溶解さ
せてから加え、ｌＪ分間楕押し、Ｖｊｉｔｔｉｇ試薬管
調製した。別のフラスコＩ／Ｃ１−へキサヒドロチェノ
〔Ｊ、４４−ｄ’）イミダゾ−ルー−１亭−シオン３．
０ ｇ ［ｍｐ。
ロホルム）〕ｔジメチルスルホキシド１０ｗｊ、）ルｚ
ンＪｄに溶解しその中に上記にて調製したＷｉｔｔｉｇ
試薬を徐々に加えた後、−１０分間攪拌した。氷ｊｇを
加え、さらに濃塩酸１０ｄｆ加えしばらく攪拌したのち
氷１００ ｇ ？追加した。析出した油状物以外は除去
し油状物にｓｏ−の水、１０ｏ−のベンゼン、ＪＯｄの
酢酸エチルを加え５０〜４０Ｃで１時間３０分攪拌した
。有機層を硫酸マグネシウム乾燥、さらにテ過し、Ｆ液
を減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペ
ンせン：酢酸エチル＝りニアで溶出）を行ないｄ−へキ
サヒドローコーオキソー／、３−ジベンジル−チェノ−
〔Ｊ、ダーｄ〕イミダゾールーダーイリデン−ペンタン
酸、？、／ ｇ Ｙｒ得た。ｒｎｐ、ｔｒｉ−１Ｊ Ｃ
（１）Ｄ＝＋Ｊ／７°（６ｘｘ／、Ｑ／、メタノール〕 ■−〇 窒素ガス気流下テトラヒドロフラン３０ｗ１中
に（ターカルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム
プロミド１．Ｏｇ ｆ加え攪拌し、その中にｎ−ブチル
リチウム（コ、７９ Ｎのヘキサン溶液／！ｄ）ｆ徐々
に加え攪拌をさらに３０分間おこな゛っ友０その後氷冷
しう−へキサヒドロチェノ〔３゜ｑ−４〕イミダゾール
−２，タージオンｊ、Ｏｇ （ｍｐ、 ／ＪＪ−／
Ｊ３ｃ ［Ｃ］ Ｄ＝十り。、７′″ （、＝／、０
０、りＯＯ；ｔ：ルム）〕をテトラヒドロフランＪ Ｏ
ｍｅ ＩＣ溶解した溶液を２０分で滴下し、７時間攪拌
した後、氷ｌｏｇ？加えさらに濃塩酸１０ｒ＝ｌを加え
、しげら〈攪拌したのち氷７００ ｇを追加した０反応
液を酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムにて乾燥。
ンＪｄに溶解しその中に上記にて調製したＷｉｔｔｉｇ
試薬を徐々に加えた後、−１０分間攪拌した。氷ｊｇを
加え、さらに濃塩酸１０ｄｆ加えしばらく攪拌したのち
氷１００ ｇ ？追加した。析出した油状物以外は除去
し油状物にｓｏ−の水、１０ｏ−のベンゼン、ＪＯｄの
酢酸エチルを加え５０〜４０Ｃで１時間３０分攪拌した
。有機層を硫酸マグネシウム乾燥、さらにテ過し、Ｆ液
を減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペ
ンせン：酢酸エチル＝りニアで溶出）を行ないｄ−へキ
サヒドローコーオキソー／、３−ジベンジル−チェノ−
〔Ｊ、ダーｄ〕イミダゾールーダーイリデン−ペンタン
酸、？、／ ｇ Ｙｒ得た。ｒｎｐ、ｔｒｉ−１Ｊ Ｃ
（１）Ｄ＝＋Ｊ／７°（６ｘｘ／、Ｑ／、メタノール〕 ■−〇 窒素ガス気流下テトラヒドロフラン３０ｗ１中
に（ターカルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム
プロミド１．Ｏｇ ｆ加え攪拌し、その中にｎ−ブチル
リチウム（コ、７９ Ｎのヘキサン溶液／！ｄ）ｆ徐々
に加え攪拌をさらに３０分間おこな゛っ友０その後氷冷
しう−へキサヒドロチェノ〔３゜ｑ−４〕イミダゾール
−２，タージオンｊ、Ｏｇ （ｍｐ、 ／ＪＪ−／
Ｊ３ｃ ［Ｃ］ Ｄ＝十り。、７′″ （、＝／、０
０、りＯＯ；ｔ：ルム）〕をテトラヒドロフランＪ Ｏ
ｍｅ ＩＣ溶解した溶液を２０分で滴下し、７時間攪拌
した後、氷ｌｏｇ？加えさらに濃塩酸１０ｒ＝ｌを加え
、しげら〈攪拌したのち氷７００ ｇを追加した０反応
液を酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムにて乾燥。
さらにＦ遇しｐ液を減圧下濃縮した。濃縮液にベンゼン
１０Ｏｄを加えｊｏｃでコ時間保温しその後濃縮した。
１０Ｏｄを加えｊｏｃでコ時間保温しその後濃縮した。
濃縮液をシリヵゲルカラムクロマト精＃Ｉ（ベンゼン：
酢酸エチｋｗｓｊ：ｌで溶出）Ｌｌ−へキ！ヒドローー
ーオキソー１．３−ジベンジル−チェノ−［，７，４１
−＋１：ｌイミダゾ−ルーダ−イリデン−ベンクン酸４
．４１ｇｆｒ得た。＊ｐ、１Ｏ−ｔＪｃｃａ″Ｊ ｗ
ｚ＋Ｊ／ｌ°（ｏｗｇｉ、ｏａ、ｆｉ９／一ル） ■−■ ｄ−へキサヒドローコーオキソーｌ。
酢酸エチｋｗｓｊ：ｌで溶出）Ｌｌ−へキ！ヒドローー
ーオキソー１．３−ジベンジル−チェノ−［，７，４１
−＋１：ｌイミダゾ−ルーダ−イリデン−ベンクン酸４
．４１ｇｆｒ得た。＊ｐ、１Ｏ−ｔＪｃｃａ″Ｊ ｗ
ｚ＋Ｊ／ｌ°（ｏｗｇｉ、ｏａ、ｆｉ９／一ル） ■−■ ｄ−へキサヒドローコーオキソーｌ。
Ｊ−ジベンジル−チェノ−〔３，ターｄ〕イミダゾール
ー亭−イリデンーベンクン酸ダｏｏｑ（！ＩＩｐ、 ｚ
／−Ｉｓ ’ （α〕 ；＋λ／７゜（ａ ＝ ７．
０／、メタノール）〕を−一ブロバノールコＯｄに溶解
し、その中に１０％パラジウム−カーボンｔｏｏ ｑ
ｆ加え水素圧ｌ０ＫＰ／ｃＩＩＩ！、ＳＯＣで／を時間
反応させ水素還元を行なった０セライト−過後減圧下で
濃縮しほぼ定量的に１−ヘキサヒＦＯ−コーオ牟ソー１
９．？−ジベンジル−チェノ−〔３゜４ｌ−ａ）イミダ
ゾール−参−ベンタン酸を得た６ １１ｐ、 ｌデーｆ
／ Ｃ［ａ：］ ＝−Ｊ４１．０’（Ｏ冨／、０／
、メタノール） ■−０ｄ−へ中サヒドローコーオキソー／Ｊ−ジベンジ
ル−チェノ−（Ｊ、＋１−（１）イミダシールーダ−イ
リデン−ベンクツ階＊ｏｏｑ〔ｍｐ、 ｚ ／−、ｒ
、ｙ Ｃ（α〕 ４＋２／７０（Ｑ ＝＋ ／、０／、
メタノール）〕〕ｔ″−−プロパ／−ル２０に溶解し、
その中に酸化パラジウムｉｏｏ ｑを加え常温常圧下で
３日間攪拌スることにより水素還元１行なりた０セライ
ト−過後減圧下で濃縮しほぼ定量的に！−へ申すヒｒロ
ーコーオ牛ソー／、Ｊ−ジベンジル−チェノ−（Ｊ、４
Ｉ−１）イミダゾ−ルーダ−ペンクン酸ｆ得たｃｍ’９
＊１ｆ−ｆ ／ ＣＣＣＤ”−Ｊ４’−ｏ’ （０冨／
、００ ％ Ｊ’りノール） ■ １−ヘキｔ＃ＳドローＪ−オ牛ンー／、Ｊ−ジベン
ジル−チェノ−〔Ｊ、ターｄ〕イ邂ダシールーダ〜ペン
タン酸へ。ｇ ［ｍｐ。
ー亭−イリデンーベンクン酸ダｏｏｑ（！ＩＩｐ、 ｚ
／−Ｉｓ ’ （α〕 ；＋λ／７゜（ａ ＝ ７．
０／、メタノール）〕を−一ブロバノールコＯｄに溶解
し、その中に１０％パラジウム−カーボンｔｏｏ ｑ
ｆ加え水素圧ｌ０ＫＰ／ｃＩＩＩ！、ＳＯＣで／を時間
反応させ水素還元を行なった０セライト−過後減圧下で
濃縮しほぼ定量的に１−ヘキサヒＦＯ−コーオ牟ソー１
９．？−ジベンジル−チェノ−〔３゜４ｌ−ａ）イミダ
ゾール−参−ベンタン酸を得た６ １１ｐ、 ｌデーｆ
／ Ｃ［ａ：］ ＝−Ｊ４１．０’（Ｏ冨／、０／
、メタノール） ■−０ｄ−へ中サヒドローコーオキソー／Ｊ−ジベンジ
ル−チェノ−（Ｊ、＋１−（１）イミダシールーダ−イ
リデン−ベンクツ階＊ｏｏｑ〔ｍｐ、 ｚ ／−、ｒ
、ｙ Ｃ（α〕 ４＋２／７０（Ｑ ＝＋ ／、０／、
メタノール）〕〕ｔ″−−プロパ／−ル２０に溶解し、
その中に酸化パラジウムｉｏｏ ｑを加え常温常圧下で
３日間攪拌スることにより水素還元１行なりた０セライ
ト−過後減圧下で濃縮しほぼ定量的に！−へ申すヒｒロ
ーコーオ牛ソー／、Ｊ−ジベンジル−チェノ−（Ｊ、４
Ｉ−１）イミダゾ−ルーダ−ペンクン酸ｆ得たｃｍ’９
＊１ｆ−ｆ ／ ＣＣＣＤ”−Ｊ４’−ｏ’ （０冨／
、００ ％ Ｊ’りノール） ■ １−ヘキｔ＃ＳドローＪ−オ牛ンー／、Ｊ−ジベン
ジル−チェノ−〔Ｊ、ターｄ〕イ邂ダシールーダ〜ペン
タン酸へ。ｇ ［ｍｐ。
１７−？／Ｃ（α’） ｙ＝−＜ｕ、ｏ ｏ （ａ
ｘ ｉ、ｏｉ、メタノール）〕にメタンスルホン酸ＩＯ
ｇｔ加え／１１０ Ｕ ４時間加熱攪拌した後、反応液
を冷却しこれＩＩ”ｓｏ−の水の中によく攪拌しながら
加え、得られたｄ−ビオチンの粗結晶Ｏ，ダＩｇｆｒｆ
Ｐ取した。この粗結晶を水から再結晶しｄ−ビオチン。
ｘ ｉ、ｏｉ、メタノール）〕にメタンスルホン酸ＩＯ
ｇｔ加え／１１０ Ｕ ４時間加熱攪拌した後、反応液
を冷却しこれＩＩ”ｓｏ−の水の中によく攪拌しながら
加え、得られたｄ−ビオチンの粗結晶Ｏ，ダＩｇｆｒｆ
Ｐ取した。この粗結晶を水から再結晶しｄ−ビオチン。
、輻ｇ？得た。ｍｐ。
ａｓｏ −Ｊａｉ Ｃ（ａ） Ｄ ＝＋ｖ ／ ０
（ｏ＝ｔ、ｏｏ。
（ｏ＝ｔ、ｏｏ。
０、／−水酸化ナトリウム水）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ％式％ で表わされる化合物と一般式 （０６Ｈ５）３Ｆ”（ＯＨｊ ）４０００Ｒ１・Ｘ−〔
式中％Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｘはハロゲン原子を意味する〕で表わされる化合物と塩
基とを反応させ一般式［Ｒｘは水素原子あるいは低級ア
ルキル基を意味する〕 で表わされる化合物とし、更にこの化合−１還元すると
とにより一般式 （１１社水素原子または低級アルキル基を意味する〕 で表わされる化合物とし、次いで脱ベンジル化および必
要に応じてエステルを加水分解することｔ特徴とする式 で表わされるビオチンの製造法
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP725382A JPS58124791A (ja) | 1982-01-19 | 1982-01-19 | ビオチンの製造法 |
| EP19830100397 EP0084377B1 (en) | 1982-01-19 | 1983-01-18 | Process for preparing biotin |
| DE8383100397T DE3361577D1 (en) | 1982-01-19 | 1983-01-18 | Process for preparing biotin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP725382A JPS58124791A (ja) | 1982-01-19 | 1982-01-19 | ビオチンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58124791A true JPS58124791A (ja) | 1983-07-25 |
| JPH0345077B2 JPH0345077B2 (ja) | 1991-07-09 |
Family
ID=11660858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP725382A Granted JPS58124791A (ja) | 1982-01-19 | 1982-01-19 | ビオチンの製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0084377B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58124791A (ja) |
| DE (1) | DE3361577D1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CH670644A5 (ja) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| DE4107121C1 (ja) * | 1991-03-06 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
| CA2125820C (en) * | 1993-07-08 | 2006-05-02 | Masahiko Mizuno | Process for producing thiophene derivative |
| DE4411101C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-02-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines D-(+)-Biotin-Zwischenproduktes |
| DE19712952A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Entbenzylierung von Dibenzylbiotin |
| DE19962661B4 (de) * | 1998-12-24 | 2009-07-09 | Sumitomo Chemical Co. Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure |
| US10138720B2 (en) | 2017-03-17 | 2018-11-27 | Energy Technology Group | Method and system for perforating and fragmenting sediments using blasting material |
-
1982
- 1982-01-19 JP JP725382A patent/JPS58124791A/ja active Granted
-
1983
- 1983-01-18 EP EP19830100397 patent/EP0084377B1/en not_active Expired
- 1983-01-18 DE DE8383100397T patent/DE3361577D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0084377B1 (en) | 1985-12-27 |
| DE3361577D1 (en) | 1986-02-06 |
| EP0084377A3 (en) | 1983-08-03 |
| EP0084377A2 (en) | 1983-07-27 |
| JPH0345077B2 (ja) | 1991-07-09 |
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