DE69227828T2 - Bicyclopolyazamacrocyclophosphon-Säure Komplexe, Verfahren, Konjugate und Radiopharmaka - Google Patents

Bicyclopolyazamacrocyclophosphon-Säure Komplexe, Verfahren, Konjugate und Radiopharmaka

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Komplexe, die Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäureliganden mit Metallionen enthalten und Konjugate davon zur Verwendung als Radiopharmazeutika, insbesondere zur Behandlung und/oder Diagnose von Krebs. Das Verfahren zur Herstellung der Komplexe als auch Konjugate wird bereitgestellt.
  • Die Zuführung von Radionukliden zu verschiedenen Organ- und Gewebeziele war der Gegenstand vieler Forschungsversuche, sowohl für diagnostische als auch therapeutische Zwecke. Verschiedene Moleküle wurden untersucht, welche die aktive Komponente an die gewünschte Stelle tragen würden und dennoch zumindest solange stabil sind, bis die Stelle durch das Zuführungssystem erreicht worden ist. Halogenierte organische Moleküle (z. B. ¹³¹I und 88mBr) sind verwendet worden. So wurde jodiertes Hippuran verwendet, um die Nierenfunktion zu untersuchen, z. B. J. Nucl. Med. 23, 377-380 (1982). Ebenfalls wurde vorgeschlagen, einen monoklonalen Antikörper mit ¹³¹I zum Nachweis und zur Therapie von Krebs zu markieren, z. B. Cancer Res. 44, 5477-5751 (1984).
  • Metallische Radionuklide bieten eine Vielzahl von nuklearen Eigenschaften und Chemismen. Somit sind z. B. ²&sup0;¹Tl, &sup6;&sup7;Cu, 99mTc, &sup9;&sup0;Y und verschiedene Isotope von In und Ga nur einige Beispiele von Radioisotopen, die für diagnostische Darstellungszwecke und/oder Therapie verwendet worden sind. Unter diesen Metallen wurde am umfangreichsten die Chemie von zur Verwendung als ein Radiopharmazeutikum untersucht. Zum Beispiel werden Tc-Diphosphonate verwendet, um das Skelettsystem [siehe Subramanian et al., Radiology 149, 823- 828 (1983)] darzustellen. Loberg et al. [J. Nucl. Med. 16, 533 (1975)] konnten die Leberfunktion mit lipophilen 99mTc- Komplexen untersuchen, in welchen das Tc in einem +3- Oxidationszustand vorlag und die Gesamtladung des Iminodiessigsäurekomplexes -1 war. Deutsch et al. [Science 213, 85 (1981)] konnten Tc-Komplexe mit As und P enthaltenden Liganden herstellen, welche im Herz lokalisiert sind. Diese Verbindungen enthielten einen Tc(III)-Kern mit einer Gesamtladung des Komplexes von +1. Ebenfalls waren Volkert et al [Int'l. J. Appl. Rad. Isotoptes 35, 467-470 (1974)] erfolgreich bei der Zuführung von Tc(III) zu Gehirngewebe.
  • Da jedoch 99mTc ein reiner Gammastrahler ist, ist es nur auf diagnostische Anwendungen begrenzt. Daher bestand ein Bedarf für Teilchen emittierende Radioisotopkomplexe und/oder -konjugate, die bei der Therapie geeignet wären. Deutsch et al. [Corina Int'l., Veronai and Raven Press, Seiten 733-740 (1990)] verwendeten die Kombination von ¹&sup8;&sup6;Re und einem Diphosphonat zur Behandlung von Knochentumoren. Simon et al. (US-Patent 4,898,724) lehren ebenfalls die Verwendung von ¹&sup5;³Sm und anderen Seltenerdradionukliden in Kombination mit Aminophosphonsäuren zur Behandlung von Knochenleiden und Tumoren.
  • Die Entwicklung von Knochenmetastasen ist ein verbreitetes und häufig katastrophales Ereignis für einen Krebspatienten. Der Schmerz, pathologische Frakturen, häufige neurologische Defizite und erzwungene Immobilität, die durch diese Metastasenläsionen bewirkt werden, erniedrigen deutlich die Lebensqualität für den Krebspatienten. Die Anzahl von Patienten, die sich eine metastatisierende Krankheit zugezogen haben ist groß, da nahezu 50% aller Patienten, die sich Brust-, Lungen- oder Prostatakarzinome zuzogen, möglicherweise Knochenmetastasen entwickeln. Knochenmetastasen werden ebenfalls in Patienten mit Karzinomen der Niere, Schilddrüse, Blase, Cervix und anderen Tumoren aufweisen, jedoch zusammengenommen repräsentieren diese weniger als 20% der Patienten, die Knochenmetastasen entwickeln. Metastatischer Knochenkrebs ist selten lebensbedrohlich und von Fall zu Fall leben Patienten noch jahrelang nachfolgend auf die Entdeckung von Knochenläsionen. Anfangs konzentrieren sich die Behandlungsziele auf die Schmerzverringerung, wodurch die Erfordernis einer Narkosemedikation und einer zunehmenden ambulanten Behandlung verringert werden. Selbstverständlich wird gehofft, daß einige der Krebsarten geheilt werden können.
  • Die Verwendung von Radionukliden zur Behandlung von Krebs, der knochenmetastatisch ist, geht auf die frühen 1950er Jahre zurück. Es ist vorgeschlagen worden, ein radioaktive Teilchen emittierendes Nuklid in einer geeigneten Form zur Behandlung von kalzifizierende Läsionen zu injizieren. Es ist wünschenswert, daß derartige Nuklide in dem Bereich der Knochenläsion konzentriert werden, wobei nur minimale Mengen das Weichgewebe und normale Knochen erreichen. Radioaktive Phosphorverbindungen (P-32 und P-33) wurden vorgeschlagen, jedoch begrenzen die nuklearen und Biolokalisierungseigenschaften die Verwendung dieser Verbindungen (E. Kaplan et al., J. Nucl. Med. 1(1), 1, (1960); US-Patent 3,965,254)
  • Ein anderer Versuch zur Behandlung von Knochenkrebs wurde unternommen unter Verwendung von Phosphorverbindungen, die einen Borrest enthalten. Diese Verbindungen wurden in den Körper injiziert (intravenös) und in dem Skelettsystem akkumuliert. Der Behandlungsbereich wurde dann mit Neutronen bestrahlt, um das Bor zu aktivieren und eine therapeutische Strahlungsdosis zu ergeben (US-Patent 4,399,817).
  • Die Verwendung von Re-186, das mit einem Diphosphonat komplexiert ist, wurde ebenfalls vorgeschlagen. [L. Mathieu et al., Int. J. Applied Rad. & Isotopes, 30, 725-727 (1979); J. Weinenger, A.R. Ketring et al., J. Nucl. Med., 24(5), Seite 125 (1983)]. Jedoch begrenzt die Herstellung und Reinigung, die für diesen Komplex erforderlich ist, seine Verwendbarkeit und weit verbreitete Anwendung. Strontium-89 ist ebenfalls für Patienten mit metastatischen Knochenläsionen vorgeschlagen wurden. Jedoch begrenzen die lange Halbwertszeit (50,4 Tage), hohe Blutgehalte und die geringe Läsion für normale Knochenverhältnisse die Verwendbarkeit [N. Firusian, P. Mellin, C.G. Schmidt, J. Urology, 116, 764 (1976); C.G. Schmidt, N. Firusian, Int. J. Clin. Parmacol., 93, 199-205, (1974)].
  • Es wurde von einer palliativen Behandlung von Knochenmetastasen berichtet, die I-131-markiertes α-Amino-(3- jod-4-hydroxybenzyliden)diphosphonat verwendete [M. Eisenhut, J. Nucl. Med. 25(12), 1356-1361 (1984)]. Die Verwendung von radioaktivem Jod als ein therapeutisches Radionuklid ist aufgrund der allgemein bekannten Neigung von Jod sich in der Schilddrüse zu lokalisieren, in keinerlei Hinsicht wünschenswert. Eisenhut führt Jod als einen der möglichen Metaboliten dieser Verbindung auf.
  • Die Verwendung von Radionukliden für die Therapie von kalzifizierenden Tumoren oder zur Linderung von Knochenschmerz wird in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 176,288 diskutiert, worin die Verwendung von Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 oder Yb-175, komplexiert mit einem Liganden, wie etwa Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Hydroxyethylendiamintriessigsäure (HEEDTA) offenbart ist. Ein makrocyclisches System mit einem 1,4,7,10- Tetraazacyclododecanrest, komplexiert mit Sm-153, Gd-159, Ho- 166, Lu-177 oder Yb-175 für die Therapie von einem kalzifizierenden Tumor oder die Linderung von Knochenschmerz wird im US-Patent 5,059,412 diskutiert, wobei der Komplex sehr stabil ist und eine geringere Ladung aufweist als der Komplex, der in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 176,288 offenbart ist.
  • Funktionalisierte Chelanten oder bifunktionelle Koordinationsmittel sind dafür bekannt, daß sie in der Lage sind kovalent an einen Antikörper gebunden zu werden, der Spezifität für Krebs- oder Tumorzellepitope oder -Antigene aufweist. Radionuklidkomplexe derartiger Antikörper/Chelantkonjugate sind in diagnostischen und/oder therapeutischen Anwendungen als ein Mittel zum Befördern des Radionuklids zu einer Krebs- oder Tumorzelle geeignet. Siehe z. B. Meares et al., Anal. Biochem. 142, 68-78, (1984); und Krejcarek et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 77, 581-585 (1977).
  • Aminocarbonsäurechelatisierungsmittel waren bekannt und wurden für viele Jahre untersucht. Typisch für Aminocarbonsäuren sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Hydroxyethylethylendiamintriessigsäure (HEDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), trans-1,2- Diaminocyclohexantetraessigsäure (CDTA) und 1,4,7,10- Tetraazacyclododecantetraessigsäure (DOTA). Zahlreiche bifunktionelle Chelatisierungsmittel auf Aminocarbonsäurebasis wurden vorgeschlagen und hergestellt. Zum Beispiel wurden das cyclische Dianhydrid von DTPA [Hnatowich et al., Science 220, 613-615 (1983), US-Patent 4,479,930] und gemischte Carboxycarbonsäureanhyride von DTPA [Gansow, US-Patente 4,454,106 und 4,472,509; Krejcarek et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 77, 581-585, (1977)] beschrieben. Wenn die Anhydride an Proteine gekoppelt sind, findet die Kopplung über die Bildung einer Amidbindung statt, wobei vier der ursprünglich fünf Carboxymethylgruppen auf dem Diethylentriamin (DETA)-Grundgerüst zurückbleiben [Hnatowich et al., Int. J. Appl. Isot. 33, 327-332, (1982)]. Zusätzlich offenbaren die US-Patente 4,432,907 und 4,352,751 bifunktionelle Chelatisierungsmittel, die geeignet sind Metallionen an "organische Spezies, wie etwa organische Zielmoleküle oder Antikörper" zu binden. Wie vorstehend beschrieben, wird die Kopplung über eine Amidgruppe durch die Verwendung von Diaminotetraessigsäuredianhydriden erreicht. Beispiele von Anhydriden umfassen Dianhydride von EDTA, CDTA, Propylendiamintetraessigsäure und Phenylen-1,2- diamintetraessigsäure. Ein jüngeres US-Patent 4,647,447 offenbart mehrere Komplexsalze, die aus dem Anion einer komplexierenden Säure gebildet werden, zur Verwendung in verschiedenen diagnostischen Techniken. Es wird eine Konjugation über eine Carboxylgruppe der komplexierenden Säure gelehrt, welche eine Verknüpfung über eine Amidbindung ergibt.
  • In dem J. Radioanal. Chem. 57(12), 553-564 (1980) offenbart Paik et al. die Verwendung von p-Nitrobenzylbromid in einer Reaktion mit einem "blockierten" Diethylentriamin, d. h. bis-(2-Phthalimidoethyl)amin, gefolgt von Entblockierungsverfahren und Carboxymethylierung, unter Verwendung von Chloressigsäure, um N'-p- Nitrobenzyldiethylentriamin-N,N,N",N"-tetraessigsäure zu ergeben. Da die Bindung über einen Stickstoff erfolgt, wird wiederum ein Tetraessigsäurederivat erhalten. Konjugation des bifunktionellen Chelatisierungsmittels und Chelatisierung mit Indium wird diskutiert. Eine Substitution auf dem Stickstoffatom wird ebenfalls von Eckelman et al. in dem J. Pharm. Sci. 64(4), 704-706 (1975) durch Umsetzen von Aminen, wie etwa "Ethylendiamin oder Diethylentriamin, mit dem geeigneten Alkylbromid vor Carboxymethylierung", gelehrt. Diese Verbindungen werden als potentielle radiapharmazeutische Bildgebungsmittel vorgeschlagen.
  • Eine andere Klasse bifunktioneller Chelatisierungsmittel, die auf der Aminocarbonsäurefunktionalität basieren, ist ebenfalls in der Literatur ausführlich dokumentiert. So offenbaren Sundberg, Meares et al. in J. Med. Chem. 17(12), 1304 (1974), bifunktionelle Analoga von EDTA. Vertreter dieser Verbindungen sind 1-(p-Aminophenyl)-ethylendiamintetraessigsäure und 1-(p- Benzoldiazonium)ethylendiamintetraessigsäure. Es wird die Kopplung an Proteine über den para-Substituenten und die Bindung von radioaktiven Metallionen an die chelatisierende Gruppe diskutiert. Die Verbindungen sind ebenfalls in Biochem. and Biophys. Res. Comm. 75(1), 149 (1977) und in den US- Patenten 3,994,966 und 4,043,998 offenbart. Es ist wichtig festzuhalten, daß die Bindung der aromatischen Gruppe an die EDTA-Struktur über einen Kohlenstoff des Ethylendiamingrundgerüsts erfolgt. Optisch aktive bifunktionelle Chelatisierungsmittel, die auf EDTA, HEDTA und DTPA basieren, sind in US 4,622,420 offenbart. In diesen Verbindungen verbindet eine Alkylengruppe die aromatische Gruppe (die die für die Bindung an das Protein erforderliche Funktionalität enthält) mit dem Kohlenstoff des Polyamins, das die chelatisierende Funktionalität enthält. Andere Literaturstellen für derartige Verbindungen umfassen Brechbiel et al., Inorg. Chem. 25, 2772-2781 (1986), US-Patent 4,647,447 und die International Patent Publication (Internationale Patentveröffentlichung) Nr. WO 86/06384.
  • In jüngerer Zeit wurden bestimmte macrocyclische bifunktionelle Chelatisierungsmittel und die Verwendung ihrer Kupferchelatkonjugate für diagnostische oder therapeutische Anwendungen in dem US-Patent 4,678,667 und von Moi et. al. in Inorg. Chem. 26, 3458-3463 (1987) offenbart. Die Bindung der Aminocarbonsäurefunktionalität an den Rest des bifunktionellen chelatisierenden Moleküls geschieht über einen Ringkohlenstoff des cyclischen Polyamingrundgerüsts. Somit wird auch ein Linker, der an einem Ende an einen Ringkohlenstoff des cyclischen Polyamins gebunden ist, ebenfalls an seinem anderen Ende an eine funktionelle Gruppe gebunden, die in der Lage ist, mit dem Protein zu reagieren.
  • Eine andere Klasse bifunktioneller Chelatisierungsmittel, die ebenfalls nennenswert sind, besteht aus Verbindungen, worin der chelatisierende Rest, d. h. die Aminocarbonsäure, des Moleküls über einen Stickstoff an die funktionelle Gruppe des Moleküls gebunden ist, welche den Rest enthält, der in der Lage ist, mit dem Protein zu reagieren. Beispielsweise offenbart Mikola et al. in der Patentanmeldung (WO 84/03698, veröffentlicht am 27. September 1984) ein bifunktionelles Chelatisierungsmittel, das hergestellt wird durch Umsetzen von p-Nitrobenyzlbromid mit DETA, gefolgt von der Reaktion mit Bromessigsäure, um die Aminocarbonsäure herzustellen. Die Nitrogruppe wird zu der entsprechenden Amingruppe reduziert und wird dann in die Isothiocyanatgruppe durch Umsetzen mit Thiophosgen umgewandelt. Diese Verbindungen sind bifunktionelle Chelatisierungsmittel, die in der Lage sind Lanthaniden zu chelatisieren, die an bioorganische Moleküle zur Verwendung als diagnostische Mittel konjugieren können. Da die Bindung des Linkerteils des Moleküls über einen der Stickstoffe der Aminocarbonsäure erfolgt, geht dann eine potentielle Aminocarboxylgruppe für die Chelatisierung verloren. Somit wird ein bifunktionelles Chelatisierungsmittel, das auf DETA basiert, welches vier (nicht fünf) saure Gruppen enthält, hergestellt. In dieser Hinsicht ist diese Klasse bifunktioneller Chelatisierungsmittel ähnlich derjenigen, worin die Bindung an das Protein über eine Amidgruppe mit nachfolgendem Verlust einer chelatisierenden Carboxylgruppe erfolgt.
  • In jüngerer Zeit offenbarten Carney, Rogers und Johnson (3rd. Int'l. Conf. an Monoclonal Antibodies For Cancer: San Diego, Kalifornien 4.-6.02.88) Abstracts mit dem Titel "Absence of Intrinsically Higher Tissue Uptake from Indium-111 Labeled Antibodies: Co-administration of Indium-111 and Iodine-125 Labeled B72.3 in a Nude Mouse Model" und "Influence of Chelator Denticity on the Biodistribution an Indium-111 Labeled B72.3 Immunoconjugates in Nude Mice". Die Bioverteilung von Indium-111, das mit einem bifunktionellen EDTA- und DTPA-Chelatisierungsmittel komplexiert ist, wird offenbart. Die Bindung des aromatischen Ringes an die EDTA/DTPA-Reste erfolgt über ein Acetatmethylen. Ebenfalls offenbarte D.K. Johnson et al. [Florida Conf. an Chem. in Biotechnology, 26.-29. April (1988), Palm Coast, FL] auf einen jüngeren Treffen bifunktionelle Derivate von EDTA und DTPA, worin ein p-Isothiocyanatobenzylrest an den Methylenkohlenstoff von einer der Carboxymethylgruppen gebunden ist. Früher offenbarten Hunt et al. in den US- Patenten 4,088,747 und 4,091,088 (1978) auf Ethylendiamindiessigsäure (EDDA) basierende Chelatisierungsmittel, worin die Bindung eines aromatischen Ringes an den EDDA-Rest über das Alkylen oder Acetatmethylen erfolgt. Es wird gelehrt, daß diese Verbindungen als Chelate geeignet sind, um die Hepatobiliärfunktion zu untersuchen. Das bevorzugte Metall ist Technetium-99 m. Indium-111 und Indium- 113 m werden ebenfalls als geeignete Radionuklide zur Bilddarstellung gelehrt.
  • Derartige Verwendung von anderen Komplexen sind bekannt, unter Verwendung von Radiofrequenz, um Hypothermie (Japanese Kokai Tokkyo Koho JP61, 158,931) und Fluoreszenz-Immunogeleitete Therapie (FIGS) [K. Pettersson et al., Clinical Chem. 29(1), 60-64 (1983) und C. Meares et al., Acc. Chem. Res. 17, 202-209 (1984)] zu induzieren.
  • Demzufolge wäre es vorteilhaft einen Komplex bereitzustellen, der nicht sofort dissoziiert, der rasche Gesamtkörperclearance, ausgenommen aus dem gewünschten Gewebe, zeigt und mit einem Antikörper konjugiert, um die gewünschten Ergebnisse zu erzeugen.
  • Vorteilhafterweise liefert die vorliegende Erfindung einen neuen Typ eines stabilen Metallkomplexes, im besonderen mit Metallen, die Seltenerd- oder Pseudo-Seltenerdmetalle in ihrem Chemismus sind. Die vorliegende Erfindung lehrt die Verwendung dieser Komplexe und die Varianz ihrer Ladung und ihres lipophilen Charakters kann nach ihrer Bioverteilung vorteilhaft sein, wenn sie in ein Tier eingeführt werden. Die Konjugate dieser Komplexe mit einem biologisch aktiven Material, wie etwa einem Antikörper, sind ebenfalls Teil dieser Erfindung. Diese Komplexe und Konjugate können mit geeigneten pharmazeutischen Trägern formuliert werden und einem Säuger für diagnostische und/oder therapeutische Zwecke verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Komplexe die eine Liganden aufweisen, der eine Bicyclopolyazamakrocyclophosphonsäureverbindung der Formel
  • ist, worin
  • worin
  • X und Y unabhängig H, OH, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder COOH sind;
  • n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist;
  • mit der Maßgabe, daß: wenn n 2 ist, die Summe von X und Y gleich zwei oder mehr H sein muß; und wenn n 3 ist, die Summe von X und Y gleich 3 oder mehr H sein muß;
  • T H, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, COOH, OH, SO&sub3;H,
  • oder
  • ist, worin:
  • R¹ OH, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
  • R&sup4; H, NO&sub2;, NH&sub2;, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist;
  • R² H oder OH ist; mit der Maßgabe, daß wenn R² OH ist, in dem R² enthaltenden R-Term alle X und Y gleich H sein müssen;
  • mit der Maßgabe, daß mindestens ein T P(O)R¹OH sein muß und mit der Maßgabe, daß wenn ein T
  • ist, ein X oder Y dieses R-Termes COOH sein kann und alle anderen X- und Y-Terme dieses R-Termes H sein müssen;
  • A CH, N, C-Br, C-Cl, C-OR³, C-OR&sup8;, N&spplus;-R&sup5;X&supmin;,
  • ist;
  • R³ H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl oder mit mindestens einem R&sup4; substituiertes Benzyl ist;
  • R&sup4; wie vorstehend definiert ist;
  • R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl, Benzyl oder mit mindestens einem R&sup4; substituiertes Benzyl ist;
  • R&sup8; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylamino ist;
  • X&supmin;, Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin; oder H&sub3;CCO&sub2;&supmin; ist;
  • Q und Z unabhängig CH, N, N&spplus;-R&sup5;X&supmin;, C-CH&sub2;-OR³ oder C-C(O)-R&sup6; sind;
  • R³ und R&sup5; wie oben definiert sind;
  • R&sup6; -O-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl), OH oder NHR&sup7; ist;
  • R&sup7; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein biologisch aktives Material ist;
  • X&supmin; wie oben definiert ist; oder
  • pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
  • mit der Maßgabe, daß:
  • a) wenn Q, A oder Z N oder N&spplus; -R&sup5;X&supmin; ist, die anderen beiden Gruppen CH sein müssen;
  • b) wenn A C-Br, C-Cl, C-OR³ oder C-OR&sup8; ist, sowohl Q als auch Z CH sein müssen;
  • c) die Summe der R&sup4;-, R&sup7;- und R&sup8;-Terme, sofern sie vorliegen, eins nicht überschreiten darf; und
  • d) nur eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; sein kann und wenn eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; ist, A CH sein muß;
  • und komplexiert ist mit einem Metallion aus ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup4;²Pr, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹&sup0;&sup5;Rh, &sup9;&sup7;Ru, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn
  • Die Komplexe der Formel (I) verwenden verschiedene Metallionen, üblicherweise im +3-Zustand, ausgewählt aus: Samarium (¹&sup5;³Sm), Lutetium (¹&sup7;&sup7;Lu), Holmium (¹&sup6;&sup6;Ho), Yttrium (&sup9;&sup0;Y), Scandium (&sup4;&sup7;Sc), Rhenium (¹&sup8;&sup6;Re) oder (¹&sup8;&sup8;Re), Praseodymium (¹&sup4;²Pr), Technetium (99mTc), Gallium (&sup6;&sup7;Ga) oder (&sup6;&sup8;Ga), oder Indium (¹¹¹In) oder (115mIn); wobei ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup4;²Pr, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn bevorzugt sind; wobei ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn besonders bevorzugt sind und wobei ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu oder ¹&sup6;&sup6;Ho am bevorzugtesten sind. Komplexe mit Gammastrahlung, wie etwa 99mTc, &sup6;&sup8;Ga, &sup6;&sup7;Ga, ¹¹¹In, 113mIn oder &sup9;&sup7;Ru sind als diagnostische Mittel geeignet. Komplexe mit Teilchenemission, wie etwa ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;²Pr, &sup9;&sup0;Y oder ¹&sup7;&sup5;Yb sind geeignet als therapeutische Mittel. Komplexe, die sowohl Gamma- als auch Teilchenemissionen aufweisen, wie etwa ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup0;&sup5;Rh oder 115mIn sind sowohl als diagnostische als auch therapeutische Mittel geeignet. Die so gebildeten Komplexe können selbst verwendet werden oder können an einen Antikörper oder ein Fragment davon gebunden sein, indem sie kovalent gebunden sind, und für diagnostische oder therapeutische Zwecke verwendet werden. Derartige Konjugate und Komplexe sind geeignet als diagnostische und/oder therapeutische Mittel.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Komplexe der Formel (I), worin
  • X und Y H sind; n 1 ist; oder A, Q und Z CH sind.
  • Bifunktionelle Komplexe der Formel (I) sind wünschenswert, um Konjugate dieser Erfindung herzustellen. Derartige Komplexe enthalten einen Liganden, der folgendes aufweisen muß:
  • einen R-Term, worin der T-Rest
  • oder
  • ist, worin R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, im speziellen worin in den beiden R-Termen, die keinen R&sup4;-Term enthalten, beide T-Terme P(O)R¹OH sind, worin R¹ wie vorstehend definiert ist, oder worin in den beiden R-Termen, die keinen R&sup4;-Term enthalten, ein T-Term ein COOH ist und worin der andere T-Term P(O)R¹OH ist, worin R¹ wie vorstehend definiert ist; vorzugsweise der Rest des vorstehenden T- Termes, worin eines von X oder Y dieses Termes COOH ist; und ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Liganden, worin n 1 ist und/oder die verbleibenden X- und Y-Terme H sind; oder A ist C-OR³ oder C-OR&sup8;, worin R³ und R&sup8; wie vorstehend definiert sind oder
  • worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist; oder
  • A ist CH, und eines von Q oder Z ist CH und das andere ist C- C(O)-R&sup6;, worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist;
  • im speziellen diejenigen Liganden, worin R&sup6;NHR&sup7; ist, worin R&sup7; ein biologisch aktives Material ist.
  • Die Verwendung der Komplexe oder Konjugate dieser Erfindung für die Diagnose oder Therapie von Krankheitszuständen, wie etwa Krebs, ist möglich.
  • Die Komplexe und Konjugate dieser Erfindung können so gestaltet werden, um eine spezifische Gesamtladung bereitzustellen, die die in vivo-Biolokalisation vorteilhaft beeinflußt. Wenn z. B. das Metallion +3 ist, kann das folgende erhalten werden:
  • (A) eine Gesamtladung von -2 oder höher - wenn in drei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, und n 1 ist; oder in zwei R- Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, wobei im dritten R- Term T COOH ist und n 1 ist; oder
  • wenn in zwei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, wobei in dem dritten R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n 1 ist; oder
  • in zwei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, wobei in dem dritten R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und n 1 ist; oder
  • (B) eine Gesamtladung von -1 - wenn in einem R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist und worin in den anderen beiden R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist, und n 1 ist; oder
  • in einem R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, und worin in den anderen beiden R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;- Alkyl ist und n 1 ist; oder
  • in einem R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, und worin in den anderen beiden R-Termen T COOH ist und n 1 ist; oder
  • (C) eine insgesamt neutrale Landung - wenn
  • in den drei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist, und n 1 ist; oder
  • in den drei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n 1 ist; oder
  • (D) eine Gesamtladung von +1 - wenn
  • eines von A, Q oder Z N&spplus;-R&sup5;X&supmin; ist, worin R&sup5; und X&supmin; wie vorstehend definiert sind; und in einem R-Term der T-Rest
  • P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
  • und in den anderen beiden R-Termen der T-Rest COOH oder (O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
  • und alle X- und Y-Terme H sind.
  • Sowohl die Komplexe als auch Konjugate können formuliert werden, um in einer pharmazeutisch verträglichen Form zur Verabreichung an ein Tier vorzuliegen.
  • Die Verwendung der Komplexe und Konjugate dieser Erfindung mit anderen Metallionen zur Verwendung als Kontrastmittel, wie etwa für magnetische Resonanzbilddarstellungen, ist ebenfalls möglich. Die Verwendung dieser Komplexe und Konjugate wird in einer anderen, ebenfalls anhängigen Anmeldung diskutiert.
  • Die Komplexe dieser Erfindung enthalten einen Liganden der Formel (I), der für Nomenklaturzwecke wie folgt numeriert ist:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entwicklung eines radiopharmazeutischen Mittels mit synthetischen Modifikationen des Chelates, welche eine stellenspezifische Zuführung des radiopharmazeutischen Mittels zu einem gewünschten Gewebe ermöglichen. Der Vorteil ist eine erhöhte Zuführung des radiopharmazeutischen Mittels in die interessierenden Bereiche, basierend auf der Gewebeaffinität. Die Spezifität des Komplexes der Formel (I) kann durch Einstellen der Gesamtladung und des lipophilen Charakters des Komplexes gesteuert werden. Der Gesamtbereich der Ladung des Komplexes ist von -3 bis +1. Zum Beispiel ist für einen Komplex mit 2 oder mehr PO&sub3;H&sub2;-Gruppen die Gesamtladung stark negativ und Knochenaufnahme wird erwartet; wohingegen wenn die Gesamtladung des Komplexes 0 (somit neutral) ist, kann der Komplex die Fähigkeit aufweisen, die Bluthirnschranke zu passieren und normale Aufnahme durch das Gehirn kann möglich sein.
  • Gewebespezifität kann ebenfalls durch ionische oder kovalente Bindung des Chelats an ein natürlich auftretendes oder synthetisches Molekül realisiert werden, welches Spezifität für ein gewünschtes Zielgewebe aufweist. Eine mögliche Anwendung dieser Annäherung ist über die Verwendung von chelatkonjugierten monoklonalen Antikörpern, die das radioaktive Chelat zu krankem Gewebe transportieren würden, wodurch Diagnose und Therapie ermöglicht werden.
  • Zusätzlich sind die vorliegenden radiopharmazeutischen Mittel der Formel (I), die in ihrer Ladung neutral sind, besonders bevorzugt zum Bilden der Konjugate dieser Erfindung, da unerwünschte ionische Wechselwirkungen zwischen dem Chelat und dem Protein minimiert werden, wodurch die Antikörperimmunreaktivität bewahrt bleibt.
  • Obwohl es nicht gewünscht ist, an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß wenn ein geladener Komplex dieser Erfindung hergestellt wird (z. B. möglicherweise -2 oder -3 für Knochen, -1 für Leber oder +1 für Herz), die Veränderungen der ionischen Ladung in diesem Chelat die Biolokalisation beeinflussen kann. Somit zeigt das Konjugat zwei Teile, um bei der stellenspezifischen Zuführung zu helfen, falls der Antikörper oder ein anderer dirigierender Rest ebenfalls spezifisch für die gleiche Stelle ist.
  • Die in Formel (I) und für diese Erfindung verwendeten Terme sind weiterhin wie folgt definiert. "C&sub1;-C&sub3;-Alkyl", "C&sub1;-C&sub5;- Alkyl", "C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl" umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. Der Ausdruck "Tier" umfaßt einen warmblütigen Säuger, vorzugsweise einen Menschen.
  • "Biologisch aktives Material" betrifft z. B. ein Dextran, Peptid oder Moleküle, die spezifische Affinität für einen Rezeptor oder vorzugsweise Antikörper oder Antikörperfragmente aufweisen.
  • "Antikörper" betrifft einen polyklonalen, monoklonalen, chimären Antikörper oder Heteroantikörper, vorzugsweise einen monoklonalen Antikörper; "Antikörperfragment" umfaßt Fab- Fragmente und F(ab')&sub2;-Fragmente und jeden beliebigen Teil eines Antikörpers mit Spezifität für ein gewünschtes Epitop oder Epitope. Wenn der Ausdruck "radioaktives Metallchelat/Antikörperkonjugat" oder "Konjugat" verwendet wird, soll der "Antikörper" Gesamtantikörper und/oder Antikörperfragmente umfassen, einschließlich halbsynthetische oder genetisch entwickelte Varianten davon. Bevorzugte Antikörper sind 1116-NS-19-9 (Anti-Kolon-Rektum-Karzinom), 1116-NS-3d (Anti-CEA), 703D4 (Anti-Human-Lungenkrebs), 704A1 (Anti-Human-Lungenkrebs), CC49 (Anti-TAG-72), CC83 (Anti-TAG- 72) und B72.3. Die Hybridomzellinien 1116-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1, CC49, CC83 und B72.3 sind bei der American Type Culture Collection hinterlegt, mit den Hinterlegungsnummern ATCC HB 8059, ATCC CRL 8019, ATCC HB 8301, ATCC HB 8302, ATCC HB 9459, ATCC HB 9453 bzw. ATCC HB 8108.
  • Der Ausdruck "Komplex" betrifft, wie er hier verwendet wird, einen Komplex der Verbindung der Erfindung, z. B. der Formel (I), komplexiert mit einem Metallinn, worin mindestens ein Metallion chelatisiert oder maskiert ist; "Konjugat" betrifft ein Metallionkonjugat, das kovalent an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gebunden ist. Die Ausdrücke "bifunktionelles Koordinationsmittel", "bifunktionelles Chelatisierungsmittel" und "funktionalisierter Chelant" werden austauschbar verwendet und betreffen Verbindungen, die einen Chelantenrest, der zum Chelatisieren eines Metallions in der Lage ist und einen Rest aufweisen, der kovalent an den Chelantenrest gebunden ist, d. h. in der Lage ist, als ein Mittel zu dienen, um kovalent an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment zu binden.
  • Die bifunktionellen Chelatisierungsmittel, die hier beschrieben sind (dargestellt durch Formel I), können verwendet werden, um die Metallionen zu chelatisieren oder zu maskieren, um Metallionenchelate zu bilden (die ebenfalls hier als "Komplexe" bezeichnet werden). Die Komplexe können aufgrund des Vorliegens des funktionalisierenden Restes (dargestellt durch R&sup4; oder R&sup8; in Formel I) kovalent an biologisch aktive Materialien gebunden sein, wie etwa Dextran, Moleküle, die spezifische Affinität für einen Rezeptor aufweisen, oder vorzugsweise kovalent gebunden sein an Antikörper oder Antikörperfragmente. Somit können die hier beschriebenen Komplexe kovalent an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gebunden werden oder haben spezifische Affinität für einen Rezeptor und werden hier als "Konjugate" bezeichnet.
  • "Pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet, wie hier verwendet, jedes Salz oder Gemische von Salzen eines Komplexes oder Konjugats der Formel (I), welches ausreichend nicht toxisch ist, um geeignet bei der Therapie oder Diagnose von Tieren, vorzugsweise Säugern, zu sein. Somit sind die Salze gemäß dieser Erfindung geeignet. Vertreter dieser durch Standardreaktionen sowohl aus organischen als auch anorganischen Ausgangsmaterialien gebildeten Salze, umfassen z. B. Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Succin-, Zitronen- , Milch-, Malein-, Fumar-, Palmitin-, Cholin-, Palmoin-, Mucin-, Glutamin-, Glucon-, d-Kampfer-, Glutar-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Ameisen-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Picrin-, Benzoe- und Zimtsäuren und andere geeignete Säuren. Ebenfalls umfaßt sind Salze, die durch Staridardreaktion von sowohl organischen als auch anorganischen Ausgangsmaterialien gebildet werden, wie etwa Ammonium, Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen und andere ähnliche Ionen. Besonders bevorzugt sind die Salze der Komplexe oder Konjugate der Formel (I), worin das Salz Kalium, Natrium oder Ammonium ist. Ebenfalls umfaßt sind Gemische der vorstehenden Salze.
  • Die Liganden zur Verwendung in dem Komplex oder Konjugat der Formel (I) werden durch verschiedene Verfahren hergestellt. Typische allgemeine synthetische Annäherungen an derartige Verfahren werden durch die nachstehend gegebenen Reaktionsschemata bereitgestellt.
  • In Schema 1 werden die Liganden der Formel (I) hergestellt, worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R weist T = PO&sub3;H&sub2; auf und Q, A und Z = CH. Schema 1
  • Schema 2 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), und R T =
  • aufweist; worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl); und Q, A und Z = CH. Schema 2
  • Schema 3 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist, worin R¹ = C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; und Q, A und Z = CH. Schema 3
  • Schema 4 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist, worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; A = C-Br; und Q und Z = CH. Schema 4 Schema 4 (Fortsetzung)
  • Schema 5 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist, worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; A =
  • worin R&sup4; = H, NO&sub2;, NH&sub2; oder SCN; und Q und Z CH ist. Schema 5 Schema 5 (Fortsetzung) Schema 5 (Fortsetzung)
  • Schema 6 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist, worin R¹ = -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; A = C-OR&sup8;, worin R&sup8; = C&sub1;-C&sub5;-Alkylamino; und Q und Z = CH. Schema 6 Schema 6 (Fortsetzung) Schema 6 (Fortsetzung) Schema 6 (Fortsetzung)
  • Schema 7 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist, worin R¹ = -OH, -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; Z = C-C(O)-R&sup6;, worin R&sup6; = OH; und A und Q = CH. Schema 7 Schema 7 (Fortsetzung)
  • Schema 8 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist, worin R¹ = -OH, -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; Z = C-CH&sub2;-OR³, worin R³ = Benzyl; und Q und A = CH. Schema 8 Schema 8 (Fortsetzung) Schema 8 (Fortsetzung) Schema 8 (Fortsetzung)
  • Schema 9 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist; worin R¹ = -OH, -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; A = N oder N&spplus;-R&sup5;X&supmin;, worin R&sup5; = C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl und X wie vorstehend definiert ist; und Q und Z = CH. Schema 9 Schema 9 (Fortsetzung) Schema 9 (Fortsetzung)
  • Schema 10 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet falls n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R T =
  • aufweist; worin R¹ = -OH, -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; Q = N&spplus;-R&sup5;X&supmin;, worin R&sup5; = C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl und X&supmin; wir vorstehend definiert ist; und A und Z = CH. Schema 10 Schema 10 (Fortsetzung)
  • Schema 11 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), und R T =
  • aufweist, worin R¹ = -OH, -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; Q = N oder N&spplus;-R&sup5;X&supmin;, worin R&sup5; - C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl und X wie vorstehend definiert ist; und A und Z = CH. Schema 11 Schema 11 (Fortsetzung)
  • Schema 12 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R an der 3-Position T =
  • aufweist; worin R¹ = -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl); und die anderen R-Terme T = COOH aufweisen; und A, Q und Z = CH. Schema 12
  • Schema 13 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = I (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), R an den 3- und 6- Positionen T =
  • aufweist; worin R¹ = -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl); und worin das R an der 9-Position T = COOH aufweist; und A, Q und Z = CH. Schema 13
  • Schema 14 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y = H, n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), die R-Terme an den 3- und 9-Positionen T =
  • aufweisen; worin R¹ = -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl); und worin der R-Term an der 6-Position T = COOH aufweist; und A, Q und Z = CH. Schema 14
  • Schema 15 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), die R-Terme an den 3- und 9-Positionen T =
  • aufweisen; worin R¹ = -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl); und X und Y = H; der R-Term an der 6-Position T =
  • aufweist, worin R&sup4; = NO&sub2; oder NH&sub2;; und worin eines von X oder Y = H und das andere = COOH; und A, Q und Z = CH. Schema 15 Schema 15 (Fortsetzung) Schema 15 (Fortsetzung)
  • Schema 16 erzeugt die Verbindungen der Formel (I), worin n = 1 (wäre jedoch auch geeignet als n = 2 oder 3, mit der entsprechenden Änderung des Reagenz), die R-Terme an den 3- und 6-Positionen T =
  • aufweisen; worin R¹ = -OH oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl); und X und Y = H; wobei der R-Term an der 9-Position T =
  • aufweist, worin R&sup4; = NO&sub2; oder NH&sub2;; und worin eines von X oder Y = H und das andere = COOH; A, Q und Z = CH. Schema 16 Schema 16 (Fortsetzung)
  • In den vorstehenden Schemata veranschaulicht die allgemeine Verfahrensbeschreibung spezifische Schritte, die verwendet werden, um einen gewünschten Reaktionsschritt auszuführen. Die allgemeine Beschreibung dieser Verfahrensschritte folgt.
  • Das Syntheseschema 1 beginnt mit einer Halogenierung von kommerziell verfügbarem bis-Pyridylalkohol (1) unter Verwendung von Thionylchlorid. Ähnliche Verfahren zum Umwandeln eines Alkohols in ein elektrophiles Substrat, wie etwa die Behandlung mit Toluolsulfonylchlorid, HBr oder HCl, sollte ebenfalls zu einem ähnlich reaktiven Produkt führen, welches in nachfolgenden Ringschlußreaktionen gut arbeiten sollte. Macrocyclisierungsverfahren sind in der Literatur zahlreich beschrieben und der gewünschte Tetraazamacrocyclus (3) wurde gemäß dem Verfahren von Stetter et al., Tetrahedron 37, 767-772 (1981) hergestellt. Allgemeinere Verfahren wurden bisher veröffentlicht, welche gute Ausbeuten mit ähnlichen Macrocyclen unter Verwendung milderer Bedingungen [A.D. Sherry et al., J. Org. Chem. 54, 2990-2992 (1989)] ergeben. Detosylierung des intermediären Makrocyclus [(3), um (4) zu ergeben] wurde unter sauren Bedingungen in guter Ausbeute verwirklicht. Reduktive Detosylierungsverfahren sind ebenfalls allgemein in der Literatur bekannt und können auf die vorliegende Reaktionssequenz abgestimmt werden. Phosphonomethylierung, um das tris-Aminophosphonsäurederivat (5; PCTMP) zu erhalten, wurde unter typischen Mannich-Basen- Bedingungen durchgeführt, unter Verwendung von Phosphorsäure und Formaldehyd.
  • Zusätzlich zu Phosphonsäurederivaten können ebenfalls Phosphonatester [z. B. der Formel (6)] unter organischen Bedingungen in Alkoholen oder aprotischen Lösungsmitteln (z. B. Acetonitril, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran) und unter Verwendung des gewünschten Dialkylphosphits als die nukleophile Spezies hergestellt werden (siehe Schema 2). In Abhängigkeit von der Reaktivität des Amins können diese Reaktionen bei einer Temperatur zwischen etwa -10 bis etwa 100 ºC durchgeführt werden. Zusätzlich können Trialkylphosphite unter ähnlichen Mannich-Bedingungen verwendet werden, um die Phosphonatester durch Oxidation von Phosphor(III) zu Phosphor(V) zu ergeben, mit gleichzeitiger Abspaltung von einem Mol Alkohol (Arbuzov-Reaktion). Diese Reaktionen können mit oder ohne das Vorliegen eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn Alkohole als das Lösungsmittel für entweder Dialkyl- oder Trialkylphosphitreaktionen verwendet werden, ist es vorteilhaft den Alkohol zu verwenden, von welchem der korrespondierende Phosphonatester abstammt, um Alternativprodukte zu vermeiden, die aus Transveresterung resultieren. Ester dieses Typs werden ebenfalls über die N- Alkylierung von α-Halogendialkylphosphonaten in Lösungsmitteln, wie etwa Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan hergestellt, mit oder ohne der Zugabe einer nicht nukleophilen Base, wie etwa Kaliumcarbonat, bei Raumtemperatur oder darüber. Das resultierende Peresterintermediat wird dann leicht unter basischen Bedingungen (wäßriges Hydroxid, pH = 8-14, 30-110 ºC) hydrolysiert, um das entsprechende Halbsäurederivat zu ergeben.
  • In Schema 3 werden macrocyclische Methylphosphinsäuren (10 und 11) unter Bedingungen hergestellt, die ähnlich denjenigen sind, die in Schema 2 beschrieben sind. Unter Verwendung von Diethoxymethylphosphin als die nukleophile Spezies und Paraformaldeyd kann die Kondensation in Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie etwa in Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Acetonitril oder alkoholischen Medien. Der resultierende Phosphinatester wird dann unter sauren (6 N HCl, 80-100ºC) oder basischen (stöchiometrische Mengen von Base, 40-100ºC) hydrolysiert, um die entsprechende Methylphosphonsäure zu ergeben. Alternativ kann das von A. D. Sherry et al. (Inorg. Chem., herausgegeben 1991) beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethylphosphonsäure, die in situ erzeugt wird, eingesetzt werden, um Phosphinatderivate mit erhöhtem lipophilen Charakter zu erhalten.
  • Schema 4 veranschaulicht einen Ansatz zum Einführen einer zusätzlichen Funktionalität in die Pyridineinheit des 12- gliedrigen Tetraazmacrocyclus. So kann Chelidaminsäure (Sigma Chemical Company; 12) in das bis-Halomethylderivat (13) mit geeigneter Substitution an der Pyridyl-4-Position übergeführt werden. Umwandlungen, die zu diesem Intermediat führen, treten in der Natur allgemein auf und seine Herstellung ist von Takalo et al. [Acta Chemica Scandinavica B 42, 373-377 (1988)] beschrieben. Die nachfolgende Macrocyclisierung unter Verwendung dieses Intermediats (15) kann verwirklicht werden durch die Standard-DMF-Reaktion bei 100ºC mit dem natriumtritosylierten Triamin, oder bei Raumtemperatur mit der tritosylierten freien Base und Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat als Base, um Produkte zu ergeben, die ähnlich denjenigen sind, die früher beschrieben sind. Nachfolgende Reaktionen, die zu Phosphonathalbsäuren und der Phosphinatfunktionalität führen, sind identisch mit den Umwandlungen und Bedingungen, die in den vorhergehenden Schemata beschrieben sind.
  • In Schema 4 sind 4-Halopyridyl-substituierte Macrocyclen (16) beschrieben, die eine Substitution an der 4-Position des Pyridylrestes, wie in Schema 5 beschrieben, eingehen können. Somit können organometallische Pd(II)-Komplexe verwendet werden, um die Kopplungsreaktion zwischen Phenylacetylen und Phenylacetylenderivaten und dem Pyridylmacrocyclus zu erleichtern. Typische Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung verwenden wasserfreie Bedingungen mit Triethylamin als Lösungsmittel und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 10 bis etwa 30ºC für optimale Ausbeuten. Das identische Produkt kann ebenfalls erhalten werden unter Verwendung von Cu(I)-Phenylacetilid in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur zwischen etwa 80 bis etwa 110ºC. Zusätzlich können anionische Standardalkylierungsverfahren verwendet werden, um eine Substitution auf dem Pyridinkern zu erreichen, z. B. Natriumalkoxide in DMF oder Dioxan bei von 80 bis etwa 100ºC unter Verwendung von Basen, wie etwa Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid. Makrocyclische Tetraazamacrocyclen (24, 25, 26, 27, 28), die auf diese Art derivatisiert sind, sind mit Umwandlungen kompatibel, die in früheren Schemata beschrieben sind, welche zu analogen Phosphonatchelanten führen.
  • Eine Veränderung der 4-Pyridylsubstitution ist in Schema 6 beschrieben, wobei der 4-Hydroxypyridylrest (29) mit einem Bromalkylnitril alkyliert wird, was zu einem intermediären etherverknüpften Nitril (31) führt, das nachfolgend in die macrocyclische Struktur eingebaut wird. Dieser Typ eines Alkylierungsverfahrens wird am besten unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie etwa in Tetrahydrofuran (THF) und unter Verwendung einer nicht nukleophilen Base, wie etwa Natriumhydrid oder Butyllithium, bei Temperaturen zwischen von etwa -30 bis etwa 80ºC. Im allgemeinen wurde dieser Ansatz von Chaubet et al. für acyclische Analoga beschrieben [Tetrahedron Letters 31 (40), 5729-5732 (1990)]. Das auf diese Art hergestellte macrocyclische Nitril kann zu dem primären Amin (36) durch Standardverfahren reduziert werden, gefolgt von dem Schutz des primären Amins mit 2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2- phenylacetonitril (BOC-ON; 37). Nachfolgende Funktionalisierung des macrocylischen sekundären Amins (38, 39, 40, 41, 42, 43) kann verwirklicht werden durch die diskutierten Verfahren, mit der zusätzlichen Notwendigkeit, daß die BOC-Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure, wie in Schema 6 beschrieben, entfernt wird.
  • Die Funktionalisierung kann auch an der 3-Position des Pyridinringes innerhalb der Macrocyclusstruktur durchgeführt werden, wie in Schema 7 dargestellt. Newkome et al. [Tetrahedron 39 (12), 2001-2008 (1983)] beschrieb früher die Synthese von Ethyl-2,6-halomethylnicotinat (45), welches als das Ausgangsmaterial bei diesem Syntheseweg dient. Somit kann das tristosylierte Macrocyclusintermediat (46) unter sauren Bedingungen (HBr/AcOH, 25-115ºC) bei gleichzeitiger Hydrolyse detosyliert werden, um das Nicotinsäurederivat (48) zu ergeben, oder Reduktion des Esters in Ethanol unter Rückflußbedingungen vor der Detosylierung wird zu dem 3- Hydroxymethylintermediat (47) führen. Der Nikotinsäuremacrocyclus kann dann in dem allgemeinen Schema für sekundäre Aminfunktionalisierung ausgetauscht werden, um die verschiedenen Typen von Phosphonatchelanten der Formel (I) (49, 50, 51, 52, 53) zu ergeben.
  • Im Gegensatz hierzu wird das 3-Hydroxymethylanalogon vorteilhafterweise vor der Funktionalisierung des macrocyclischen Amins geschützt. Die Benzyl-(Bz)-Schutzgruppe ist in Schema 8 gezeigt, da sie resistent gegenüber den stark sauren Bedingungen sein muß, die mit dem Detosylierungsschritt verbunden sind. Nachdem die geeignete Funktionalisierung der sekundären Amine wie, in früheren Schemata beschrieben, durchgeführt wurde, wird die Benzylgruppe unter milden katalytischen Hydrierungsbedingungen (58) entfernt.
  • Macrocyclische Derivate können ebenfalls wie in den Schemata 12-14 hergestellt werden, worin sowohl Carboxylat- als auch Phosphonatchelatisierungsfunktionalitäten in dem gleichen Molekül vorliegen. Somit können variierende Carboxylatfunktionalitätsgrade unter typischen wäßrigen Alkylierungsverfahren unter Verwendung von Bromessigsäure eingeführt werden. Nachfolgend auf diesen Schritt können die verbleibenden Amine phosphonomethyliert werden, durch Verfahren, die in früheren Schemata diskutiert sind, unter Verwendung von Formaldehyd und Phosphorsäure, Dialkylphosphonaten oder Trialkylphosphiten.
  • Die Schemata 15 und 16 stellen einen synthetischen Ansatz dar, welcher einen aromatischen Nitrobenzylsubstituenten an einer der macrocyclischen Stickstoffpositionen einführt. Typischerweise wird das macrocyclische Amin in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril oder DMF bei Raumtemperatur unter Verwendung einer nicht nukleophilen Base, wie etwa Kaliumcarbonat, mono-N-funktionalisiert. Zusätzliche Funktionalisierung der verbleibenden Stickstoffpositionen wird dann durch Verfahren und Bedingungen durchgeführt, die in früheren Schemata beschrieben sind. Nach der Einführung der gewünschten chelatisierenden Reste wird die Nitrogruppe unter Verwendung von Platinoxid und Wasserstoff in Wasser reduziert. In dieser Form ist das chelatisierende Mittel kompatibel mit Konjugationstechniken, die eine Bindung an größere synthetische oder natürliche Moleküle ermöglichen werden.
  • Die zum Bilden der Komplexe dieser Erfindung verwendeten Metallionen sind ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup4;²Pr, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹&sup0;&sup5;Rh, &sup9;&sup7;Ru, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn. Das vorliegende Anion ist ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid, oder salzfrei (Metalloxid).
  • Diese Komplexe werden durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt. Siehe somit z. B. Chelating Agents and Metal Chelates, Dwyer & Mellor, Academic Press (1964), Kapitel 7. Siehe ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren in Synthetic Production and Utilization of Amino Acids (herausgegeben von Kameko et al.) John Wiley & Sons (1974). Ein Beispiel der Herstellung eines Komplexes umfaßt das Umsetzen einer Bicyclopolyazamacrocyclophosphonsäure mit dem Metallion unter wäßrigen Bedingungen bei einem pH von 5 bis 7. Der Komplex wird durch eine chemische Bindung gebildet und führt zu einer stabilen Radionuklidzusammensetzung, z. B. stabil bezüglich der Dissoziation des Radionuklids von dem Liganden.
  • Die Komplexe der vorliegenden Erfindung werden mit einem molaren Verhältnis von Ligand zu Metall von mindestens etwa 1 : 1, vorzugsweise von 1 : 1 bis 3 : 1, bevorzugter von 1 : 1 bis 1,5 : 1 verabreicht. Ein großer Ligandenüberschuß ist nicht wünschenswert, da nicht komplexierter Ligand für das Tier toxisch sein kann oder zu einem Herzstillstand oder zu hypocalcemischen Konvulsionen führen kann.
  • Die Antikörper oder Antikörperfragmente, die in den Konjugaten, die hier beschrieben sind, verwendet werden können, können durch in der Technik allgemein bekannte Techniken hergestellt werden. Hochspezifische monoklonale Antikörper können hergestellt werden durch Hybridisierungstechniken, die in der Technik allgemein bekannt sind, siehe z. B. Kohler und Milstein [Nature, 256, 495-497 (1975); und Eur. J. Immunol., 6, 511-519 (1976)]. Derartige Antikörper haben normalerweise eine hochspezifische Reaktivität. In den Zielkonjugaten des Antikörpers können Antikörper, die gegen jedes gewünschte Antigen oder Hapten gerichtet sind, verwendet werden. Vorzugsweise sind die in den Konjugaten verwendeten Antikörper monoklonale Antikörper oder Fragmente davon mit hoher Spezifität für ein oder mehrere gewünschte Epitope. Antikörper, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können z. B. gegen Tumore, Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten, Mycoplasma, Differenzierung und andere Zellmembranantige, pathogene Oberflächenantigene, Toxine, Enzyme, Allergene, Arzneimittel und beliebige biologisch aktive Moleküle gerichtet sein. Einige Beispiele von Antikörpern oder Antikörperfragmenten sind 1116-NS-19-9, 1116-NS-3d, 703D4, 704A1 und B72.3. Alle diese Antikörper wurden bei der ATCC hinterlegt. Eine vollständigere Liste von Antigenen kann in dem US-Patent 4,193,983 gefunden werden, welches hier durch Bezugnahme eingeführt wird. Die Konjugate der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugt für die Diagnose von verschiedenen Krebsarten.
  • Die Erfindung wird verwendet mit einem physiologisch verträglichen Träger, Exzipienten oder Vehikel hierfür. Die Verfahren zum Herstellen derartiger Formulierungen sind allgemein bekannt. Die Formulierungen können in der Form einer Suspension, injizierbaren Lösung oder anderer geeigneter Formulierungen sein. Physiologisch verträgliche Suspendierungsmedien mit oder ohne Hilfsmittel können verwendet werden.
  • Eine "wirksame Menge" der Formulierung wird für die Diagnose und Therapie verwendet. Die Dosis wird in Abhängigkeit von der Krankheit und physikalischen Parametern des Tieres, wie etwa dem Gewicht, variieren. In vivo Diagnosen unter Verwendung der Formulierungen dieser Erfindung sind ebenfalls vorgesehen.
  • Die Erfindung wird weiter verdeutlicht werden durch eine Betrachtung der folgenden Beispiele, welche rein beispielhaft für die vorliegende Erfindung sein sollen.
  • Einige in den folgenden Beispielen verwendeten Ausdrücke sind wie folgt definiert:
  • LC = Flüssigchromatographie; Reinigungen wurden bei geringem Druck unter Verwendung eines Dionex 2010i Systems durchgeführt, welches mit einer handgepackten Q-SepharoseTM Anionenaustauschsäule (23 · 2 cm) ausgestattet war.
  • DMF = Dimethylformamid
  • AcOH = Essigsäure
  • ICP = induktiv gekoppeltes Plasma
  • g = Gramm
  • mg = Milligramm
  • kg = Kilogramm
  • ml = Milliliter
  • ul = Mikroliter.
    • pH-Stabilität-Allgemeines Verfahren
  • Eine ¹&sup5;³SmCl&sub3;-Stammlösung wurde hergestellt durch Zugabe von 2 ul 3 · 10&supmin;&sup4;M ¹&sup5;³SmCl&sub3; in 0,1 N HCl zu 2 ml einer 3 · 10&supmin;&sup4;M SmCl&sub3;-Trägerlösung. Geeignete Ligandenlösungen wurden dann in entionisiertem Wasser hergestellt. Die 1 : 1 Ligand/Metall- Komplexe wurden dann hergestellt durch Vereinigen der Liganden (gelöst in 100 bis 500 ul entionisiertem Wasser) mit 2 ml der ¹&sup5;³SmCl&sub3;-Stammlösung, gefolgt von einem sorgfältigen Mischen, um eine saure Lösung (pH = 2) zu ergeben. Der pH der Lösung wurde dann auf 7,0 unter Verwendung von 0,1 N NaOH angehoben. Der Prozentanteil Metall als ein Komplex wurde dann bestimmt, indem eine Probe der Komplexlösung durch eine SephadexTM G-50- Säule geführt wurde, mit einer 4 : 1-Kochsalzlösung (85% NaCl/NH&sub4;OH) eluiert und 2 · 3 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die Radioaktivitätsmenge in den kombinierten Elutionen wurde dann mit derjenigen verglichen, die auf dem Harz verblieb (nicht komplexiertes Metall wird auf dem Harz zurückgehalten). Das pH-Stabilitätsprofil wurde erzeugt durch Einstellen des pH auf ein Aliquot der Komplexlösung, unter Verwendung von 1 M NaOH oder 1 M HCl und Bestimmen des Prozentanteils des Metalls, das als ein Komplex vorliegt, unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Ionenaustauschverfahrens.
    • AUSGANGSMATERIALIEN Beispiel A Herstellung von 2,6-bis(Chlormethyl)pyridin.
  • Zu 100 ml gekühltem Thionylchlorid (Eisbad) wurden 24 g (0,17 Mol) 2,6-bis(Hydroxymethyl)pyridin gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, dann für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde der Feststoff, der sich gebildet hatte, abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde dann mit gesättigter NaHCO&sub3; neutralisiert, filtriert und getrocknet, um 23,1 g (71,5%) des Titelproduktes als gebrochen weißen, kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 74,5 bis 75,5ºC zu ergeben, welches weiter charakterisiert ist durch:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,88 (s, 4H), 7,25-7,95 (m, 3H).
    • Beispiel B Herstellung von 3,6,9-tris(p-Tolylsulfonyl)-3,6,9,15- tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien
  • Eine DMF-Lösung (92 ml) von 6,9 g (11,4 mMol) von 1,4,7-tris(p-Tolylsulfonyl)diethylentriamindinatriumsalz wurde gerührt und auf 100ºC unter Stickstoff erhitzt. Zu der Lösung wurden tropfenweise über 45 min 2 g (11,4 mMol) 2,6- bis(Chlormethyl)pyridin (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel A) in 37 ml DMF gegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch bei 40ºC für 12 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 50 bis 75 ml Wasser gegeben, was zu einer sofortigen Lösung von NaCl führte, gefolgt von einer Präzipitation des Titelproduktes. Die resultierende Aufschlämmung wurde dann filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Titelprodukt wurde als ein leicht bräunliches Pulver erhalten, 6,5 g (86 %), Schmelzpunkt 168 bis 170ºC (Zers.) und weiter charakterisiert durch:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 6H), 2,75 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,28 (s, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,34 (d, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,65 (d, 4H), 7,75 (t, 1H); und
  • ¹³C NMR δ 21,48, 47,29, 50,37, 54,86, 124,19, 127,00, 127,11, 129,73, 135,04, 135,74, 138,95, 143,42, 143,73, 155,15.
    • Beispiel C Herstellung von 3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca- 1(15),11,13-trien.
  • Eine Lösung von HBr und AcOH wurde hergestellt durch Mischen von 48% HBr und Eisessig in einem Verhältnis von 64 : 35. Zu 112 ml des HBr/AcOH-Gemisches wurden 5,5 g (8,2 mMol) 3,6,9- tris(p-Tolylsulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel B) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter milden Rückflußbedingungen bei konstantem Rühren für 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ungefähr 1/10 des ursprünglichen Volumens aufkonzentriert. Die verbleibende Lösung wurde kräftig gerührt und 15 bis 20 ml Diethylether wurden zugegeben. Ein gebrochen weißer Feststoff bildete sich, welcher filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Das trockene Tetrahydrobromidsalz wurde dann in 10 ml Wasser gelöst, auf einen pH von 9,5 mit NaOH (50% Gew./Gew.) eingestellt und kontinuierlich mit Chloroform für 4 Stunden extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform verdampft, um ein bräunliches Öl zu ergeben, welches schrittweise beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte, um 1,2 g (71%) des Titelproduktes zu ergeben, Schmelzpunkt 86 bis 88ºC, und weiter charakterisiert durch:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,21 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,85 (s, 4H), 6,89 (d, 2H), 7,44 (t, 1H); und
  • ¹³C NMR δ 48,73, 49,01, 53,63, 119,67, 136,29, 159,54.
    • ENDPRODUKTE Beispiel 1 Herstellung von 3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca- 1(15),11,13-trien-3,6,9-trimethylenphosphonsäure (PCTMP).
  • Ein Gemisch von 2,06 g (10 mNol) 3,6,9,15- Tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel C), 11,3 g (138 mMol) Phosphorsäure und 15 g (152 mMol) konzentrierte HCl wurde unter konstantem Rühren auf leichten Rückfluß erhitzt (103 ºC), gefolgt von der tropfenweisen Zugabe (2 ml/min) von 12,2 g (150 mMol, 15 ml) wäßrigem Formaldehyd (37%). Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für 16 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem dicken, viskosen Öl aufkonzentriert. Das Produkt wurde dann durch LC-Anionenaustauschchromatographie (0 bis 30% Ameisensäure, 3 ml/min. Retentionszeit = 32 min) gereinigt. Die kombinierten Fraktionen wurden gefriergetrocknet, um 4,8 g (99%) des Titelproduktes als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 275 bis 280ºC, und weiter charakterisiert durch:
  • ¹H NMR (D&sub2;O) δ 2,83 (m, 6H), 3,46 (m, 10H), 7,28 (d, 2H), 7,78 (t, 1H) und
  • ¹³C NMR δ 53,61, 53,81, 55,27, 57,93, 62,20, 125,48, 143,08, 152,31; und
  • ³¹p NMR δ 8,12 (2P), 19,81 (1P).
    • Beispiel 2
  • Herstellung des Komplexes von ¹&sup5;³Sm-3,6,9,15- Tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9- trimethylenphosphonsäure (¹&sup5;³Sm-PCTMP)
  • Eine Lösung des Liganden von Beispiel 1 wurde hergestellt durch Lösen von 3,8 mg des Liganden/0,517 ml entionisiertem Wasser (pH = 2). Ein 1 : 1 Ligand/Metallkomplex wurde dann hergestellt durch Vereinigen von 40 ul der Ligandenlösung mit 2 ml wäßrigem SmCl&sub3; · H&sub2;O (3 · 10&supmin;&sup4;M in 0,1 N HCl), welches einen ¹&sup5;³SmCl&sub3; Tracer enthielt. Nach gründlichem Mischen wurde der Prozentanteil Metall als ein Komplex bestimmt, indem eine Probe der Komplexlösung durch eine SephadexTM-Säule geführt, mit 4 : 1-Kochsalzlösung (0,85% NaCl/NH&sub4;OH), und 2 · 3 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die Radioaktivitätsmenge in den vereinigten Elutionen wurde dann verglichen mit derjenigen, die auf dem Harz verblieb. Unter diesen Bedingungen wurde der Komplex mit dem Eluenten entfernt und nicht komplexiertes Metall wird von dem Harz zurückgehalten. Durch dieses Verfahren wurde die Komplexierung als 98% bestimmt. Eine Probe der durch das Harz geführten Lösung wurde dann für pH- Untersuchungen verwendet. Die pH-Stabilität wurde dann unter Verwendung des vorstehenden allgemeinen Verfahrens bestimmt.
    • Beispiel 3 Herstellung des Komplexes von ¹&sup6;&sup6;Ho-3,6,9,15- Tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9- trimethylenphosphonsäure (¹&sup6;&sup6;Ho-PCTMP)
  • Wenn das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von ¹&sup6;&sup6;HoCl&sub3; anstelle von ¹&sup5;³SmCl wiederholt wurde, wurde das Titelprodukt erhalten.
    • Beispiel 4 Herstellung des Komplexes von &sup9;&sup0;Y-3,6,9,15- Tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15,11,13-trien-3,6,9- trimethylenphosphonsäure (&sup9;&sup0;Y-PCTMP)
  • Wenn das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von &sup9;&sup0;YCl&sub3; anstelle von ¹&sup5;³SmCl&sub3; wiederholt wurde, wurde das Titelprodukt erhalten.
    • BIOVERTEILUNG Allgemeines Verfahren
  • Man ließ Sprague-Dawley-Ratten für fünf Tage akklimatisieren und dann wurden ihnen 100 ul der Komplexlösung über eine Schwanzvene injiziert. Die Ratten wogen zwischen 150 und 200 g zur Zeit der Injektion. Nach 30 min wurden die Ratten durch zervikale Dislocation getötet und seziert. Die Radioaktivitätsmenge in jedem Gewebe wurde durch Zählen in einem Nal-Szintillationszähler, der mit einem Multikanalanalysator gekoppelt war, bestimmt. Die Zählungen wurden mit den Zählungen in 100 ul Standards verglichen, um den Prozentanteil der Dosis in jedem Gewebe oder Organ zu bestimmen.
  • Der Prozentanteil der Dosis im Blut wurde abgeschätzt, indem angenommen wurde, daß Blut 7% des Körpergewichts umfaßt. Die Dosisprozente in Knochen wurden abgeschätzt, indem die Dosisprozente in dem Oberschenkelknochen mit 25 multipliziert wurden. Die Dosisprozente im Muskel wurden abgeschätzt, indem angenommen wurde, daß Muskeln 43% des Körpergewichts umfassen.
    • BEISPIEL I
  • Die Prozente der injizierten Dosis des Komplexes von Beispiel 2 (¹&sup5;³Sm-PCTMP) in verschiedenen Geweben sind in Tabelle I gegeben. Die Zahlen bedeuten das Mittel von 5 Ratten pro Datenpunkt.
    • TABELLE I % injizierte Dosis in verschiedenen Geweben Gewebe Mittelwert
  • Knochen 60
  • Leber 2,80
  • Niere 0,38
  • Milz 0,16
  • Muskel 0,40
  • Blut 0,29
    • BEISPIEL II
  • Die Prozente der injizierten Dosis des Komplexes von ¹&sup6;&sup6;Ho mit dem Liganden von Beispiel 1 (PCTMP), hergestellt in Beispiel 3, in verschiedenen Geweben, sind in Tabelle II angegeben. Die Zahlen bedeuten das Mittel von 3 Ratten pro Datenpunkt.
    • TABELLE II % injizierte Dosis in verschiedenen Geweben für ¹&sup6;&sup6;Ho-PCTMP Gewebe Mittelwert
  • Knochen 43
  • Leber 3,55
  • Niere 0,33
  • Milz unterhalb des Hintergrundes
  • Muskel 0,34
  • Blut 0,12
    • BEISPIEL III
  • Die Prozente der injizierten Dosis des Komplexes von &sup9;&sup0;Y mit dem Liganden von Beispiel 1 (PCTMP), hergestellt in Beispiel 3, in verschiedenen Geweben, sind in Tabelle III angegeben. Die Zahlen bedeuten das Mittel von 3 Ratten pro Datenpunkt.
    • TABELLE III % injizierte Dosis in verschiedenen Geweben für &sup9;&sup0;Y-PCTMP Gewebe Mittelwert
  • Knochen 29
  • Leber 0,21
  • Niere 0,36
  • Milz unterhalb des Hintergrundes
  • Muskel 0,42
  • Blut 0,18
  • Das Verhältnis von Knochen zu Blut (% Dosis/G) war 140. Das Verhältnis von Knochen zu Leber war 76. Das Verhältnis von Knochen zu Muskel war 400.
    • BEISPIEL IV
  • Der Komplex von ¹&sup5;³Sm mit dem Liganden von Beispiel 1 (PCTMP) hatte eine Knochenlokalisierung von etwa 60% bei einem Verhältnis von Ligand zu Metall von 5 : 1. Das Ergebnis legt nahe, daß das Chelat mit verringerter Ladung spezifisch Knochen versorgen könnte.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung werden für den Fachmann in der Technik aus einer Betrachtung dieser Beschreibung oder der Praxis der Erfindung, die hier offenbart ist, offensichtlich sein. Es ist vorgesehen, daß die Beschreibung und die Beispiele als rein beispielhaft angesehen werden, wobei der tatsächliche Bereich und die Erfindung durch die folgenden Ansprüche angegeben werden.

Claims (32)

1. Komplex, umfassend eine Bicyclopolyazamakrocyclophosphonsäureverbindung der Formel
worin
worin
X und Y unabhängig H, OH, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder COOH sind;
n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist;
mit der Maßgabe, daß: wenn n 2 ist, die Summe von X und Y gleich zwei oder mehr H sein muß; und wenn n 3 ist, die Summe von X und Y gleich 3 oder mehr H sein muß;
T H, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, COOH, OH, SO&sub3;H,
oder
ist, worin:
R¹ OH, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist;
R&sup4; H, NO&sub2;, NH&sub2;, Isothiocyanato, Semicarbazido, Thiosemicarbazido, Maleimido, Bromacetamido oder Carboxyl ist;
R² H oder OH ist; mit der Maßgabe, daß wenn R² OH ist, in dem R² enthaltenden R-Term alle X und Y gleich H sein müssen;
mit der Maßgabe, daß mindestens ein T P(O)R¹OH sein muß und mit der Maßgabe, daß wenn ein T
ist, ein X oder Y dieses R-Termes COOH sein kann und alle anderen X- und Y-Terme dieses R-Termes H sein müssen;
A CH, N, C-Br, C-Cl, C-OR³, C-OR&sup8;, N&spplus;-R&sup5;X&supmin;,
ist;
R³ H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl oder mit mindestens einem R&sup4; substituiertes Benzyl ist;
R&sup4; wie vorstehend definiert ist;
R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl, Benzyl oder mit mindestens einem R&sup4; substituiertes Benzyl ist;
R&sup8; C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylamino ist;
X&supmin;, Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin; oder H&sub3;CCO&sub2;&supmin; ist;
Q und Z unabhängig CH, N, N&spplus;-R&sup5;X&supmin;, C-CH&sub2;-OR³ oder C-C(O)-R&sup6; sind;
R³ und R&sup5; wie oben definiert sind;
R&sup6; -O-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl), OH oder NHR&sup7; ist;
R&sup7; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein biologisch aktives Material ist;
X&supmin; wie oben definiert ist; oder
pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
mit der Maßgabe, daß:
a) wenn Q, A oder Z N oder N&spplus; -R&sup5;X&supmin; ist, die anderen beiden Gruppen CH sein müssen;
b) wenn A C-Br, C-Cl, C-OR³ oder C-OR&sup8; ist, sowohl Q als auch Z CH sein müssen;
c) die Summe der R&sup4;-, R&sup7;- und R&sup8;-Terme, sofern sie vorliegen, eins nicht überschreiten darf; und
d) nur eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; sein kann und wenn eines von Q oder Z C-C(O)-R&sup6; ist, A CH sein muß;
komplexiert mit einem Metallion aus ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup4;²Pr, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹&sup0;&sup5;Rh, &sup9;&sup7;Ru, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn.
2. Komplex nach Anspruch 1, worin das Metallinn ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup4;²Pr, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn ist.
3. Komplex nach Anspruch 2, worin das Metallion ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn ist.
4. Komplex nach Anspruch 3, worin das Metallion ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu oder ¹&sup6;&sup6;Ho ist.
5. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X und Y H sind.
6. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin n 1 ist.
7. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A, Q und Z CH sind.
8. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin zwei R- Terme T gleich P(O)R¹OH aufweisen, worin R¹ OH ist und worin im dritten R-Term T H, COOH oder C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl ist; A, Q und Z CH sind; n 1 ist; und X und Y unabhängig H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind.
9. Komplex nach Anspruch 8, worin in zwei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, und worin im dritten R-Term T COOH ist und n 1 ist.
10. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
(a) in drei R-Termen T gleich P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist; und worin X und Y H sind und die Verbindung der Formel (I) als 3,6,9,15-Tetraazabicyclo[9.3.1]-pentadeca-1(15),11,13-trien- 3,6,9-trimethylenphosphonsäure bezeichnet wird;
(b) in zwei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, T im dritten R-Term P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n 1 ist;
(c) in zwei R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, im dritten R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und n 1 ist; oder
(d) in den drei R-Termen T P(O)R¹OH ist, wobei R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist; n 1 ist; X und Y H sind und A, Q und Z CH sind.
11. Komplex gemäß Typ (d) nach Anspruch 10, worin
(a) in den drei R-Termen T P(O)R¹OH ist, wobei R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und n 1 ist oder
(b) in den drei R-Termen T P(O)R¹OH ist, wobei R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n 1 ist.
12. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin in mindestens einem R-Term T gleich P(O)R¹OH ist, wobei R¹ OH ist und worin in den anderen beiden R-Termen T COOH oder P(O)R¹OH ist, X und Y H sind; A, Q und Z CH sind und n und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.
13. Komplex nach Anspruch 12, worin
(a) in einem R-Term T gleich P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist; und worin in den beiden anderen R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und n 1 ist;
(b) in einem R-Term T P(O)R¹OH ist, worin R¹ OH ist, wobei in den beiden anderen R-Termen T P(O)R¹OH ist, worin R¹ C&sub1;-C&sub5;- Alkyl ist und n 1 ist; oder
(c) in einem R-Term T P(O)R¹OH ist, wobei R¹ OH ist und in den beiden anderen R-Termen T COOH ist und n 1 ist.
14. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Q, A, und Z CH sind, und in den drei R-Termen X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und ein T-Term
oder
ist, worin R² und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und die beiden anderen T-Terme wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Komplex nach Anspruch 14, worin n 1 ist und der R-Term, der einen T-Rest trägt, in welchem die R&sup4;-Gruppe vorliegt, ebenfalls eines von X oder Y dieses R-Termes aufweist, das gleich COOH ist.
16. Komplex nach Anspruch 15, worin in den beiden R-Termen, die keinen R&sup4;-Term aufweisen, alle restlichen X- und Y-Terme H sind.
17. Komplex nach Anspruch 16, worin
(a) in den beiden R-Termen, die keinen R&sup4;-Term enthalten, beide T-Terme P(O)R¹OH sind, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und der gleiche Rest ist; oder
(b) in den beiden R-Termen, die keinen R&sup4;-Term enthalten, ein T-Term COOH ist und der andere T-Term P(O)R¹OH ist, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
18. Komplex nach Anspruch 1, worin X und Y H sind; T COOH oder
ist, worin: R¹ -OH, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist.
19. Komplex nach Anspruch 18, worin
(a) Q und Z CH sind und A C-OR³, C-OR&sup8; oder
ist;
worin R³, R&sup4; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind;
(b) A CH ist und eines von Q oder Z CH ist und das andere C- C(O)-R&sup6; ist, worin R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist; oder
(c) Q und Z CH sind und R&sup6;NHR&sup7; ist, worin R&sup7; ein biologisch aktives Material ist.
20. Komplex nach Anspruch 6, worin eines von A, Q oder Z N&spplus;- R&sup5;X&supmin; ist, worin R&sup5; und X&supmin; wie in Anspruch 1 definiert sind; und worin in einem R-Term der T-Rest P(O)R¹OH ist, wobei R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist und in den anderen beiden R-Termen der T-Rest P(O)R¹OH ist, wobei R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) oder COOH ist und alle X- und Y-Terme H sind.
21. Komplex nach Anspruch 20, worin
(a) in allen drei R-Termen der T-Rest P(O)R¹OH ist, wobei R¹ C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist oder
(b) in allen drei R-Termen der T-Rest P(O)R¹OH ist, wobei R¹ -O-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ist.
22. Konjugat, umfassend einen Bicyclopolyazamakrocyclophosphonsäurekomplex nach Anspruch 1, worin mindestens ein T
oder.
ist, der kovalent an ein biologisch aktives Material gebunden ist.
23. Konjugat nach Anspruch 22, worin das biologisch aktive Material ein Dextran, ein Polypeptid, ein Molekül, das eine spezifische Affinität für einen Rezeptor, einen Antikörper oder ein Antikörperfragment aufweist oder ein monoklonaler Antikörper oder ein Fragment davon ist.
24. Konjugat nach Anspruch 23, worin der Antikörper oder das Antikörperfragment B72.3 ist.
25. Konjugat nach einem der Ansprüche 22 bis 24, worin das Metallion wie in Anspruch 2 oder Anspruch 3 definiert ist und/oder die Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 5, 6, 7 und 14 bis 19 definiert ist.
26. Pharmazeutische Formulierung, umfassend einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 21 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
27. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Konjugat nach einem der Ansprüche 22-25 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
28. Komplex nach einem der Ansprüche 1-21 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
29. Konjugat nach einem der Ansprüche 22-25 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
30. Verfahren zur Herstellung des Komplexes nach einem der Ansprüche 1-21, umfassend das Umsetzen einer Bicyclopolyazamakrocyclophosphonsäureverbindung nach Anspruch 1 mit einem Metallion aus ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup4;&sup9;Pm, ¹&sup4;&sup0;La, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, &sup4;&sup7;Sc, ¹&sup8;&sup6;Re, ¹&sup8;&sup8;Re, ¹&sup4;²Pr, 99mTc, &sup6;&sup7;Ga, &sup6;&sup8;Ga, ¹&sup0;&sup5;Rh, &sup9;&sup7;Ru, ¹¹¹In, 113mIn oder 115mIn unter wässrigen Bedingungen bei einem pH von 5 bis 7.
31. Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 21 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Krebs.
32. Verwendung eines Konjugates nach einem der Ansprüche 22 bis 25 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Krebs.
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