JP7402158B2 - 抗pd-l1抗体及びpd-l1を検出するためにそれを使用する方法 - Google Patents
抗pd-l1抗体及びpd-l1を検出するためにそれを使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7402158B2 JP7402158B2 JP2020528372A JP2020528372A JP7402158B2 JP 7402158 B2 JP7402158 B2 JP 7402158B2 JP 2020528372 A JP2020528372 A JP 2020528372A JP 2020528372 A JP2020528372 A JP 2020528372A JP 7402158 B2 JP7402158 B2 JP 7402158B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- seq
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 title claims description 206
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 title claims description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 107
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 169
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 144
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 143
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 116
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 114
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 114
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 94
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 60
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 48
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 48
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 42
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 claims description 30
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 27
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 27
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 16
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 14
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 14
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 7
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 7
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 claims description 6
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 claims description 5
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims description 5
- UYRDHEJRPVSJFM-VSWVFQEASA-N [(1s,3r)-3-hydroxy-4-[(3e,5e,7e,9e,11z)-11-[4-[(e)-2-[(1r,3s,6s)-3-hydroxy-1,5,5-trimethyl-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-6-yl]ethenyl]-5-oxofuran-2-ylidene]-3,10-dimethylundeca-1,3,5,7,9-pentaenylidene]-3,5,5-trimethylcyclohexyl] acetate Chemical compound C[C@@]1(O)C[C@@H](OC(=O)C)CC(C)(C)C1=C=C\C(C)=C\C=C\C=C\C=C(/C)\C=C/1C=C(\C=C\[C@]23[C@@](O2)(C)C[C@@H](O)CC3(C)C)C(=O)O\1 UYRDHEJRPVSJFM-VSWVFQEASA-N 0.000 claims description 5
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 claims description 5
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 claims description 5
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 claims description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 5
- UTIQDNPUHSAVDN-UHFFFAOYSA-N peridinin Natural products CC(=O)OC1CC(C)(C)C(=C=CC(=CC=CC=CC=C2/OC(=O)C(=C2)C=CC34OC3(C)CC(O)CC4(C)C)C)C(C)(O)C1 UTIQDNPUHSAVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000891 luminescent agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 126
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 95
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 60
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 35
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 28
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 25
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 24
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 20
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 10
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- -1 aminobenzyl Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000003117 fluorescence-linked immunosorbent assay Methods 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003312 immunocapture Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000985 reactive dye Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000003508 chemical denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N dotp Chemical compound O=C1N2CCOC2=NC2=C1SC=C2 BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011512 multiplexed immunoassay Methods 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
- G01N2021/6439—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes" with indicators, stains, dyes, tags, labels, marks
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本出願は、2017年11月30日に出願された米国特許出願第62/593,125号に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
ASCIIテキストファイルでの次の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている:コンピュータ可読形態(CRF)の配列表(ファイル名:146392040140SEQLIST.TXT、記録日:2018年11月9日、サイズ:20KB)。
本発明は、抗PD-L1抗体及びPD-L1を検出するためにそれを使用する方法に関する。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列TSWMN(配列番号1)を含むHVR-H1;
(ii)アミノ酸配列RIYPRDGDTYYNGKFKD(配列番号2)を含むHVR-H2;及び
(iii)アミノ酸配列NPGGYYFDY(配列番号3)を含むHVR-H3;ならびに
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列RASQDIHTYLN(配列番号4)を含むHVR-L1;
(ii)アミノ酸配列YTSRLHS(配列番号5)を含むHVR-L2;及び
(iii)アミノ酸配列QQVSSLPPWT(配列番号6)を含むHVR-L3
を含む単離された抗PD-L1抗体、またはその抗原結合断片を提供する。
一部の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
(a) 以下を含む重鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号11)を含むHVR-H1;
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号12)を含むHVR-H2;及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号13)を含むHVR-H3;ならびに
(b) 以下を含む軽鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号14)を含むHVR-L1;
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号15)を含むHVR-L2;及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号16)を含むHVR-L3
を含む。
一部の実施形態では、参照用抗体は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、参照用抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
(a) 以下を含む重鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号11)を含むHVR-H1;
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号12)を含むHVR-H2;及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号13)を含むHVR-H3;ならびに
(b) 以下を含む軽鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号14)を含むHVR-L1;
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号15)を含むHVR-L2;及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号16)を含むHVR-L3
を含む。
一部の実施形態では、治療用抗体またはその抗原結合断片は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、治療用抗体またはその抗原結合断片は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本明細書の実施形態のいずれかの一部では、対象はヒトである。
(a) 以下を含む重鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号11)を含むHVR-H1;
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号12)を含むHVR-H2;及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号13)を含むHVR-H3;ならびに
(b) 以下を含む軽鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号14)を含むHVR-L1;
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号15)を含むHVR-L2;及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号16)を含むHVR-L3
を含む。
一部の実施形態では、治療用抗体またはその抗原結合断片は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、治療用抗体またはその抗原結合断片は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。本明細書の実施形態のいずれかの一部では、抗PD-L1抗体または抗原結合断片は、フローサイトメトリーを使用して検出される。本明細書の実施形態のいずれかの一部では、対象はヒトである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley&Sons(New York,N.Y.1994)、及びMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 4th ed.,John Wiley&Sons(New York,N.Y.1992)は、本出願に使用される多くの用語に対する一般的指針を当業者に提供する。特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。
分率X/Y×100
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN-2によって、そのプログラムのAとBとのアラインメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性(%)は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性(%)と等しくはならないことが理解されるだろう。別段特に明示しない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性(%)の値は、直前の段落に記載されるようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
一態様では、本発明は、例えば、生体試料中の細胞の表面上のPD-L1タンパク質の検出及び/または定量化に有用な、抗PD-L1抗体を提供する。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、モノクローナル、キメラ、またはヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗PD-L1は、生体試料中の生細胞の表面上のPD-L1タンパク質の検出及び/または定量化に有用である。一部の実施形態では、生体試料は、末梢血試料またはがん試料である。一部の実施形態では、生体試料は骨髄試料である。一部の実施形態では、生体試料は、免疫細胞または腫瘍細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、ヒト対象からのものである。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、フローサイトメトリーを使用するPD-L1タンパク質の検出及び/または定量化に使用される。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、PD-L1の抗PD-L1参照用抗体との結合に関して交差競合しない。一部の実施形態では、抗PD-L1参照用抗体は、アテゾリズマブである。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブでの治療を受けた対象においてPD-L1の存在を検出するのに有用である。
一般に、本開示の抗体は、PD-L1(例えば、ヒトPD-L1)に免疫特異的に結合する。本開示の抗体は、好ましくはモノクローナル抗体であり、多重特異性、ヒト、ヒト化、マウスまたはキメラ、一本鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって生産された断片、及び上のいずれかのPD-L1結合断片であってもよい。本開示の免疫グロブリン分子は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、またはサブクラスの免疫グロブリン分子であることができる。
QVQLQQSGPELVNPGASVKISCKASGYAFSTSWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPRDGDTYYNGKFKDKATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCTKNPGGYYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTINCRASQDIHTYLNWYQQKPDGTVKLLIFYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQVSSLPPWTFGGGTKVEIK(配列番号8)
QVQLQQSGPELVNPGASVKISCKASGYAFSTSWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPRDGDTYYNGKFKDKATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCTKNPGGYYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG(配列番号9)
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTINCRASQDIHTYLNWYQQKPDGTVKLLIFYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQVSSLPPWTFGGGTKVEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号10)
別の態様では、本明細書に記載の抗PD-L1抗体は、PD-L1への結合に関して参照用抗PD-L1抗体または治療用抗PD-L1抗体と交差競合しない。「参照用抗PD-L1抗体」及び「治療用抗PD-L1抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の抗PD-L1以外の抗PD-L1抗体を指す。「参照用抗PD-L1抗体」及び「治療用抗PD-L1抗体」という用語は、相互に交換可能に使用することができるが、「治療用抗PD-L1抗体」という用語は一般に、該抗体が対象に投与されるときに使用される。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号17)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIK(配列番号18)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号19)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号20)
本発明によって使用される抗抗体を生成するための例示的な技法について以下に説明する。
本発明の抗体は、ポリクローナル抗体を含んでもよい。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に公知である。ポリクローナル抗体は、哺乳動物において、例えば、免疫剤及び所望であればアジュバントの1回または複数回の注射によって産生され得る。典型的には、免疫剤及び/またはアジュバントは、複数回の皮下または腹腔内注射によって哺乳動物に注射されるものである。免疫剤は、抗PD-L1、その抗原結合断片、またはその融合タンパク質を含んでもよい。免疫される哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫剤をコンジュゲートさせることが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例として、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及びダイズトリプシン抑制因子が挙げられるが、これらに限定されない。用いることができるアジュバントの例として、フロイント完全アジュバント、及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。免疫プロトコルは、当業者であれば過度な実験を行うことなく選択することができる。哺乳動物は次いで採血され、その血清を抗PD-L1抗体価について評価することができる。所望であれば、哺乳動物は、抗体価が増加するかまたはプラトーに達するまで追加免疫することができる。
本発明の抗体は、あるいはモノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、Kohler et al.,Nature 256:495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法により作製されてもよいし、または組換えDNA法によって作製されてもよい(例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい)。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的性質を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製されてもよい。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び/またはそこへ残基の挿入、及び/またはその内の残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換による変異誘発に関して目的とする部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換を表1に「保存的置換」という見出しの下に示す。より実質的な変化を表1に「例示的置換」の見出しの下に示し、またアミノ酸側鎖クラスに関して下にさらに記載する。目的とする抗体中にアミノ酸置換を導入し、その産物を、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングすることができる。
-疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
-中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
-酸性:Asp、Glu;
-塩基性:His、Lys、Arg;
-鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
-芳香族:Trp、Tyr、Phe。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組換え法及び組成物を使用して生産されてもよい。一実施形態では、本明細書に記載の抗PD-L1抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードすることができる。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態では、宿主細胞は、真核性であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ球様細胞(例えば、YO、NSO、Sp20細胞)である。一実施形態では、上に提供される、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養すること、及び場合によって抗体を宿主細胞(または宿主細胞培地)から回収することを含む、抗PD-L1抗体を作製する方法が提供される。
本明細書に提供される抗PD-L1抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的性質及び/または生物活性について特定する、スクリーニングする、または特徴付けることができる。
一態様では、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウエスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。結合親和性は、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。一実施形態では、抗体のKDは、以下のアッセイに説明するように、Fab型の抗体及び抗原分子を用いて行われる放射性標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定される。すなわち、非標識抗原の滴定系列の存在下でFabを最小限の濃度の(125I)標識抗原と平衡化し、次いで結合した抗原を抗Fab抗体コーティングプレートで捕捉することによって、抗原に対するFabの溶液の結合親和性を測定する(Chen,et al.,(1999)J.Mol.Biol 293:865-881)。このアッセイの条件を確立するために、マイクロタイタープレート(Dynex)を、50mMの炭酸ナトリウム(pH9.6)中5ug/mlの捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)で一晩コーティングし、その後、PBS中2%(w/v)ウシ血清アルブミンで2~5時間室温(およそ23℃)でブロッキングする。非吸着プレート(Nunc番号269620)において、100pMまたは26pMの[125I]抗原を、目的とするFabの段階希釈物と混合する(Presta et al.,(1997)Cancer Res.57:4593-4599における抗VEGF抗体、Fab-12の評価に準じる)。目的とするFabを次いで一晩インキュベートするが、インキュベーションは、確実に平衡に達するように、より長い期間(例えば、約65時間)継続してもよい。その後、混合物を捕捉プレートに移して、室温で1時間インキュベートする。次いで溶液を除去し、プレートをPBS中0.1%Tween-20で8回洗浄する。プレートが乾燥したら、150ul/ウェルのシンチラント(MicroScint-20、Packard)を添加し、Topcountガンマ計数器(Packard)でプレートを10分間計数する。最大結合の20%以下をもたらす各Fabの濃度を、競合結合アッセイに使用するために選択する。
本開示のある特定の態様は、例えば、治療用抗PD-L1抗体治療に対する対象の応答性を評価するために、例えばがんを有する対象からの、生体試料中のヒトPD-L1の発現のレベルを検出または定量化する方法に関する。本明細書に開示されるように、理論に縛られることを望むものではないが、生体試料中のPD-L1の発現レベル、例えば、細胞の表面上に発現するヒトPD-L1のレベルは、がん(例えば、PD-L1を発現するがん)の診断に、またがん療法(例えば、治療用抗PD-L1抗体での治療)に対する応答性を評価するために使用することができる。本明細書に開示されるように、本開示の抗PD-L1抗体は、ヒトPD-L1への結合に関して、治療用抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)と競合しない(実施例1及び2を参照されたい)。有利なことに、本開示の抗PD-L1抗体は、例えばフローサイトメトリーアッセイを使用して、アテゾリズマブなどの治療用抗PD-L1抗体の存在下で、免疫及び腫瘍細胞からのPD-L1発現を定量化するために使用することができる。これは、PD-L1クローン29E.23などの他の市販される抗PD-L1抗体とは対照的である。これらは、ヒト抗PD-L1への結合に関して治療用抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)と競合し、それによって免疫及び腫瘍細胞の表面上のPD-L1発現を定量化する際にそれらを使用することができない。
一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、反応性部分、活性化部分、または反応性システインチオール基を通して抗体に共有結合することができる任意の標識部分にコンジュゲートされる(Singh et al(2002)Anal.Biochem.304:147-15;Harlow E.and Lane,D.(1999)Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Springs Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Lundblad R.L.(1991)Chemical Reagents for Protein Modification,2nd ed.CRC Press,Boca Raton,FL)。結合した標識は、以下のように機能することができる:(i)検出可能なシグナルを提供する、(ii)第2の標識と相互作用して、第1または第2の標識によって提供される検出可能な信号を改変して、例えば、FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)を生じる、(iii)抗原もしくはリガンドとの相互作用を安定化する、またはそれらとの結合の親和性を増大させる、(iv)電荷、疎水性、形状、もしくは他の物理的パラメータによって、移動性、例えば電気泳動移動度もしくは細胞透過性に影響を与える、または(v)捕捉部分を提供して、リガンド親和性、抗体/抗原結合、もしくはイオン性錯体形成を調節する。
ある特定の実施形態では、生体試料は、体液、例えば、全血または全血構成成分(赤血球、白血球、血小板、血清、及び血漿が含まれる)、腹水、硝子体液、リンパ液、関節液、卵胞液、精液、羊水、乳、唾液、痰、涙、汗、粘液、脳脊髄液、尿、及び体の他の構成物質である。ある特定の実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。ある特定の実施形態では、生体試料は、骨髄試料である。ある特定の実施形態では、生体試料は、がん試料である。ある特定の実施形態では、生体試料は、腫瘍生検である。様々な実施形態では、試料は、任意の動物からの身体試料である。様々な実施形態では、試料は、ヒトからの試料である。ある特定の実施形態では、試料は、生細胞を含む。ある特定の実施形態では、試料は、免疫細胞を含む。ある特定の実施形態では、試料は、腫瘍細胞を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、第1の生体試料を本開示の抗PD-L1抗体または抗原結合断片に接触させること;第1の生体試料中のPD-L1への抗体または抗原結合断片の結合を検出すること;第1の生体試料中に存在するPD-L1の量を決定すること;治療用抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片(例えば、アテゾリズマブ)での治療後に得られる第2の生体試料を本開示の抗PD-L1抗体または抗原結合断片に接触させること;第2の生体試料中のPD-L1への抗体または抗原結合断片の結合を検出すること;第2の生体試料中に存在するPD-L1の量を決定すること;第2の生体試料中に存在するPD-L1の量を決定すること;及び第1の生体試料中に存在するPD-L1の量を第2の生体試料中に存在するPD-L1の量と比較することによる、対象におけるがん治療を監視する方法に関する。
本明細書に開示されるように、治療用抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)の投与後の対象からの試料中のPD-L1の発現のレベルの測定値を使用して、その後の治療、例えば、治療用抗PD-L1抗体治療を継続するか、治療用抗PD-L1抗体治療を中断するか、または治療用抗PD-L1抗体治療を調節するかを案内することができる。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の方法は、がん(例えば、PD-L1を発現するがん)を有する対象において治療用抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)での治療を調節するための方法に関する。一部の実施形態では、該方法は、第1の時点で対象から得られた試料中のPD-L1の発現のレベルを測定または検出すること、治療的有効量の治療用抗PD-L1抗体を対象に投与すること、第2の時点で対象から得られた試料中のPD-L1の発現のレベルを測定または検出すること、及び第1の時点と第2の時点とのPD-L1の発現のレベルの変化に基づいて、対象に投与される治療用抗PD-L1抗体の量を調節することを含む。一部の実施形態では、第1の時点は、対象に治療用抗PD-L1抗体を投与する前である。一部の実施形態では、第2の時点は、治療用抗PD-L1抗体の投与後である。
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、がん(例えば、PD-L1を発現するがん)を有する対象において無増悪生存期間を評価するための方法に関する。一部の実施形態では、該方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のPD-L1の発現のレベルを測定または検出すること、治療的有効量の治療用抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)を対象に投与すること、及び第2の時点で対象から得られる試料中のPD-L1の発現のレベルを測定または検出することを含む。一部の実施形態では、第1の時点は、対象に治療用抗PD-L1抗体を投与する前である。一部の実施形態では、第2の時点は、治療用抗PD-L1抗体の投与後である。
本開示の方法では、がん(例えば、PD-L1を発現するがん)を有する対象において、PD-L1の発現レベルを第1の時点(例えば、ベースライン)と第2の時点との間で比較する。一部の実施形態では、対象は、PD-L1を発現するがんを有する。
本発明のアッセイ方法は、キットの形態で提供することができる。一実施形態では、そのようなキットは、本明細書に記載される抗PD-L1抗体または抗PD-L1抗体を含む組成物を含む。一部の実施形態では、そのようなキットは、抗PD-L1抗体及びこれらの試薬を使用してアッセイを行う方法についての使用説明書からなる基本的な要素を含む組み合わせを包装したものである。これらの基本的な要素は、上文に定義されている。
クローン14D3は、アテゾリズマブとして公知のモノクローナル抗PD-L1抗体に非競合的な、特異的なクローンである。14D3は、IgG1アイソタイプ及びカッパ軽鎖を有するマウス抗体である。14D3を生成する免疫源はMOLM-1巨核球細胞株であり、ヒトPD-L1だけでなくカニクイザルPD-L1とも交差反応性である。抗ヒトPD-L1抗体である抗体14D3の競合及び非競合特性を、市販される抗ヒトPD-L1抗体に対して評価した。
抗体
2つの市販される抗ヒトPD-L1抗体のPD-L1結合特性を、抗PD-L1 14D3抗体のPD-L1結合特性と比較した。2つのバージョンの14D3抗体を比較研究で使用した。一方のバージョンは、本明細書では抗PD-L1 PE 14D3と呼ぶ、フィコエリトリン(PE)で標識されたものであり、他方のバージョンは、本明細書では抗PD-L1 AF647 14D3と呼ぶ、Alexa Fluor 647(登録商標)(AF647)で標識されたものであった。市販の抗体は、本明細書では抗PD-L1 PE 29E.23と呼ぶ、PEで標識された抗PD-L1抗体クローン29E.23(Biolegend)、及び本明細書では抗PD-L1 APC 29E.23と呼ぶ、アロフィコシアニン(APC)で標識された抗PD-L1抗体クローン29E.23(Biolegend)であった。
約4mL~5mLの全血を健常なヒト対象から得て、抗凝固薬としてヘパリンナトリウムを有するバキュテナーチューブに入れた。2本の15mLのコニカルチューブを用意し、次のようにラベルを付けた:1)刺激していない血液;及び2)刺激した血液。各チューブに3mLの健常な血液を充填した。Miltenyi Biotecによれば、全血1mL当たり20uLを使用することが推奨されている。したがって、3mLの全血を含有するチューブに、60μlのリン酸緩衝食塩水(PBS)をチューブ1(本発明者らの非刺激チューブ)に添加し、60μlのCytoStim(登録商標)(Miltenyi Biotec)をチューブ2に添加した。チューブ上のキャップを緩く締めて、酸素及びCO2がチューブへ流入及び流出できるようにした。チューブを37℃のCO2インキュベーターに24時間入れた。
5mLの丸底試験管を4組用意し、以下のようにグループ化した:1)刺激及び薬物なし;2)刺激+薬物;3)非刺激及び薬物なし;ならびに4)非刺激+薬物。刺激ステップ中で血液試料を24時間インキュベートした後、刺激した血液100μLをグループ1及びグループ2の各試験管に添加し、一方、刺激していない血液100μLをグループ3及びグループ4の各試験管に添加した。
Live Dead Kit(Invitrogen)を室温にした。このキットは、近赤外線蛍光反応染料及びDMSOを含んでいた。1×のPharm Lyseは、10mLの10× Pharm Lyse(BD Biosciences)を90mLの蒸留水中に混合することによって作製した。細胞を試験管中で表面染色した後、試験管をボルテックスし、3mLの1× Pharm Lyseを各試験管に添加した。試験管を再びボルテックスして、Pharm Lyseの存在下での細胞の溶解を強化した。次いで試験管を暗所中室温で15分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、試験管を300RCF/1500~1600RPMで5分間遠心分離した。遠心分離後、細胞ペレットを乱さずに上清をできる限り吸引した。次いで各試験管の底を軽くたたいて細胞ペレットを壊し、その後細胞を3mLのリン酸緩衝食塩水(PBS)中で洗浄した。試験管を300RCF/1500~1600RPMで5分間、もう一回遠心分離した。次いで上清を前回と同じように細胞ペレットを乱さずに吸引した。各試験管の底を軽くたたいて細胞ペレットを壊し、1mLのPBSを各試験管に添加した。試験管を選択して、BioRad TC20セルカウンターを使用して細胞計数を行った。細胞計数が試験管中でPBS1mL当たり生細胞200万個を上回った場合、濃度を1mL当たり生細胞100万個に調整し、PBSを使用して適宜希釈した。キットからのLive/Dead染料は、50μLのDMSOを近赤外線蛍光反応染料チューブに添加し、続いて混合することによって調製した。1μLの量のLive-Dead染料を各試験管に添加し、よく混合した。試験管を暗所中室温で30分間インキュベートした。インキュベーション後に、細胞を2mLのBD Pharmigen FBS中で洗浄し、続いて300RCF/1500~1600RPMで5分間遠心分離した。細胞ペレットを乱さずに上清をできる限り吸引した。1%パラホルムアルデヒドの溶液は、3mLの16%パラホルムアルデヒドを45mLのPBSに添加することによって調製した。各試験管の底を軽くたたいて細胞ペレットを壊し、250μLの1%パラホルムアルデヒドを各試験管に添加した後、試験管をボルテックスした。調製を終了してから4時間以内に試験管試料からBD FACSCanto(商標)II(BD Biosciences)でシグナルを取得した。
アテゾリズマブが存在したとき、市販の抗PD-L1 PE 29E.23抗体で染色された細胞ではPD-L1の表面発現検出のレベルが減少したことが観察された。具体的には、フローサイトメトリーによる結合分析から、健常なドナーからの刺激された血液中のCD4+T細胞(図2A及び図3A)、CD8+T細胞(図4A及び図5A)、及びCD19B細胞(図6A及び図7A)によって発現されるPD-L1への結合に関して、市販の抗PD-L1 PE 29E.23抗体が、アテゾリズマブと競合することが判明した。同様の結合結果が、CD4+T細胞(図8A及び図9A)、CD8+T細胞(図10A及び図11A)、及びCD19B細胞(図12A及び図13A)において市販の抗PD-L1 APC 29E.23抗体を利用するアッセイで観察された。
これらの結果から、14D3抗体は、アテゾリズマブの飽和濃度であると予想されるレベルであっても、アテゾリズマブと競合しないことが示される。標識された14D3抗体を使用すれば、アテゾリズマブが存在していても、免疫及び腫瘍細胞(例えば、生きている免疫及び腫瘍細胞)の表面上のPD-L1発現を定量化できることが、フローサイトメトリーアッセイなどの検出アッセイにおいて判明した。しかしながら、PD-L1クローン29E.23などの他の市販される抗体は、アテゾリズマブと競合し、それによって免疫及び腫瘍細胞におけるPD-L1の定量化に最適な試薬としてのそれらの使用が妨げられる。
14D3を、血液悪性腫瘍、特に、多発性骨髄腫を有する患者におけるPD-L1の発現を検出するその能力について評価した。
多発性骨髄腫(MM)を有する患者から新鮮な骨髄及び新鮮な全血を収集した。試料は、健常な対象からも収集した。実施例1に記載されるように、骨髄及び全血をヘパリン化し、抗PD-L1 14D3抗体を含めて表面マーカーを染色した。
抗PD-L1 14D3抗体は、PD-1チェックポイント阻害剤で治療されていない多発性骨髄腫を有する患者から収集された骨髄及び全血中のPD-L1の存在を検出することができた(図17)。
14D3抗体は、多発性骨髄腫などの血液悪性腫瘍と診断された患者の末梢血を循環する免疫細胞ならびに血液及び骨髄からの悪性細胞によって発現されるPD-L1のベースライン検出に使用することができる。
14D3を、血液悪性腫瘍、特に、急性骨髄性白血病(AML)または骨髄異形成症候群(MDS)を有する患者におけるPD-L1の発現を検出するその能力について評価した。
急性骨髄性白血病(AML)または骨髄異形成症候群(MDS)を有する患者から新鮮な骨髄及び新鮮な全血を収集する。試料は、健常な対象からも収集する。実施例1に記載されるように、骨髄及び全血をヘパリン化し、抗PD-L1 14D3抗体を含めて表面マーカーを染色する。
14D3抗体はアテゾリズマブのエピトープと競合しないので、14D3抗体は、治療的処置の有効性を監視するために、アテゾリズマブを投薬された患者においてPD-L1発現を検出するその能力について評価される。
多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、または骨髄異形成症候群(MSD)を含めた血液悪性腫瘍を有する患者を、骨髄及び血液試料中のPD-L1のベースライン発現について評価する。実施例2に記載されるように、試料を収集し、処理する。PD-L1発現は、PEなどの検出可能な標識に連結された抗PD-L1 14D3抗体での染色によって決定される。試料をフローサイトメトリーに供して、患者におけるPD-L1のベースライン発現を決定する。患者は、血液悪性腫瘍の治療に適した投与計画でアテゾリズマブを用いて治療される。血液及び骨髄試料は、アテゾリズマブでの治療後の一時点または様々な時点で収集される。試料は上記のように処理され、検出可能な標識(例えば、PE)に連結された抗PD-L1 14D3抗体で染色される。生きている免疫細胞及び/または腫瘍細胞などの細胞におけるPD-L1の発現は、フローサイトメトリーによって標識された抗PD-L1 14D3抗体を検出することによって決定されたときに、治療された患者から決定される。
Claims (30)
- 配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と
を含む、単離された抗PD-L1抗体、またはその抗原結合断片。 - 前記抗体が、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- ヒトPD-L1への結合に関して参照用抗体と競合せず、前記参照用抗体が、
(a) 以下を含む重鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号11)を含むHVR-H1;
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号12)を含むHVR-H2;及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号13)を含むHVR-H3;ならびに
(b) 以下を含む軽鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号14)を含むHVR-L1;
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号15)を含むHVR-L2;及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号16)を含むHVR-L3
を含む、請求項1または2に記載の抗体または抗原結合断片。 - 前記参照用抗体が、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項3に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記参照用抗体が、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項4に記載の抗体または抗原結合断片。
- ある部分に連結された、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記部分が検出可能な部分である、請求項6に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記検出可能な部分が、ビオチン、ストレプトアビジン、発光剤、酵素、フルオロフォア、染料、放射性標識、発色団、金属イオン、金粒子、銀粒子、磁性粒子、ポリペプチド、またはオリゴヌクレオチドである、請求項7に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記検出可能な部分がフルオロフォアである、請求項7に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記フルオロフォアが、R-フィコエリトリン(PE)、PE-Cy7、Alexa Fluor 488、イソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)、ペリジニンクロロフィルタンパク質複合体(PerCP)、BV421、BV510、APC-H7、Alexa Fluor 647、またはアロフィコシアニン(APC)である、請求項9に記載の抗体または抗原結合断片。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片をコードする、単離された核酸。
- 請求項11に記載の核酸を含む、ベクター。
- 発現ベクターである、請求項12に記載のベクター。
- 請求項13に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片を産生する方法であって、請求項14に記載の宿主細胞を、前記抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片の産生に適した条件下で培養することを含む、前記方法。
- 前記宿主細胞によって産生された抗PD-L1抗体、またはその抗原結合断片を回収することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 対象から得られた生体試料中のPD-L1を検出するための方法であって、
(a)前記生体試料を、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片に接触させること;及び
(b)前記生体試料中のPD-L1への前記抗体または抗原結合断片の結合を検出し、それによって前記生体試料中のPD-L1を検出すること
を含む、前記方法。 - 前記抗体または抗原結合断片が、フローサイトメトリーを使用して検出される、請求項17に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液試料である、請求項17または18に記載の方法。
- 前記生体試料が、骨髄試料である、請求項17または18に記載の方法。
- 前記生体試料が、細胞または組織である、請求項17または18に記載の方法。
- 前記細胞または組織が、がん細胞またはがん組織である、請求項21に記載の方法。
- 前記生体試料が、生細胞を含む、請求項17~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、がんを有する、請求項17~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記生体試料が、治療用抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片を投与された対象から得られ、前記治療用抗体またはその抗原結合断片が、
(a) 以下を含む重鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号11)を含むHVR-H1;
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号12)を含むHVR-H2;及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号13)を含むHVR-H3;ならびに
(b) 以下を含む軽鎖可変領域:
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号14)を含むHVR-L1;
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号15)を含むHVR-L2;及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号16)を含むHVR-L3
を含む、請求項17~25のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療用抗体またはその抗原結合断片が、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記治療用抗体またはその抗原結合断片が、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項27に記載の方法。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片を含む組成物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体または請求項29に記載の組成物を含む、生体試料中のPD-L1を検出するためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762593125P | 2017-11-30 | 2017-11-30 | |
US62/593,125 | 2017-11-30 | ||
PCT/US2018/062999 WO2019108755A1 (en) | 2017-11-30 | 2018-11-29 | Anti-pd-l1 antibodies and methods of using the same for detection of pd-l1 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021507685A JP2021507685A (ja) | 2021-02-25 |
JP7402158B2 true JP7402158B2 (ja) | 2023-12-20 |
Family
ID=64744946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020528372A Active JP7402158B2 (ja) | 2017-11-30 | 2018-11-29 | 抗pd-l1抗体及びpd-l1を検出するためにそれを使用する方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11292843B2 (ja) |
EP (1) | EP3717517A1 (ja) |
JP (1) | JP7402158B2 (ja) |
KR (1) | KR20200090823A (ja) |
CN (1) | CN111918876B (ja) |
AU (1) | AU2018375150A1 (ja) |
CA (1) | CA3082442A1 (ja) |
IL (1) | IL274754A (ja) |
MX (1) | MX2020005562A (ja) |
TW (1) | TW201927820A (ja) |
WO (1) | WO2019108755A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220107251A (ko) * | 2020-01-09 | 2022-08-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 새로운 4-1bbl 삼량체-함유 항원 결합 분자 |
WO2023143478A1 (en) * | 2022-01-27 | 2023-08-03 | Crown Bioscience Inc. | Novel anti-cd4 and anti-pd-l1 bispecific antibodies |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012511329A (ja) | 2008-12-09 | 2012-05-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体およびt細胞機能を増強するためのそれらの使用 |
JP2014509187A (ja) | 2010-12-30 | 2014-04-17 | 武田薬品工業株式会社 | 結合抗cd38抗体 |
WO2017161976A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd | Novel anti-pd-l1 antibodies |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5342606A (en) | 1984-10-18 | 1994-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions |
US5316757A (en) | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5480990A (en) | 1991-12-10 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes for use as contrast agents |
US5739294A (en) | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
US5428139A (en) | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
US5385893A (en) | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
US5462725A (en) | 1993-05-06 | 1995-10-31 | The Dow Chemical Company | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5834456A (en) | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
AU782626B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-08-18 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US6372907B1 (en) | 1999-11-03 | 2002-04-16 | Apptera Corporation | Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates |
EP3280455A1 (en) * | 2015-04-07 | 2018-02-14 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
CN107298713B (zh) * | 2017-08-15 | 2019-12-06 | 联合益康(北京)生物科技有限公司 | 一种抗pd-l1抗体及应用、制备方法、试剂盒和药物 |
-
2018
- 2018-11-29 WO PCT/US2018/062999 patent/WO2019108755A1/en unknown
- 2018-11-29 EP EP18822195.6A patent/EP3717517A1/en active Pending
- 2018-11-29 KR KR1020207017254A patent/KR20200090823A/ko unknown
- 2018-11-29 CN CN201880076425.7A patent/CN111918876B/zh active Active
- 2018-11-29 MX MX2020005562A patent/MX2020005562A/es unknown
- 2018-11-29 CA CA3082442A patent/CA3082442A1/en active Pending
- 2018-11-29 JP JP2020528372A patent/JP7402158B2/ja active Active
- 2018-11-29 AU AU2018375150A patent/AU2018375150A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-30 TW TW107142873A patent/TW201927820A/zh unknown
-
2020
- 2020-05-18 IL IL274754A patent/IL274754A/en unknown
- 2020-05-27 US US16/885,067 patent/US11292843B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-16 US US17/673,648 patent/US20230052312A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012511329A (ja) | 2008-12-09 | 2012-05-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体およびt細胞機能を増強するためのそれらの使用 |
JP2014509187A (ja) | 2010-12-30 | 2014-04-17 | 武田薬品工業株式会社 | 結合抗cd38抗体 |
WO2017161976A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd | Novel anti-pd-l1 antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hyun Tae Lee et al.,Scientific Reports,2017年07月17日,7: 5532,p. 1-12 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230052312A1 (en) | 2023-02-16 |
IL274754A (en) | 2020-07-30 |
MX2020005562A (es) | 2020-08-20 |
EP3717517A1 (en) | 2020-10-07 |
CA3082442A1 (en) | 2019-06-06 |
TW201927820A (zh) | 2019-07-16 |
CN111918876A (zh) | 2020-11-10 |
WO2019108755A1 (en) | 2019-06-06 |
US20200291119A1 (en) | 2020-09-17 |
KR20200090823A (ko) | 2020-07-29 |
US11292843B2 (en) | 2022-04-05 |
CN111918876B (zh) | 2024-02-02 |
JP2021507685A (ja) | 2021-02-25 |
AU2018375150A1 (en) | 2020-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11078298B2 (en) | Antibodies to ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) and related methods | |
US8609817B2 (en) | Anti-hepcidin-25 selective antibodies and uses thereof | |
US20230052312A1 (en) | Anti-pd-l1 antibodies and methods of using the same for detection of pd-l1 | |
JP7105238B2 (ja) | 抗pd-l1抗体に対するイディオタイプ抗体及びそれらの使用 | |
JP2024026309A (ja) | B7-h4抗体及びその使用方法 | |
CN112105640A (zh) | 检测神经退行性变的测定 | |
US11866487B2 (en) | Filamin A binding proteins and uses thereof | |
US20220112308A1 (en) | Kras specific antibodies and uses thereof | |
MX2008015882A (es) | Metodos y composiciones para hacer blanco en hepsina. | |
US20200284810A1 (en) | Methods for detection of folate receptor 1 in a patient sample | |
US20210061924A1 (en) | Novel anti-thymidine kinase antibodies | |
US20150355199A1 (en) | Agents, kits and methods for complement factor h-related protein 1 detection | |
TW201718656A (zh) | 用於結合紫杉醇之以抗體為主的親和性試劑 | |
CN116601173A (zh) | 抗铜蓝蛋白抗体及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211118 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230411 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230814 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230929 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7402158 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |