WO1995026353A1 - Nuevos compuestos de boro iodados como agentes de contraste a los rayos x y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents
Nuevos compuestos de boro iodados como agentes de contraste a los rayos x y composiciones farmaceuticas que los contienen Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Definitions
- New iodinated boron compounds as X-ray contrast agents and pharmaceutical compositions containing them are used as X-ray contrast agents and pharmaceutical compositions containing them.
- Iodized X-ray contrast agents are compounds that, due to their high iodine content, are useful in radiodiagnosis. Molecularly they can be considered constituted by an organic chemical substructure that supports iodine atoms and a hydrophilic substructure, which enables the aqueous solubility of the compound. In order to achieve adequate chemical stability, the iodine atoms must be covalently linked to aryl, heteroaryl or vinyl type carriers. The number of iodine atoms per organic substructure carrier is low (at most 3 in the case of a benzene ring, since the other positions must be occupied by bridges or hydrophilic chains). Consequently, the amount of contrast agent that must be administered to produce opacity will be the greater the lower its iodine content, with the consequent risks of undesirable effects.
- - t is the number of iodine atoms in the molecule, which can vary from 0 to 10.
- - r is a digit that expresses the valence of Q.
- the boro-derivative molecules usable as contrast agents, can have a dimeric structure of general formula II
- - t is the number of iodine atoms of each monomer substructure, which can vary from 0 to 10.
- - R H, COCH 3 , COCH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 CH (OH) CH 2 OH.
- the compounds of general formula I and II have proved useful as radiopaque agents to X-rays, due to their high iodine content, also presenting adequate water solubility to allow intravascular administration, sufficient stability to allow sterilization by autoclaving at 120 ° C, an osmolality comprised between 300 and 600 mOs / g and low intravenous toxicity in the mouse which, expressed in terms of mean lethal dose (LD 50 ), is of the order of 2 to 10 g of iodine per kg animal weight
- iodinated boron compounds, of general formula I and II can also be used for selective visualization by means of X-rays of certain organs or body structures such as the liver, spleen or lymphatic system, in solutions aqueous with pharmaceutically acceptable agents at concentrations between 50 and 400 mg I / ml, and even as therapeutic agents for the selective destruction of tumor cells.
- the aforementioned pharmaceutically acceptable agents which can be incorporated into the aqueous solutions of the boron compounds of general formulas I and II, may be: heavy metal sequestering agents, such as the sodium and / or calcium salts of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) in concentrations from 0.05 to 2 mM / 1, pH stabilizing agents, such as tromethamine (tris- (hydroxymethyl) aminomethane), N-methylglucamine, phosphate, citrate or bicarbonate ions.
- heavy metal sequestering agents such as the sodium and / or calcium salts of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) in concentrations from 0.05 to 2 mM / 1
- pH stabilizing agents such as tromethamine (tris- (hydroxymethyl) aminomethane), N-methylglucamine, phosphate, citrate or bicarbonate ions.
- Triiodine-dicarba-.nidO-potassium undecaborate 1 g (2 mmol) of triiodo-o-carborane (example 1) is transformed into the corresponding .Nido-derivative following the conditions of Example 2.
- TLC chloroform / methanol 7: 3, 2% PdCl 2 in acetonitrile / water 1: 1 as revealing agent
- R f 0.50.
- Example 4 The isolation procedure described in Example 4 is followed, obtaining 9.5 g (70%) of a lightly colored solid that is purified by preparative liquid chromatography (Delta Prep 3000).
- the solid product is dried under vacuum at 40 ° C and then dissolved in the minimum amount of 5% sodium hydroxide, precipitating with 5% hydrochloric acid. 5 ml of a freshly prepared solution of 3% sodium hydrosulfite are added. Filter and wash with water (6 x 40 ml), drying under vacuum at
- 1,12-bis- (2,3-dihydroxypropylamino) -decayodododecaborate sodium To a solution of 2.5 g (1.7 mmol) of 1,112-diamino-decayodododecaborate sodium (example 13) in 50 ml of dry DMA 0.7 g (5.1 meq) are added ) of anhydrous potassium carbonate and 1 g (5.1 mmol) of 2,2-dimethyl-4-bromomethyl-l, 3-dioxolane in 5 ml of dry DMA. It is heated at 1602C for 24 h, then cooled to room temperature. The product is precipitated by adding 5% hydrochloric acid to the reaction medium until acidic pH.
- This solid is suspended in 10 ml of water and 811 mg (2 meq) of sodium hydroxide in 3 ml of water are added. The resulting solution is passed 6 times through 6 ml of basic IRA-67 resins. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is dried under vacuum at 40 ° C with phosphorus pentoxide, obtaining 1.3 g of a slightly colored solid.
- Example 17 1.12-bis- [N-acetyl-N- (2,3-dihydroxypropyl) amino] -decayodododecaboborate
- 12-bis- (2, 3 -dihydroxypropylamino) sodium decayodododecaborate (example 15) in 30 ml of acetonitrile 5 ml of acetyl chloride are added, heating at reflux for 1 h. It is cooled to room temperature and 10 ml of 5% hydrochloric acid is added, stirring for a few minutes.
- the residue is redissolved in the minimum amount of 5% sodium hydroxide and re-precipitated with 5% hydrochloric acid. Filter and wash with water (3 x 15 ml), drying under vacuum at 40 ° C with phosphorus pentoxide. 600 mg of a colorless solid are obtained, which is suspended in 10 ml of water and 24 mg (0.6 mmol.) Of sodium hydroxide in 1 ml of water are added. The solution is passed 6 times through two ml of basic IRA-67 resins. The solvent is removed under reduced pressure and dried under vacuum at 402C with phosphorus pentoxide, obtaining 350 mg (53%) of a slightly colored solid.
- the residue is broken down into 30 ml of 5% hydrochloric acid, filtered and dried in vacuo with phosphorus pentoxide. 4 g of a colorless solid are obtained, which is suspended in 120 ml of acetonitrile and 30 ml of 5% hydrochloric acid. It is heated at 60SC for 3 h. It is cooled to room temperature and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is broken down into 50 ml of 5% hydrochloric acid, filtered, washed with water and dried under vacuum with phosphorus pentoxide.
- the residue is broken down into 40 ml of 5% hydrochloric acid, filtered, washed with water and dried under vacuum with phosphorus pentoxide. 3 g of a colorless solid are obtained, which is suspended in 90 ml of acetonitrile and 25 ml of 5% hydrochloric acid. It is heated at 60sc for 3 h. It is cooled to room temperature and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 ml of 5% hydrochloric acid, filtered, washed with water and dried under vacuum at 40 ° C with phosphorus pentoxide. 2.8 g are obtained, which are suspended in 5 ml of water and treated with 144 mg of sodium hydroxide in 5 ml of water. The solution is filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified by flash column chromatography (7: 3 chloroform / methanol), obtaining 2.3 g (72%) of product.
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Abstract
Se describen en la presente invención nuevos compuestos orgánicos de boro de estructura monomérica (I): [BxCyH¿(x+y-t-w)?ItZw],2/rQ y dimérica (II): {[B12H¿(12-t-w)?ItZw]-N(R)-[B12H¿(12-t-w)?ItZw]},4/rQ caracterizados por contener un elevado porcentaje molar de iodo, que son útiles como agentes radioopacos en uroangiografía, cardioangiografía, etc., así como en la visualización selectiva de órganos o sistemas corporales, tales como hígado, bazo o sistema linfático. Los compuestos de fórmula general (I) y (II) son también útiles en la terapéutica selectiva de tumores. La invención se refiere también a las preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos reivindicados de fórmula general (I) y (II).
Description
Nuevos compuestos de boro iodados como agentes de contraste a los Rayos X y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los agentes iodados de contraste a los rayos X son compuestos que, debido a su alto contenido en yodo, son útiles en radiodiagnóstico. Molecularmente pueden considerarse constituidos por una subestructura química orgánica que soporta los átomos de yodo y una subestructura hidrofílica, que posibilita la solubilidad acuosa del compuesto. En orden a alcanzar una estabilidad química adecuada, los átomos de yodo deben estar unidos covalentemente a portadores tipo arílico, heteroarílico o vinílico. El número de átomos de yodo por portador subestructural orgánico es bajo (como máximo 3 en el caso de un anillo bencénico, ya que las otras posiciones deben estar ocupadas por puentes o por cadenas hidrofílicas) . Consecuentemente, la cantidad de agente de contraste que debe administrarse para producir opacidad será tanto mayor cuanto menor sea su contenido en yodo, con los consiguientes riesgos de efectos indeseables.
Por tanto, es evidente la necesidad de unos sustratos portadores capaces de unirse fácilmente y de forma estable a gran cantidad de átomos de yodo. En este sentido, la utilización de cajas de boro permite la introducción de un número considerable de átomos de yodo por molécula y en consecuencia obviar los posibles efectos indeseables que conlleva una administración de dosis elevadas de agente de contraste. Además, dada la selectividad de la mayoría de las cajas de boro por algunos órganos y tejidos, la utilización de yodoboranos y de yodocarboranos permitiría la visualización específica de los mismos.
Los boroderivados, objeto de la presente invención, para uso como agentes de contraste en angiografía, urografía, tumores, etc., utilizables también en terapia por captura neutrónica (BNCT) o como portadores de citostáticos, tienen por fórmula general I
[BxCyH(x+y-..w)ItZw],2/rQ I
donde :
- x = 12 cuando y=0 o x=10 cuando y=2. - t es el número de átomos de yodo de la molécula, pudiendo variar de 0 a 10.
- Z es un sustituyente, cuya naturaleza es la siguiente:
CH20H - CH(OH)CH(OH)CH2OH
CH2CH(OH)CH2OH
NR,R2, siendo R, y/ o R2=H, C0CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2OH.
NHCH(CONHR') , donde R,=CH2CH2OH ó CH2CH ( OH ) CH20H . - w es el número de veces que está presente el sustituyente Z en la caja de boro, siendo normalmente w=2.
- Q es un catión de naturaleza inorgánica (Na, K, Ca) u orgánica (meglumina, arginina, lisina) , presente sólo cuando y=0.
- r es un dígito que expresa la valencia de Q.
De forma preferente, las moléculas de boroderivados, utilizables como agentes de contraste, pueden tener estructura dimérica de fórmula general II
{ [B12H(12.t.w)ItZw]-N(R)-[B12H(12.t.w)ItZw] },4/rQ II
donde: - t es el número de átomos de yodo de cada subestructura de monómero, pudiendo variar de 0 a 10.
- Z es un sustituyente del tipo -NR]R2, siendo Rj y/ó R2= H, COCH3, COCH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 y CH2CHOHCH2OH.
- w es el número de veces que está presente el sustituyente Z en cada subestructura de borano, siendo normalmente w=l y 1,7 las posiciones relativas de Z y el nitrógeno puente.
- R=H, COCH3, COCH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OH) CH2OH.
- Q y r tienen el mismo significado que en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula general I y II han demostrado ser útiles como agentes radioopacos a los rayos X, debido a su elevado contenido en iodo, presentando además una adecuada solubilidad en agua para permitir su administración intravascular, una estabilidad suficiente para permitir su esterilización mediante autoclavado a 120°C, una osmolalidad comprendida entre 300 y 600 mOs/ g y una baja toxicidad por vía intravenosa en el ratón que, expresada en términos de dosis letal media (DL50) , es del orden de 2 a 10 g de iodo por kg de peso del animal. Por otro lado, los compuestos iodados de boro, de fórmula general I y II, se pueden utilizar también para la visualización selectiva por medio de los rayos X de determinados órganos o estructuras corporales como el hígado, el bazo o el sistema linfático, en soluciones acuosas con agentes farmacéuticamente aceptables a concentraciones comprendidas entre 50 y 400 mg I/ml, e incluso como agentes terapéuticos para la destrucción de forma selectiva de células tumorales.
Los agentes farmacéuticamente aceptables citados, que se pueden incorporar a las soluciones acuosas de los compuestos de boro de fórmulas generales I y II, pueden ser: agentes secuestrantes de metales pesados, tales como las sales sódicas y/o calcicas del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en concentraciones desde 0,05 hasta 2 mM/1, agentes estabilizadores del pH, como trometamina (tris- (hidroximetil)aminometano) , N-metilglucamina, iones fosfato, citrato o bicarbonato.
El procedimiento por el que se ha obtenido la mayor cantidad del o-carborano más yodado es el decrito por W.H. Knoth y cois.: Inorg. Chem. 1964, 3(2), 159-167, para la yodación de boranos. Ni con este procedimiento, ni con cualquiera de los descritos para la yodación de carboranos
por V.I. Stanko y cois. : Zh. Obshch. Khi . 1968, 38(6), 1348- 1352 y L.I. Zakharkin y V.N. Kalinin: Bull Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1966, 549-551, se obtuvieron productos de yodación únicos. Por el contrario, todos los brutos de yodación se caracterizaron por contener mono, di, tri y tetrayodo-o-carboranos en distintas proporciones, que en nuestro caso hemos tenido que separar y purificar empleando diversas técnicas cromatográficas, como se detalla en los ejemplos que se especifican a continuación.
Ejemplo 1
A una disolución de 7.8 g (0.054 mol) de o-carborano en 40 mi de tetracloroetano se adicionan poco a poco 52.68 g (0.324 mol) de monocloruro de yodo en 50 mi de tetracloroetano y se calienta a reflujo durante 8 h. A continuación se enfría a temperatura ambiente y se deja estar 18 h. El medio de reacción se vierte sobre 400 mi de cloroformo. Esta solución orgánica se lava sucesivamente con hidrosulfito sódico al 10% (2 x 75ml) y con agua (2 x 75ml) , secándose sobre sulfato sódico anhidro. Se filtra, se lava con cloroformo (2 x 50 mi) y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en n-hexano, se filtra y se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 28 g de un sólido amarillento. La CCF (cloroformo/n-hexano 8:2, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante) de este bruto de reacción muestra la presencia de tres productos A, B y C de Rf= 0.54, 0.37 y 0.25 respectivamente, correspondientes a los di, tri y tetrayodo-o-carboranos.
La separación de estos compuestos se realizó por cromatografía en columna flash, eluyendo con cloroformo/metanol 8:2, obteniéndose los rendimientos siguientes: diyodo-o-carborano (19%) , triyodo-o-carborano (69%) y tetrayodo-o-carborano (10%) .
Ej emplo 2
Piyodo-dicarba-jiido-undecaborato potásico
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. una mezcla de 0.89 g (2.25 mmol) de diyodo-o-carborano (ejemplo 1), 0.3 g (5.2 mmol) de hidróxido potásico y 6 mi de etanol. A continuación se calienta 2 h a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se pasa a través del medio de reacción una corriente de dióxido de carbono. Se filtra el carbonato potásico formado y se lava con etanol (2 x 25 mi) , eliminándose el disolvente a presión reducida del conjunto de filtrado y lavados. El residuo se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 0.7 g (74%) de un sólido incoloro. CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.55.
IR (KBr) , v = 3075, 2550cm'1.
RMN-nB (trif luoreterato de boro) , o = -31 . 37 (d , 1B-H) , - 26 . 19 (dd , IB — H , JBH = 52 Hz ) , -22 . 10 ( s , 2B-I ) , -19 . 13 (d , 2B-H) , -15 . 12 (d , 1B-H) y -7 . 74 ppm (d , 2B-H) .
Ejemplo 3
Triyodo-dicarba-.nidO-undecaborato potásico 1 g (2 mmol) de triyodo-o-carborano (ejemplo 1) se transforma en el correspondiente .nido-derivado siguiendo las condiciones del ejemplo 2. Se obtienen 0.8 g (73%) de un sólido incoloro. CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.50.
IR (KBr), v = 3050, 2575cm_1.
RMN-πB (trifluoeterato de boro) , o = -33.41 (s, 1B-I) , -26.71 (dd, IB—H, JBH = 52 Hz) , -19.23 (s, 2B-I) , -17.40 (d, 2B-H) , -14.09 (d, 1B-H) y -7.72 ppm (d, 2B-H) .
Ej emplo 4
1,2-bis-(1.2,3-trihidroxipropil)-divodo-o-carborano
A una disolución de 12 g (30.30 mmol) de diyodo-o- carborano (ejemplo 1) en 72 mi de THF seco se adiciona en atmósfera inerte a 0°-C 26.72 mi (66.80 mmol) de una disolución 2.5M de butillitio. Se agita 1 h a 02C y se enfría acontinuación a -lose, adicionándose una disolución de 8.68 g (66.70 mmol) de 5,5-dimetil-l,4-dioxolanil-2-carbaldehido en 22 mi de THF seco. Después se calienta lentamente a temperatura ambiente y se deja agitando toda la noche.
Se añaden 5 mi de bicarbonato sódico al 5% al medio de reacción y se filtra. El filtrado se extrae con éter etílico (6 x 75 mi) y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se filtra, se lava el sulfato magnésico con éter etílico (2 x 50 mi) y se elimina el disolvente a presión reducida de filtrado y lavados. El residuo se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 17.7 g (89%) de un sólido incoloro. A continuación se trata con una mezcla de 40 mi de ácido clorhídrico al 20% y 60 mi de acetonitrilo durante 2 h a temperatura ambiente. Se neutraliza con bicarbonato sódico al 5% y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en 100 mi de metanol, se filtra y se lava con metanol (1 x 50 mi) y se vuelve a eliminar el disolvente a presión reducida. Se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 12.7 g (73%) de un sólido ligeramente coloreado. El producto se purifica por cromatografía líquida preparativa (Delta Prep 3000) .
CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.60/0.38.
IR (KBr), v = 3600-3400, 2950, 2900 y 2550cm_1. RMN-πB (trifluoreterato de boro), o = -33.86 (d, 2B-H) , - 27.74 (d, 1B-H) , -24.51 (s, 2B-I) , -20.69 (d, 2B-H) , -17.07 (d, 1B-H) y -10.19 ppm (d, 2B-H) .
Ej emplo 5
1 ,2-bis-(1,2.3-trihidroxipropil)-triyodo-o-carborano
A una disolución de 10 g (19.2 mmol) de triyodo-o- carborano (ejemplo 1) en 60 mi de THF seco se adiciona en atmósfera de nitrógeno a 02C 16.9 mi (42.24 mmol) de una disolución 2.5 M de butillitio. Después de agitar 1 h a dicha temperatura, se enfría a -10°-C y se adiciona una disolución de 5.5 g (42.2 mmol) de 5,5-dimetil-l,4-dioxolanil-2- carbaldehido en 15 mi de THF seco. Se calienta suavemente a temperatura ambiente y se deja agitando toda la noche.
Se sigue el procedimiento de aislamiento descrito en el ejemplo 4, obteniéndose 9.5 g (70%) de un sólido ligeramente coloreado que se purifica por cromatografía líquida preparativa (Delta Prep 3000) .
CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.56/0.35.
IR (KBr), v = 3550, 3400, 2950, 2900 y 2850cm-'. RMN-πB (trifluoreterato de boro), o = -33.89 (s, 1B-I) , - 32.00 y -25.22 (dos dobletes correspondientes a las partes proporcionales de los isómeros de posición de 1B-H) , -21.00 y - 19.57 (dos singletes correspondientes a las partes proporcionales de 2B-I) , -17.40 (m, 4B-H) y 8.00 ppm (d, 2B- H) .
Ejemplo 6
7,8-bis-(1,2,3-trihidroxipropil)-divodo-7 ,8-dicarba-nido-un- decaborato potásico
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. una mezcla de 1.5 g (2.6 mmol) de 1,2-bis-(1,2,3-trihidroxipropil) - diyodo-o-carborano (ejemplo 4), 0.34 g (6 mmol) de hidróxido potásico y 8 mi de etanol. A continuación se calienta 2 h a reflujo y después se enfría a temperatura ambiente. Se pasa corriente de dióxido de carbono, filtrándose a continuación el carbonato potásico. Se lava con etanol (2 x 25 mi) y se
elimina el disolvente a presión reducida del conjunto de filtrado y lavados. El residuo se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 1.2 g (76%) de un sólido ligeramente coloreado. CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.50.
IR (KBr), V = 3450, 3200, 2950, 2850 y 2500CH.-1.
Ejemplo 7
7,8-bis-(1.2.3-trihidroxipropil)-trivodo-7.8-dicarba-j-ic7o-un- decaborato potásico
Siguiendo el procedimiento señalado en el ejemplo 6, se transforman 1.5 g (2.1 mmol) de 1, 2-bis-(1,2,3- trihidroxipropil)-triyodo-o-carborano (ejemplo 5) en el correspondiente nido-derivado. Se obtienen 1.3 g (85%) de un sólido incoloro.
CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.45.
IR (KBr), v = 3550, 3400. 2950. 2900, 2850 y 2550cm_1.
Ejemplo 8
1.2-dihidroximetil-diyodo-o-carborano
A una disolución de 1.98 g (5 mmol) de diyodo-o- carborano (ejemplo 1) en 10 mi de éter etílico seco se adiciona en atmósfera inerte a 0°-C 4.8 mi (12 mmol) de butillitio 2.5 M. Se agita a esa temperatura durante 1 h y se enfría a -íoac, adicionándose una disolución de 0.92 g (12 mmol) de dimetoximetano en 5 mi de éter etílico seco. Una vez finalizada la adición, se calienta a temperatura ambiente durante 36 h. Se añade 1 mi de bicarbonato sódico al 5% y se agita 15 minutos. Se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se seca a vacío con pentóxido de fósforo, aislándose el producto por cromatografía en columna
flash (cloroformo/ metanol 8:2) . Después de eliminar el disolvente a presión reducida de los eluatos correspondientes, se obtienen 1.5 g (69%) de un sólido ligeramente coloreado. CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.47.
Ejemplo 9
1.2-trihidroximetil-trivodo-o-carborano
A una disolución de 2 g (3.8 mmol) de triyodo-o- carborano (ejemplo 1) en 10 mi de éter etílico seco se adiciona en atmósfera inerte a ose 3.9 mi (9.8 mmol) de una disolución 2.5 M de butillitio. Se agita a esa temperatura durante 1 h, enfriándose a continuación a -10°-C. Se adiciona una disolución de 745 mg (9.8 mmol) de dimetoximetano en 5 mi de éter etílico seco. Una vez finalizada la adición, se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 40 h.
El producto se aisla siguiendo el procedimiento señalado en el ejemplo 8, obteniéndose 1.2 g (57%) de un sólido ligeramente coloreado.
CCF (cloroformo/metanol 7:3, PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agente revelante), Rf = 0.41.
Ejemplo 10
7.8-dihidroxime il-divodo-7.8-dicarba-nido-undecabora o potásico
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. una mezcla de 2 g (4.6 mmol) de 1,2-dihidroximetil-diyodo-o-carborano (ejemplo 8), 0.62 g (11 meq) de hidróxido potásico y 10 mi de etanol. A continuación se calienta a reflujo durante 2 h y se enfría a temperatura ambiente. El producto se aisla siguiendo el método descrito en el ejemplo 6, obteniéndose 1.7 g (80%) de un sólido incoloro.
Ej emplo 11
,8-dihidroximetil-triyodo-7.8-dicarba-nido-undecaborato potásico Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. una mezcla de 1.3 g (2.3 mmol) de 1,2-dihidroximetil-triyodo-o-carborano (ejemplo 9), 0.31 g (5.5 meq) de hidróxido potásico y 6 mi de etanol. Se calienta a reflujo 2 h, aislándose el producto siguiendo el procedimiento del ejemplo 6. Se obtienen 1.1 g (81%) de un sólido ligeramente coloreado.
Ejemplo 12
Aminación de dodecaborato sódico A una disolución de 22.7 g (0.1 mol) de dodecaborato sódico en 85 mi de agua se añaden 45.2 g (0.4 moles) de ácido hidroxilaminosulfónico. Seguidamente, se neutraliza, procurando que la temperatura no suba de 25°-C, con una disolución de 16 g (0.4 moles) de hidróxido sódico en 35 mi de agua. A continuación se añaden 4 g (0.1 mol) más de hidróxido sódico en 10 mi de agua y se calienta a 70sc durante 4 h. Se enfría a 5°-C y se filtra, secándose a vacío con pentóxido de fósforo. Se obtienen 13.8 g de un sólido incoloro. La CCF (cloroformo/metanol 7:3, vainillina al 2% en isopropanol o PdCl2 al 2% en acetonitrilo/agua 1:1 como agentes revelantes) indica la presencia de dos productos de reacción principales a Rf= 0.71 (producto A) y a Rf= 0.56 (producto B) . Estos productos se separan por cromatografía en columna flash (cloroformo/ metanol 8:2) , identificándose como
1, 12-diaminododecaborato sódico y la sal sódica de di-(7- aminododecaboranil)amina respectivamente. Producto A:
IR (KBr), V = 3265, 3210 y 2517cm_1.
RMN-nB (trifluoreterato de boro), o = -14.37 (d, 10B-H) y - 6.10 ppm (s, 2B-N) .
Producto B :
IR (KBr), v = 3265, 3220, 2562, 2518, 2511, 2505, 2491 y 2467cm_1. RMN-UB (trifluoreterato de boro), o = -17.39 (d, 2B-H) , - 14.50 (d, 8B-H) y -5.53 ppm (s, 2B-N) .
Ejemplo 13
1,12-diamino-decaγodododecaborato sódico
A una suspensión de 1.08 g (6.3 mmol) de 1,12- diaminododecaborato sódico (ejemplo 12, producto A) en 25 mi de tetracloroetano se añaden 4 g (15.75 mmol) de yodo, agitándose unos minutos. A continuación se adiciona una disolución de 15.3 g (94.5 mmol) de monocloruro de yodo en 15 mi de tetracloroetano. Se calienta a reflujo durante 24 h. Se enfría el medio de reacción a temperatura ambiente y se filtra, lavándose el sólido con cloroformo hasta eliminación de la mayor parte de yodo molecular. Se seca a vacío a 40ec, obteniéndose 5.1 g de un sólido coloreado. Se disuelve este sólido en la mínima cantidad de hidróxido sódico al 5% y se precipita con ácido clorhídrico al 5%, añadiéndose 5 mi de una disolución recientemente preparada de hidrosulfito sódico al 3%. Se filtra el sólido y se lava con agua (5 x 50 mi) , secándose a vacío con pentóxido de fósforo a 40°-C. Se obtienen 7.5 g (83%) de la forma acida del producto. Este sólido se suspende en 100 mi de agua y se añaden 421 mg (10.52 meq) de hidróxido sódico en 10 mi de agua. Se agita unos minutos y se elimina el disolvente a presión reducida, secándose a vacío con pentóxido de fósforo a 40se. Se obtienen 6.9 g de un sólido ligeramente coloreado. CCF (cloroformo/metanol 7:3, vainillina al 2% en isopropanol como agente revelante), Rf= 0.68. _
IR (KBr) , v = 3533 , 3475 , 3350 , 3290 y 1605CH.-1. Análisis calculado para la forma acida , B]2H6I10N2. 3CH3OH .
- 12 -
B: 8.48%; C: 2.36%; H: 1.19%; I: 83.00%; N: 1.83% Encontrado
B: 8.25%; C: 2.87%; H: 1.17%; I: 83.82%; N: 1.86%
Ejemplo 14
Sal sódica de di-(7-amino-decavodododecaboranil)amina
A una suspensión de 1.8 g (5.4 mmol) de la sal sódica de di- (7-amino-dodecaboranil)amina (ejemplo 12) en 40 mi de tetracloroetano se añaden 6.85 g (27 mmol) de yodo, agitándose unos minutos. A continuación se añaden 26.3 g (162 mmol) de monocloruro de yodo en 25 mi de tetracloroetano. Se calienta a reflujo durante 24 h y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra y se lava el sólido con cloroformo hasta eliminar la mayor parte de yodo molecular. El producto sólido se seca a vacío a 40°-C y se disuelve después en la mínima cantidad de hidróxido sódico al 5%, precipitándose con ácido clorhídrico al 5%. Se añaden 5 mi de una disolución recientemente preparada de hidrosulfito sódico al 3%. Se filtra y se lava con agua (6 x 40 mi) , secándose a vacío a
40°-C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 12.4 g (80%) de un sólido incoloro, que se trata con 648 mg (16.2 eq) de hidróxido sódico en 10 mi de agua. Se filtra y se lava con agua (2 x 5 mi) , secándose a vacío a 40o- c con pentóxido de fósforo. Se obtienen 10 g de un sólido incoloro que se vuelve a tratar con 562 mg (14 meq) de hidróxido sódico en 10 mi de agua. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida del filtrado. El residuo se seca a vacío a 402C con pentóxido de fósforo. CCF (cloroformo/metanol 5:1, vainillina al 2% en isopropanol como agente revelante), Rf= 0.39.
IR (KBr), V = 3570, 3550, 3500, 3350, 3270 y 1610 crn'1.
Ej emplo 15
1,12-bis- ( 2.3-dihidroxipropilamino) -decayodododecaborato sódico A una disolución de 2.5 g (1.7 mmol) de 1, 12-diamino- decayodododecaborato sódico (ejemplo 13) en 50 mi de DMA seca se añaden 0.7 g (5.1 meq) de carbonato potásico anhidro y 1 g (5.1 mmol) de 2,2-dimetil-4-bromometil-l, 3-dioxolano en 5 mi de DMA seca. Se calienta a 1602C durante 24 h, enfriándose después a temperatura ambiente. El producto se precipita añadiendo al medio de reacción ácido clorhídrico al 5% hasta pH ácido. Se filtra, se lava con agua (6 x 20 mi) y se redisuelve en la mínima cantidad de hidróxido sódico al 5%, volviéndose a precipitar con ácido clorhídrico al 5%. Se filtra, se lava con agua (6 x 20 mi) y se seca a vacío a 409C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 2.16 g (80%) de la forma acida. El sólido se suspende en agua y se añaden 109.2 mg (2.73 meq) de hidróxido sódico en 10 mi de agua. La disolución acuosa se pasa 6 veces por 5 mi de resinas básicas IRA-67. Se elimina el disolvente a presión reducida y se seca a vacío a 40°-C con pentóxido de fósforo, obteniéndose finalmente 1.87 g de la correspondiente sal sódica. CCF (cloroformo/metanol 6:1), Rf = 0.76/0.65.
IR (KBr), V = 3550, 3400 y 1610C1Ϊ.-1.
RMN : a ) Η , o = 3 . 18 (m , 2H , CH2N) , 3 . 41 (m , 2H , CH20 ) , 3 . 97 (m , 2H) y 4 . 14 ppm (m , 1H , CH) . b) 13C , o = 46 . 83 ( CH2N ) , 64 . 64 ( CH20) y 72 . 70 ppm ( CH-O) .
Ej emplo 16
Sal sódica de N-(2.3-dihidroxipropil)-di-T7-fN-(2,3- dihidroxipropil)amino1-decayodododecaboranil amina
A una disolución de 2.1 g (0.7 mmol) de la sal sódica de di-(7-amino-decayodododecaboranil)amina (ejemplo 14) en 50 mi de DMA seca se añaden 1.05 g (7.6 meq) de carbonato potásico anhidro y una disolución de 1.49 g (7.6 mmol) de 2,2-dimetil-
- 14 -
4-bromometil-l,3-dioxolano en 7 mi de DMA seca. Se calienta a 160SC durante 24 h, enfriándose después a temperatura ambiente. El producto se precipita añadiendo al medio de reacción ácido clorhídrico al 5 % hasta pH ácido. Se filtra, se lava con agua (6 x 25 mi) y se redisuelve en la mínima cantidad de hidróxido sódico al 5%. Finalmente se vuelve a precipitar con ácido clorhídrico al 5%. Se filtra, se lava con agua (6 x 25 mi) y se seca a vacío a 40°-C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 1.5 g (72%) de la forma acida. Este sólido se suspende en 10 mi de agua y se añaden 811 mg (2 meq) de hidróxido sódico en 3 mi de agua. La solución resultante se pasa 6 veces por 6 mi de resinas básicas IRA- 67. Se elimina el disolvente a presión reducida y se seca el residuo a vacío a 40°-C con pentóxido de fósforo, obteniéndose 1.3 g de un sólido ligeramente coloreado.
Ejemplo 17 1.12-bis-[N-acetil-N-(2.3-dihidroxipropil)amino]-decayododo- decaborato sódico A una disolución de 1.6 g (1 mmol) de la sal sódica de l,12-bis-(2, 3-dihidroxipropilamino) decayodododecaborato sódico (ejemplo 15) en 30 mi de acetonitrilo se añaden 5 mi de cloruro de acetilo, calentándose a reflujo durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 10 mi de ácido clorhídrico al 5%, agitándose unos minutos. Se filtra el sólido, se lava con agua (3 x 10 mi) y se seca a vacío a 402C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 1.5 g (83%) de un sólido incoloro, que se suspende en 50 mi de metanol acuoso al 50%. Se calienta a 50sc y se adiciona hidróxido sódico al 20 % hasta pH = 11 estable. Se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en 15 mi de agua. Se precipita con ácido clorhídrico al 5 % de nuevo hasta pH ácido. Se filtra, se lava con agua (3 x 10 mi) y se seca avacío a 40°-C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 1.2 g (88%) de la forma acida, que se neutraliza cuidadosamente con hidróxido sódico.
Ej emplo 18
Sal sódica de N.N-bis-(7-acetamido-decayodododecaboranil) - acetamida A una suspensión de 2 g (0.7 mmol) de la sal sódica de di-(7-amino-decayodododecaboranil)amina (ejemplo 14) en 100 mi de acetonitrilo seco se adicionan 9 mi de cloruro de acetilo, calentándose a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 10 mi de agua, agitándose 15 min. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo se disgrega en 50 mi de ácido clorhídrico al 5%. Se filtra, se lava con agua y se seca a vacío con pentóxido de fósforo a 40°-c, obteniéndose 1.9 g de un sólido incoloro. Este se suspende en 2 mi de agua y se trata con 102 mg de hidróxido sódico disueltos en 5 mi de agua. La disolución resultante se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna flash, eluyendo con cloroformo/metanol 5:1.
Ejemplo 19
1.12-bis--fdi-fN-(2.3-dihidroxipropil)carbamoillmetilaminol- decavodododecaborato sódico A una disolución de 0.5 g (0.34 mmol) de 1,12- diaminodecayodododecaborato sódico (ejemplo 13) en 20 mi de DMA seca se añaden en atmósfera inerte 16.8 mg (0.7 mmol) de hidruro sódico a 0°-C. Se agita a dicha temperatura durante 30 minutos y se adiciona una disolución de 302 mg (0.8 mmol) de 2-bromo-N,N'-bis-(3,3-dimetil-2,4-dioxolanilmetil)malonamida en 3 mi de DMA seca. Se calienta a temperatura ambiente y se deja agitando toda la noche. Después se calienta a 1602C durante 24 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra el medio de reacción a la mitad. Se precipita con ácido clorhídrico al 5 %, filtrándose y lavándose con agua (3 x 15 mi) . El sólido se suspende en 20 mi de acetonitrilo/ácido clorhídrico al 5 % 7:2 y se calienta a reflujo durante 3 h.
Se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se redisuelve en la mínima cantidad de hidróxido sódico al 5 % y se vuelve a precipitar con ácido clorhídrico al 5 %. Se filtra y se lava con agua (3 x 15 mi) , secándose a vacío a 40°-C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 600 mg de un sólido incoloro, que se suspende en 10 mi de agua y se añaden 24 mg (0.6 mmol.) de hidróxido sódico en 1 mi de agua. La disolución se pasa 6 veces por dos mi de resinas básicas IRA- 67. Se elimina el disolvente a presión reducida y se seca a vacío a 402C con pentóxido de fósforo, obteniéndose 350 mg (53 %) de un sólido ligeramente coloreado.
Ejemplo 20
Sal sódica de N.N-bis-(7-hidroxiacetamidodecayodododeca- boranil)hidroxiacetamida
Se acilan 2 g (0.7 mmol) de la sal sódica de di-(7- amino-decayodododecaboranil)amina (ejemplo 14) con 287 mg (2.1 mmol) de cloruro de acetoxiacetilo, siguiendo el procedimiento del ejemplo 18. Se obtienen 2.1 g de un sólido incoloro, que se suspende en 20 mi de metanol acuoso al 50%. Se calienta a 40°-C y se añade hidróxido sódico al 10% hasta pH=ll estable. Se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en 20 mi de ácido clorhídrico al 5%, se filtra, se lava con agua y se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 1.8 g de un sólido incoloro. Se suspenden en 2 mi de agua y se añaden 96 mg de hidróxido sódico en 3 mi de agua. Se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna flash, eluyendo con cloroformo/metanol 5:1.
Ejemplo 21
Sal sódica de N-(2.3-dihidroxipropil) -di-f7-(2,3-dihidroxi- propil)amino-decayodododecaboranil1amina
A una disolución de 3.8 g (1.3 mmol) de la sal sódica
- 17 - de di-(7-amino-decayodododecaboranil)amina (ejemplo 14) en 40 mi de DMA seca se añaden 900 mg (6.5 meq) de carbonato potásico anhidro y una disolución de 1.3 g (6.5 mmol) de 4- bromometil-2,2-dimetil-l,3-dioxolano en 5 mi de DMF seca. Se calienta a 1602C durante 48 h. Se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en 30 mi de ácido clorhídrico al 5%, se filtra y se seca a vacío con pentóxido de fósforo. Se obtienen 4 g de un sólido incoloro, que se suspende en 120 mi de acetonitrilo y 30 mi de ácido clorhídrico al 5%. Se calienta a 60SC durante 3 h. Se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en 50 mi de ácido clorhídrico al 5%, se filtra, se lava con agua y se seca a vacío con pentóxido de fósforo. Se obtienen 3.7 g de un sólido incoloro, que se trata con 140 mg de hidróxido sódico en 10 mi de agua; se filtra y la disolución se pasa por una columna de resinas de intercambio iónico IRA-67 (10 mi) . Se evapora el disolvente a presión reducida y se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 3.2 g de un sólido incoloro, que se purifica por cromatografía en columna flash (cloroformo/metanol 8:2).
Ejemplo 22
Sal sódica de N-.2-hidroxietil. -di-r7--2-hidroxietil)amino- decayodododecaboranil]amina
Se alquilan 1.9 g (0.65 mmol) de la sal sódica de di-(7- amino-decayodododecaboranil)amina (ejemplo 14) con 244 mg (2 mmol) de 2-bromoetanol y 277 mg (2 meq) de carbonato potásico anhidro, siguiendo el procedimiento del ejemplo 21. Después de la purificación cromatográfica se obtienen 1.4 g (70%) de producto.
Ej emplo 23
Sal sódica de N-(2-metoxietil)-di-r7-(2-metoxietil)amino- decayodododecaboraniπamina Se alquilan 1.9 g (0.65 mmol) de la sal sódica de di-(7- amino-decayodododecaboranil)amina (ejemplo 14) con 278 mg (2 mmol) de 2-bromoetil-metiléter y 277 mg (2 meq) de carbonato potásico anhidro, siguiendo el procedimiento del ejemplo 21. Después de la purificación cromatográfica, eluyendo en este caso con cloroformo/metanol 7:3, se obtienen 1.3 g (65%) de producto.
Ejemplo 24
Sal sódica de N.N-bis-{7-[N- (2.3-dihidroxipropil)acetamido- decavodododecaboranil acetamida
A una disolución de 3.06 g (1 mmol) de N,N-di-(7- acetamidodecayodododecaboranil)aceta ida (ejemplo 18) en 50 mi de DMA seca se añaden 456 mg (3.3 meq) de carbonato potásico anhidro y una disolución de 644 mg (3.3 mmol) de 4- bromometil-2,2-dimetil-l,3-dioxolano en 5 mi de DMA seca. Se calienta a 160°-C durante 48 h. Se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en 40 mi de ácido clorhídrico al 5%, se filtra, se lava con agua y se seca a vacío con pentóxido de fósforo. Se obtienen 3 g de un sólido incoloro, que se suspende en 90 mi de acetonitrilo y 25 mi de ácido clorhídrico al 5%. Se calienta a 60sc durante 3 h. Se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega en 50 mi de ácido clorhídrico al 5%, se filtra, se lava con agua y se seca a vacío a 40°-C con pentóxido de fósforo. Se obtienen 2.8 g, que se suspenden en 5 mi de agua y se tratan con 144 mg de hidróxido sódico en 5 mi de agua. Se filtra la disolución y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna flash (cloroformo/metanol 7:3), obteniéndose 2.3 g (72%) de
producto.
Ejemplo 25
Sal sódica de N.N-bis-f7-FN-(2-hidroxietil)acetamido")-deca- yodododecaboranill cetamida
Se alquilan 3.06 g (1 mmol) de N,N-di-(7-acetamido- decayodododecaboranil)acetamida (ejemplo 18) en 50 mi de DMA seca con 456 mg (3.3 meq) de carbonato potásico anhidro y una disolución de 413 mg (3.3 mmol) de 2-bromoetanol en 5 mi de DMA seca, siguiendo el procedimiento del ejemplo 24 (obviando la desprotección en medio ácido clorhídrico/acetonitrilo) . Se obtienen 1.75 g (55%) de producto.
Ejemplo 26
Sal sódica de N.N-bis-{7-ΓN-.2-metoxietil)aceta-nido1-deca- yodododecaboranill-acetamida
Se alquilan 1.53 g (0.5 mmol) de N,N-di-(7-acetamido- decayodododecaboranil)acetamida (ejemplo 18) en 50 mi de DMA seca con 228 mg (1.65 meq) de carbonato potásico anhidro y una disolución de 230 mg (1.65 mmol) de 2-bromoetil-metiléter en 5 mi de DMA seca, siguiendo el procedimiento del ejemplo 25. Después de la purificación cromatográfica, se obtienen 0.9 g (57%) de producto.
Ejemplo 27
Sal sódica de N.N-bis-."7-ΓN-(2.3-dihidroxipropil)- hidroxiacetamido]-decayodododecaboranilIhidroxiacetamida
La alquilación de 2.8 g (0.9 mmol) de la sal sódica de N,N-bis-(7-hidroxiacetamido-decayodododecaboranil)hidroxiace- tamida (ejemplo 20) con 411 mg (2.97 meq) de carbonato potásico anhidro y una disolución de 580 mg (2.97 mmol) de 4- bromometil-2,2-dimetil-l,3-dioxolano en 5 mi de DMA seca, siguiendo el procedimiento del ejemplo 24 conduce a 2 g (69%) de producto.
Ejemplo 28
Sal sódicadeN.N-bis-f7-TN-(2-hidroxietil)hidroxiacetamidol- decayodododecaboranillhidroxiacetamida La alquilación de 2 g (0.7 mmol) de la sal sódica de N,N-bis-(7-hidroxi-acetamido-decayodododecaboranil)hidroxia- cetamida (ejemplo 20) con 304 mg (2.2 meq) de carbonato potásico anhidro y 275 mg (2.2 mmol) de 2-bromoetanol, siguiendo el procedimiento del ejemplo 25, conduce a 1.8 g (81%) de producto.
Ejemplo 29
Sal sódica de N.N-bis--T7-rN- .2-metoxietil)hidroxiacetamidol- decavodododecaboranilMiidroxiacetamida
Se alquilan 1.9 g (0.61 mmol) de la sal sódica de N,N- bis-(7-hidroxiacetamido-decayodododecaboranil)hidroxiace- tamida (ejemplo 20 con 253 mg (1.8 meq) de carbonato potásico anhidro y 250 mg (1.8 mmol) de 2-bromoetil-metiléter, siguiendo el procedimiento señalado en el ejemplo 26. Se obtienen después de la purificación cromatográfica (cloroformo/metanol 7:3) 1.55 g (79%) de producto.
Claims
1.- Nuevos compuestos orgánicos de boro yodados de fórmula general I 5
[BxCyH(x+y.t.w)ItZw],2/rQ I donde:
- x = 12 cuando y = 0 o x = 10 cuando y = 2.
- t es el número de átomos de yodo de la molécula, 10 pudiendo variar de 0 a 10.
- Z es un sustituyente, cuya naturaleza es la siguiente:
- CH20H
- CH (OH) CH (OH) CH2OH 15 - CH2CH (OH) CH2OH
- NRjR2 , siendo Ri y/o R2 = H , C0CH3 , CH2CH2OH , CH2CH (OH) CH2OH
- NHCH (CONHR' ) 2, donde R' = CH2CH2OH o CH2CH (OH) CH20H
- w es el número de veces que está presente el 20 sustituyente Z en la caja de boro , siendo normalmente w = 2 .
- Q es un catión de naturaleza inorgánica (Na, K, Ca) u orgánica (meglumina, arginina, lisina) , presente sólo cuando y=0.
25 - r es un dígito que expresa la valencia de Q.
2.- Nuevos compuestos orgánicos de boro yodados de estructura dimérica y de fórmula general II
{ [B12H(12.t.w)ItZw]-N(R) -[B12H(12.t.w)ItZw] } ,4/rQ II 30 donde:
- t es el número de átomos de yodo que contiene la subestructura de boroderivado, siendo normalmente t=10.
- Z es un sustituyente de naturaleza NR,R2, siendo R, y/o R2 = H, C0CH3, COCH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH) CH20H.
35 - es el número de veces que está presente el sustituyente Z en la caja de boro, siendo normalmente w=l y 1,7 las posiciones relativas de Z y el nitrógeno puente.
- R = H, COCH3, COCH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OH) CH2OH.
- Q es un catión de naturaleza inorgánica (Na, K, Ca) u orgánica (meglumina, arginina, lisina) . - r es un dígito que expresa la valencia de Q.
3.- Nueyos compuestos orgánicos de. boro yodados según las reivindicaciones 1 y 2 en forma de sal fisiológicamente aceptable, en la que el catión puede ser la correspondiente sal amónica de meglumina, arginina o lisina, o de los elementos sodio, potasio o calcio.
4.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, Z=NH2, w=l, R=H y Q= Na o meglumina.
5.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, Z=N(COCH3)2, R=COCH3, w=l y Q=Na o meglumina.
6.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, Z=NHCH2CHOHCH2OH, R=CH2CHOHCH2OH, w=l, y Q= Na o meglumina.
7.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, Z=NHCH2CH2OH, R=CH2CH2OH, =l, y Q= Na o meglumina.
8.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, Z=NHCH2CH2OCH3, R=CH2CH2OCH3, w=l, y Q= Na o meglumina.
9.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, w=l, Q= Na o meglumina y Z=N(COCH3)CH2CHOHCH2OH, N(COCH3)CH2CH2OH o N(C0CH3) CH2CH2OCH3 y R=C0CH3.
10.- Nuevos compuestos según la fórmula de la reivindicación 2, donde t=10, w=l, Q=Na o meglumina y Z=N(COCH2OH) CH2CHOHCH2OH, N (C0CH20H) -CH2CH2OH o N(COCH2OH) CH2CH2OCH3 y R=C0CH20H.
11.- Composiciones farmacéuticas que incluyen alguno de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10, en solución acuosa y en concentraciones de iodo comprendidas entre 50 y
400 mg por mi, e incorporan sustancias estabilizantes del pH, tales como el tampón trometamina (tris (hidroxi- metil)aminometano) y sus sales, fosfatos, citratos e hidrógenocarbonatos, así como agua estéril y apirógena, pudiendo contener también agentes acomplejantes de metales pesados, por ejemplo las sales sódica y/o calcica del ácido etilendiaminotetraacético u otros agentes quelantes farmacéuticamente aceptables, para su empleo como agentes de contraste a los rayos X en radiodiagnóstico o como agentes terapéuticos antitumorales.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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