JP2685128B2 - カルボラン含有ガドリニウム−ｄｔｐａ錯体、その中間体、およびこれらの製造方法 - Google Patents

カルボラン含有ガドリニウム−ｄｔｐａ錯体、その中間体、およびこれらの製造方法

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JP2685128B2 JP7185307A JP18530795A JP2685128B2 JP 2685128 B2 JP2685128 B2 JP 2685128B2 JP 7185307 A JP7185307 A JP 7185307A JP 18530795 A JP18530795 A JP 18530795A JP 2685128 B2 JP2685128 B2 JP 2685128B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルボラン含有ガ
ドリニウム−ＤＴＰＡ誘導体、その中間体、およびこれ
らの製造方法に関する。特に、本願発明は、ＭＲＩ関連
医薬品として、および癌の放射線治療における中性子捕
捉剤として有用なカルボラン含有ガドリニウム−ＤＴＰ
Ａ誘導体およびその中間体に関し、更にこれらの製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌治療のための放射線療法において、中
性子捕捉療法があるが、現在、脳腫瘍、悪性黒色皮膚癌
の治療に中性子捕捉剤として、特にメルカプトウンデカ
ヒドロデカボラート（ＢＨＳ）、およびパラボロノフェ
ニルアラニン（ＢＰＡ）が使用されている。これらのホ
ウ素化合物を用いた中性子捕捉療法では、該ホウ素化合
物を静脈注射あるいは患部に直接注射することにより患
者に投与し、一定時間後に熱中性子を照射するという手
法がとられている。治療効果を上げるためには、患者の
体内においてホウ素化合物の腫瘍部位における蓄積度が
最高になったときに熱中性子を照射することが強く望ま
れる。しかし、生体内の各組織における上記化合物のホ
ウ素濃度の連続的な測定は実際上困難であり、治療効果
の低下が問題となっていた。
【０００３】一方、近年ＭＲＩ造影剤として、ガドリニ
ウム−ＤＴＰＡ錯体（マグネピストの名称で市販されて
いる。）が使用されており、医療の分野で特に注目を集
めている。
【０００４】
【化１３】
【０００５】また、ＤＴＰＡを修飾して生理活性部位を
導入することにより医薬品としての利用法も検討されて
いる。このようなＤＴＰＡの修飾を行う場合、現在まで
は、下式に示すように該生理活性部位をＤＴＰＡの５つ
のカルボニル基のうちの１つにエステル結合若しくはア
ミド結合で結合していた。
【０００６】
【化１４】
【０００７】この方法によるＤＴＰＡの修飾は、ＤＴＰ
Ａの５つのカルボキシル基のうちの１つをエステル若し
くはアミドに変換してしまうため、金属イオンに配位で
きるカルボキシル基が４つに減少してしまう。金属イオ
ンに配位できるカルボン酸の数が減少すれば、金属への
配位能力が減少することになるので、例えば生体内で金
属イオンが遊離してしまうという問題があった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
を解決するためになされたものであり、その目的は、ホ
ウ素化合物（特にカルボラン）に医療用ＭＲＩ造影剤と
して用いられているガドリニウム−ＤＴＰＡ錯体（マグ
ネピスト）を連結することにより、腫瘍組織内のホウ素
キャリアーの蓄積量を連続的にＭＲＩにより測定するこ
とができるカルボラン含有ガドリニウム−ＤＴＰＡ錯体
を提供することである。
【０００９】更に本発明は、該カルボラン含有ガドリニ
ウム−ＤＴＰＡ錯体の関連中間体を提供することを目的
とする。また、本発明は、上記該カルボラン含有ガドリ
ニウム−ＤＴＰＡ錯体およびこれらの関連中間体の製造
方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記課題は、下記（Ｉ）
〜（VII ）によって解決することができる。 （Ｉ） 下式で表されるカルボラン含有ガドリニウム−
ＤＴＰＡ錯体（１）。
【００１１】
【化１５】 （II） 下記一般式で表されるカルボラン含有−ＤＴＰ
Ａ誘導体（２）。
【００１２】
【化１６】 但し、Ｒ1 は、水素若しくは低級アルキル基を表す。 （III ） 下式で表されるカルボラン含有−ＤＴＰＡ誘
導体（２ａ）。
【００１３】
【化１７】 （IV） 下式で表されるカルボラン含有−ＤＴＰＡ誘導
体（２ｂ）。
【００１４】
【化１８】 （Ｖ） 下式で表されるカルボラン含有ガドリニウム−
ＤＴＰＡ誘導体（１）の製造方法であって、
【００１５】
【化１９】
【００１６】（ａ）下記反応式で示されるようにＤＴＰ
Ａエステル誘導体（３）とカルボラン誘導体（４）と
を、パラジウム触媒の存在下において反応し、カルボラ
ン含有ＤＴＰＡ誘導体（２ｃ）を得る工程と、
【００１７】
【化２０】
【００１８】但し、Ｒ1 ’およびＲは低級アルキル基を
表す。 （ｂ）前記工程（ａ）で得られたカルボラン含有ＤＴＰ
Ａ誘導体（２ｃ）を塩基で処理し、次いで酸で処理する
ことによって脱エステル化を行い、化合物（２ｂ）を得
る工程と、
【００１９】
【化２１】
【００２０】但し、Ｒ1 ’は低級アルキル基を表す、 （ｃ）前記工程（ｂ）で得られた化合物（２ｂ）と三塩
化ガドリニウム６水和物とを反応し、次いでアルカリで
処理することによって、カルボラン含有ガドリニウム−
ＤＴＰＡ誘導体（１）を得る工程とを具備した方法。
【００２１】
【化２２】 （VI） 下記式で表されるカルボラン含有ＤＴＰＡ誘導
体（２ｃ）の製造方法であって、ＤＴＰＡエステル誘導
体（３）とカルボラン誘導体（４）とを、パラジウム触
媒の存在下において反応し、カルボラン含有ＤＴＰＡ誘
導体（２ｃ）を得る工程を具備することを特徴とする製
造方法。
【００２２】
【化２３】
【００２３】但し、Ｒ1 ’およびＲは低級アルキル基を
表す。 （VII ） 下記式で表されるカルボラン含有ＤＴＰＡ誘
導体（２ｂ）の製造方法であって、
【００２４】
【化２４】
【００２５】（ａ）下記反応式で示されるようにＤＴＰ
Ａエステル誘導体（３）とカルボラン誘導体（４）と
を、パラジウム触媒の存在下において反応し、カルボラ
ン含有ＤＴＰＡ誘導体（２ｃ）を得る工程と、
【００２６】
【化２５】
【００２７】但し、Ｒ1 ’およびＲは低級アルキル基を
表す。 （ｂ）前記工程（ａ）で得られたカルボラン含有ＤＴＰ
Ａ誘導体（２ｃ）を塩基で処理し、次いで酸で処理する
ことによって脱エステル化および脱炭酸を行い、化合物
（２ｂ）を得る工程とを具備する製造方法。
【００２８】
【化２６】
【００２９】但し、Ｒ1 ’は低級アルキル基を表す。 以下に本発明を更に詳細に説明する。本発明のカルボラ
ン含有ガドリニウム−ＤＴＰＡ錯体は、ＤＴＰＡの末端
Ｎ原子上の１つの−ＣＨ2 ＣＯＯＨ基の−ＣＨ2 −部分
にカルボランユニットを含有し、更に、上記式（１）に
示されるように分子内の３つのカルボキシル基と３つの
窒素原子とによりガドリニウム金属イオンと錯体を形成
していることを特徴とする。このように、化合物（１）
は、ＤＴＰＡの５つのカルボキシル基を保持し、ガドリ
ニウム金属イオンと錯体を形成する共に、非エステル結
合でＤＴＰＡにカルボランが導入した化合物である。
【００３０】また、本発明のカルボラン含有−ＤＴＰＡ
誘導体（２）は、ＤＴＰＡの末端Ｎ原子上の１つの−Ｃ
Ｈ2 ＣＯＯＲ1 基にの−ＣＨ2 −部分に更にアルキルオ
キシカルボニル基およびカルボランユニットを含有して
いることを特徴とする。このような構造を有することに
より、化合物（２）は、ＤＴＰＡの５つのカルボキシル
基を保持すると共に、非エステル結合でカルボランが導
入されたことになる。
【００３１】本発明の化合物（２）は、上記（１）の化
合物を製造するための重要な中間体である。また、化合
物（２）は、これ自身カルボラン誘導体として、癌治療
における中性子捕捉剤として使用しうる。
【００３２】ここで、上記化合物（２）のＲ1 は水素若
しくはＣ1 〜Ｃ6 の炭素原子を含有する直鎖若しくは分
岐鎖低級アルキル基を表す。具体的には、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル等をを挙げることができるが、これらに限定さ
れない。好ましくは、該Ｒ1 は水素、またはエチルであ
る。
【００３３】本発明のカルボラン含有ガドリニウム−Ｄ
ＴＰＡ錯体は、腫瘍組織内のホウ素キャリアーの蓄積量
を連続的にＭＲＩにより測定することができるばかりで
なく、それ自身ホウ素と同様に中性子捕捉断面積が大き
いガドリニウムも含有しているため、カルボランのみを
含有する中性子捕捉剤に比べ、更に強力なガン細胞致死
能力を持つことが期待できる。更に、本発明の錯体化合
物は、５つのカルボキシル基が遊離であるため、従来の
エステル結合、若しくはアミド結合でカルボラン等の活
性部位を導入したＤＴＰＡ誘導体よりも強く金属イオン
と配位することが可能となる。
【００３４】また、本発明の化合物（２）のうちＲ1 が
エチルである化合物（２ａ）およびＲ1 が水素である化
合物（２ｂ）は、前記化合物（１）を製造するための重
要な中間体であり、また、それ自身有用な中性子捕捉剤
となる化合物である。
【００３５】次に本発明の化合物の製造方法について説
明する。以下の製造方法において、Ｒ1 ’基はＣ1 〜Ｃ
6 の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖低級アルキ
ル基を表す。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等をを挙げること
ができるが、これらに限定されない。好ましくは、該Ｒ
1 ’はエチルである。
【００３６】また、Ｒ基は、Ｃ1 〜Ｃ6 の炭素原子を含
有する直鎖若しくは分岐鎖低級アルキル基を表す。具体
的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル等をを挙げることができるが、こ
れらに限定されない。好ましくは、該Ｒはメチル、エチ
ル、sec −ブチルである。
【００３７】まず、本発明の化合物（１）の製造方法に
ついて説明する。工程（ａ）は、化合物（３）にカルボ
ランユニットを導入する工程である。本行程は、パラジ
ウム・２（ベンジリデンアセトン）錯体［Ｐｄ（ｄｂ
ａ）2 ］のようなパラジウム触媒、および１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）の存在
下、化合物（３）とカルボラン誘導体（４）とを反応す
ることによって行われる。本反応は、ＴＨＦのようなエ
ーテル系溶媒中で行われる。本反応において、パラジウ
ム触媒は、化合物（３）に対して５〜１５モル％、好ま
しくは１０モル％使用する。また、カルボラン誘導体
（４）は、化合物（３）に対して２から４当量、好まし
くは２．５から３当量使用する。反応温度は、５０から
１５０℃、好ましくは、５０から１００℃、より好まし
くは５０から８０℃であり、反応時間は、１から２０時
間、好ましくは１から１０時間、より好ましくは１から
５時間である。本発明においては、上記Ｐｄ（ｄｂａ）
2 以外にもＰｄ2 （ｄｂａ）3 ・ＣＨＣｌ3 のような触
媒を使用することができる。また、ｄｐｐｅ以外には、
トリフェニルホスフィン、トリメチロールプロパンホス
ファイト等を使用することができるが、ｄｐｐｅが最も
好適である。
【００３８】得られた生成物（２ｃ）は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等の適切な手段で分離
精製することができる。本反応によって、選択的にカル
ボランユニットを導入することが可能となる。なお、上
記化合物（３）は、以下のようにして製造することが可
能である。
【００３９】
【化２７】
【００４０】但し、Ｒ1 ’は先に定義したとおりであ
る。 まず、第一段階として、ＤＴＰＡのカルボキシル基をエ
ステルで保護する。このエステル化には、通常のエステ
ル化反応を用いることができる。例えば、酸の存在下に
よるエステル化等を挙げることができる。具体的には、
濃硫酸、濃塩酸、トルエンスルホン酸のような強酸の存
在下、アルコール溶媒中でＤＴＰＡを処理すればよい。
使用するアルコールは、特に限定されないが、低級アル
コールが好ましく、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等がより好ましく、エタノールが最も好ましい。本
反応では、アルコールが溶媒の働きもするので特に溶媒
を用いる必要はないが、必要に応じて、溶媒を用いるこ
ともできる。いずれの場合においても、アルコールは大
過剰に用いる必要がある。また、アルコールは無水であ
ることが好ましい。反応温度は、５０℃から使用したア
ルコールの還流温度の間の適切な温度を使用する。ま
た、反応時間は、１から２４時間が好適である。反応が
完結したら、水酸化ナトリウムのようなアルカリ水溶液
で反応溶液を塩基性にし、得られた生成物（５）をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の適切な手
段で分離精製する。
【００４１】次に、得られたペンタエステル誘導体
（５）にアルコキシカルボニル基を導入し、化合物
（３）を得る。本反応では、カリウムビス（トリメチル
シリル）アミド（ＫＢＭＳＡ）、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
のような塩基で化合物（５）を処理し、ついでクロロ蟻
酸アルキル（但し、アルキルは先にＲ1 ’で定義したア
ルキルと同様である。）を作用させる。クロロ蟻酸アル
キルは、化合物（５）に対して２から４当量、好ましく
は２．５から３当量使用する。反応は、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦのようなエーテル系溶媒を用いて行われる。
反応温度、−６０〜−８０℃、好ましくは−７８℃でで
ある。反応時間は、塩基処理が２０分から２時間、クロ
ロ蟻酸アルキルとの処理が２０から１時間である。本反
応で得られた化合物（３）は、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等の適切な手段で分離精製するこ
とができる。
【００４２】工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で得られた
（２ｃ）を加水分解すると供に、導入されたカルボラン
ユニットの付け根のカルボキシル基の１つを脱炭酸する
ことによって、すべてのカルボキシル基が遊離の化合物
（２ｂ）を得る工程である。
【００４３】エステルの加水分解は、従来の脱エステル
化反応を用いて行えばよい。例えば、水酸化リチウムの
含水アルコール溶液で化合物（２ｃ）を処理し、ついで
１Ｎ塩酸のような酸で酸性化することによって化合物
（２ｃ）を得ることができる。塩基処理の反応温度は、
０から５０℃、好ましくは、１０から２５℃であり、反
応時間は、１から４０時間、好ましくは１から２０時
間、より好ましくは１から１０時間である。酸処理の反
応温度および反応時間は、−１０℃から１０℃、好まし
くは０℃で、５分から１時間、好ましくは５から３０分
である。また、酸は、上記塩酸以外にも希硫酸、希酢酸
等を使用することができる。得られた生成物（２ｃ）
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の
適切な手段で分離精製することができる。
【００４４】なお、上記カルボラン誘導体（４）は、下
記反応式で示すように、メチレンクロライドのようなハ
ロゲン化溶媒に溶解したクロロ蟻酸アルキルに約−１０
℃でピリジンのハロゲン化溶媒の溶液を加え、反応混合
物を約３時間撹拌することによって得た。また化合物
（６）はJ. L. Mauer, F. Verchier, A. J. Serino, C.
B. Knobler and M. F. Hawthorne, J. Org. Chem., 55,
838-843 (1990)に開示された、オルソカルボランを出
発原料とする方法により調製した。
【００４５】
【化２８】
【００４６】但し、Ｒは先に定義したとおりである。 工程（ｃ）は、前記工程で得られたカルボラン含有−Ｄ
ＴＰＡ誘導体（２ｃ）をガドリニウム金属イオンに配位
させる工程である。本行程では、カルボラン含有−ＤＴ
ＰＡ誘導体（２ｃ）のアルコール溶液に該誘導体（２
ｃ）と等量の三塩化ガドリニウム６水和物を加え、次い
で塩基で処理することによって目的のカルボラン含有ガ
ドリニウム−ＤＴＰＡ錯体を得る。カルボラン含有−Ｄ
ＴＰＡ誘導体（２ｃ）と三塩化ガドリニウム６水和物と
の反応は、０から５０℃、好ましくは室温（約２５℃）
で行われる。使用する溶媒は、アルコールであれば特に
限定されないが、低級アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等）が好ま
しく、メタノールが最も好ましい。反応時間は、１から
２４時間、好ましくは１から１０時間、最も好ましくは
２から５時間である。次のアルカリ処理で使用するアル
カリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を好
適に使用しうる。
【００４７】得られた化合物（１）は、メタノール−水
等の溶出液を用いて、ＨＰＬＣで精製することができ
る。以上のようにして、本願発明の化合物（１）を製造
することが可能である。
【００４８】次に、本発明の化合物（２ｃ）の製造方法
を説明する。化合物（２ｃ）は、上記化合物（１）の製
造方法の工程（ａ）と全く同様にして製造することがで
きる。即ち、上記化合物（３）にＰｄ（ｄｂａ）2 のよ
うなパラジウム触媒、およびｄｐｐｅの存在下、カルボ
ラン誘導体（４）を反応することによって行われる。本
反応の条件は、上記化合物（１）の製造方法の工程
（ａ）と全く同様である。本発明においては、上記Ｐｄ
（ｄｂａ）2 以外にもＰｄ2 （ｄｂａ）3 ・ＣＨＣｌ3
のような触媒を使用することができる。また、ｄｐｐｅ
以外には、トリフェニルホスフィン、トリメチロールプ
ロパンホスファイト等を使用することができるが、ｄｐ
ｐｅが最も好適である。得られた生成物（２ｃ）は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の適切な
手段で分離精製することができる。
【００４９】本反応によって、選択的にカルボランユニ
ットを導入することが可能となる。次に、本発明の化合
物（２ｂ）の製造方法について説明する。化合物（２
ｂ）の製造方法の工程（ａ）および工程（ｂ）は、上記
本発明の化合物（１）の製造方法の工程（ａ）および工
程（ｂ）と全く同様である。即ち、本製造方法の工程
（ａ）は上記化合物（３）にＰｄ（ｄｂａ）2 のような
パラジウム触媒、およびｄｐｐｅの存在下、カルボラン
誘導体（４）を反応することによって行われる。本反応
の条件は、上記化合物（１）の製造方法の工程（ａ）と
全く同様である。本発明においては、上記Ｐｄ（ｄｂ
ａ）2 以外にもＰｄ2 （ｄｂａ）3 ・ＣＨＣｌ3 のよう
な触媒を使用することができる。また、ｄｐｐｅ以外に
は、トリフェニルホスフィン、トリメチロールプロパン
ホスファイト等を使用することができるが、ｄｐｐｅが
最も好適である。本反応によって、選択的にカルボラン
ユニットを導入することが可能となる。
【００５０】また、本製造方法の工程（ｂ）は、前記工
程（ａ）で得られた（２ｃ）を加水分解すると供に、導
入されたカルボランユニットの付け根のカルボキシル基
の１つを脱炭酸する。本反応の条件も、上記化合物
（１）の製造方法の工程（ｂ）と全く同様である。得ら
れた生成物（２ｂ）は、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、再結晶等の適切な手段で分離精製することがで
きる。
【００５１】
【発明の実施の形態】以下に本発明を実施例に沿って更
に詳細に説明する。以下の例では、Ｒ1 がエチル基であ
る場合を例に取り説明する。 調製例 ＤＴＰＡのペンタエチルエステル（５ａ）の合成
【００５２】
【化２９】
【００５３】ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）
（２５ｇ、６３．５mmol）と濃硫酸（１０ml、１８０mm
ol）を無水エタノール（５００ml）に溶解し、この混合
物を２０時間還流した。反応液を濃縮し、塩化メチレン
で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液を０℃で加えて、塩基
性にした。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4 で貫挿し、
濾過した。濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝２：３）で精製し、純粋のエチルエステル（５
ａ）を得た（２６．８８ｇ、５０．４mmol、７８．３
％）。
【００５４】＜スペクトルデータ＞ IR (Film):2979(s), 1735(s), 1029(s), 728(m) cm-1.1 H-NMR(CDCl3 ):δ (ppm) 4.21-4.1 (m, 10H), 3.57
(s, 8H), 3.49 (s, 2H), 2.9-2.75 (m, 8H), 1.27 (t,
J=7.5Hz, 12H), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H).13 C-NMR(CDCl3 ):δ (ppm) 171.5(q), 171.2(q), 60.3
(d), 60.1(d), 55.2(d), 52.7(d), 52.2(d), 14.2(s), 元素分析：Ｃ24Ｈ43Ｎ3 Ｏ12に対する計算値：C 54.02,
H 8.12, N 7.87 実測値：C 53.79, H 7.88, N 7.72 下記化合物（３ａ）の合成
【００５５】
【化３０】
【００５６】カリウム（ビストリメチルシリル）アミド
（０．５Ｍ トルエン溶液、１５ml、７．５mmol）とＴ
ＨＦを窒素雰囲気下において−７８℃に冷却した１００
mlフラスコに入れた。上記工程（ａ）で得られた化合物
（５ａ）（２ｇ、３．７５mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶
液を１２分かけてゆっくり滴下した。反応混合物を−７
８℃で７０分撹拌した後、あらかじめ冷却しておいた２
Ｎ ＮＨ4 Ｃｌ水溶液とエーテルを反応混合物に加え、
反応を停止した。得られた反応混合物をエーテルで抽出
し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮
し、粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、純粋な化合物（３ａ）を得た（１．
２ｇ、１．９８mmol、５２．８％）。
【００５７】IR (Film):2980(s), 1728(s), 1034(s), 7
28(m) cm-1.1 H-NMR(CDCl3 ):δ(ppm) 4.48 (s, 1H), 4.27-4.06 (m,
12H), 3.67 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.48 (s, 2H),
2.97-2.73 (m, 8H), 1.33-1.2 (m, 18H).13 C-NMR(CDCl3 ):δ (ppm) 171.6(q), 171.3(q), 168.4
(d), 168(q), 67.5(t), 61.4(d), 61.5(d), 60.4(d), 6
0.2(d), 55.2(d), 55.1(d), 53.5(d), 53.2(d), 52.7
(d), 52.3(d), 51.5(d), 14.5(s). 元素分析：Ｃ27Ｈ47Ｎ3 Ｏ12に対する計算値：C 53.54,
H 7.82, N 6.94 実測値：C 53.36, H 7.51, N 6.78. カルボラン誘導体（４）の合成 Ｒ＝イソブチルである化合物（４ａ）の合成 窒素下に、クロロ蟻酸イソブチル（１．１１g 、８．１
mmol ）のメチレンクロリド（５ml）溶液に、化合物
（６）（５４１mg，２．７mmol）（化合物（６）はJ.
L. Mauer, F. Verchier, A. J. Serino, C. B. Knobler
and M. F. Hawthorne, J. Org. Chem., 55, 838-843
(1990)に開示された、オルソカルボランを出発原料とす
る方法により調製した。）とピリジン（１．４ml）のメ
チレンクロリド（５ml）溶液を−１０℃で加えた。３時
間撹拌後、反応混合物を氷水にあけた。有機層を抽出
し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過、濃縮後、粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル）（１：１）を用いて溶出）で精製して（４
ａ）を得た（６５３．４mg、２．１８mmol、８０．６
％〕。
【００５８】IR（Film）：3072(s), 2966(s), 2595(s),
1750(s), 1646(m), 1471(s), 1019(s), 720(s) cm-1；1 H-NMR(CDCl3 ):δ(ppm) 5.83‐5.68(m, 1H), 5.52 (d,
J ＝7.5Hz, 1H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.96 (dd, J＝
2.5, 6.5Hz，1H), 3.95 (dd, J＝2.5, 6.5Hz,1H), 3.87
(s, 1H), 2.07-1.90 (m, 1H), 0.95 (d, J ＝6.5Hz,
6H ）ppm13 C-NMR(CDCl3 ）：δ153.5(q), 131.2(t), 121.7(d),
76.8(t), 75.1(d), 74.7(q), 59.2(t), 27.8(t) ，18.9
(s) ． 元素分析：Ｃ10Ｈ24Ｂ10Ｏ3 に対する計算値：C 39.98,
H 8.05 実測値：C 40.28, N 7.75. Ｒ＝エチルである化合物（４ｂ）の合成 同様に、化合物（６）（１．２０g 、５．９８mmol）、
クロロ蟻酸エチル（１．９５g 、１７．９３mmol）、ピ
リジン（２．９ml）から（４ｂ）を得た（１．４８g 、
５．４４mmol、９１％）。
【００５９】IR（Film）:3072(s), 2985(s), 2593(s),
1752(s), 1645(m), 1002(s) cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) ：δ5.82‐5.67 (m, 1H), 5.51 (d, J=
7.5Hz, 1H), 5.48-5.38 (m, 2H), 4.23 (q, J=7Hz, 2
H), 3.87 (s，1H), 1.33 (t, J=7Hz, 3H) ppm；13 C-NMR(CDCl3 ）：δ153.3(q), 131.2(t), 121.9(d),
76.9(t), 74.7(q), 65.3(t) ，59.3(d), 14.1(s) ppm. 元素分析：Ｃ8 Ｈ20Ｂ10Ｏ3 に対する計算値：C 35.28,
H 7.4 実測値：C 35.08, N 7.16. Ｒ＝メチルである化合物（４ｃ）の合成 同様に、化合物（６）（１．４５g 、７．２３mmol）、
クロロ蟻酸メチル（２．０５g 、２１．７mmol）、ピリ
ジン（３．８ml）から（４ｃ）を合成した（１．４４g
、５．５７mmol、７７．２％）。
【００６０】IR（KBr ）：3080(s), 2970(m), 2590(s),
1720(s), 1650(w), 1440(s), 1250(s), 720(s) cm-1；1 H-NMR(CDCl3 ) ：δ5.82-5.67 (m, 1H), 5.51 (d, J=
7.5Hz, 1H), 5.48-5.40 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.83
(s, 3H) ppm13 C-NMR(CDCl3 ）：δ153.9(q), 131.0(t), 122.0(d),
77.0(t), 74.5(q), 59.2(t), 55.6(s) ppm 元素分析：Ｃ7 Ｈ18Ｂ10Ｏ3 に対する計算値：C 32.55,
H 7.02 実測値：C 32.6, N 6.8 .
【００６１】
【実施例】
化合物（２ａ）の製造 化合物（３ａ）（１当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）2 （０．１
当量）、ｄｐｐｅ（０．２当量）および（４）（３当
量）をＴＨＦに溶かし１２時間窒素下で還流した。ＴＨ
Ｆ留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキ
サン−酢酸エチル−メタノール（４０：２０：１）を溶
出液として用いて精製し、（２）の純品を得た。（４
ａ）から（４ｃ）の化合物を用い化合物（２ａ）を製造
した。結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】化合物（２ｂ）の製造 （２ａ）（１．１６g ，１．４７mmol）のエタノール
（５ml）溶液に３０分かけてＬｉＯＨ‐Ｈ2 Ｏ（５５
８．２mg、１３．３mmol）のエタノール（３０ml）溶液
を室温で加えて１２時間撹拌した。反応混合物をセライ
トで濾過してエタノールを留去した。残査を水（１５m
l）で希釈し、エーテルを加えて水に解けない不純物を
取り除いた。塩酸水溶液（１０．８％、４．５g 、１
３．３mmol）を０℃で加えて酸性にした。２０分撹拌
後、沈殿物を集め、これをメタノール（２０ml）に溶か
し、ＨＰＬＣでＭｅＯＨ−Ｈ2 Ｏ（５：２）を流出液と
して用いて精製し、３を得た（５４７．８mg、０．９９
８mmol、６７．９％）。
【００６４】IR（KBr ）： 3411(m), 3014(s), 2592
(s), 1726(s), 1632(s), 1396(s), 1222(s), 1018(m) c
m-1；1 H-NMR(CDCl3 ) ；δ6.17 (dt, J=7, 15.5Hz, 1H), 5.8
9 (d, J=15.5Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.06-3.88 (m, 1
H), 3.62 (s, 4H), 3.53-3.08 (m, 12H), 2.65-2.4 (m,
2H) ppm;13 C-NMR(CDCl3 ）：δ 175.7(q), 174.5(q), 174.1(q),
170.4(q), 136.3(t),127.7(d), 75.1(q), 65.3(t), 6
2.4(t), 56.1(d), 55.7(d), 53.9(d), 53.8(d), 53(d),
50.7(d), 50.3(d), 33.3(d) 元素分析：Ｃ19Ｈ37Ｂ10Ｎ3 Ｏ10・１／２Ｈ2 ０に対す
る計算値：C 39.04, H 6.55 ，N 7.19；実測値：C 38.9
6, H 6.43, N 7.05. カルボラン含有ガドリニウム−ＤＴＰＡ錯体（１）の製
造 ＧｄＣｌ3 ・６Ｈ2 ０（１３９．７mg，０．３７４mmo
l）を、（２ｃ）（２１５．４mg、０．３７４mmol）の
メタノール（５ml）溶液に撹拌しながら室温で加えて、
さらに５時間撹絆した。Ｎａ2 ＣＯ3 （３１．４mg、
０．３７４mmol）を加え、室温で３０分撹拌し、ＭｅＯ
Ｈ（５ml）を加えて混合物を希釈し、ＨＰＬＣでＭｅＯ
Ｈ−Ｈ2 ０（５：２）を用いて溶出し、精製して（１）
を得た（１５２．７mg、０．２０９mmol、５５．９
％）。
【００６５】IR（KBr ）3375(m), 2980(m), 2592(s), 1
596(s), 1405(s), 1094(s), 1021(m), 723m cm-1； 元素分析：Ｃ19Ｈ37Ｂ10Ｎ3 Ｏ10Ｇｄ・1 ／4 Ｈ2 ０に
対する計算値：C 31.08,H 4.74, N 5.72 ；実測値：C 3
1.45, H 4.77, N 5.33.
【００６６】
【発明の効果】本発明のカルボラン含有ガドリニウム−
ＤＴＰＡ錯体は、腫瘍組織内のホウ素キャリアーの蓄積
量を連続的にＭＲＩにより測定することができるばかり
でなく、それ自身ホウ素と同様に中性子捕捉断面積が大
きいガドリニウムも含有しているため、カルボランのみ
を含有する中性子捕捉剤に比べ、更に強力なガン細胞致
死能力を持つことが期待できる。更に、本発明の錯体化
合物は、５つのカルボキシル基が遊離であるため、従来
のエステル結合、若しくはアミド結合でカルボラン等の
活性部位を導入したＤＴＰＡ誘導体よりも強く金属イオ
ンと配位することが可能となる。
【００６７】また、本発明の化合物（２）のうちＲ1 が
エチルである化合物（２ａ）およびＲ1 が水素である化
合物（２ｂ）は、前記化合物（１）を製造するための重
要な中間体であり、また、それ自身有用な中性子捕捉剤
となる化合物である。また、本発明により、カルボラン
含有ガドリニウム−ＤＴＰＡ誘導体およびその中間体の
簡便な製造方法が提供される。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式で表されるカルボラン含有ガドリニ
    ウム−ＤＴＰＡ錯体（１）。 【化１】
  2. 【請求項２】 下記一般式で表されるカルボラン含有−
    ＤＴＰＡ誘導体（２）。 【化２】 但し、Ｒ1 は、水素若しくは低級アルキル基を表す。
  3. 【請求項３】 下式で表されるカルボラン含有−ＤＴＰ
    Ａ誘導体（２ａ）。 【化３】
  4. 【請求項４】 下式で表されるカルボラン含有−ＤＴＰ
    Ａ誘導体（２ｂ）。 【化４】
  5. 【請求項５】 下式で表されるカルボラン含有ガドリニ
    ウム−ＤＴＰＡ誘導体（１）の製造方法であって、 【化５】 （ａ）下記反応式で示されるようにＤＴＰＡエステル誘
    導体（３）とカルボラン誘導体（４）とを、パラジウム
    触媒の存在下において反応し、カルボラン含有ＤＴＰＡ
    誘導体（２ｃ）を得る工程と、 【化６】 但し、Ｒ1 ’およびＲは低級アルキル基を表す。 （ｂ）前記工程（ａ）で得られたカルボラン含有ＤＴＰ
    Ａ誘導体（２ｃ）を塩基で処理し、次いで酸で処理する
    ことによって脱エステル化および脱炭酸を行い、化合物
    （２ｂ）を得る工程と、 【化７】 但し、Ｒ1 ’は低級アルキル基を表す、 （ｃ）前記工程（ｂ）で得られた化合物（２ｂ）と三塩
    化ガドリニウム６水和物とを反応し、次いでアルカリで
    処理することによって、カルボラン含有ガドリニウム−
    ＤＴＰＡ誘導体（１）を得る工程とを具備した方法。 【化８】
  6. 【請求項６】 下記式で表されるカルボラン含有ＤＴＰ
    Ａ誘導体（２ｃ）の製造方法であって、ＤＴＰＡエステ
    ル誘導体（３）とカルボラン誘導体（４）とを、パラジ
    ウム触媒の存在下において反応し、カルボラン含有ＤＴ
    ＰＡ誘導体（２ｃ）を得る工程を具備することを特徴と
    する製造方法。 【化９】 但し、Ｒ1 ’およびＲは低級アルキル基を表す。
  7. 【請求項７】 下記式で表されるカルボラン含有ＤＴＰ
    Ａ誘導体（２ｂ）の製造方法であって、 【化１０】 （ａ）下記反応式で示されるようにＤＴＰＡエステル誘
    導体（３）とカルボラン誘導体（４）とを、パラジウム
    触媒の存在下において反応し、カルボラン含有ＤＴＰＡ
    誘導体（２ｃ）を得る工程と、 【化１１】 但し、Ｒ1 ’およびＲは低級アルキル基を表す。 （ｂ）前記工程（ａ）で得られたカルボラン含有ＤＴＰ
    Ａ誘導体（２ｃ）を塩基で処理し、次いで酸で処理する
    ことによって脱エステル化および脱炭酸を行い、化合物
    （２ｂ）を得る工程とを具備する製造方法。 【化１２】 但し、Ｒ1 ’は低級アルキル基を表す。
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