RU2118325C1 - Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака - Google Patents
Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118325C1 RU2118325C1 RU93052883A RU93052883A RU2118325C1 RU 2118325 C1 RU2118325 C1 RU 2118325C1 RU 93052883 A RU93052883 A RU 93052883A RU 93052883 A RU93052883 A RU 93052883A RU 2118325 C1 RU2118325 C1 RU 2118325C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complexes
- alkyl
- acid
- complex
- tetraazabicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 13
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 41
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 α-amino (3-iodo-4-hydroxybenzylidene) diphosphonate Chemical class 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 6
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- IWQNFYRJSVJWQA-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC(CCl)=N1 IWQNFYRJSVJWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 4
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006159 dianhydride group Chemical group 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical group C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNSTSVPCJTWSA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylamino]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCNCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YQNSTSVPCJTWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWGFWGAFLTKJA-UHFFFAOYSA-N 3,6,9-tris-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCN(C1)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC2=NC1=CC=C2 WSWGFWGAFLTKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFOZADOOUFBCT-UHFFFAOYSA-O 4-[1,2-bis[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]benzenediazonium Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=C([N+]#N)C=C1 WFFOZADOOUFBCT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OCDIAWYQMCPHAM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(4-methylphenyl)sulfonyl-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]amino]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OCDIAWYQMCPHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKYJAKVPMWLTKZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(4-methylphenyl)sulfonyl-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]amino]ethyl]benzenesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].[Na].C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GKYJAKVPMWLTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLJJHGQACAZMS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)N1 XTLJJHGQACAZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCOP(O)=O WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005819 Potassium phosphonate Substances 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005881 detosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- YXXXKCDYKKSZHL-UHFFFAOYSA-M dipotassium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [K+].[K+].[O-][P+]([O-])=O YXXXKCDYKKSZHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- JMUFUWHUKTUAJD-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine methane Chemical group C.NCCN JMUFUWHUKTUAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-YPZZEJLDSA-N indium-113 Chemical compound [113In] APFVFJFRJDLVQX-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical class CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- NAFVQANZPHTQQI-UHFFFAOYSA-N n'-(2-aminoethyl)-n'-[(4-nitrophenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(CCN)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NAFVQANZPHTQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKAWJASTRPFQY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)hydroxylamine Chemical compound NCCNO JVKAWJASTRPFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- WSNTXKRJEQZLES-UHFFFAOYSA-N o-[amino(aminooxy)phosphoryl]hydroxylamine Chemical class NOP(N)(=O)ON WSNTXKRJEQZLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011146 organic particle Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- XYITYKDGJLHYPW-UHFFFAOYSA-M sodium 2-iodohippurate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1I XYITYKDGJLHYPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Abstract
Предложены комплексы бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты с ионами металлов, в частности с 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 105Ru, 111In, 113mIn или 115mIn. Комплексы ковалентно связаны с биологической активной молекулой, например с антителом или его фрагментом, с образованием конъюгатов. Полученные комплексы и конъюгаты полезны для использования в качестве радиофармацевтических препаратов для лечения и/или диагностики. Предложены также способы получения данных соединений. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к комплексам, содержащим бициклополиазамакроциклофосфоновую кислоту и ионы металлов, к их конъюгатам, и к их использованию в виде радиоактивных фармацевтических препаратов, в частности, для лечения и/или диагностики рака. В настоящей заявке описываются способы получения указанных комплексов и конъюгатов.
Многие исследования, ставившие перед собой диагностические и терапевтические цели, посвящены доставке радионуклидов к тканям и органам-мишеням. Для этого использовали различные молекулы, которые могли бы доставить активный компонент к нужному очагу и при этом обеспечить его стабильность, по крайней мере, до того, как эта система доставки сможет достигнуть нужный очаг. В этих целях были использованы галогенированные (например 131I и 88Br) органические молекулы. Так, например, иодированный гиппуран был использован для изучения функции почек (J. Nucl. Meo., 23, 377 - 380 (1982)). Для обнаружения и терапии рака предлагалось также использовать меченное 131I антитело, см., например, Cancer Res., 44, 5744 - 5751 (1984).
Металлические радионуклиды могут иметь различные ядерные свойства и структуру. Так, например, 201Tl, 67Cu, 99mTc, 90Y и различные изотопы In и Ga являются лишь немногими примерами радиоизотопов, которые использовались для диагностической визуализации и/или терапии. Из этих металлов, наибольшее распространение в качестве радиоактивных фармацевтических средств получила 99mTc-химия. Например, Tc-дифосфонаты используются для визуализации костной системы (см. , Subramanian и др., Radiology 149, 823 - 828, 1983). Loberg и др. [T.Nucl.Med., 16, 533, (1975) использовали для исследований функции печени липофильные 99mTc-комплексы, в которых Tc присутствует в состоянии окисления +3, а полный заряд комплекса иминодиуксусной кислоты составляет -1, Deutsch и др. [Science 213, 85 (1981)] смогли получить Tc-комплексы с As и P, содержащие лиганды, локализирующиеся в сердце. Эти соединения содержали Tc(lll)-сердцевину с полным зарядом комплекса + 1. Volkert и др. (Int'I. J. Appl. Rad. Isotopes 35, 467 - 470, 1974) успешно осуществили доставку Tc(lll) к тканям мозга.
Однако, поскольку 99mTc является плохим гамма-излучателем, то его использование ограничивается лишь диагностикой. Поэтому, необходимо получить такие комплексы и/или конъюгаты излучающих радиоизотопов, которые могли бы быть использованы в терапии. Deutsch и др. [Corina Int'l., Veronai and Raven Press, pp. 733 - 740, 1990) использовали комбинацию 186Re и дифосфоната для лечения опухолей кости. Кроме того, Simon и др. (патент США 4 898 724) описывают использование 153Sm и других редкоземельных радионуклидов в сочетании с аминофосфоновыми кислотами для лечения болей в костях и костных опухолей.
Метастазы в кости является распространенным и часто катастрофическим осложнением ракового заболевания. Боли, патологические переломы, частые неврологические расстройства и вынужденная неподвижность, вызываемые метастатическими поражениями, значительно ухудшают качество жизни ракового больного. Число пациентов, подвергающихся метастатическим заболеваниям, достаточно велико, поскольку приблизительно у 50% из всех пациентов, страдающих раком молочной железы, легких или предстательной железы, в конце концов, развиваются метастазы в костях. Метастазы костей также наблюдаются у пациентов с карциномой почек, желчного пузыря, щитовидной железы, шейки матки и другими опухолями, однако, в целом, метастазы костей развиваются у менее чем 20% пациентов, страдающих указанными видами опухолей. Метастазы костей, вызванные раковым заболеванием, редко угрожают жизни больного, и часто пациенты живут еще несколько лет после установления у них опухолевых поражений костей. На ранней стадии, непосредственная обработка очагов поражения для облегчения боли уменьшает потребность в наркотических средствах и повышает способность к передвижению. Поэтому, имеются все основания надеяться, что некоторые виды раковых заболеваний могут быть извлечены.
Использование радионуклидов для лечения метастазов в кости вследствие ракового заболевания восходит к началу 1950-х годов. Было предложено вводить нуклиды, излучающие радиоактивные частицы и изготовленные в соответствующей форме, для лечения кальцинозных поражений. Желательно, чтобы такие нуклиды концентрировались в области поражения кости с минимальным воздействием на мягкие ткани и нормальную кость. Было предложено использовать радиоактивные фосфорные (P-32 и P-33) соединения, однако, ядерные свойства и биолокализация этих соединений ограничивают их применение (E. Keplan и др., J. Nucl. Med. 1 (1) 1, 1960; патент США 3 965 254).
Другие попытки лечения рака кости были предприняты с использованием фосфорных соединений, содержащих группу бора. Эти соединения, которые вводили в организм внутривенно, аккумулировались в костной системе. После чего целевой участок облучали нейтронами в целях активации бора и обеспечения этого участка терапевтической дозой ионизирующего излучения (патент США 4399817).
Было также предложено использование Re-186-комплексов с дифосфонатом (L. Mathieu и др. , Int., J. Applied Pad. & Isotopes, 30, 725 -727 (1979); J. Weinenger A. R. Ketring и др. J. Nucl. Med., 245(5), P125, 1983). Однако, требования, предъявляемые к получению и очистке этих комплексов, снижают их ценность и диапазон применения.
Для лечения метастатических поражений кости было также предложено использовать стронций-89. Однако, продолжительный период полураспада (50,4 дня), высокие уровни в крови и низкая эффективность воздействия на пораженный участок по отношению к нормальной кости ограничивают возможности применения этого соединения (N. Firusian, P. Mellin, C. G. Schmidt, J. Urology, 116, 764 (1976); C.G. Schmidt, N. Firusian, Int. J. C1 Pharmacol., 93, 199 - 205, 1974).
Было описано паллиативное лечение метастатических опухолей кости, в котором использовался 1311-меченный α -амино-(3-иодо-4-гидркосибензилиден)дифосфонат M. Eisenhut, J. Nucl. Med., 25 (12), 1356 - 1361, 1984). Использование радиоактивного иода менее желательно, поскольку, как хорошо известно, он обнаруживает тенденцию локализоваться в щитовидной железе. Eisenhut упоминает иод как один из возможных метаболитов указанного соединения.
Использование радионуклидов для лечения опухолевого кальциноза или для ослабления болей обсуждается в опубликованной заявке на Европатент 176288, где описано применение комплексов Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 или Yb-175 с лигандом, таким, как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) или гидроксиэтилендиаминтриуксусная кислота (ГЭДТК). Макроциклическая система, имеющая 1,4,7,10-тетраазациклододекановую часть, образующую комплекс с Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 или Yb-175, и предназначенная для лечения опухолевого кальциноза и для ослабления боли, обсуждается в патенте США 5 059 412, причем, указанный комплекс является очень стабильным и имеет более низкий заряд, чем комплекс, раскрытый в опубликованной заявке на Европатент 176288.
Как известно, функционализированные хелаты, или бифункциональные координаторы способны ковалентно связываться с антителом, являющимся специфичным для эпитопов раковых или опухолевых клеток или антигенов. Радионуклидные комплексы таких антитело/хелатных конъюгатов могут быть использованы для диагностики и/или терапии в качестве средства для переноса радионуклина к раковой или опухолевой клетке (см., например, Meares и др., Anal Biochem. 142, 68 - 78, 1984; Krejcarek и др. Biochem and Biophys. Res. Comm. 77, 581 - 585, 1977).
Аминокарбоновые кислоты являются хорошо известными хелатообразующими агентами, и в течение многих лет представляют собой объекты научного исследования. Типичными представителями аминокарбоновых кислот являются нитрилотриуксусная кислота (NTA), этилендиаминтетрауксусная кислота EDTA), гидроксиэтилэтилендиаминтриуксусная кислота (HEEDTA), диэтилентриаминопентауксусная кислота (DTPA), транс-1,2-диаминоциклогексантетрауксусная кислота CDTA) и 1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусная кислота (DOTA). На основе аминокарбоновых кислот было получено множество бифункциональных хелатообразующих агентов. Например, были получены циклический диангидрид DTPA (Hnatowich и др. Science 220, 613 - 615 (1983), патент США 4 479 930) и смешанные карбоксиугольные ангидриды DTPA (Gansow, патенты США 4 454 106 и 4 472 509; Krejcarek и др., Biochem. and Biophys. Res., Comm. 77, 581 - 585, 1977). При объединении ангидридов с белками связывание происходит посредством образования амидной связи с соответствующим удалением четырех из первоначальных пяти карбоксиметильных групп на диэтилентриаминовом (DETA) остове (Hnatowich и др., Int. J. Appl.Isot. 33, 327 - 332, 1982). Кроме того, в патентах США 4432907 и 4352751 раскрываются бифункциональные хелатообразующие агенты, используемые для связывания ионов металла с "органическими частицами, такими, как органические молекулы-мишени или антитела". Как и в вышеуказанных работах, в данном случае, связывание происходит с помощью амидной группы посредством утилизации диангидридов аминотетрауксусной кислоты. Примерами таких ангидридов являются диангидриды EDTA, DCTA, пропилендиаминотетрауксусной кислоты и фенилен 1,2-диаминотетрауксусной кислоты. Недавно, в патенте США 4 647 447 было раскрыто несколько комплексных солей, образованных из аниона комплексообразующей кислоты и предназначенных для использования в целях диагностики. В этой работе описывается конъюгирование посредством карбоксильной группы комплексообразующей кислоты, в результате чего связывание происходит с помощью амидной связи.
В работе Paik и др. J. Radioanal Chem. 57(12), 553 - 564, 1980, раскрывается использование п-нитробензилбромида в реакции с "блокированным" диэтилентриамином (т.е. бис-(2-фталимидоэтил)амином), с последующими процедурами разблокирования и карбоксиметилирования с использованием хлороуксусной кислоты, в результате чего получали N'-п-нитробензилдиэтилентриамин N,N,N'', N''-тетрауксусную кислоту. И также, поскольку связывание осуществляется с помощью атома азота, получали производное тетрауксусной кислоты. Конъюгирование бифункционального хелатообразующего агента и образование хелатного комплекса с индием также обсуждается в данной работе. Eckelman и др. в J. Pharm. Sci 64(4), 704 - 706 (1975) также описывают замещение на атоме азота, осуществляемое с помощью реакции аминов, таких, как этилендиамин или диэтилентриамин, с соответствующим алкилбромидом с последующим карбоксиметилированием. Эти соединения предлагаются в качестве потенциальных радиоактивных фармацевтических визуализирующих средств.
В литературе также хорошо описан и другой класс бифункциональных хелатообразующих средств на основе функциональных групп аминокарбоновых кислот. Так, например, Sundberg, Meares и др. в J. Med. Chem. 17 (12), 1304, 1974, раскрывают бифункциональные аналоги EDTA. Наиболее характерными из этих соединений являются 1-(п-аминофенил)-этилендиаминотетрауксусная кислота и 1-(п-бензолдиазоний)этилендиаминотетрауксусная кислота. Обсуждается конъюгирование с белками посредством пара-заместителя и связывание ионов радиоактивных металлов с хелатообразующей группой. Эти соединения также описаны в Biochem. and Biophys. Res. Comm. 75(1), 149 (1977) и в патентах США 3 994 966 и 4 043 998. Важно отметить, что присоединение ароматической группы к EDTA-структуре осуществляется посредством углерода этилендиаминового остова. В патенте США 4 622 420 описаны оптически активные бифункциональные хелатообразующие агенты на основе EDTA, HEDTA и DTPA. В этих соединениях, алкиленовая группа связывает ароматическую группу (которая содержит функциональную группу, необходимую для связывания с белком) с углеродом полиамина, который содержит хелатообразующую функциональную группу. Указанным соединениям посвящены и другие работы, например, Brechbiel и др., Inorg. Chem. 25, 2772 - 2781 (1986), патент США 4 647 447 и публикация Международного патента N WO 86/06384.
Позже, в патенте США 4 678 667 и Moi и др., Inorg. Chem. 26, 3458 - 3463 (1987) были раскрыты некоторые макроциклические бифункциональные хелатообразующие агенты и использование их хелатных конъюгатов с медью в диагностических или терапевтических целях. Связывание функциональной группы аминокарбоновой кислоты с остатком бифункциональной хелатообразующей молекулы происходит с помощью кольцевого углерода остова циклического полиамина. Так, например, линкер, связанный у одного конца с кольцевым углеродом циклического полиамина, у своего другого конца является также связанным с функциональной группой, способной реагировать с белком.
Другим классом бифункциональных хелатообразующих агентов, также заслуживающим внимания, являются соединения, в которых хелатообразующая часть (т.е. , аминокарбоновая кислота) молекулы связана посредством азота с функциональной группой молекулы, содержащей группу, способную реагировать с белком. Например, в патентной заявке (WO 84/03698, опубликованной 9.27.1984) Mikola и др. раскрывают бифункциональный хелатообразующий агент, полученный с помощью реакции п-нитробензилбромида с DETA с последующей реакцией с бромоуксусной кислотой и с получением аминокарбоновой кислоты. Нитрогруппу восстанавливают до соответствующей аминогруппы, которую затем превращают в изотиоцианатную группу путем реакции с тиофосгеном. Эти соединения являются бифункциональными хелатообразующими агентами, способными образовывать хелатные комплексы с лантанидами, которые могут быть затем конъюгированы с биоорганическими молекулами в целях использования их в качестве диагностических средств. Поскольку связывание линкерной части молекулы осуществляется посредством одного из атомов азота аминокарбоновой кислоты, то одна потенциальная аминокарбоксильная группа теряется для образования хелатного комплекса. Так, например, был получен бифункциональный хелатор на основе DETA, который содержит четыре (а не пять) кислотных групп. В этом отношении, этот класс бифункциональных хелаторов аналогичен классу соединений, где связывание с белком осуществляется посредством амидной группы с последующей потерей карбоксильной хелатирующей группы.
Недавно, Carney, Rogers и Johnson раскрывают (3-rd Int. Conf. on Monoclonal Antibodies For Cancer: Сан-Диего, Калифорния - 2/4 - 6/88), в статьях, озаглавленных "Absence of Intrisically Higher Tissue Uptake from Indium -111 Labeled Antibodies: Coаdministration of Indium-111 and Iodine-125 Labeled B72.3 in a Nude Mouse Model" и "Influence of Chelator Denticity on the Biodistribution of Indium-111 Labeled B72.3 Immunoconjugates in Nude Mice") биораспределение индия-111, образующего комплекс с EDTA- и DTPA-хелатообразующим бифункциональным агентом. Связывание ароматического кольца с EDTA/DTPA-частями осуществляется посредством ацетатметилена. Кроме того, на недавно имевшей место конференции (Florida Conf on Chem. in Biotechnology, April 26-29 (1988), Palm Coast, FL] D.K. Johnson и др., раскрыли бифункциональные производные EDTA и DTPA, где п-изотиоцианатобензильная часть связывается у метиленового атома углерода с одной из карбоксиметильных групп. Ранее, а патентах США 4 088 747 и 4 091 088 (1978) Hunt и др., раскрыли хелатообразующие агенты на основе этилендиаминдиуксусной кислоты (EDDA), где связывание ароматического кольца с частью EDDA осуществляется посредством алкилена или ацетатметилена. Было показано, что эти соединения могут быть использованы в качестве хелатов для исследования функций печени и желчного пузыря. Предпочтительным металлом является технеций-99m. Указывается, что в качестве радионуклидов для визуализации могут быть также использованы Индий-111 и индий-113m.
Известны и другие комплексы, где используются радиочастоты для индуцирования гипертермии (Japanese Kokai Tokkyo Kohc JP 61158931) и для флуоресцентно-иммунной терапии (FIGS) (K. Pettersson и др., Clinical Chem. 29(1) 60 - 64 (1983) и C. Meares и др., Acc. Chem. Res. 17, 202 -209, 1984).
Из вышеуказанного следует, что предпочтительным является комплекс, который не подвержен быстрой диссоциации; который быстро выводится из организма за исключением нужной ткани-мишени и который образует конъюгаты с антителом, предназначенные для использования в нужных целях.
Преимущественно, настоящее изобретение относится к новому типу стабильных комплексов металлов, особенно таких металлов, которые по своему строению относятся к редкоземельным или псевдоредкоземельным металлам. В настоящем изобретении раскрывается использование этих комплексов, и указывается, что изменения их заряда и липофильного характера могут благоприятным образом изменять биораспределение этих комплексов при их введении в организм животного. В объем настоящего изобретения также входят конъюгаты этих комплексов с биологически активным материалом, таким, как антитело. Указанные комплексы и конъюгаты могут входить в состав лекарственных форм вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и могут быть введены млекопитающим в целях диагностики и/или терапии.
Настоящее изобретение относится к новым комплексам, содержащим лиганд, который представляет собой соединение бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты формулы
в котором:
где
X и Y независимо представляют собой H, OH, C1-C3 алкил или COOH;
n является целым числом 1, 2 или 3, при условии, что если n = 2, то сумма X и Y должна быть равна двум или более H; а если n = 3, то сумма X и Y должна быть равна трем или более H;
T представляет собой H, C1-C18-алкил, COOH, OH, SO3H,
или
где
R1 представляет собой OH, C1-C5-алкил, или -O-(C1-C5-алкил);
R4 представляет собой H, NO2, NH2, изотиоцианато, семикарбазидо, тиосемикарбазидо, малеимидо, бромоацетамидо или карбоксил;
R2 представляет собой H или OH, при условии, что если R2 является OH, то R, содержащий R2, должен иметь все X и Y равные H; при условии, что, по крайней мере, один T должен быть P(O)R1OH, и при условии, что если один T является
то один X или Y в R может быть COOH, а все другие X и Y в R должны быть H;
A представляет собой CH, N, C-Br, C-Cl, C-OR3, C-OR8, N+-R5;
R3 представляет собой H, C1-C5-алкил, бензил, или бензил, замещенный, по крайней мере, одним R4;
R4 определен выше;
R5 представляет собой C1-C16-алкил, бензил, или бензил, замещенный, по крайней мере, одним R4;
R8 представляет собой C1-C16-алкиламино;
X представляет собой Cl, Br, I или H3CCO2;
Q и Z независимо представляют собой CH, N, N+-R5X; C-CH2-OR3 или C-C(O)-R6;
R3 и R5 определены выше;
R6 представляет собой -O-(C1-C3-алкил), OH или NHR7;
R7 представляет собой C1-C5-алкил или биологически активный материал;
X определен выше;
или к их фармацевтически приемлемым солям;
при условии, что
a) если Q, A или Z являются N или N+-R5X, то две другие группы должны быть CH;
b) если A является C-B, C-Cl, C-OR3 или C-OR8, то оба Q и Z должны быть CH;
c) сумма R4, R7 и R8, если они присутствуют, не должна превышать 1; и
d) лишь один из Q или Z может быть C-C(O)-R6, и если один из Q или Z является C-C(O)-R6, то A должно быть CH;
и который образует комплексы с ионом металла 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 105Ph, 97R, 111In, 113mIn или 115mIn.
в котором:
где
X и Y независимо представляют собой H, OH, C1-C3 алкил или COOH;
n является целым числом 1, 2 или 3, при условии, что если n = 2, то сумма X и Y должна быть равна двум или более H; а если n = 3, то сумма X и Y должна быть равна трем или более H;
T представляет собой H, C1-C18-алкил, COOH, OH, SO3H,
или
где
R1 представляет собой OH, C1-C5-алкил, или -O-(C1-C5-алкил);
R4 представляет собой H, NO2, NH2, изотиоцианато, семикарбазидо, тиосемикарбазидо, малеимидо, бромоацетамидо или карбоксил;
R2 представляет собой H или OH, при условии, что если R2 является OH, то R, содержащий R2, должен иметь все X и Y равные H; при условии, что, по крайней мере, один T должен быть P(O)R1OH, и при условии, что если один T является
то один X или Y в R может быть COOH, а все другие X и Y в R должны быть H;
A представляет собой CH, N, C-Br, C-Cl, C-OR3, C-OR8, N+-R5;
R3 представляет собой H, C1-C5-алкил, бензил, или бензил, замещенный, по крайней мере, одним R4;
R4 определен выше;
R5 представляет собой C1-C16-алкил, бензил, или бензил, замещенный, по крайней мере, одним R4;
R8 представляет собой C1-C16-алкиламино;
X представляет собой Cl, Br, I или H3CCO2;
Q и Z независимо представляют собой CH, N, N+-R5X; C-CH2-OR3 или C-C(O)-R6;
R3 и R5 определены выше;
R6 представляет собой -O-(C1-C3-алкил), OH или NHR7;
R7 представляет собой C1-C5-алкил или биологически активный материал;
X определен выше;
или к их фармацевтически приемлемым солям;
при условии, что
a) если Q, A или Z являются N или N+-R5X, то две другие группы должны быть CH;
b) если A является C-B, C-Cl, C-OR3 или C-OR8, то оба Q и Z должны быть CH;
c) сумма R4, R7 и R8, если они присутствуют, не должна превышать 1; и
d) лишь один из Q или Z может быть C-C(O)-R6, и если один из Q или Z является C-C(O)-R6, то A должно быть CH;
и который образует комплексы с ионом металла 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 105Ph, 97R, 111In, 113mIn или 115mIn.
Комплексы формулы (1) могут включать в себя различные ионы металлов, обычно в +3-состоянии, выбранные из самария (153Sm), лютеция (177Lu), гольмия (166Ho), иттрия (90Y), скандия (47Sc), рения (186Re) или (188Re), празеодима (142Pr), технеция (99mTc), галлия (67Ga) или (68Ga), или индия (111In) или (113mIn) или 115mIn; причем из них предпочтительными являются 153Sm, 177Lu, 159Go, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 142Pr, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 111In или 115mIn; более предпочтительными являются 153Sm, 177Lu, 166Ho, 90Y, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 111In, 113mIn или 115mIn; и наиболее предпочтительными являются 153Sm, 177Lu или 166Ho. Комплексы, испускающие гамма-излучение, такие, как 99mTc, 68Ga, 67Ga, 111In, 113mIn или 97Ru, могут быть использованы в качестве диагностических средств. Комплексы, обладающие корпускулярным излучением, такие, как 149Pm, 142Pr, 90Y или 175Yb, могут быть использованы в качестве терапевтических средств. Комплексы, обладающие как гамма-излучением, так и корпускулярным излучением, например такие, как 153Sm, 177Lu, 159Gd, 140La, 166Ho, 47Sc, 186Re, 188Re, 105Rh или 115mIn, могут быть использованы как диагностические, так и терапевтические средства. Полученные таким образом комплексы могут быть использованы как таковые, либо они могут быть ковалентно связаны с антителом или его фрагментом, и использованы в диагностических или терапевтических целях. Такие конъюгаты и комплексы могут быть использованы в качестве диагностические и/или терапевтических средств.
Особенно предпочтительными являются комплексы формулы 1 где: X и Y представляют собой H; n = 1; или A, Q и Z представляют собой CH.
Бифункциональные комплексы формулы (1) являются предпочтительными для получения конъюгатов настоящего изобретения. Такие комплексы содержат лиганд, который должен иметь: один R, в котором T-часть представляет собой:
или
где
R2 и R4 определены выше, в частности, если в двух R не содержится R4, то оба T являются P(O)R1OH, где R1 определен выше, или если в двух R не содержится R4, то один из T является COOH, а другой является P(O)R1OH, где R1 определен выше; при этом, предпочтительной является та часть из вышеуказанных T, где один из X или Y является COOH; а также предпочтительными являются те лиганды, где n = 1 и/или остальные X и Y представляют собой H; или
A представляет собой C-OR3 или C-OR8, где R3 и R8 определены выше, или
где
R4 определен выше, или A представляет собой CH, а один из Q или Z является CH, а другой является C-C(O)-R6, где R6 определен выше;
а особенно предпочтительными являются те лиганды, где R6 является NHR7, где R7 представляет собой биологически активный материал.
или
где
R2 и R4 определены выше, в частности, если в двух R не содержится R4, то оба T являются P(O)R1OH, где R1 определен выше, или если в двух R не содержится R4, то один из T является COOH, а другой является P(O)R1OH, где R1 определен выше; при этом, предпочтительной является та часть из вышеуказанных T, где один из X или Y является COOH; а также предпочтительными являются те лиганды, где n = 1 и/или остальные X и Y представляют собой H; или
A представляет собой C-OR3 или C-OR8, где R3 и R8 определены выше, или
где
R4 определен выше, или A представляет собой CH, а один из Q или Z является CH, а другой является C-C(O)-R6, где R6 определен выше;
а особенно предпочтительными являются те лиганды, где R6 является NHR7, где R7 представляет собой биологически активный материал.
Комплексы или конъюгаты настоящего изобретения могут быть использованы для диагностики или лечения таких заболеваний, как рак.
Могут быть получены такие комплексы и конъюгаты настоящего изобретения, конкретный полный заряд которых будет благоприятным образом влиять на их биораспределение in vivo. Например, если ион металла имеет заряд +3, то могут быть получены следующие варианты:
(A) полный заряд составляет -2 или более, если
в трех R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, а n = 1; или
в двух R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, а в третьем R, T представляет собой COOH, и n = 1; или
в двух R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, в третьем R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом, а n = 1; или
в двух R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, в третьем R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является -O-(C1-C5-алкилом), а n = 1; или
(B) полный заряд составляет -1, если
в одном R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является OH, а в двух других R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является -O-(C1-C5-алкилом), а n = 1; или
в одном R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, а в двух других R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 представляет собой C1-C5-алкил, а n = 1; или
в одном R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является OH, а двух других R, T представляет собой COOH, а n = 1; или
(C) полный нулевой заряд, если
в трех R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является -O-(C1-C5-алкилом), а n = 1; или
в трех R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом, а n = 1; или
(D) полный заряд составляет +1, если
один из A, Q или Z является N+-R5X, где R5 и X определены выше; в одном R, T-часть представляет собой R(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом или -O-(C1-C5-алкилом); а в двух других R, T-часть представляет собой COOH или P(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом или -O-(C1-C5-алкилом); а все X и Y являются H.
(A) полный заряд составляет -2 или более, если
в трех R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, а n = 1; или
в двух R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, а в третьем R, T представляет собой COOH, и n = 1; или
в двух R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, в третьем R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом, а n = 1; или
в двух R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, в третьем R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является -O-(C1-C5-алкилом), а n = 1; или
(B) полный заряд составляет -1, если
в одном R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является OH, а в двух других R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является -O-(C1-C5-алкилом), а n = 1; или
в одном R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 является OH, а в двух других R, T представляет собой P(O)R1OH, где R1 представляет собой C1-C5-алкил, а n = 1; или
в одном R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является OH, а двух других R, T представляет собой COOH, а n = 1; или
(C) полный нулевой заряд, если
в трех R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является -O-(C1-C5-алкилом), а n = 1; или
в трех R, T представляет собой R(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом, а n = 1; или
(D) полный заряд составляет +1, если
один из A, Q или Z является N+-R5X, где R5 и X определены выше; в одном R, T-часть представляет собой R(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом или -O-(C1-C5-алкилом); а в двух других R, T-часть представляет собой COOH или P(O)R1OH, где R1 является C1-C5-алкилом или -O-(C1-C5-алкилом); а все X и Y являются H.
Комплексы и конъюгаты могут быть изготовлены в виде фармацевтически приемлемых форм для введения их животному.
Комплексы и конъюгаты настоящего изобретения с другими ионами металлов могут быть также использованы в качестве контрастных веществ, например, для ЯМР-визуализации. Использование таких комплексов и конъюгатов обсуждается в другой одновременно рассматриваемой заявке.
Комплексы настоящего изобретения содержат лиганд формулы (I), где по номенклатуре даны следующие числовые обозначения:
Настоящее изобретение относится к разработке радиоактивных фармацевтических средств, которые включают в себя модифицированный хелатный комплекс, обладающий способностью к специфической доставке радиоактивного фармацевтического агента к нужной ткани. Преимущество указанных радиоактивных фармацевтических средств заключается в повышенной доставке радиоактивного фармацевтического агента в нужные области, основанной на сродстве к данной ткани. Специфичность комплекса формулы (I) может регулироваться путем корректировки полного заряда и липофильных свойств этого комплекса. Полный заряд комплекса может варьироваться в пределах от -3 до +1. Например, для комплекса, имеющего 2 или более групп PO3H2, полный заряд будет высоко отрицательным, и он, по всей вероятности, будет поглощаться костью; если же полный заряд комплекса будет нулевым (т. е. комплекс будет нейтральным), то этот комплекс может обладать способностью переходить гематоэнцефалический барьер и поглощаться нормальным мозгом.
Настоящее изобретение относится к разработке радиоактивных фармацевтических средств, которые включают в себя модифицированный хелатный комплекс, обладающий способностью к специфической доставке радиоактивного фармацевтического агента к нужной ткани. Преимущество указанных радиоактивных фармацевтических средств заключается в повышенной доставке радиоактивного фармацевтического агента в нужные области, основанной на сродстве к данной ткани. Специфичность комплекса формулы (I) может регулироваться путем корректировки полного заряда и липофильных свойств этого комплекса. Полный заряд комплекса может варьироваться в пределах от -3 до +1. Например, для комплекса, имеющего 2 или более групп PO3H2, полный заряд будет высоко отрицательным, и он, по всей вероятности, будет поглощаться костью; если же полный заряд комплекса будет нулевым (т. е. комплекс будет нейтральным), то этот комплекс может обладать способностью переходить гематоэнцефалический барьер и поглощаться нормальным мозгом.
Тканеспецифичность может быть также реализована путем ионного и ковалентного связывания хелата с природной или синтетической молекулой, обладающей специфичностью к данной ткани-мишени. Одним из возможных применений этого способа является использование хелатов, конъюгированных с моноклональными антителами, которые транспортируют радиоактивный хелат к нужной ткани, что позволяет осуществлять соответствующий диагноз и терапию.
Кроме того, рассматриваемые радиоактивные фармацевтические агенты формулы (I), которые имеют нулевой заряд, являются особенно предпочтительными для получения конъюгатов настоящего изобретения, поскольку в данном случае минимизируются нежелательные ионные взаимодействия между хелатом и белком, что способствует сохранению иммунореактивности антитела.
Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно ожидать, что при получении заряженного комплекса настоящего изобретения (например, возможно, -2 или -3 для кости, -1 для печени, или +1 для сердца), изменение ионного заряда хелата может оказывать влияние на биолокализацию данного комплекса. Так, например, если антитело или другая направляющая часть также является специфичной для той же самой мишени, то, в данном случае, конъюгат уже имеет две части, обеспечивающие специфическую доставку в нужный очаг.
Термины, используемые при определении формулы I и при описании настоящего изобретения, означают следующее. "C1-C3-алкил" "C1-C5-алкил", "C1-C18-алкил" означают прямые и разветвленные алкильные группы. Под термином "животное" следует понимать теплокровное млекопитающее, предпочтительно человека.
Термин "биологически активный материал" означает, например, декстран, пептид, или молекулы, которые обладают специфическим сродством к рецептору, или предпочтительно антитела или их фрагменты.
Термин "антитело" относится к любому поликлональному, моноклональному, химерному антителу или гетероантителу, а предпочтительно, к моноклональному антителу; термин "фрагмент антитела" включает в себя Fab-фрагменты и F(ab')2-фрагменты, и любую часть антитела, обладающую специфичностью по отношению к нужному эпитопу или эпитопам. При использовании термина "конъюгат хелата с радиоактивным металлом и антитела" или просто "конъюгат", понятие "антитело" означает целое антитело и/или его фрагменты, включая их полусинтетические или генетически сконструированные варианты. Предпочтительными антителами являются 1116-NS-19-9 (против карциномы прямой кишки), 1116-NS-3d (против карциноэмбрионального антигена, CEA), 703D4 (против рака легких человека), 704A1 (против рака легких человека), CC49 (анти-TAG-72), CC83 (анти-TAG-72) и B72.3. Клеточные линии гибридом 1116-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1, CC49, CC83 и B72 депонированы Американской коллекцией типовых культур, и имеют номера допуска ATCC HB 8059, ATCC CP1 8019, ATCC HB 8301, ATCC HB 8302, ATCC HB 9459, ATCC HB 9453 и ATCC HB 8108, соответственно.
Термин "комплекс", используемый в настоящем описании, относится к комплексу соединения настоящего изобретения, например, формулы (I), образованному с ионом металла, где, по крайней мере, один атом металла является хелатированным или секвестированным; термин "конъюгат" относится к конъюгату иона металла, ковалентно связанного с антителом или фрагментом антитела. Термины "бифункциональный координатор", "бифункциональный хелатообразующий агент" и "функционализированный хелатор" являются равноценными и относятся к соединениям, которые имеют хелирующую часть, обладающую способностью образовывать хелаты с ионом металла, и часть, ковалентно связанную с этой хелирующей частью и способную ковалентно связываться с антителом или фрагментом антитела.
Бифункциональные хелатообразующие агенты, описанные в настоящей заявке, представленные формулой (1), могут быть использованы для хелатированиия или секвестирования ионов металла с образованием хелатов с ионом металла называемых в настоящем описании "комплексами". Благодаря присутствию функционализирующей группы (представленной R4 в формуле 1), эти комплексы могут быть ковалентно связаны с биологически активными материалами, такими, как декстран, молекулами, обладающими специфическим сродством к рецептору, или предпочтительно антителами или их фрагментами. Таким образом, комплексы, описанные в настоящей заявке, могут быть ковалентно связаны с антителом или его фрагментом, или обладать специфическим сродством к рецептору, и в этом случае, они называются "конъюгатами".
Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую соль (или смеси солей) комплекса или конъюгата формулы 1, являющуюся достаточно нетоксичной для использования ее при лечении или диагностики животных, предпочтительно млекопитающих. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы соли. Типичными солями, образованными с помощью стандартных реакций из органических и неорганических источников, являются, например, соли серной, соляной, фосфорной, уксусной, янтарной, лимонной, молочной, малеиновой, фумаровой, пальмитиновой, холевой, пальмовой, слизевой, глутаминовой, глюконовой, о-камфорной, глутаровой, гликолевой, фталевой, винной, муравьиной, лауриновой, стеариновой, метансульфоновой, бензолсульфоновой, сорбиновой, пикриновой, бензойной, и коричной кислот и других подходящих кислот. Подходящими солями также являются соли, образованные с помощью стандартных реакций из органических и неорганических источников, таких, как ионы аммония, щелочных металлов, щелочноземельных металлов и других подходящих ионов. Особенно предпочтительными являются соли комплексов или конъюгатов формулы (I), которые являются солями калия, натрия или аммония. Могут быть также использованы и смеси вышеуказанных солей.
Лиганды для использования в комплексе или в конъюгате формулы (I) могут быть получены различными способами. Общие принципы таких способов синтеза представлены ниже в виде реакционных схем.
В схеме 1 получают лиганды формулы (I), где X и T = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента может быть также n = 2 или 3, R имеет T = PO3H2, а Q, A и Z = CH.
В схеме 2 соединения формулы (I), где X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента может быть также n = 2 или 3), а R имеет T, равное
где
R1 = -O-(C1-C5-алкил);
Q, A и Z = CH.
где
R1 = -O-(C1-C5-алкил);
Q, A и Z = CH.
В схеме 3 проиллюстрировано получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента может быть также n = 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = C1-C5-алкил;
Q, A, Z = CH.
где
R1 = C1-C5-алкил;
Q, A, Z = CH.
Схема 4 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента может быть также n = 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 - -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
A = C-Br; Q и Z = CH.
где
R1 - -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
A = C-Br; Q и Z = CH.
Схема 5 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет T =
где
R1 = -O-(C1-C5-алкил) или C1-C3-алкил;
где
R4 = H; NO2, NH2 или SCL;
Q и Z = CH.
где
R1 = -O-(C1-C5-алкил) или C1-C3-алкил;
где
R4 = H; NO2, NH2 или SCL;
Q и Z = CH.
Схема 6 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
A = C-OR8, где R8 = C1-C5-алкиламино;
Q и Z = CH.
где
R1 = -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
A = C-OR8, где R8 = C1-C5-алкиламино;
Q и Z = CH.
Схема 7 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Z = C-C(O)-R6, где R6 = OH;
A и Q = CH.
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Z = C-C(O)-R6, где R6 = OH;
A и Q = CH.
Схема 8 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Z = C-CH2-OR3, где R3 = бензил;
Q и A = CH.
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Z = C-CH2-OR3, где R3 = бензил;
Q и A = CH.
Схема 9 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = -OR, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
A = N или N+-R5X, где R5 = C1-C16-алкил;
X определен выше;
Q и Z = CH.
где
R1 = -OR, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
A = N или N+-R5X, где R5 = C1-C16-алкил;
X определен выше;
Q и Z = CH.
Схема 10 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Q = N+-R5X, где R5 = C1-C16-алкил;
X определен выше;
A и Z = CH.
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Q = N+-R5X, где R5 = C1-C16-алкил;
X определен выше;
A и Z = CH.
Схема 11 иллюстрирует получение соединений формулы I, в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 1 или 3), R имеет T, равное
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Q = N или N+-R5X, где R5 = C1-C16-алкил;
X определен выше;
A и Z = CH.
где
R1 = -OH, -O-(C1-C5-алкил) или C1-C5-алкил;
Q = N или N+-R5X, где R5 = C1-C16-алкил;
X определен выше;
A и Z = CH.
Схема 12 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R имеет в 3-положении T, равное
где
R1 = -OH или O-(C1-C5-алкил), а другой R имеет T = COOH, а A, Q и Z = CH.
где
R1 = -OH или O-(C1-C5-алкил), а другой R имеет T = COOH, а A, Q и Z = CH.
Схема 13 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R в 3-положении имеет T, равное
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил),
R в 9-положении имеет T = COOH;
A, Q и Z = CH.
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил),
R в 9-положении имеет T = COOH;
A, Q и Z = CH.
Схема 14 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых X и Y = H, n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R в 3- и 9-положении имеют T, равное
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил);
R в 6-положении имеет T = COOH;
A, Q и Z = CH.
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил);
R в 6-положении имеет T = COOH;
A, Q и Z = CH.
Схема 15 иллюстрирует получение соединений формулы (I), в которых n = 1 (но при соответствующем изменении реагента n может быть также равно 2 или 3), R в 3- и 9-положениях имеют T, равное
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил;
X и Y = H;
R в 6-положении имеет
где
R4 = NO2 или NH2;
один из X или Y = H, а другой = COOH;
A, Q и Z = CH.
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил;
X и Y = H;
R в 6-положении имеет
где
R4 = NO2 или NH2;
один из X или Y = H, а другой = COOH;
A, Q и Z = CH.
Схема 16 иллюстрирует получение соединений формулы (I), где n = 1 (но может быть также равно 2 или 3 при соответствующем изменении реагента), R в 3- и 6-положениях имеют T, равное
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил);
X и Y = H;
R в 9-положении имеет
где
R4 = NO2 или NH2;
один из X и Y = H, а другой = COOH;
A, Q и Z = CH.
где
R1 = -OH или -O-(C1-C5-алкил);
X и Y = H;
R в 9-положении имеет
где
R4 = NO2 или NH2;
один из X и Y = H, а другой = COOH;
A, Q и Z = CH.
В приведенных выше схемах, иллюстрирующих общий способ получения соединений, описаны конкретно стадии, которые могут быть использованы для осуществления нужной реакции. Описание этих стадий процесса в общих чертах приводится ниже.
В схеме 1 синтез начинается с галогенирования коммерчески доступного бипиридилового спирта (I) с использованием тионилхлорида. С помощью аналогичных процедур для превращения спирта в электрофильный субстрат, таких, как, например, обработка толуолсульфонилхлоридом, HBr или HCl, также может быть получен аналогичный реактивный продукт, который с успехом может быть использован в последующей реакции замыкания кольца. Процедуры макрокристаллизации много раз описывались в литературе, и нужный тетраазамакроцикл (3) был получен в соответствии с методом Stetter и др. Tetrahedron 37, 767 - 772 (1981). Затем было опубликовано описание более общих процедур, которые дают хороший выход аналогичных макроциклов с использованием более мягких условий [A. D.Sherry и др. J.Org. Chem. 54, 2990 - 2992 (1989). Детосилирование промежуточного макроцикла (из (3) с получением (4)) осуществляли в кислотных условиях и получали хороший выход. Процедуры восстановительного детосилирования также хорошо описаны в литературе, а поэтому могут быть адаптированы к рассматриваемой последовательности реакций. Фосфонометилирование с получением производного трис-аминофосфоновой кислоты (5; РСТМР) проводили в условиях типичной реакции Манниха с использованием фосфорной кислоты и формальдегида.
Помимо производных фосфоновой кислоты, могут быть также получены сложные эфиры фосфоновой кислоты [например, формулы (6)] в органических условиях с использованием спиртов или апротонных растворителей (например, ацетонитрила, бензола, толуола, тетрагидрофурана) и нужного диалкилфосфита в качестве нуклеофильных материалов (см. схему 2). В зависимости от реактивности амина эти реакции могут быть проведены при температуре от около 10 до около 100oC. Кроме того, в аналогичных условиях Манниха могут быть использованы триалкилфосфиты с получением сложного эфира фосфоновой кислоты посредством окисления фосфора (III) в фосфор (V) с одновременным удалением одного моля спирта (реакция Арбузова). Эти реакции могут быть осуществлены в присутствии или отсутствие растворителя. Если в реакциях с диалкил- или триалкилфосфитом в качестве растворителя используются спирты, то во избежание образования альтернативных продуктов в результате переэтерификации желательно использовать спирт, из которого получают соответствующий сложный эфир фосфоновой кислоты. Сложные эфиры такого типа могут быть также получены путем N-алкилирования α--галогенодиалкилфосфонатов в растворителях, таких, как ацетонитрил, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан без добавления или с добавлением ненуклеофильного основания, такого, как карбонат калия при комнатной температуре или выше. Полученное промежуточное соединение эфира перкислоты затем легко гидролизуется в основных условиях (водный гидроксид, pH 8 - 14, 30 - 110oC) с образованием производного полукислоты.
В схеме 3 макроциклические метилфосфиновые кислоты (10 и и 11) получают в условиях, аналогичных условиям, описанным в схеме 2. Используя диэтоксиметилфосфин в качестве нуклеофила, а также параформальдегид, можно проводить конденсацию в растворителях, таких, как тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил или спиртовая среда. Полученный сложный эфир фосфиновой кислоты может быть затем гидролизован в кислотных (6 н. HCl, 80 - 100oC) или основных (стехиометрические количества основания, 40 - 100oC) условиях с образованием соответствующей метилфосфоновой кислоты. Альтернативно, для получения производных фосфината, имеющих повышенные липофильные свойства, может быть применен метод, предложенный A.D. Sherry и др. (Inorg. Chem., 1991) с использованием этилфосфоновой кислоты, полученной in situ.
Схема 4 иллюстрирует способ введения дополнительной функциональной группы в пиридиновую единицу тетраазамакроцикла с 12 членами. Так, например, хелидамовая кислота (Sigma Chemical Company; 12) может быть превращена в бис-галогенометиловое производное (13), имеющее соответствующее замещение в 4-положении пиридила. Трансформации, приводящие к образованию этого промежуточного соединения, являются обычными в природе и получение этих соединений описано Takalo и др. [Acta Chemica Scadinavica B 42, 373 -377 (1988)]. Последующая макроциклизация с использованием этого промежуточного соединения (15) может быть осуществлена с помощью стандартной реакции (ДМФ, 100oC) с натрийтритосилированным триамином, или при комнатной температуре с тритосилированным свободным основанием и карбонатом калия, карбонатом натрия, или карбонатом цезия в качестве основания, с получением продуктов, аналогичных ранее описанным. Последующие реакции с получением фосфонат-полукислоты и фосфинатной функциональной группы являются идентичными трансформациям и условиям, описанным в предыдущих схемах.
В схеме 4 описаны 4-галогенопиридил-замещенные макроциклы (16), которые могут быть подвергнуты замещению в 4-положении пиридильной части, как описано в схеме 5. Так, например, металлоорганические Pd(11) комплексы могут быть использованы для катализа реакции сочетания между фенилацетиленом и фенилацетиленовыми производными и пиридильным макроциклом. Обычно эта реакция превращения протекает в безводных условиях, в растворителе, таком, как триэтиламин, и при температуре от около 10 до около 30oC для оптимального выхода. Идентичный продукт может быть также получен с использованием фенилацетилида Cu(1) в безводном пиридине при температуре от около 80 до около 110oC. Кроме того, для осуществления замещения на пиридиновом ядре, могут быть использованы процедуры стандартного анионного алкилирования с использованием, например, натрийалкоксидов в ДМФ или диоксане, при температуре от около 80 до около 100oC, и оснований, таких, как карбонат калия или гидроксид натрия. Макроциклические тетраазамакроциклы (24, 25, 26, 27, 28), дериватизированные таким образом, являются совместимыми с трансформациями, описанными в предыдущих схемах и приводящими к образованию аналогичных фосфонатных хелирующих агентов.
Вариант 4-пиридилового замещения описан в схеме 6, где 4-гидроксипиридильную группу (29) алкилируют с использованием бромоалкилнитрила, получая промежуточный нитрил с эфирной связью (31), который затем вводят в макроциклическую структуру. Процедуру алкилирования этого типа лучше всего осуществлять в безводных условиях в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ), и с использованием ненуклеофильного основания, такого, как гидрид натрия или бутиллития при температуре от около 30 до около 80oC. В общих чертах этот метод описан Chaubet и др. для ациклических аналогов (Tetrahedron Lette 31 (40), 5729 - 5732, 1990). Макроциклический нитрил, полученный таким образом, может быть восстановлен до первичного амина (36) с помощью стандартных процедур с последующим блокированием первичного амина с использованием 2-(т-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрила (BOC-ON; 37). Последующая функционализация макроциклических вторичных аминов (38, 39, 40, 41, 42, 43) может быть осуществлена с помощью обсуждавшихся процедур, но с тем лишь требованием, что защитная группа BOC будет затем удалена с использованием трифтороуксусной кислоты, как описано в схеме 6.
Функционализация может быть также осуществлена в 3-положении пиридилового кольца в макроциклической структуре, как показано на схеме 7. Newkome и др. (Tetrahedron 39 (12), 2001 - 2008, 1983) описали синтез этил 2,6-галогенометилникотината (45), который служит в качестве исходного материала в этом процессе. Так, например, трис-тозилированное макроциклическое промежуточное соединение (46) может быть детозилировано в кислотных условиях (HBr/AcOH, 25 - 115oC) с одновременным гидролизом и с получением производного никотиновой кислоты (48), или в результате восстановления сложного эфира в кипящем этаноле, осуществляемого перед детозилированием, может быть получено промежуточное 3-гидроксиметиловое соединение (47). Макроцикл никотиновой кислоты может быть затем замещен по общей схеме для функциализации вторичного амина с получением различных типов фосфонатных хелирующих агентов формулы (1) (49, 50, 51, 52, 53).
В противоположность этому, 3-гидроксиметиловый аналог предпочтительно блокировать до функционализации макроциклических аминов. На схеме 8 показана бензильная (Br) защитная группа, поскольку она должна быть устойчивой к жестким кислотным условиям, требуемым для стадии детосилирования. После соответствующей функционализации вторичных аминов, осуществляемой как описано в предыдущих схемах, бензильную группу удаляют в мягких условиях каталитической гидрогенизации (58).
Макроциклические производные могут быть также получены как описано в схемах 12 -14, где в одной и той же молекуле присутствуют как карбоксилатная, так и фосфонатная хелатирующие функциональные группы. Так, например, с помощью стандартных процедур водного алкилирования с использованием бромоуксусной кислоты могут быть введены различные количества карбоксилатных функциональных групп. После этой стадии, оставшиеся амины могут быть фосфонометилированы с помощью процедур, описанных в предыдущих схемах, с использованием формальдегида и фосфорной кислоты, диалкилфосфонатов или триалкилфосфитов.
Схемы 15 и 16 иллюстрируют метод синтеза, в котором в одно из положений макроциклического азота вводят ароматический нитробензильный заместитель. Обычно, макроциклический амин подвергают моно-N-функционализации в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил или ДМФ, при комнатной температуре с использованием ненуклеофильного основания, такого, как карбонат калия. Затем осуществляют дополнительную функционализацию оставшихся положений азота с использованием методов и условий, описанных в предыдущих схемах. После введения нужных хелирующих групп, нитро-группу восстанавливают с использованием окиси платины и водорода в воде. В этой форме хелирующий агент является совместимым с техникой конъюгирования, с помощью которой может быть осуществлено связывание с более крупными синтетическими или натуральными молекулами.
Ионами металлов, используемых для получения комплексов настоящего изобретения, являются 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 105Rh, 97Ru, 111In, 113mIn или 115mIn. Присутствующим анионом является галид, а предпочтительно хлорид, или свободная соль (окись металла).
Комплексы были получены способами, хорошо известными специалистам. Так, например, см. Chelating Agents and Metal Chelates, Dwyer & Mellor, Academic Press (1964), Глава 7. См., также способы получения аминокислот в Synthetic Production and Utilization of Amino Acids (изд. Kameko и др.) John Wiley and Sons (1974). Получение комплекса предусматривает реакцию бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты с ионом металла в водных условиях при pH от 5 до 7. Комплекс, образованный с помощью химической связи, является стабильной радионуклидной композицией, например, стабильной к диссоциации радионуклида, т.е., его отщепления от лиганда.
Комплексы настоящего изобретения обычно имеют молярное отношение лиганда к металлу, по крайней мере, около 1:1, предпочтительно от 1:1 до 3:1, а более предпочтительно от 1:1 до 5:1. Большой избыток лиганда является нежелательным, поскольку несвязанный с комплексом лиганд может быть токсичным для организма пациента, или он может привести к остановке сердца или к гипокальцинемическим судорогам.
Антитела или фрагменты антител, используемые в конъюгатах, описанных в настоящей заявке, могут быть получены с помощью традиционной техники. Высокоспецифичные моноклональные антитела могут быть продуцированы с помощью техники гибридизации, хорошо известной специалистам, см., например, Kohler и Milstein (Nature, 256, 495 - 497, 1975; Eur. J. Immunol., 6, 511 - 519, 1976). Такие антитела обычно обладают высокоспецифичной реактивностью. В антитело-меченных конъюгатах могут быть использованы антитела, направленные против любого нужного антигена или гаптена. В конъюгатах предпочтительно использовать моноклональные антитела или их фрагменты, обладающие высокой специфичностью к нужному эпитопу (эпитопам). Антитела, используемые в настоящем изобретении, могут быть направлены, например, против опухолей, бактерий, грибков, вирусов, паразитов, микоплазм, дифференцировочных антигенов или других антигенов клеточных мембран, поверхностных антигенов патогенов, токсинов, ферментов, аллергенов, лекарственных средств и любых биологически активных молекул. Примерами некоторых антител или их фрагментов являются 1116-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1 и B72.3. Все указанные антитела были депонированы в ATCC. Более полный перечень антигенов можно найти в патенте США 4 193 983, который вводится в настоящее описание посредством ссылки. Конъюгаты настоящего изобретения являются особенно предпочтительными для диагностики различных видов рака.
Настоящее изобретение предусматривает использование активного ингредиента в сочетании с физиологически приемлемым носителем, наполнителем или связующим. Способы получения таких композиций хорошо известны специалистам. Эти композиции могут быть изготовлены в виде суспензий, инъецируемых растворов или других подходящих препаратов. При этом могут быть использованы физиологически приемлемые суспендирующие среды с добавлением или без добавления адъювантов.
Для диагностики или терапии используется "эффективное количество" композиции. Это эффективное количество (или доза) может варьироваться в зависимости от заболевания и физических параметров животного, например, от его веса. Препараты настоящего изобретения могут быть использованы также в in vivo-диагностике.
Для более ясного понимания настоящего изобретения ниже приводятся конкретные примеры, которые, однако, носят лишь чисто иллюстративный характер.
В этих примерах используются термины, которые означают следующее:
ЖХ - жидкая хроматография; очистку проводили при низком давлении с использованием системы Dionex 2010i, снабженной анионообменной колонкой (23 х 2 см), заполненной вручную О-Сефарозой
ДМФ - диметилформамтд,
AcOH - уксусная кислота,
1CP - индуктивно связанная плазма,
г - грамм; мг - миллиграмм; кг - килограмм; мл - миллилитр; мкл - микролитр.
ЖХ - жидкая хроматография; очистку проводили при низком давлении с использованием системы Dionex 2010i, снабженной анионообменной колонкой (23 х 2 см), заполненной вручную О-Сефарозой
ДМФ - диметилформамтд,
AcOH - уксусная кислота,
1CP - индуктивно связанная плазма,
г - грамм; мг - миллиграмм; кг - килограмм; мл - миллилитр; мкл - микролитр.
Общая процедура по стабилизации pH.
Маточный раствор 153SmCl3 получали путем добавления 2 мкл 3•10-4 М 153SmCl3 в 0,1 н. HCl к 2 миллитрам 3•10-4 М SmCl3- несущего раствора. Соответствующие лигандные растворы были затем получены в деионизованной воде. После этого получали комплекс "лиганд/металл, 1:1" путем объединения лигандов (растворенных в 100 - 500 мкл деионизованной воды) с 2 мл маточного 153SmCl3-раствора с последующим тщательным перемешиванием и получением кислотного раствора (pH 2). Затем pH раствора повышали до 7,0 с использованием 0,1 н. NaOH. Процент металла в виде комплекса определяли путем пропускания образца раствора комплекса через колонку G-50 с Сефадексомтм, элюируя солевым раствором (85% NaCl/NH4OH, 4:1), и собирая 2 х 3 мл-фракции. Затем сравнивали количество радиоактивности объединенных фракций, полученных в результате элюирования, и радиоактивности некомплексного металла, оставшегося на смоле. Профиль pH-стабильности строили путем корректировки pH аликвоты раствора комплекса с использованием 1М NaOH или 1М HCl и определения процента металла, присутствующего в виде комплекса, используя ионообменный метод, описанный выше.
Исходные материалы.
Пример A.
Получение 2,6-бис(хлорометил)пиридина.
К 100 мл тионилхлорида, который охлаждали в ледяной бане, добавляли 24 г (0,17 М) 2,6-бис(гидроксиметил)пиридина. Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры образовавшийся твердый продукт фильтровали, промывали бензолом и осушали в вакууме. Затем твердый остаток нейтрализовали насыщенным NaHCO3, фильтровали и осушали, в результате чего получали 23,1 г (71,5%) целевого продукта в виде беловатого кристаллического твердого вещества, т.пл. 74,5 - 75,5oC, которое затем анализировали.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 4,88 (с, 4H); 7,25 - 7,95 (м, 3H).
Пример B.
Получение 3,6,9-трис(п-толилсульфонил)-3,6,9,15-тетраазабицикло (9.3.1)пентадека-1(15),11,13-триена
ДМФ-раствор (92 мл) 6,9 г (11,4 мМ) 1,4,7-трис(п-толилсульфонил) диэтилентриаминдинатриевой соли размешивали и нагревали до 100oC в атмосфере азота. Затем к раствору по капле в течение 45 минут добавляли 2 г (11,4 мМ) 2,6-бис(хлорометил)пиридина (полученного способом, описанным в примере A) в 37 мл ДМФ. После завершения добавления реакционную смесь размешивали 12 ч при 40oC. Затем к реакционной смеси добавляли 50 - 75 мл воды, что сразу приводило к растворению NaCl с последующим осаждением целевого продукта. Полученную суспензию фильтровали, а твердый осадок промывали водой и осушали в вакууме. Целевой продукт был получен в виде желтовато-коричневого порошка [6,5 г, 86%, т. пл. 168 - 170oC (разлож.)], который затем анализировали и получали следующие данные:
1H-ЯМР CDCl3 : δ 2,40 (с, 3H); 2,44 (с, 6H); 2,75 (м. 4H); 3,3 (м, 4H); 4,28 (с, 4H); 7,27 (д, 2H); 7,34 (д, 4H); 7,43 (д, 2H); 7,65 (д, 4H); 7,75 (т, 1H); и
13C-ЯМР δ : 21,48; 47,29; 50,37; 54,86; 124,19; 127,00; 127,1; 129,73; 135,04; 135,74; 138,95; 143,42; 143,73; 155,15.
ДМФ-раствор (92 мл) 6,9 г (11,4 мМ) 1,4,7-трис(п-толилсульфонил) диэтилентриаминдинатриевой соли размешивали и нагревали до 100oC в атмосфере азота. Затем к раствору по капле в течение 45 минут добавляли 2 г (11,4 мМ) 2,6-бис(хлорометил)пиридина (полученного способом, описанным в примере A) в 37 мл ДМФ. После завершения добавления реакционную смесь размешивали 12 ч при 40oC. Затем к реакционной смеси добавляли 50 - 75 мл воды, что сразу приводило к растворению NaCl с последующим осаждением целевого продукта. Полученную суспензию фильтровали, а твердый осадок промывали водой и осушали в вакууме. Целевой продукт был получен в виде желтовато-коричневого порошка [6,5 г, 86%, т. пл. 168 - 170oC (разлож.)], который затем анализировали и получали следующие данные:
1H-ЯМР CDCl3 : δ 2,40 (с, 3H); 2,44 (с, 6H); 2,75 (м. 4H); 3,3 (м, 4H); 4,28 (с, 4H); 7,27 (д, 2H); 7,34 (д, 4H); 7,43 (д, 2H); 7,65 (д, 4H); 7,75 (т, 1H); и
13C-ЯМР δ : 21,48; 47,29; 50,37; 54,86; 124,19; 127,00; 127,1; 129,73; 135,04; 135,74; 138,95; 143,42; 143,73; 155,15.
Пример C.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триена
Раствор HBr и AcOH получали путем смешивания 48% HBr и ледяной AcOH в отношении 64: 35. К 112 мл HBr/AcOH-смеси добавляли 5,5 г (8,2 мМ) 3,6,9-трис(п-толилсульфонил)-3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1) пентадека-1(15), 11,13-триена, полученного в соответствии с процедурой примера B, и реакционную смесь нагревали, постоянно размешивая, с обратным холодильником в мягких условиях в течение 72 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до получения приблизительно 1/10 исходного объема. Остаточный раствор энергично размешивали, после чего добавляли 15 - 20 мл диэтилового эфира. Образовавшееся беловатое твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и осушали в вакууме. Сухую тетрагидробромидную соль растворяли в 10 мл воды, доводили pH до 9,5 с использованием NaOH (50 мас.%) и непрерывно экстрагировали хлороформом в течение 4 ч. После осушки безводным сульфатом натрия хлороформ выпаривали и получали светло-коричневое маслообразное вещество, которое постепенно кристаллировалось при выдерживании при комнатной температуре, в результате чего получали 1,2 г (71%) целевого продукта (т.пл. 86 - 88oC), который затем анализировали.
Раствор HBr и AcOH получали путем смешивания 48% HBr и ледяной AcOH в отношении 64: 35. К 112 мл HBr/AcOH-смеси добавляли 5,5 г (8,2 мМ) 3,6,9-трис(п-толилсульфонил)-3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1) пентадека-1(15), 11,13-триена, полученного в соответствии с процедурой примера B, и реакционную смесь нагревали, постоянно размешивая, с обратным холодильником в мягких условиях в течение 72 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до получения приблизительно 1/10 исходного объема. Остаточный раствор энергично размешивали, после чего добавляли 15 - 20 мл диэтилового эфира. Образовавшееся беловатое твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и осушали в вакууме. Сухую тетрагидробромидную соль растворяли в 10 мл воды, доводили pH до 9,5 с использованием NaOH (50 мас.%) и непрерывно экстрагировали хлороформом в течение 4 ч. После осушки безводным сульфатом натрия хлороформ выпаривали и получали светло-коричневое маслообразное вещество, которое постепенно кристаллировалось при выдерживании при комнатной температуре, в результате чего получали 1,2 г (71%) целевого продукта (т.пл. 86 - 88oC), который затем анализировали.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ : 2,21 (м, 4H); 2,59 (м, 4H); 3,06 (с, 3H); 3,85 (с, 4H); 6,89 (д, 2H); 7,44 (т, 1H); и
13C-ЯМР δ : 48,73; 49,01; 53,63; 119,67; 136,29; 159,54.
13C-ЯМР δ : 48,73; 49,01; 53,63; 119,67; 136,29; 159,54.
Целевые продукты
Пример 1.
Пример 1.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15),11,13 триен-3,6,9-триметиленфосфоновой кислоты (РСТМР)
Смесь 2,06 г (10 мМ) 3,6,9,15-тетраазабицикдо[]9.3.1]пентадека- 1(15), 11,13-триена (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере C), 11,3 г (138 мМ) фосфорной кислоты и 15 г (152 мМ) концентрированной HCl нагревали в условиях мягкого орошения (103oC), постоянно размешивая при этом, после чего по капле добавляли (2 мл/мин) 12,2 г (150 мМ, 15 мл) водного формальдегида (37%). После завершения добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением густого вязкого маслообразного продукта. Этот продукт очищали путем анионообменной ЖХ (0 - 30% муравьиная кислота, 3 мл мин, время удерживания 32 мин). Объединенные фракции иофилизовали и получали 4,8 г (99%) целевого продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. 275 - 280oC. Затем продукт анализировали и получали следующие данные:
1Н-ЯМР (D2O) δ : 2,83 (м, 6H); 3,46 (м, 10H), 7,28 (д, 2H), 7,78 (т, 1H); и
13C-ЯМР δ : 53,61; 53,81; 55,27; 57,93; 62,20; 125,48; 143,08; 152,31; и
31P-ЯМР δ : 8,12 (2P); 19,81 (1P).
Смесь 2,06 г (10 мМ) 3,6,9,15-тетраазабицикдо[]9.3.1]пентадека- 1(15), 11,13-триена (полученного в соответствии с процедурой, описанной в примере C), 11,3 г (138 мМ) фосфорной кислоты и 15 г (152 мМ) концентрированной HCl нагревали в условиях мягкого орошения (103oC), постоянно размешивая при этом, после чего по капле добавляли (2 мл/мин) 12,2 г (150 мМ, 15 мл) водного формальдегида (37%). После завершения добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением густого вязкого маслообразного продукта. Этот продукт очищали путем анионообменной ЖХ (0 - 30% муравьиная кислота, 3 мл мин, время удерживания 32 мин). Объединенные фракции иофилизовали и получали 4,8 г (99%) целевого продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. 275 - 280oC. Затем продукт анализировали и получали следующие данные:
1Н-ЯМР (D2O) δ : 2,83 (м, 6H); 3,46 (м, 10H), 7,28 (д, 2H), 7,78 (т, 1H); и
13C-ЯМР δ : 53,61; 53,81; 55,27; 57,93; 62,20; 125,48; 143,08; 152,31; и
31P-ЯМР δ : 8,12 (2P); 19,81 (1P).
Пример 2.
Получение комплекса 153Sm-3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновой кислоты 153Sm-РСТМР
Раствор лиганда примера 1 получали путем растворения 3,8 мг лиганда в 0,517 мл деионизованной воды (pH 2). Затем получали комплекс лиганда/металла (1: 1) путем объединения 40 мкл лигандного раствора с 2 мл водного раствора SmCl2 • H2O (3• 10 М в 1 н. HCl), содержащего изотопный индикатор 153SmCl3. После тщательного смешивания процент комплексного металла определяли путем пропускания образца раствора комплекса через колонку с Сефадексомтм, элюируя солевым раствором (0,85% NaCl/MH4OH 4:1) и собирая 2 х 3 мл фракции. Количество радиоактивности в объединенных фракциях сравнивали с количеством радиоактивности металла, оставшегося на смоле. В этих условиях комплекс удалялся с элюентом, а металл, не связанный с комплексом, оставался на смоле. С помощью этого метода было определено, что степень комплексообразования составляет 98%. Образец раствора, который был пропущен через смолу, использовали для исследования pH. Затем определяли стабильность pH в соответствии с общей процедурой, описанной выше.
Раствор лиганда примера 1 получали путем растворения 3,8 мг лиганда в 0,517 мл деионизованной воды (pH 2). Затем получали комплекс лиганда/металла (1: 1) путем объединения 40 мкл лигандного раствора с 2 мл водного раствора SmCl2 • H2O (3• 10 М в 1 н. HCl), содержащего изотопный индикатор 153SmCl3. После тщательного смешивания процент комплексного металла определяли путем пропускания образца раствора комплекса через колонку с Сефадексомтм, элюируя солевым раствором (0,85% NaCl/MH4OH 4:1) и собирая 2 х 3 мл фракции. Количество радиоактивности в объединенных фракциях сравнивали с количеством радиоактивности металла, оставшегося на смоле. В этих условиях комплекс удалялся с элюентом, а металл, не связанный с комплексом, оставался на смоле. С помощью этого метода было определено, что степень комплексообразования составляет 98%. Образец раствора, который был пропущен через смолу, использовали для исследования pH. Затем определяли стабильность pH в соответствии с общей процедурой, описанной выше.
Пример 3.
Получение комплекса 166Ho-3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновой кислоты 166Ho-РСТМР)
Повторяли процедуру примера 2, за исключением того, что вместо 153SmCl3 использовали 166HoCl3, в результате чего получали целевой продукт.
Повторяли процедуру примера 2, за исключением того, что вместо 153SmCl3 использовали 166HoCl3, в результате чего получали целевой продукт.
Пример 4.
Получение комплекса 90Y-3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновой кислоты (90Y-РСТМР)
Повторяли процедуру примера 2, за исключением того, что вместо 153SmCl3 использовали 90YCl3, в результате чего получали целевой продукт.
Повторяли процедуру примера 2, за исключением того, что вместо 153SmCl3 использовали 90YCl3, в результате чего получали целевой продукт.
Биораспределение.
Общая процедура.
Крысам Sprague Dawley давали 5 дней для акклиматизации, после чего им в хвостовую вену инъецировали 100 мкл раствора комплекса. На момент инъекции вес крыс составлял 150 - 200 г. Через 30 мин крыс забивали путем цервикальной дислокации и препарировали. Количество радиоактивности в каждой ткани определяли путем подсчета с помощью сцинтилляционного счетчика Na1, присоединенного к многоканальному анализатору. Для определения процентного содержания дозы в каждой ткани или органе полученное число отсчетов сравнивали с числом отсчета в 100 мкл-стандартах.
Процент дозы в крови определяли, исходя из того предположения, что кровь составляет 7% от массы тела. Процент дозы в кости определяли путем умножения процентной дозы, полученной для бедра, на 25. Процентную дозу в мышцах оценивали, исходя из предположения, что мышцы составляют 43% от массы тела.
Пример I.
Процент инъецированной дозы комплекса примера 2 (153Sm-РСТМР) в некоторых тканях приводятся в табл. I. Приведенные данные представляют собой средние величины, полученные по опорным точкам для 5 крыс.
Таблица I. Процент инъецированной дозы в некоторых тканях для 153Sm-РСТМР
Ткань - Средние величины
Кость - 60
Печень - 2,80
Почки - 0,38
Селезенка - 0,16
Мышцы - 0,40
Кровь - 0,29
Пример II.
Ткань - Средние величины
Кость - 60
Печень - 2,80
Почки - 0,38
Селезенка - 0,16
Мышцы - 0,40
Кровь - 0,29
Пример II.
Процент инъецированной дозы комплекса 166Ho с лигандом примера I (РСТМР) (полученного в примере 3) в некоторых тканях приводится в табл. II. Приведенные данные представляют собой средние величины, полученные по опорным точкам для 3 крыс.
Таблица II. % инъецированной дозы в некоторых тканях для 166Ho РСТМР
Ткань - Средняя величина
Кость - 43
Печень - 3,55
Почки - 0,33
Селезенка - Ниже фона
Мышцы - 0,34
Кровь - 0,12
Пример III.
Ткань - Средняя величина
Кость - 43
Печень - 3,55
Почки - 0,33
Селезенка - Ниже фона
Мышцы - 0,34
Кровь - 0,12
Пример III.
Процент инъецированной дозы комплекса 90Y с лигандом примера I (РСТМР) (полученного в примере 4) в некоторых тканях приводится в табл. III. Приведенные данные представляют собой средние величины, полученные по опорным точкам для 3 крыс.
Таблица III. Процент инъецированной дозы в некоторых тканях для 90Y-РСТМР
Ткань - Средняя величина
Кость - 29
Печень - 0,21
Почки - 0,36
Селезенка - Ниже фона
Мышцы - 0,42
Кровь - 0,18
Отношение кости к крови (Q дозы/Г) составляет 140. Отношение кости к печени составляет 76. Отношение кости к мышцам составляет 400.
Ткань - Средняя величина
Кость - 29
Печень - 0,21
Почки - 0,36
Селезенка - Ниже фона
Мышцы - 0,42
Кровь - 0,18
Отношение кости к крови (Q дозы/Г) составляет 140. Отношение кости к печени составляет 76. Отношение кости к мышцам составляет 400.
Пример IV.
Локализация комплекса 153Sm с лигандом примера I (РСТМР) (при отношении лиганда к металлу 5: 1) в кости составляла 60%. Этот результат позволяет предположить, что уменьшение заряда хелата способствует повышению специфичности доставки комплекса в кость.
Специалистам в данной области очевидны и другие варианты осуществления настоящего изобретения, которые вытекают из рассмотрения и практического применения изобретения, приведенных в настоящем описании. Причем подразумевается, что представленные примеры имеют лишь иллюстративный характер и возможны отклонения от них в пределах существа и объема изобретения, определенных в формуле изобретения, приведенной ниже.
Пример D.
Получение 2,6-бис(хлорметил)пиридина.
К 100 мл тионилхлорида, который охлаждался (на ледяной бане), добавлялось 24 г (0,17 моля) 2,6-бис(гидроксиметил)пиридина. Спустя 30 минут реакционная смесь подогревалась до комнатной температуры, затем нагревалась с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры твердое вещество, которое образовалось, отфильтровывалось, промывалось бензолом и сушилось в вакууме. Твердое вещество затем нейтрализовалось насыщенным бикарбонатом натрия, отфильтровывалось и сушилось, давая 23,1 г (71,5%) целевого продукта в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества, т.пл. 74,5 - 75,5oC, и далее характеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,88 (с., 4H), 7,25 - 7,95 (м., 3H)
Пример E.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,88 (с., 4H), 7,25 - 7,95 (м., 3H)
Пример E.
Получение 3,6,9-трис(п-толилсульфонил)-3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека 1-(15),11,13-триена
Раствор в диметилформамиде (92 мл) 6,9 г (11,4 ммоля) динатриевой соли 1,4,7-трис(п-толилсульфонил)диэтилентриамина перемешивался и нагревался до 100oC в атмосфере азота. К раствору добавлялось по каплям на протяжении 45 минут 2 г (11,4 ммоля) 2,6-бис(хлорметил)пиридина, полученного с помощью процедуры примера A, в 37 мл ДМФ. Когда добавление завершалось, реакционная смесь перемешивалась при 40oC в течение 12 часов. К реакционной смеси добавлялось затем 50 - 75 мл воды, что приводило в результате к немедленному растворению NaCl с последующим осаждением целевого продукта. Получающаяся в результате суспензия затем фильтровалась, и твердое вещество промывалось водой и сушилось в вакууме. Целевой продукт получался в виде светло-рыжевато-коричневого порошка, 6,5 г (86%), т.пл. 168 - 170oC разлож. и далее характеризовался следующим образом:
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,40 (с., 3H), 2,44 (с.. 6H), 2,75 (м., 4H), 3,30 (м., 4H), 4,28 (с., 4H), 7,27 (д., 2H), 7,34 (д., 4H), 7,43 (д., 2H), 7,65 (д., 4H), 7,75 (т., 1H);
13С ЯМР δ 21,48, 47,29, 50,37, 54,86, 124,19, 127,00, 127,11, 129,73, 135,04, 135,74, 138,95, 143,42, 143,73, 155,15.
Раствор в диметилформамиде (92 мл) 6,9 г (11,4 ммоля) динатриевой соли 1,4,7-трис(п-толилсульфонил)диэтилентриамина перемешивался и нагревался до 100oC в атмосфере азота. К раствору добавлялось по каплям на протяжении 45 минут 2 г (11,4 ммоля) 2,6-бис(хлорметил)пиридина, полученного с помощью процедуры примера A, в 37 мл ДМФ. Когда добавление завершалось, реакционная смесь перемешивалась при 40oC в течение 12 часов. К реакционной смеси добавлялось затем 50 - 75 мл воды, что приводило в результате к немедленному растворению NaCl с последующим осаждением целевого продукта. Получающаяся в результате суспензия затем фильтровалась, и твердое вещество промывалось водой и сушилось в вакууме. Целевой продукт получался в виде светло-рыжевато-коричневого порошка, 6,5 г (86%), т.пл. 168 - 170oC разлож. и далее характеризовался следующим образом:
1H ЯМР (CDCl3) δ 2,40 (с., 3H), 2,44 (с.. 6H), 2,75 (м., 4H), 3,30 (м., 4H), 4,28 (с., 4H), 7,27 (д., 2H), 7,34 (д., 4H), 7,43 (д., 2H), 7,65 (д., 4H), 7,75 (т., 1H);
13С ЯМР δ 21,48, 47,29, 50,37, 54,86, 124,19, 127,00, 127,11, 129,73, 135,04, 135,74, 138,95, 143,42, 143,73, 155,15.
Пример F.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека- 1(15), 11, 13-триена.
Раствор HBr и AcOH приготавливался с помощью смешения 48% HBr и ледяной AcOH в соотношении 64: 35. К 112 мл HBr/AcOH смеси добавлялось 5,5 г (8,2 ммоля) 3,6,9-трис/п-толилсульфонил/- 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триена (полученного с помощью процедуры примера B), и реакционная смесь нагревалась в условиях мягкой дефлегмации при постоянном перемешивании в течение 72 ч. Реакционная смесь затем охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась до приблизительно 1/10 первоначального объема. Оставшийся раствор перемешивался энергично и добавлялось 15 -20 мл диэтилового эфира. Образовывалось на совсем белое твердое вещество, которое отфильтровывалось, промывалось диэтиловым эфиром и сушилось в вакууме. Сухая тетрагидробромидная соль затем растворялась в 10 мл воды, доводилась до pH 9,5 с помощью NaOH (50% вес/вес) и непрерывно экстрагировалась хлороформом в течение 4 ч. После сушки над безводным сульфатом натрия хлороформ выпаривался, давая светло-рыжеватокоричневое масло, которое постепенно кристаллизовалось при стоянии при комнатной температуре, давая 1,2 г (71%) целевого продукта, т.пл. 86 - 88oC, которой характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,21 (м., 4H), 2,59 (м., 4H), 3,06 (с., 3H), 3,85 (с.. 4H), 6,89 (д., 2H), 7,44 (т, 1H),
13C ЯМР δ 48,73, 49,01, 53,63, 119,67, 136,29, 159,54.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,21 (м., 4H), 2,59 (м., 4H), 3,06 (с., 3H), 3,85 (с.. 4H), 6,89 (д., 2H), 7,44 (т, 1H),
13C ЯМР δ 48,73, 49,01, 53,63, 119,67, 136,29, 159,54.
Пример G.
Получение 3,9-бис(натрий метиленсульфонат)-3,6,9,15- тетраазабицикло-(9.3.1)пентадека-1(15),11,13,-триена (PC2S)
Водный раствор (10,0 мл) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1) пентадека-1(15), 11,13-триена (полученного с помощью процедуры примера C) 1.03 г (5,0 ммолей), добавлялось 0,5 мл концентрированной HCl, и смесь перемешивалась в течение 10 минут для обеспечения полного растворения. Получающийся в результате раствор имел величину pH 8,6. К раствору затем добавлялось 1,37 г (10,2 ммоля) HOCH2SO3Na с 5 мл деионизированной воды. Раствор нагревался при 60oC в течение 10 мин, и величина pH падала до 5,6. После охлаждения величина pH доводилась до 9,0 с помощью 1М водной гидроокиси натрия, затем осуществлялась лиофилизация, давая целевой продукт в виде белого твердого вещества с количественным выходом, которое характеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (D2O) δ 2,87 (т, 4H), 3,18 (т., 4H), 8,85 (с., 4H), 4,11 (с., 4H), 7,03 (д., 2H), 7,55 (т., 1H), и
13С ЯМР (D2O) δ 48,52, 54,04, 58,92, 79,09, 123,90, 141,37, 161,89.
Водный раствор (10,0 мл) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1) пентадека-1(15), 11,13-триена (полученного с помощью процедуры примера C) 1.03 г (5,0 ммолей), добавлялось 0,5 мл концентрированной HCl, и смесь перемешивалась в течение 10 минут для обеспечения полного растворения. Получающийся в результате раствор имел величину pH 8,6. К раствору затем добавлялось 1,37 г (10,2 ммоля) HOCH2SO3Na с 5 мл деионизированной воды. Раствор нагревался при 60oC в течение 10 мин, и величина pH падала до 5,6. После охлаждения величина pH доводилась до 9,0 с помощью 1М водной гидроокиси натрия, затем осуществлялась лиофилизация, давая целевой продукт в виде белого твердого вещества с количественным выходом, которое характеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (D2O) δ 2,87 (т, 4H), 3,18 (т., 4H), 8,85 (с., 4H), 4,11 (с., 4H), 7,03 (д., 2H), 7,55 (т., 1H), и
13С ЯМР (D2O) δ 48,52, 54,04, 58,92, 79,09, 123,90, 141,37, 161,89.
Пример H.
Получение 3,9-бис(метиленнитрил)-3,6,9,15-тетраазабицикло (9.3.1)-пентадека-1(15),11,13-триена
К водному раствору, 10,0 мл, 3,9-бис(натрий метиленсульфонат)-3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13- триена (полученного с помощью процедуры примера F), 2,26 г (5 ммолей) добавлялось 0,6 г (12,24 ммоля) цианида натрия. Смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуре. Величина pH реакционной смеси составляла примерно 10. Величина pH доводилась до выше 13 с помощью концентрированной водной гидроокиси натрия. Продукт выпадал в осадок и экстрагировался хлороформом (3 • 20 мл), сушился над безводным сульфатом магния и фильтровался. После удаления растворителя и концентрирования в вакууме желаемый продукт выделялся в виде воскообразного белого порошка, 1,0 г (71%) и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,03 (шир., с., 4H), 2,64 (м., 4H), 3,82 (с., 4H), 3,90 (с., 4H), 7,14 (д., 2H), 7,62 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 46,08, 46,64, 52,89, 60,78, 115,31, 122,02, 137,57, 157,33.
К водному раствору, 10,0 мл, 3,9-бис(натрий метиленсульфонат)-3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13- триена (полученного с помощью процедуры примера F), 2,26 г (5 ммолей) добавлялось 0,6 г (12,24 ммоля) цианида натрия. Смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуре. Величина pH реакционной смеси составляла примерно 10. Величина pH доводилась до выше 13 с помощью концентрированной водной гидроокиси натрия. Продукт выпадал в осадок и экстрагировался хлороформом (3 • 20 мл), сушился над безводным сульфатом магния и фильтровался. После удаления растворителя и концентрирования в вакууме желаемый продукт выделялся в виде воскообразного белого порошка, 1,0 г (71%) и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,03 (шир., с., 4H), 2,64 (м., 4H), 3,82 (с., 4H), 3,90 (с., 4H), 7,14 (д., 2H), 7,62 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 46,08, 46,64, 52,89, 60,78, 115,31, 122,02, 137,57, 157,33.
Пример I
Получение 3,9-бис(метиленнитрил)-6-(метилендиметилфосфонат) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13,-триена
3,9-бис(метиленнитрил)-3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен (полученный с помощью процедуры примера G), 285 мг (1,0 ммоль), объединялся с 60 мл (2,0 ммоля, избыток) параформальдегида и 0,354 мл (372 мг, 3,0 ммоля, избыток) триметилфосфита. Смесь осторожно перемешивалась в течение 10 мин с получением суспензии. Затем нагревалась до 90oC в течение 1 ч. После того, как избыток реагентов и побочные продукты удалялись в вакууме (1 час при 125oC/0,01 мм рт.ст.) получающийся в результате темно-коричневый остаток растворялся в 20 мл хлороформа и промывался деионизированной водой (5•15 мл ). Органический слой сушился над безводным сульфатом магния, фильтровался, и избыток растворителей выпаривался в вакууме, давая требуемый продукт в виде желтого воскообразного твердого вещества, 168 мг (41%), которое характеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,61 (шир., с., 8H), 2,73 (д., 2H), 3,62 и 3,68 (с., 6H), 3,73 (с., 4H), 3,84 (с., 4H), 7,06 (д., 2H), 7,57 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 44,44, 50,74, 51,03, 51,85, 52,51, 60,28, 115,61, 122,27, 137,24, 156,61.
Получение 3,9-бис(метиленнитрил)-6-(метилендиметилфосфонат) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13,-триена
3,9-бис(метиленнитрил)-3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен (полученный с помощью процедуры примера G), 285 мг (1,0 ммоль), объединялся с 60 мл (2,0 ммоля, избыток) параформальдегида и 0,354 мл (372 мг, 3,0 ммоля, избыток) триметилфосфита. Смесь осторожно перемешивалась в течение 10 мин с получением суспензии. Затем нагревалась до 90oC в течение 1 ч. После того, как избыток реагентов и побочные продукты удалялись в вакууме (1 час при 125oC/0,01 мм рт.ст.) получающийся в результате темно-коричневый остаток растворялся в 20 мл хлороформа и промывался деионизированной водой (5•15 мл ). Органический слой сушился над безводным сульфатом магния, фильтровался, и избыток растворителей выпаривался в вакууме, давая требуемый продукт в виде желтого воскообразного твердого вещества, 168 мг (41%), которое характеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,61 (шир., с., 8H), 2,73 (д., 2H), 3,62 и 3,68 (с., 6H), 3,73 (с., 4H), 3,84 (с., 4H), 7,06 (д., 2H), 7,57 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 44,44, 50,74, 51,03, 51,85, 52,51, 60,28, 115,61, 122,27, 137,24, 156,61.
Пример J.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метилендиэтилфосфоната
Смесь 1 г (4,8 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триена (полученного с помощью процедуры примера C), 4,8 г (28,8 ммоля) триэтилфосфита и 864 мг (28,8 ммоля) параформальдегида нагревалась при 50oC при постоянном перемешивании в течение 45 мин. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме, и вязкое масло хроматографировалось на колонке с основной окисью алюминия, при элюировании хлороформом. После концентрирования органического элюента желаемый продукт выделялся в виде бесцветного масла, 2,0 г (64%) и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1,23 (м.. 18H), 2,77 (м., 12H), 3,04 (д., 6H),. 4,13 (м., 12H), 7,17 (д., 2H), 7,60 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 74,18, 77,48, 122,50, 137,10, 157,18; и
31Р ЯМР δ 24,92 (с., 2P), 24,97 (с., 1P).
Смесь 1 г (4,8 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триена (полученного с помощью процедуры примера C), 4,8 г (28,8 ммоля) триэтилфосфита и 864 мг (28,8 ммоля) параформальдегида нагревалась при 50oC при постоянном перемешивании в течение 45 мин. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме, и вязкое масло хроматографировалось на колонке с основной окисью алюминия, при элюировании хлороформом. После концентрирования органического элюента желаемый продукт выделялся в виде бесцветного масла, 2,0 г (64%) и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1,23 (м.. 18H), 2,77 (м., 12H), 3,04 (д., 6H),. 4,13 (м., 12H), 7,17 (д., 2H), 7,60 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 74,18, 77,48, 122,50, 137,10, 157,18; и
31Р ЯМР δ 24,92 (с., 2P), 24,97 (с., 1P).
Пример K
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метиленди/н-пропил/фосфоната
К 3 мл хлороформ (диоксанового раствора (1:1) добавлялось 100 мг (0,48 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13- триена, полученного с помощью процедуры примера C), 318 мг (1,53 ммоля) трипропилфосфита и 46 мг (1,53 ммоля) параформальдегида. Реакционная смесь нагревалась при 90oC при перемешивании в течение 1 ч. Получающийся в результате гомогенный раствор концентрировался в вакууме, давая вязкое масло, которое хроматографировалось на колонке с нейтральной окисью алюминия, при элюировании хлороформом. После концентрирования органического элюента желаемый продукт выделялся в виде бесцветного масла, 320 мг (90%), и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (м., 18H), 1,61 (м., 12H), 2,72 (м., 12H), 3,05 (д., 6H), 3,97 (м., 12H), 7,13 (д., 2H), 7,56 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,48, 137,04, 157,16; и
31Р ЯМР δ 24,98 (3P).
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метиленди/н-пропил/фосфоната
К 3 мл хлороформ (диоксанового раствора (1:1) добавлялось 100 мг (0,48 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13- триена, полученного с помощью процедуры примера C), 318 мг (1,53 ммоля) трипропилфосфита и 46 мг (1,53 ммоля) параформальдегида. Реакционная смесь нагревалась при 90oC при перемешивании в течение 1 ч. Получающийся в результате гомогенный раствор концентрировался в вакууме, давая вязкое масло, которое хроматографировалось на колонке с нейтральной окисью алюминия, при элюировании хлороформом. После концентрирования органического элюента желаемый продукт выделялся в виде бесцветного масла, 320 мг (90%), и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,88 (м., 18H), 1,61 (м., 12H), 2,72 (м., 12H), 3,05 (д., 6H), 3,97 (м., 12H), 7,13 (д., 2H), 7,56 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,48, 137,04, 157,16; и
31Р ЯМР δ 24,98 (3P).
Пример L
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната
Смесь 500 мг (2,4 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1) пентадека-1(15),11,13-триена, полученного с помощью процедуры примера C, 2,0 г (8 ммолей) трибутилфосфита и 240 мг (8 ммолей) параформальдегида нагревалась при 100oC при перемешивании в течение 1 ч. Получающийся в результате вязкий раствор концентрировался в вакууме, давая масло, которое хроматографировалось на колонке с основной окисью алюминия при элюировании хлороформом. После концентрирования органического элюента желаемый продукт выделялся в виде бесцветного масла, 1,25 г (65%), которое хараткеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (м., 18H), 1,27 (м.. 12H), 1,58 (м., 12H), 2,57 (м., 12H), 3,01 (д., 6H), 3,99 (м., 12H), 7,12 (д., 2H), 7,54 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,48, 53,16, 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14; и
31Р ЯМР δ 24,88 (2P), 24,93 (1P).
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната
Смесь 500 мг (2,4 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1) пентадека-1(15),11,13-триена, полученного с помощью процедуры примера C, 2,0 г (8 ммолей) трибутилфосфита и 240 мг (8 ммолей) параформальдегида нагревалась при 100oC при перемешивании в течение 1 ч. Получающийся в результате вязкий раствор концентрировался в вакууме, давая масло, которое хроматографировалось на колонке с основной окисью алюминия при элюировании хлороформом. После концентрирования органического элюента желаемый продукт выделялся в виде бесцветного масла, 1,25 г (65%), которое хараткеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 0,84 (м., 18H), 1,27 (м.. 12H), 1,58 (м., 12H), 2,57 (м., 12H), 3,01 (д., 6H), 3,99 (м., 12H), 7,12 (д., 2H), 7,54 (т., 1H); и
13С ЯМР (CDCl3) δ 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,48, 53,16, 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14; и
31Р ЯМР δ 24,88 (2P), 24,93 (1P).
Пример M.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триен-3[(4-нитрофенил)метилацетата]
К раствору 2,5 мл хлороформа, который быстро перемешивался, и 200 мг (0,97 ммоля) 3,66,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(19),11,13-триена, полученного с помощью процедуры примера C, добавлялось в виде одной порции 266 мг (0,97 ммоля) бром-(4-нитрофенил)метилацетата в 2,5 мл хлороформа. Реакционная смесь перемешивалась в течение 24 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировался в вакууме, давая полутвердое вещество, которое хроматографировалось на силикагельной колонке при элюировании смесью хлороформ(метанол)гидроокись аммония (16: 4: 1). После концентрирования органического элюента выделялся желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества, 250 мг (64%), которое хараткеризовалось следующими данными:
13С ЯМР (CDCl3) δ 45,67, 45,90, 45,97, 51,65, 52,08, 52,28, 53,78, 69,54, 119,00, 119,23, 122,85, 130,30, 137,06, 143,27, 147,05, 159,59, 160,41, 171,70.
К раствору 2,5 мл хлороформа, который быстро перемешивался, и 200 мг (0,97 ммоля) 3,66,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(19),11,13-триена, полученного с помощью процедуры примера C, добавлялось в виде одной порции 266 мг (0,97 ммоля) бром-(4-нитрофенил)метилацетата в 2,5 мл хлороформа. Реакционная смесь перемешивалась в течение 24 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировался в вакууме, давая полутвердое вещество, которое хроматографировалось на силикагельной колонке при элюировании смесью хлороформ(метанол)гидроокись аммония (16: 4: 1). После концентрирования органического элюента выделялся желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества, 250 мг (64%), которое хараткеризовалось следующими данными:
13С ЯМР (CDCl3) δ 45,67, 45,90, 45,97, 51,65, 52,08, 52,28, 53,78, 69,54, 119,00, 119,23, 122,85, 130,30, 137,06, 143,27, 147,05, 159,59, 160,41, 171,70.
Конечные продукты.
Пример 5.
Получение 3,9-диуксусная кислота -6-(метиленфосфоновая кислота)-3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13-триена (PC2AIP)
Концентрированный солянокислотный раствор (37%, 5 мл) 3,9-бис(метиленнитрил)-6-(метилендиметилфосфонат)-3,6,9,15- тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триена, полученного в пример H, 168 мг (1,0 ммоль), нагревался в условиях дефлегмации в течение 16 ч. После охлаждения раствор выпаривался досуха, с последующим совместным выпариванием с деионизированной водой (2 х 10 мл) для удаления избытка соляной кислоты. Конечный продукт выделялся в виде темно-коричневого твердого вещества после лиофилизации концентрированного водного раствора, которое хараткеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (D2O) δ 2,68 (шир.с., 4H), 3,31 (шир.с., 4H), 4,08 (с., 4H), 4,55 (с., 4H), 7,16 (д., 2H), 7,68 (т., 1H); и
13С ЯМР (D2O) δ 52,35, 54,04, 57,02, 59,24, 62,26, 125,52, 143,64, 152,36, 171,54; и
31Р ЯМР (D2O) δ 20,03
Пример 6
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метиленэтилфосфонат трис (калиевой соли (PMEHE)
К водному 0,1 норм. раствору гидроокиси калия (2 мл) добавлялось 250 мг (0,38 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метилендиэтилфосфоната, полученного с помощью процедуры примера 1. Раствор нагревался при 90oC в течение 5 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась, сушилась вымораживанием, давая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 252 мг (97%), который хараткеризовался следующими данными:
13С ЯМР (D2O) δ 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40; и
31Р ЯМР δ 20,58 (с., 2P), 20,78 (с., 1P)
Пример 7.
Концентрированный солянокислотный раствор (37%, 5 мл) 3,9-бис(метиленнитрил)-6-(метилендиметилфосфонат)-3,6,9,15- тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триена, полученного в пример H, 168 мг (1,0 ммоль), нагревался в условиях дефлегмации в течение 16 ч. После охлаждения раствор выпаривался досуха, с последующим совместным выпариванием с деионизированной водой (2 х 10 мл) для удаления избытка соляной кислоты. Конечный продукт выделялся в виде темно-коричневого твердого вещества после лиофилизации концентрированного водного раствора, которое хараткеризовалось следующими данными:
1Н ЯМР (D2O) δ 2,68 (шир.с., 4H), 3,31 (шир.с., 4H), 4,08 (с., 4H), 4,55 (с., 4H), 7,16 (д., 2H), 7,68 (т., 1H); и
13С ЯМР (D2O) δ 52,35, 54,04, 57,02, 59,24, 62,26, 125,52, 143,64, 152,36, 171,54; и
31Р ЯМР (D2O) δ 20,03
Пример 6
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метиленэтилфосфонат трис (калиевой соли (PMEHE)
К водному 0,1 норм. раствору гидроокиси калия (2 мл) добавлялось 250 мг (0,38 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метилендиэтилфосфоната, полученного с помощью процедуры примера 1. Раствор нагревался при 90oC в течение 5 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась, сушилась вымораживанием, давая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 252 мг (97%), который хараткеризовался следующими данными:
13С ЯМР (D2O) δ 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40; и
31Р ЯМР δ 20,58 (с., 2P), 20,78 (с., 1P)
Пример 7.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15),11,13- триен-3,6,9-метилен/н-пропил(фосфонат трис) калиевой соли (PMPHE)
К водному раствору гидроокиси калия (0,5 мл 1 норм./диоксан 0,5 мл) добавлялось 81 мг (0,108 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)-пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метилен(н-пропил)фосфоната, полученного с помощью процедуры примера J. Раствор нагревался в условиях дефлегмации в течение 24 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и экстрагировалась диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт затем концентрировался в вакууме, давая желаемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 48,6 мг (60%), который хараткеризовался следующими данными:
31Р ЯМР δ 20,49 (с., 3P)
Пример 8
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадиен-1(15),11,13- триен-3,6,9-метилен/н-бутил/фосфоната трис/калиевой соли/ (PMRHE)
К водному раствору 35 мл 1 норм. гидроокиси калия добавлялось 3,21 г (3,88 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1/пентадека- 1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди/н-бутил/фосфоната /полученного с помощью процедуры примера K). Раствор нагревался в условиях дефлегмации в течение 5 дней. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась, и фильтрат подвергался сушке вымораживанием, давая окрашенное в кремовый цвет твердое вещество. Данное вещество затем суспендировалось в 160 мл метанола и перемешивалось в течение 12 часов при комнатной температуре. Суспензия затем фильтровалась и фильтрат концентрировался, давая полутвердое вещество. Данное вещество бралось в 150 мл хлороформа и сушилось над безводным сульфатом натрия и фильтровалось. После концентрирования в вакууме продукт выделялся в виде не совсем белого твердого вещества, 1,86 г (62%), и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (D2O) δ 0,68 (м., 9H), 1,14 (м., 6H), 1,37 (м., 6H), 2,76 (д., 6H), 3,41 (м., 12H), 3,73 (м., 6H), 7,24 (д., 2H), 7,76 (т., 1H); и
13С ЯМР (D2O) δ 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, 52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93, 152,25; и
31Р ЯМР δ 9,73 (с.. 2P), 21,00 (с., 1P).
К водному раствору гидроокиси калия (0,5 мл 1 норм./диоксан 0,5 мл) добавлялось 81 мг (0,108 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)-пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метилен(н-пропил)фосфоната, полученного с помощью процедуры примера J. Раствор нагревался в условиях дефлегмации в течение 24 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и экстрагировалась диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт затем концентрировался в вакууме, давая желаемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 48,6 мг (60%), который хараткеризовался следующими данными:
31Р ЯМР δ 20,49 (с., 3P)
Пример 8
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадиен-1(15),11,13- триен-3,6,9-метилен/н-бутил/фосфоната трис/калиевой соли/ (PMRHE)
К водному раствору 35 мл 1 норм. гидроокиси калия добавлялось 3,21 г (3,88 ммоля) 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1/пентадека- 1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленди/н-бутил/фосфоната /полученного с помощью процедуры примера K). Раствор нагревался в условиях дефлегмации в течение 5 дней. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась, и фильтрат подвергался сушке вымораживанием, давая окрашенное в кремовый цвет твердое вещество. Данное вещество затем суспендировалось в 160 мл метанола и перемешивалось в течение 12 часов при комнатной температуре. Суспензия затем фильтровалась и фильтрат концентрировался, давая полутвердое вещество. Данное вещество бралось в 150 мл хлороформа и сушилось над безводным сульфатом натрия и фильтровалось. После концентрирования в вакууме продукт выделялся в виде не совсем белого твердого вещества, 1,86 г (62%), и характеризовался следующими данными:
1Н ЯМР (D2O) δ 0,68 (м., 9H), 1,14 (м., 6H), 1,37 (м., 6H), 2,76 (д., 6H), 3,41 (м., 12H), 3,73 (м., 6H), 7,24 (д., 2H), 7,76 (т., 1H); и
13С ЯМР (D2O) δ 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, 52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93, 152,25; и
31Р ЯМР δ 9,73 (с.. 2P), 21,00 (с., 1P).
Пример 9
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15),11,13- триен-3[(4-нитрофенил)метилацетат]-6,9-метилендиэтилфосфоната
Раствор 250 мг (0,62 ммоля, 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триен-3-(4- нитрофенил)метилацетата, полученного с помощью процедуры примера L, 624 мг (3,7 ммоля) триэтилфосфита и 111 мг (3,7 ммоля) параформальдегида перемешивался при 100oC в течение 1 часа. Получающийся в результате гомогенный раствор концентрировался в вакууме, давая вязкое масло. Масло растворялось в 10 мл хлороформа и промывалось водой (3 х 5 мл). Органический слой сушился над безводным сульфатом магния, фильтровался, и фильтрат концентрировался в вакууме, давая продукт в виде вязкого масла, 326 мг (96%), который характеризовался следующими данными:
31Р ЯМР (CDCl3) δ 24,67, (с., 2P), 24,88 (с., 1P)
Биораспределение.
Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15),11,13- триен-3[(4-нитрофенил)метилацетат]-6,9-метилендиэтилфосфоната
Раствор 250 мг (0,62 ммоля, 3,6,9,15-тетраазабицикло(9.3.1)пентадека-1(15), 11,13-триен-3-(4- нитрофенил)метилацетата, полученного с помощью процедуры примера L, 624 мг (3,7 ммоля) триэтилфосфита и 111 мг (3,7 ммоля) параформальдегида перемешивался при 100oC в течение 1 часа. Получающийся в результате гомогенный раствор концентрировался в вакууме, давая вязкое масло. Масло растворялось в 10 мл хлороформа и промывалось водой (3 х 5 мл). Органический слой сушился над безводным сульфатом магния, фильтровался, и фильтрат концентрировался в вакууме, давая продукт в виде вязкого масла, 326 мг (96%), который характеризовался следующими данными:
31Р ЯМР (CDCl3) δ 24,67, (с., 2P), 24,88 (с., 1P)
Биораспределение.
Общая процедура
Крысы Sprague Dawley оставались для акклиматизации в течение пяти дней, затем инъецировались 100 мкл раствора комплекса через хвостовую вену. Во время инъекции крысы весили между 150 и 200 г. Спустя 30 минут крыс убивали путем цервикального смещения и разрезали. Количество радиоактивности каждой ткани определялось путем подсчета в Nal сцинтилляционном счетчике, подсоединенном к многоканальному анализатору. Число подсчетов сравнивалось с подсчетами в 100 мкл стандартных пробах для того, чтобы определить процент дозы в каждой ткани
Пример V.
Крысы Sprague Dawley оставались для акклиматизации в течение пяти дней, затем инъецировались 100 мкл раствора комплекса через хвостовую вену. Во время инъекции крысы весили между 150 и 200 г. Спустя 30 минут крыс убивали путем цервикального смещения и разрезали. Количество радиоактивности каждой ткани определялось путем подсчета в Nal сцинтилляционном счетчике, подсоединенном к многоканальному анализатору. Число подсчетов сравнивалось с подсчетами в 100 мкл стандартных пробах для того, чтобы определить процент дозы в каждой ткани
Пример V.
Процент инъецированной дозы комплекса примера 5 (153Sm-PMPHE) в нескольких тканях дан в табл. II. Числовые величины представляют среднее от минимум 3 крыс через 2 ч после инъекции.
Таблица II.
% инъецированной дозы 153Sm- PMPHE (2 ч)
Ткань - Среднее
Кости - 10,86
Печень - 4,14
Почки - 1,55
Селезенка - 0,05
Мышцы - 1,19
Кровь - 0,25
Сердце - 0,08
Легкие - 0,12
Головной мозг - 0,00
Желудок - 0,44
Тонкий кишечник - 10,71
Толстая кишка - 2,17
Пример VI.
Ткань - Среднее
Кости - 10,86
Печень - 4,14
Почки - 1,55
Селезенка - 0,05
Мышцы - 1,19
Кровь - 0,25
Сердце - 0,08
Легкие - 0,12
Головной мозг - 0,00
Желудок - 0,44
Тонкий кишечник - 10,71
Толстая кишка - 2,17
Пример VI.
Процент инъецированной дозы комплекса примера 6 (153Sm-PMPHE) в нескольких тканях дан в табл. III. Числовые величины представляют среднее от минимум 3 крыс через 2 ч после инъекции.
Таблица III.
% инъецированной дозы 153Sm-PMEHE (2ч).
Ткань - Среднее
Кости - 3,73
Печень - 2,70
Почки - 0,43
Селезенка - 0,05
Мышцы - 1,09
Кровь - 0,14
Сердце - 0,02
Легкие - 0,04
Головной мозг - 0,00
Желудок - 0,08
Тонкая кишка - 57,89
Толстая кишка - 0,77
Пример VII.
Кости - 3,73
Печень - 2,70
Почки - 0,43
Селезенка - 0,05
Мышцы - 1,09
Кровь - 0,14
Сердце - 0,02
Легкие - 0,04
Головной мозг - 0,00
Желудок - 0,08
Тонкая кишка - 57,89
Толстая кишка - 0,77
Пример VII.
Процент инъецированной дозы комплекса примера 3 (153Sm-PC2A1) в некоторых тканях дан в табл. IV. Числовые значения представляют среднее от минимум 3 крыс через 2 ч после инъекции.
Таблица IV
% инъецированной дозы 153Sm-PC2A1P (2 ч).
% инъецированной дозы 153Sm-PC2A1P (2 ч).
Ткань - Среднее
Кости - 47,98
Печень - 1,46
Почки - 0,93
Селезенка - 0,02
Мышцы - 1,00
Кровь - 0,36
Сердце - 0,04
Легкие - 0,06
Головной мозг - 0,01
Желудок - 0,25
Тонкая кишка - 13,10
Толстая кишка - 0,12
Пример на фармацевтическую композицию
Ингредиент - Количество мг на капсулу
Соединение - 100
Лактоза - 146
Стеарат магния - 4
Капсула (N.1) - 250
Соединение с нейтральными компонентами измельчают в порошок, перемешивают и помещают в сухие желатиновые капсулы.
Кости - 47,98
Печень - 1,46
Почки - 0,93
Селезенка - 0,02
Мышцы - 1,00
Кровь - 0,36
Сердце - 0,04
Легкие - 0,06
Головной мозг - 0,01
Желудок - 0,25
Тонкая кишка - 13,10
Толстая кишка - 0,12
Пример на фармацевтическую композицию
Ингредиент - Количество мг на капсулу
Соединение - 100
Лактоза - 146
Стеарат магния - 4
Капсула (N.1) - 250
Соединение с нейтральными компонентами измельчают в порошок, перемешивают и помещают в сухие желатиновые капсулы.
Типичную фармацевтическую композицию для инъекций готовят растворением 150 мг соединения Примера 2 в изотоническом растворе (1000 мл) с последующим запаиванием в 1 - 5 мл ампулы.
Соединение Примера 2 - 150 мг
Изотонический раствор для инъекций - 1000 мл
Соотношение лиганд/металл = 300/1 при молярной концентрации 153Sm 3 • 10-4 М. Вводимое количество составляет 1 мл.
Изотонический раствор для инъекций - 1000 мл
Соотношение лиганд/металл = 300/1 при молярной концентрации 153Sm 3 • 10-4 М. Вводимое количество составляет 1 мл.
Claims (1)
- \ \ \ 1 1. Комплексы металлов, выбранных из группы <M^>153<D>Sm, <M^ >166<D>Ho, <M^ >90<D>Y, с бициклополиазамакроциклом формулы I \\\6 $$$ \\\1 где $$$ \ \ \4 X и Y - независимо H, C<Mv>1<D> - C<Mv>3<D>-алкил; \\\4 T - группа COOH, \\\6 $$$ \\\1 где R<M^>1<D> - OH, C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил или -O-(C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил), \\\1 или их фармацевтически приемлемые соли. \\\2 2. Комплексы по п.1, где X и Y - водород. \\\2 3. Комплексы по п. 1, где присутствует по крайней мере один радикал R<M^>1<D>, представляющий -O-(C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил). \\\2 4. Комплексы по п.1, у которых бициклополиазамакроцикл представляет собой 3,6,9,15-тетраазабицикло (9,3,1) пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-триметилфосфоновую кислоту. \ \ \ 2 5. Комплексы по пп.1 - 4, проявляющие противораковую активность. \\\2 6. Способ получения комплексов металлов, выбранных из группы <M^ >153<D>Sm, <M^ >166<D>Ho, <M^ >90<D>Y, с бициклополиазамакроциклом формулы I, где R имеет указанные значения, отличающийся тем, что бициклополиазамакроцикл формулы I подвергают взаимодействию с солью соответствующего металла в водной среде при pH 5 - 7. \\\2 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве бициклополиазамакроцикла используют 3,6,9,15-тетраазабицикло (9,3,1) пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновую кислоту. \\\2 8. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит комплекс по пп.1 - 4 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/806,069 | 1991-12-10 | ||
US07/806.069 | 1991-12-10 | ||
US07/806,069 US5428139A (en) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
PCT/US1992/010664 WO1993011801A1 (en) | 1991-12-10 | 1992-12-10 | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, their preparation, conjugates and radiopharmaceuticals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93052883A RU93052883A (ru) | 1997-01-20 |
RU2118325C1 true RU2118325C1 (ru) | 1998-08-27 |
Family
ID=25193240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93052883A RU2118325C1 (ru) | 1991-12-10 | 1992-12-10 | Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5428139A (ru) |
EP (1) | EP0570574B1 (ru) |
KR (1) | KR930703025A (ru) |
AT (1) | ATE174224T1 (ru) |
AU (1) | AU663753B2 (ru) |
CA (1) | CA2103555A1 (ru) |
DE (1) | DE69227828T2 (ru) |
DK (1) | DK0570574T3 (ru) |
ES (1) | ES2124780T3 (ru) |
FI (1) | FI933509A (ru) |
GR (1) | GR3029318T3 (ru) |
HU (1) | HUT66002A (ru) |
IL (1) | IL104061A (ru) |
MX (1) | MX9207167A (ru) |
PH (1) | PH31049A (ru) |
RU (1) | RU2118325C1 (ru) |
WO (1) | WO1993011801A1 (ru) |
ZA (1) | ZA929577B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002041923A1 (fr) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Keshelava Viktor V | Preparation destinee au traitement d'une affection oncologique et procedes de fabrication et d'application |
RU2567728C1 (ru) * | 2014-05-30 | 2015-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства | Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
AU4239893A (en) * | 1993-05-06 | 1994-12-12 | Dow Chemical Company, The | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, a process for their preparation, and their conjugates, for use as radiopharmaceuticals |
US5705143A (en) * | 1994-01-12 | 1998-01-06 | Amersham International Plc | Biological targeting agents |
US7597886B2 (en) * | 1994-11-07 | 2009-10-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
US7820798B2 (en) * | 1994-11-07 | 2010-10-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
US5639439A (en) * | 1994-12-15 | 1997-06-17 | Institute Of Nuclear Energy Research, Taiwan | Gallium dimercaptosuccinate as a novel tumor imaging agent |
US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
EP0817787A4 (en) * | 1995-03-27 | 2000-09-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | NITROGEN MACROCYCLIC COMPOUNDS |
IL126659A (en) * | 1996-04-19 | 2003-05-29 | Dow Global Technologies Inc | Fluorescent chelates as visual tissue specific imaging agents |
US20020042367A1 (en) * | 1997-11-25 | 2002-04-11 | Genentech, Inc. | Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity and related disorders |
US20020155543A1 (en) * | 1997-11-25 | 2002-10-24 | Genentech, Inc. | Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity and related disorders |
US20040126852A1 (en) * | 1997-11-25 | 2004-07-01 | Genentech, Inc. | Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity |
US20050026832A1 (en) * | 1997-11-25 | 2005-02-03 | Genentech, Inc. | Fibroblast growth factor-19 (FGF-19) nucleic acids and polypeptides and methods of use for the treatment of obesity and related disorders |
WO2000050620A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
CA2405709A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2001096528A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
NZ522700A (en) | 2000-06-16 | 2006-02-24 | Human Genome Sciences Inc | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
US6670456B2 (en) | 2001-02-28 | 2003-12-30 | Dow Global Technologies Inc. | Actinium-225 complexes and conjugates for targeted radiotherapy |
NZ529359A (en) | 2001-05-25 | 2007-04-27 | Human Genome Sciences Inc | Antibodies that immunospecifically bind to a TR4 polypeptide or polypeptide fragment or variant of TR4 and their use in a medicament for treating cancer |
US20030133872A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-17 | Kiefer Garry E. | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
US20080194481A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-08-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin Fusion Proteins |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
AU2003218456A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to gmad |
EP1499352A4 (en) | 2002-04-12 | 2006-10-11 | Medimmune Inc | ANTI-INTERLEUKIN-9 RECOMBINANT ANTIBODIES |
EP1531848A4 (en) * | 2002-06-10 | 2007-03-28 | Vaccinex Inc | DIFFERENTIAL EXPRESSED GENE IN BREAST AND BLADDER CANCER AND CODED POLYPEPTIDE |
JP5042631B2 (ja) * | 2003-12-04 | 2012-10-03 | バクシネックス インコーポレーティッド | アポトーシス腫瘍細胞上に露出した細胞内抗原をターゲッティングすることによって腫瘍細胞を死滅させる方法 |
MXPA06009072A (es) | 2004-02-09 | 2007-03-29 | Human Genome Sciences Inc | Proteinas de fusion de albumina. |
WO2005097184A2 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against nogo receptor |
US20060210479A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-09-21 | Dow Global Technologies Inc. | Targeting chelants and chelates |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
CN101198624B (zh) | 2005-05-06 | 2012-10-10 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | Il-31单克隆抗体及使用方法 |
TWI397535B (zh) | 2006-03-21 | 2013-06-01 | Genentech Inc | 包含α5β1拮抗劑之組合治療 |
WO2007140371A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
WO2007149586A2 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Vaccinex, Inc. | Anti-c35 antibodies for treating cancer |
RU2009111884A (ru) | 2006-09-01 | 2010-10-10 | Займоджинетикс, Инк. (Us) | Последовательности вариабельных областей моноклональных антител против il-31 и способы использования |
EP2061814B1 (en) | 2006-10-27 | 2012-06-06 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
WO2008100805A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Genentech, Inc. | Anti-robo4 antibodies and uses therefor |
PE20140614A1 (es) | 2007-07-16 | 2014-05-28 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados |
CA2692819A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
EP2796466B1 (en) | 2007-12-07 | 2017-11-22 | ZymoGenetics, Inc. | Humanized antibody molecules specific for IL-31 |
NZ586544A (en) | 2007-12-26 | 2012-07-27 | Vaccinex Inc | Anti-c35 antibody in combination with an ani-her2 antibody in cancer therapies and methods |
SI2247620T1 (sl) | 2008-01-31 | 2016-09-30 | Genentech, Inc. | Protitelesa proti CD79b in imunokonjugati in postopki za uporabo |
SG10201609416XA (en) | 2009-03-25 | 2016-12-29 | Genentech Inc | NOVEL ANTI-α5ß1 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
CN102471380B (zh) | 2009-04-01 | 2015-01-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗FcRH5抗体和免疫偶联物及使用方法 |
PL2437785T3 (pl) | 2009-06-04 | 2015-08-31 | Novartis Ag | Sposoby identyfikacji miejsc sprzęgania IgG |
CA2781682A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
NO331773B1 (no) * | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
WO2011141823A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Orega Biotech | Methods of treating and/or preventing cell proliferation disorders with il-17 antagonists |
KR20130098165A (ko) | 2010-06-03 | 2013-09-04 | 제넨테크, 인크. | 항체 및 면역접합체의 이뮤노-pet 영상화 및 그의 용도 |
CN114246952A (zh) | 2010-06-08 | 2022-03-29 | 基因泰克公司 | 半胱氨酸改造的抗体和偶联物 |
EP3138578B1 (en) | 2012-07-04 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-theophylline antibodies and methods of use |
CN104411725B (zh) | 2012-07-04 | 2018-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗生物素抗体及使用方法 |
CN104428006B (zh) | 2012-07-04 | 2017-09-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 共价连接的抗原‑抗体缀合物 |
US10561737B2 (en) | 2014-01-03 | 2020-02-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles |
CA2930046A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
WO2015101587A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof |
AU2015266664B2 (en) | 2014-05-30 | 2020-04-30 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies |
CN106573961B (zh) | 2014-06-20 | 2022-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 基于chagasin的支架组合物、方法和应用 |
KR20170052600A (ko) | 2014-09-12 | 2017-05-12 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 가공된 항체 및 콘주게이트 |
EP3233905B1 (en) | 2014-12-17 | 2020-01-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase |
SG10201913158PA (en) | 2015-04-03 | 2020-02-27 | Eureka Therapeutics Inc | Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
EP3353201B1 (en) | 2015-09-25 | 2021-09-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof |
EP3353291B1 (en) | 2015-09-25 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel soluble sortase a |
CN108138204B (zh) | 2015-09-25 | 2021-12-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用分选酶a生产硫酯的方法 |
JP6998863B2 (ja) | 2015-09-25 | 2022-02-04 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 深共融溶媒におけるソルターゼaを利用したアミド基転移 |
CN109072212B (zh) | 2016-03-30 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 改善的分选酶 |
GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
RU2752832C2 (ru) | 2016-09-16 | 2021-08-09 | Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. | Анти-pd-1 антитела |
EP3568468A4 (en) | 2017-01-12 | 2020-12-30 | Eureka Therapeutics, Inc. | RECOMBINATION PRODUCTS TARGETING PEPTIDE HISTONE H3 / MHC COMPLEXES AND THEIR USES |
WO2018189214A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A method for labeling of aldehyde containing target molecules |
MY201065A (en) | 2017-04-26 | 2024-02-01 | Eureka Therapeutics Inc | Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof |
JP7267253B2 (ja) | 2017-07-13 | 2023-05-01 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Pivkaに対する新規結合剤およびアッセイ |
BR112020007321A2 (pt) | 2017-10-20 | 2020-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | conjugado de anticorpo, uso, uso de um marcador isotópico estável e kit |
MX2020005562A (es) | 2017-11-30 | 2020-08-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y métodos para utilizarlos para la detección de pd-l1. |
BR112020014591A2 (pt) | 2018-03-14 | 2020-12-01 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | anticorpos anticlaudina 18.2 |
EP3765498A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for affinity maturation of antibodies |
CN111971300A (zh) | 2018-03-14 | 2020-11-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新颖的抗-肌钙蛋白t抗体 |
CN111936522A (zh) | 2018-04-18 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗胸苷激酶抗体 |
EP3844503A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Thymidine kinase (tk-1) in prognostic indices for dlbcl |
AU2019351264A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-04-29 | Imaginab, Inc. | CD8 imaging constructs and methods of use thereof |
WO2021013784A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a8 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
CN114144675A (zh) | 2019-07-22 | 2022-03-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | S100a9作为血液生物标志物用于子宫内膜异位症的非侵入性诊断 |
CN114144674A (zh) | 2019-07-22 | 2022-03-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | P物质作为用于子宫内膜异位症的非侵入性诊断的血液生物标志物 |
BR112022001140A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-15 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se um paciente tem endometriose ou está em risco de desenvolver endometriose, selecionar um paciente para terapia e monitorar um paciente que sofre de endometriose ou que está sendo tratado para endometriose |
EP4004555A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | S100a6 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
WO2021094409A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatization of beta-lactam antibiotics for massspec measurements in patient samples |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
JP2023550278A (ja) | 2020-10-30 | 2023-12-01 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 胆管癌のマーカーとしてのtimp1 |
US20230406909A1 (en) | 2020-11-02 | 2023-12-21 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Sars-cov-2 nucleocapsid antibodies |
WO2022207628A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Scf as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
WO2022207685A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Psp94 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
CN117337394A (zh) | 2021-05-17 | 2024-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | sFRP4作为血液生物标志物用于子宫腺肌病的非侵入性诊断 |
WO2023072904A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monoclonal antibodies specific for sars-cov-2 rbd |
WO2023111168A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A novel antibody for detection of amyloid beta 42 (aβ42) |
WO2023131594A1 (en) | 2022-01-05 | 2023-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatization of compounds in patient samples for therapeutic drug monitoring (tdm) |
WO2023247752A1 (en) | 2022-06-23 | 2023-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for diagnosing endometriosis and for classifying the stage of endometriosis |
WO2024017983A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Meteorin-like protein (metrnl) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
WO2024017985A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fibroblast growth factor binding protein 1 (fgfbp1) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
WO2024017982A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Leukotriene a4 hydrolase (lta4h) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4156683A (en) * | 1973-03-26 | 1979-05-29 | Schering Corporation | Complexes of macrocyclic compounds |
US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
SE8502573D0 (sv) * | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Jouko Kanakre | Fluorescent lanthanide chelates useful as labels of physiologically active materials |
US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
GB8603537D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Parker D | Conjugate compound |
US4822594A (en) * | 1987-01-27 | 1989-04-18 | Gibby Wendell A | Contrast enhancing agents for magnetic resonance images |
US4923985A (en) * | 1988-05-25 | 1990-05-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Process for synthesizing macrocyclic chelates |
DE3825040A1 (de) * | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE4001655A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US4889931A (en) * | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
US5026802A (en) * | 1989-03-17 | 1991-06-25 | The University Of Southern Mississippi | Polymers derived from 2,6-substituted-4-amino-pyridines |
US4940796A (en) * | 1989-03-17 | 1990-07-10 | The University Of Southern Mississippi | 2,6-substituted-4-aminopyridines and their corresponding intermediates |
FR2644453A1 (fr) * | 1989-03-20 | 1990-09-21 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees |
FR2644785B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1991-07-05 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes metalliques formes par ces ligands et composition de diagnostic les contenant |
FR2645343A1 (fr) * | 1989-03-31 | 1990-10-05 | Jaeger Regulation | Systeme de fixation d'un raccord-bulbe de thermostat pour une enceinte telle que notamment fours |
DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
CA2072080A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-20 | Jo Klaveness | Chelating compounds |
GB9001245D0 (en) * | 1990-01-19 | 1990-03-21 | Salutar Inc | Compounds |
-
1991
- 1991-12-10 US US07/806,069 patent/US5428139A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-10 MX MX9207167A patent/MX9207167A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 IL IL10406192A patent/IL104061A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 HU HU9302310A patent/HUT66002A/hu unknown
- 1992-12-10 RU RU93052883A patent/RU2118325C1/ru active
- 1992-12-10 AU AU32466/93A patent/AU663753B2/en not_active Ceased
- 1992-12-10 CA CA002103555A patent/CA2103555A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-10 DE DE69227828T patent/DE69227828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-10 DK DK93900998T patent/DK0570574T3/da active
- 1992-12-10 EP EP93900998A patent/EP0570574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 KR KR1019930702372A patent/KR930703025A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-12-10 ES ES93900998T patent/ES2124780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 ZA ZA929577A patent/ZA929577B/xx unknown
- 1992-12-10 PH PH45407A patent/PH31049A/en unknown
- 1992-12-10 AT AT93900998T patent/ATE174224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 WO PCT/US1992/010664 patent/WO1993011801A1/en active IP Right Grant
-
1993
- 1993-08-09 FI FI933509A patent/FI933509A/fi unknown
-
1999
- 1999-02-10 GR GR990400404T patent/GR3029318T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Jnorg. Chem, N 26, p.3458 - 3463, 1987. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002041923A1 (fr) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Keshelava Viktor V | Preparation destinee au traitement d'une affection oncologique et procedes de fabrication et d'application |
RU2567728C1 (ru) * | 2014-05-30 | 2015-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства | Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI933509A (fi) | 1993-08-31 |
IL104061A0 (en) | 1993-05-13 |
AU3246693A (en) | 1993-07-19 |
MX9207167A (es) | 1993-07-01 |
ZA929577B (en) | 1994-06-10 |
WO1993011801A1 (en) | 1993-06-24 |
DE69227828D1 (de) | 1999-01-21 |
DK0570574T3 (da) | 1999-08-16 |
CA2103555A1 (en) | 1993-06-11 |
HU9302310D0 (en) | 1993-12-28 |
KR930703025A (ko) | 1993-11-29 |
EP0570574A1 (en) | 1993-11-24 |
IL104061A (en) | 1999-11-30 |
FI933509A0 (fi) | 1993-08-09 |
EP0570574B1 (en) | 1998-12-09 |
GR3029318T3 (en) | 1999-05-28 |
ATE174224T1 (de) | 1998-12-15 |
AU663753B2 (en) | 1995-10-19 |
US5428139A (en) | 1995-06-27 |
ES2124780T3 (es) | 1999-02-16 |
HUT66002A (en) | 1994-08-29 |
DE69227828T2 (de) | 1999-04-29 |
PH31049A (en) | 1998-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2118325C1 (ru) | Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака | |
US5750660A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid half esters | |
EP0637253B1 (en) | Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes and conjugates | |
HUT72649A (en) | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof for use as contrast agents | |
HUT74565A (en) | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
EP0570022A2 (en) | Chelants possessing ortho ligating functionality and complexes thereof | |
RU2114115C1 (ru) | Производные бициклополиазамакроциклофосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
AU665689B2 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and processes for their preparation | |
WO1994026755A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, a process for their preparation, and their conjugates, for use as radiopharmaceuticals | |
AU3275293A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals | |
US20030027302A1 (en) | Bifunctional chelating agent | |
WO1994026315A1 (en) | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals | |
AU2002337093B2 (en) | Bifunctional chelating agent for actinium | |
KR100306331B1 (ko) | 비사이클로폴리아자매크로사이클로카복실산착체,그의결합체,그의제조방법및조영제로서의그의용도 | |
HUT74168A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and process for their preparation | |
AU2001242453A1 (en) | Bifunctional chelating agent |