JP7105238B2 - 抗pd-l1抗体に対するイディオタイプ抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年1月18日に出願された米国特許出願第62/447,886号及び2017年1月31日に出願された米国特許出願第62/452,934号の優先利益を主張するものであり、この各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出内容が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形態(CRF)の配列表(ファイル名:146392038540SEQLIST.txt、記録日:2018年1月16日、サイズ:40KB)。
(a)
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号1)を含むHVR-L1、
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号2)を含むHVR-L2、及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号3)を含むHVR-L3を含む、軽鎖可変領域と、
(b)
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号4)を含むHVR-H1、
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号5)を含むHVR-H2、及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号6)を含むHVR-H3を含む、重鎖可変領域と、を含む。
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列SYDMS(配列番号35)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列YISSGGGSTYYPDTVKG(配列番号36)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列LVYYDYDDAMDY(配列番号34)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列SASSSVSYMH(配列番号14)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列STSNLAS(配列番号15)を含み、
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列QQRSSYPPTF(配列番号16)を含む。
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列DYIML(配列番号43)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列NINPYYGSTSYNLKFKG(配列番号44)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列WGGNYEGWFAY(配列番号42)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列HASQGISSNIG(配列番号20)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列HGTNLED(配列番号21)を含み、
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列VQYAQFPLTF(配列番号22)を含む。
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列SYDMS(配列番号51)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列YISSGGGSTYYPDTVKG(配列番号52)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列TIYYGYDDVMDY(配列番号50)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列SASSSVSYMH(配列番号26)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列STSNLAS(配列番号27)を含み、
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列QQRSGYPPTF(配列番号28)を含む。
(a)生体試料を、本明細書に提供される抗イディオタイプ抗体を含む組成物である捕捉剤と接触させ、それによって、免疫複合体を形成することと、
(b)(a)からの免疫複合体を、抗PD-L1抗体に結合する検出可能な抗体と接触させることと、
(c)検出可能な抗体を検出することによって組成物に結合した抗PD-L1抗体のレベルを測定することと、を含む、生体試料中の抗PD-L1抗体を検出するための方法を提供する。
(a)生体試料を、試料中に存在する抗PD-L1抗体と結合する本明細書に提供される抗イディオタイプ抗体である捕捉剤と接触させ、それによって、免疫複合体を形成することと、
(b)(a)からの免疫複合体を、抗PD-L1抗体に結合する検出可能な抗体と接触させることと、
(c)検出可能な抗体を検出することによって、抗イディオタイプ抗体に結合した抗PD-L1抗体のレベルを測定することと、を含む、生体試料中の抗PD-L1抗体を検出するための方法を提供する。
(a)
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号1)を含むHVR-L1、
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号2)を含むHVR-L2、
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号3)を含むHVR-L3を含む、軽鎖可変領域と、
(b)
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号4)を含むHVR-H1、
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号5)を含むHVR-H2、
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号6)を含むHVR-H3を含む、重鎖可変領域と、を含む、抗PD-L1抗体で治療されたことがある。
(a)本明細書に提供される抗イディオタイプ抗体または本明細書に提供される組成物と、
(b)抗PD-L1抗体に結合する検出可能な抗体と、
(c)抗PD-L1抗体を検出するための取扱説明書と、を含む、生体試料中の抗PD-L1抗体を特異的に検出するための免疫学的測定キットを提供する。いくつかの実施形態において、このキットは、抗PD-L1抗体を検出するための免疫学的測定において有用である。
(a)生体試料を、抗イディオタイプ抗体を抗PD-L1抗体に結合し、複合体を形成することを可能にする条件下で、本明細書に提供される抗イディオタイプ抗体または本明細書に提供される組成物と接触させることと、
(b)抗イディオタイプ抗体と接触させた試料を、抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料と比較するために、免疫固定電気泳動によって試料を分析することと、
(c)生体試料中の抗PD-L1抗体の存在を検出することであって、抗イディオタイプ抗体と接触させた試料と、抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料との間の泳動の違いが、生体試料中の抗PD-L1抗体の存在を示す、検出することと、を含む、生体試料中の抗PD-L1抗体を検出するための方法を提供する。
(a)生体試料を、抗イディオタイプ抗体を抗PDL1抗体に結合し、複合体を形成することを可能にする条件下で、本明細書に提供される抗イディオタイプ抗体または本明細書に提供される組成物と接触させることと、
(b)抗イディオタイプ抗体と接触させた試料を、抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料と比較するために、免疫固定電気泳動によって試料を分析することと、
(c)生体試料中のM-タンパク質の存在を検出することと、を含む、生体試料中のM-タンパク質を検出するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、ステップ(b)は、M-タンパク質からの抗PD-L1抗体及び抗イディオタイプ抗体の複合体の分離をもたらす。いくつかの実施形態において、ステップ(c)の前に、本方法は、バンドの泳動が、抗イディオタイプ抗体の添加によって影響を受けるかどうかを判定することによって、バンドがM-タンパク質であるかどうかを判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、生体試料は、血液、尿、または血清である。
(a)生体試料を、抗イディオタイプ抗体を抗PD-L1抗体に結合し、複合体を形成することを可能にする条件下で、本明細書に提供される抗イディオタイプ抗体をまたは本明細書に提供される組成物と接触させることであって、生体試料が対象からの生体試料であり、対象が、多発性骨髄腫に罹患しており、抗PD-L1抗体で治療されたことがある、接触させることと、
(b)抗イディオタイプ抗体と接触させた試料を、抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料と比較するために、免疫固定電気泳動によって試料を分析することと、
(c)生体試料中の抗PD-L1抗体の存在を検出することであって、抗イディオタイプ抗体と接触させた試料と、抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料との間の泳動の違いが、生体試料中の抗PD-L1抗体の存在を示す、検出することと、
(d)生体試料中のM-タンパク質のレベルを検出することであって、生体試料中のM-タンパク質のレベルが、抗PD-L1抗体治療の有効性を示す、検出することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ステップ(b)は、M-タンパク質からの抗PD-L1抗体及び抗イディオタイプ抗体の複合体の分離をもたらす。いくつかの実施形態において、ステップ(d)の前に、本方法は、バンドの泳動が、抗イディオタイプ抗体の添加によって影響を受けるかどうかを判定することによって、バンドがM-タンパク質であるかどうかを判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、生体試料は、血液、尿、または血清である。
別途の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley & Sons(New York,N.Y.1994)、及びMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 4th ed.,John Wiley & Sons(New York,N.Y.1992)は、本出願で使用される用語の多くに関する一般的指針を当業者に提供する。特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
100×分数X/Y
のように計算され、式中、Xは、配列整列プログラムALIGN-2によって、そのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBへのアミノ酸配列同一性%は、BのAへのアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解されるだろう。別途具体的に述べられない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
一態様では、本発明は、抗PD-L1モノクローナル抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を提供する。本発明の抗体は、例えば、生体試料、例えば、臨床試料中の抗PD-L1の検出及び/または定量化に有用である。いくつかの実施形態において、抗PD-L1抗体は、モノクローナル、キメラ、ヒト化、またはヒトである。
i.例示的な抗PD-L1抗体
ある特定の実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、(a)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号1)を含むHVR-L1、アミノ酸配列SASFLYS(配列番号2)を含むHVR-L2、及びアミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号3)を含むHVR-L3を含む、軽鎖可変領域と、(b)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号4)を含むHVR-H1、アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号5)を含むHVR-H2、及びアミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号6)を含むHVR-H3を含む、重鎖可変領域と、を含む、抗PD-L1抗体に結合する。
抗PD-L1抗体軽鎖可変領域のアミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号7)
抗PD-L1抗体重鎖可変領域のアミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号8)
抗PD-L1抗体軽鎖のアミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号9)
抗PD-L1抗体重鎖のアミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号10)
i.例示的な抗イディオタイプ抗体
一態様では、本発明は、本明細書に記載される抗PD-L1抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を提供する。いくつかの実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、抗PD-L1抗体を含み、抗PD-L1抗体は、(a)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号1)を含むHVR-L1、アミノ酸配列SASFLYS(配列番号2)を含むHVR-L2、及びアミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号3)を含むHVR-L3を含む、軽鎖可変領域と、(b)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号4)を含むHVR-H1、アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号5)を含むHVR-H2、及びアミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号6)を含むHVR-H3を含む、重鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態において、抗イディオタイプ抗体は、抗PD-L1抗体の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または6つのHVRに特異的に結合する。
以下は、本発明に従って使用される抗イディオタイプ抗体の産生について例示的な技術として記載する。
本発明の抗体は、ポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体の調製方法は、当業者に既知である。ポリクローナル抗体は、哺乳動物において、例えば、免疫付与剤及び必要に応じてアジュバントの1回以上の注射によって産生され得る。典型的には、免疫付与剤及び/またはアジュバントは、複数の皮下または腹腔内注射によって哺乳動物に注射される。免疫付与剤は、抗PD-L1、その抗原結合断片、またはその融合タンパク質を含み得る。免疫付与される哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫付与剤を共役させることが有用であり得る。かかる免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及び大豆トリプシン阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。用いられ得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント、及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコール酸塩)が挙げられる。免疫化プロトコルは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。次いで、哺乳動物が、採血され、血清が抗イディオタイプ抗体力価についてアッセイされ得る。必要に応じて、哺乳動物は、抗体力価が増加するか、または頭打ちになるまで促進され得る。
本発明の抗体は、あるいは、モノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、Kohler et al.,Nature,256:495(1975)によって最初に記載されるハイブリドーマ法により作製されてもよいし、組換えDNA法によって作製されてもよい(例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと)。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び/または残基への挿入、及び/または残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
a.置換、挿入、及び欠失バリアント
-疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
-中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
-酸性:Asp、Glu、
-塩基性:His、Lys、Arg、
-鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
-芳香族:Trp、Tyr、Phe。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載される抗イディオタイプ抗体をコードする単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる一実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、これらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ球細胞(例えば、YO、NSO、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗PD-L1イディオタイプ抗体の作製方法が提供され、本方法は、抗体の発現にとって好適な条件下で、上記で提供されるように、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養すること、及び任意に、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から抗体を回復することを含む。
本明細書で提供される抗PD-L1イディオタイプ抗体は、当該技術分野で既知の様々なアッセイにより、それらの物理的/化学特性及び/または生物学的活性に関して特定されるか、スクリーニングされるか、またはそれらを特徴としてよい。
一態様では、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの既知の方法によってその抗原結合活性に関して試験される。結合親和性は、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。一実施形態において、抗体のKDが、非標識抗原の一連の滴定の存在下でFabを最小濃度の(125I)標識抗原と平衡化し、その後、抗Fab抗体でコーティングしたプレートに結合している抗原を捕捉することによってFabの抗原に対する溶液結合親和性を測定する以下のアッセイによって説明される、抗体のFabバージョン及び抗原分子によって実行される、放射標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定される(Chen,et al.,(1999)J.Mol.Biol 293:865-881)。アッセイの条件を確立するために、マイクロタイタープレート(Dynex)を50mMの炭酸ナトリウム(pH9.6)中5μg/mlの捕捉抗Fab抗体(Cappel Labs)で一晩コーティングし、その後、PBS中2(w/v)%のウシ血清アルブミンで、室温(約23℃)で2~5時間遮断する。非吸着性プレート(Nunc番号269620)中、100pMまたは26pMの[125I]抗原を、目的とするFabの段階希釈液と混合する(Presta et al.,(1997)Cancer Res.57:4593-4599における抗VEGF抗体、Fab-12の評価と一貫している)。次いで、目的とするFabを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間(例えば、約65時間)継続し得る。その後、室温での1時間のインキュベーションのために混合物を捕捉プレートに移動する。その後、溶液を除去し、PBS中0.1%のTween-20でプレートを8回洗浄する。プレートが乾燥したら、150μl/ウェルのシンチラント(scintillant)(MicroScint-20;Packard)を付加し、プレートをTopcountガンマ計数器(Packard)上で10分間計数する。20%以下の最大結合を付与する各Fabの濃度を競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
i.使用方法
ある特定の実施形態において、抗イディオタイプ抗体のうちのいずれか、または本明細書に提供されるかかる抗体を含む組成物は、生体試料中の抗PD-L1抗体の存在の検出に有用である。ある特定の実施形態において、抗PD-L1イディオタイプ抗体のうちのいずれか、または本明細書に提供されるかかる抗体を含む組成物は、試料中の抗PD-L1抗体を定量化するのに有用である。ある特定の実施形態において、生体試料は、全血または全血成分、例えば、赤血球、白血球、血小板、血清、及び血漿など、腹水、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、唾液、痰、涙液、汗、粘液、脳脊髄液、尿、及び目的とする抗体を含有し得る人体の他の構成要素などの生物学的液体である。様々な実施形態において、試料は、任意の動物からの身体試料である。様々な実施形態において、試料は、ヒトからの試料である。
1.ELISA
いくつかの実施形態において、抗PD-L1イディオタイプ抗体は、ELISAアッセイにおいて使用される。本明細書に記載されるアッセイは、目的とする抗体のための捕捉試薬として抗PD-L1イディオタイプ抗体を利用するELISAである。アッセイの第1のステップにおいて、目的とする抗体を含有する疑いがあるかまたはそれを含有する生体試料は、捕捉抗体が検出ステップにおいて検出され得るように、目的とする抗体を捕捉するか、または結合するように、捕捉(もしくはコーティング)抗体で接触され、インキュベートされる。検出ステップは、目的とする結合抗体のうちのいずれかで接触されるとき、存在する場合、目的とする抗体に結合する検出可能な抗体の使用を伴う。検出手段は、抗体における標識を検出するために使用され、したがって、目的とする抗体の存在または量が存在する。
本明細書にアッセイの第1のステップにおいて、本明細書に定義される目的とする抗体を含有する疑いがあるかまたはそれを含有する生体試料は、目的とする抗体に対する抗イディオタイプ抗体である、固定化した捕捉(またはコーティング)試薬で接触され、インキュベートされる。いくつかの実施形態において、これらの抗イディオタイプ抗体は、モノクローナル抗体であり、任意の種からの抗体であり得る。いくつかの実施形態において、これらの抗イディオタイプ抗体は、齧歯動物抗体であり、さらなる実施形態において、マウスまたはラット抗体であり、さらなる実施形態において、マウス抗体である。
アッセイ方法の任意の第2のステップにおいて、生体試料は、目的とする捕捉されなかった抗体を除去するために、固定化した捕捉試薬から分離される(例えば、洗浄することによって)。洗浄のために用いられる溶液は、概して、考慮すべき事項により決定されるpHを持つ緩衝液(「洗浄緩衝液」)であり、約6~9のpH範囲を持つインキュベーションのステップのための上述の緩衝液である。洗浄は、3回以上行われ得る。洗浄の温度は、概して、冷蔵庫の温度から中程度の温度であり、アッセイの期間中維持される一定温度を有し、典型的には、約0~40℃、または約4~30℃である。例えば、洗浄緩衝液は、洗浄前に貯蔵庫内で4℃の氷中に置かれ得、プレート洗浄機がこのステップで利用され得る。架橋結合剤または他の好適な薬剤はまた、目的とする捕捉抗体が後のステップにおいてある程度解離することに懸念がある場合、結合したばかりの目的とする抗体が捕捉試薬に共有結合的に接着されることを可能にするために、この段階で添加されてもよい。
次のステップにおいて、存在する目的とする任意の結合抗体と固定化した捕捉試薬を、約20~40℃または約36~38℃の温度で、検出可能な抗体と接触させ、2つを接触するための正確な温度及び時間は、主に用いられる検出手段に応じて異なる。例えば、4-メチルウンベリフェリル-β-ガラクトシド(MUG)、ストレプトアビジン-HRP、またはストレプトアビジン-β-ガラクトシダーゼを、検出のための手段として使用するとき、接触は、シグナルを最大限に増幅するために、一晩(例えば、約15~17時間またはそれ以上)を行われ得る。検出可能な抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得るが、好ましくは、検出可能な抗体は、バックグラウンドノイズを低減させるために、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、同じ抗イディオタイプ抗体は、アッセイにおいてコーティングまたは検出のために使用される。他の実施形態において、異なる抗イディオタイプ抗体は、コーティングまたは検出のために使用され得、これらは、バックグラウンドノイズを最小限にするために選択される。
アッセイ方法の最終ステップにおいて、現在、捕捉試薬に結合している試料からの目的とするあらゆる遊離抗体のレベルは、検出可能な抗体のための検出手段を用いて測定される。生体試料が臨床患者からの生体試料である場合、測定ステップは、既知の量と比較した目的とする抗体のレベルを決定するために、上の3つのステップの結果として生じる反応物を標準曲線と比較することを含む。
いくつかの実施形態において、抗PD-L1イディオタイプ抗体は、抗PD-L1抗体のための質量分析アッセイにおいて使用される。本明細書に記載されるアッセイは、生体試料からの抗PD-L1抗体の免疫親和性捕捉のための抗PD-L1イディオタイプ抗体を利用する。試料は、質量分光法によって抗PD-L1抗体の定量化の前に、クロマトグラフィーなどの分離技術を用いてさらに処理され得る。いくつかの実施形態において、特徴のあるペプチド断片は、タンパク質分解によって産生され、選択されるシグネチャーペプチドは、抗PD-L1抗体のための代理分析物として測定される。ある特定の実施形態において、代理ペプチドは、タンデム質量分光法(MS/MS)による検出によるHPLCを用いて定量化される。
抗PD-L1抗体は、ヒトなどの哺乳動物に投与されるか、または組織、細胞培養、血漿、もしくは血清から選択される生物学的起源と接触させる。血清及び血漿試料からの分析は、それらの高いプロテオームバックグラウンド、すなわち、多くのタンパク質及び他の分析物のため、問題があることが知られている。ある特定の期間後、投与から数分、数時間、数日後の範囲にわたって、抗PD-L1抗体またはその断片を含む生体試料が、回収される。生体試料は、シリンジまたはカニューレによって液体を抽出することを含む、任意の手段によって回収され得る。生体試料は、血清、血漿などの血液もしくは血液生成物、または目的とする抗体を含有する他の体液であり得る。
抗体は、投与した抗PD-L1抗体に対して特異的な固定した抗イディオタイプ抗体を有する免疫親和性ビーズに捕捉される。様々な実施形態において、抗イディオタイプは、本明細書に開示される任意の抗イディオタイプ抗体である。投与した抗PD-L1抗体に対して特異的な抗イディオタイプ抗体は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法を用いて免疫親和性ビーズにコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態において、投与した抗PD-L1抗体に対して特異的な抗イディオタイプ抗体は、ビオチン化され、強力なビオチン-ストレプトアビジンの相互作用(KD=10-15M)を通してストレプトアビジンでコーティングした常磁性ビーズに結合している。ストレプトアビジンでコーティングした常磁性ビーズを使用する理由には、(i)強力なストレプトアビジン-ビオチンの相互作用(KD=10-15M)、(ii)固定化したストレプトアビジン/ビオチン化した分析物は、証明された方法である、(iii)高い結合能力(無傷のタンパク質に対して十分な材料)、(iv)低い非特異的結合、(v)質量分析に適合する溶媒による試料の溶出、(vi)ビーズからの良好な試料回収、ならびに(vii)使いやすさ及び自動化に適していることが含まれる。
分析試料を形成するために、生体試料は、1つを超える試料成分の分離に影響を及ぼすように適用され得る。分離方法は、親和性、クロマトグラフィー、及び電気泳動方法を含む。親和性方法は、親和性クロマトグラフィー、吸着、及び固定化親和性マトリックスを含む。クロマトグラフィー法は、HPLC、疎水性相互作用(HIC)、アニオン交換、カチオン交換、逆相、順相、イオン対逆相、薄層、キャピラリーフロー、及びサイズ排除を含む。電気泳動方法は、単一次元、スラブゲル、キャピラリー、ポリアクリルアミド、変性、天然、自由溶液、紙、2次元、等電点電気泳動、及び勾配電位を含む。他の分離方法は、透析、遠心分離、遠心沈降、浮選、沈降、免疫沈降、及びゲル濾過を含む。
質量分光分析のための試料の調製は、概して、既知の技術に従って行われ得る。“Modem Protein Chemistry:Practical Aspects”,Howard,G.C.and Brown,W.E.,Eds.(2002)CRC Press,Boca Raton,Floridaを参照されたい。
高感度が、増加した分析物イオン化効率のために低流量で達成される(Gale et al(1993)Rapid Commun.Mass Spectrom.7:1017)。したがって、分範囲当たりナノリットルの流量で試料含有液体のエレクトロスプレー注入を実施することによって、適切な検量後に正確な定量がもたらされ、質量分光分析と併用される場合、液中に含まれる分析物に対して高感度がもたらされる。高選択性及び感度をもたらし、MSに対する前工程としての正確な定量分析をもたらす小型化され、統合されたマイクロカラム及び親和性クロマトグラフィー吸着剤を有するマイクロカラムアレイを含むシステム及び装置が報告されている(米国特許第6,811,689号、米国特許第6,020,208号、米国特許第6,579,719号)。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄中の形質細胞のがんである。多発性骨髄腫は、M-タンパク質及び他の免疫グロブリン(抗体)及びβ-2-ミクログロブリンが挙げられるが、これらに限定されない、血液、尿、及び臓器において高レベルのタンパク質を引き起こす。パラタンパク質としても知られている、モノクローナルタンパク質に対して短い、M-タンパク質は、骨髄腫細胞によって産生され、多発性骨髄腫に罹患しているほとんど全ての患者の血液または尿中に見出され得る。
免疫固定電気泳動(IFE)は、当該技術分野で知らされており、第1の段階においてアガロースゲルタンパク質電気泳動、及び第2の段階において免疫沈降を用いた2つの段階手順である。分析物は、任意の生体試料であり得る。好ましい実施形態において、分析物は、血清、尿、または脳脊髄液である。一実施形態において、IFEは、(a)アガロースゲル上の電気泳動によってタンパク質を分離するステップと、(b)電気泳動したタンパク質の免疫固定(免疫沈降)を行うステップであって、適切な電気泳動の泳動トラックは、個々の抗血清とオーバーレイであり、抗血清はゲルに拡散し、存在するとき、対応する抗原を沈殿させ、参照トラックのタンパク質は、固定剤で固定させる、免疫固定(免疫沈降)を行うステップと、(c)ブロッティング及び洗浄によって沈殿されていない可溶性タンパク質をゲルから除去するステップであって、抗原-抗体複合体の沈降素は、ゲルマトリックス内に閉じ込められる、除去するステップと、(d)染料によって沈殿したタンパク質を可視化するステップと、を含む。いくつかの実施形態において、免疫固定電気泳動プロセスは、(a)電気泳動ゲル上の少なくとも2つの適用領域に試料を適用することと、(b)ゲルを電気泳動させることと、(c)電気泳動したゲル上にテンプレートを整列させることであってテンプレートは、各電気泳動した領域に対応するテンプレートスロットを有する、整列させることと、(d)原位置でタンパク質を固定することができる組成物を少なくとも1つのテンプレートスロットに適用し、少なくとも1つの残りのテンプレートスロットに一方のタンパク質と反応させることができる抗血清を適用することと、(e)ステップ(d)の結果として得られた生成物をインキュベートすることと、(f)テンプレートを、インキュベートした電気泳動ゲルから除去することと、(g)ステップ(f)のインキュベートした電気泳動ゲルを洗浄することと、(h)ステップ(g)の洗浄したゲルを乾燥させることと、(i)ステップ(h)の乾燥させたゲルを染色させることと、(j)ステップ(i)の染色したゲルを脱色することと、(k)ステップ(j)の脱色したゲルを乾燥させることと、(l)ステップ(k)の乾燥させたゲルを分析することと、を含む。
本発明のアッセイ方法は、キットの形態で提供され得る。一実施形態において、このようなキットは、抗イディオタイプ抗体または本明細書に記載される抗イディオタイプ抗体を含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、このようなキットは、目的とする抗体に対する抗イディオタイプ抗体、目的とする抗体に結合する検出可能な(標識もしくは非標識)抗体からなる捕捉試薬、及びこれらの試薬を用いたアッセイ方法をいかに実行するかについての指示書の基本的要素を含むパッケージ化された組み合わせである。これらの基本要素は、上文に定義される。
ハイブリドーマの生成。
5つのBalb/cマウス(Charles River Laboratories International,Inc.,Wilmington,MA,USA)に、代謝可能なスクアレン、Tween 80、トレハロース6,6-ジミコレート、及びモノホスホリル脂質A(Sigma Aldrich,USAから得られた全ての成分)を含有するアジュバントにおいて抗PDL1抗体アテゾリズマブで、各後足蹠に、3~4日の間隔で、腹腔内に過免疫した。11回追加免疫した後、血清力価を、抗PDL1抗体に対して陽性血清力価を有するマウスを特定するために、標準酵素結合免疫吸着法(ELISA)によって評価した。脾臓及び膝窩リンパ節からのB細胞を、電気融合(Hybrimune-Hybridoma Production System;Harvard Apparatus,Inc.,Holliston,MA,USA)によって、マウス骨髄腫細胞(X63.Ag8.653またはP3X63Ag.Ul;American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA)で融合させた。10~14日後、ハイブリドーマ上清を収集し、ELISAによってCDR特異的抗体産生に関してスクリーニングした。
抗体クローニング及び配列。
抗PDL1 抗ID抗体の結合親和性は、BIAcore(商標)-T2000装置を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定された。抗イディオタイプ抗体は、約200の反応単位(RU)を達成するために、CM5バイオセンサチップ上にコーティングされた抗マウスFc抗体によって捕捉された。動態測定のために、500nMの抗PDL1 Fabまたはフレームワーク対照Fab(YW167B.43)(Genentech,South San Francisco,CA)は、25℃、30μl/分の流速で、HBS-P+緩衝液(0.1MのHEPES、1.5MのNaCl、0.5%の界面活性剤P20-GE Life Science)中に注射された。会合速度(ka)及び解離速度(kd)は、単純な1対1Langmuir結合モデル(BIAcore評価ソフトウェアバージョン3.2)を使用して算出された。平衡解離定数(KD)を、比率koff/konとして計算した。表2を参照されたい。図3~5も参照されたい。
アテゾリズマブに対する抗イディオタイプ(抗ID)抗体のスクリーニングを、Sebia IFEプラットフォームにおいて実行して、アテゾリズマブに結合し、Sebia IFEプラットフォーム上にきれいな「ゲルシフト」をもたらす抗ID抗体を特定した。図6を参照されたい。
多発性骨髄腫患者からのヒト血清試料を使用した。患者の試料は、IFE後の血清中の検出可能なIgA/IgカッパMタンパク質のスパイクを示した(図7、パネル1のレーンA及びレーンK)。患者の血清を、1500μg/mlでアテゾリズマブ抗ID抗体48C1のみ(図7、パネル2)、1500μg/mlでスパイクしたアテゾリズマブのみ(図7、パネル3)、及びそれぞれ1500μg/mlでアテゾリズマブ+アテゾリズマブ抗ID抗体48C1(図7、パネル4)の条件下で30分~2時間予めインキュベートした。免疫固定(IFE)アッセイは、Maxikit Hydragel 41Fまたは91F(Sebia,Norcross,GA,USA)を用いた半自動Hydrasys 2において行われた。製造業者の仕様書に従って、IFEアッセイが行われた。データを分析して、多発性骨髄腫患者における臨床反応評価のために日常的に使用されたIFEアッセイにおいてアテゾリズマブのバンドをシフトするために、アテゾリズマブ抗ID抗体の有効性を決定した。
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体105D11軽鎖可変領域のアミノ酸配列:
DIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPPTFGGGTRLEIK(配列番号53)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体105D11重鎖可変領域のアミノ酸配列:
EVQLVETGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARLVYYDYDDAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号54)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体43B5軽鎖可変領域のアミノ酸配列:
DIKMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHASQGISSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPLTFGAGTKLELK(配列番号55)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体43B5重鎖可変領域のアミノ酸配列:
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTDYIMLWVKQSHGKSLEWIGNINPYYGSTSYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARWGGNYEGWFAYWGQGTLVTVSA(配列番号56)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体48C1軽鎖可変領域のアミノ酸配列:
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSGYPPTFGGGTKLEIK(配列番号57)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体48C1重鎖可変領域のアミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARTIYYGYDDVMDYWGQGTSVTVSS(配列番号58)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体105D11軽鎖のアミノ酸配列:
DIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPPTFGGGTRLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号59)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体105D11重鎖のアミノ酸配列:
EVQLVETGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARLVYYDYDDAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(配列番号60)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体43B5軽鎖のアミノ酸配列:
DIKMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHASQGISSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号61)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体43B5重鎖のアミノ酸配列:
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTDYIMLWVKQSHGKSLEWIGNINPYYGSTSYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARWGGNYEGWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(配列番号62)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体48C1軽鎖のアミノ酸配列:
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSGYPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号63)
抗イディオタイプ抗PD-L1抗体48C1重鎖のアミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARTIYYGYDDVMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(配列番号64)
Claims (44)
- 抗PD-L1抗体に特異的に結合する単離された抗イディオタイプ抗体であって、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域と、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列SYDMS(配列番号35)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列YISSGGGSTYYPDTVKG(配列番号36)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列LVYYDYDDAMDY(配列番号34)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列SASSSVSYMH(配列番号14)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列STSNLAS(配列番号15)を含み、且つ
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列QQRSSYPPTF(配列番号16)を含む、単離された抗イディオタイプ抗体。 - 前記単離された抗イディオタイプ抗体が、配列番号54の配列を含む重鎖可変領域及び/または配列番号53の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗イディオタイプ抗体。
- 抗PD-L1抗体に特異的に結合する単離された抗イディオタイプ抗体であって、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域と、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列DYIML(配列番号43)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列NINPYYGSTSYNLKFKG(配列番号44)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列WGGNYEGWFAY(配列番号42)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列HASQGISSNIG(配列番号20)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列HGTNLED(配列番号21)を含み、且つ
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列VQYAQFPLTF(配列番号22)を含む、単離された抗イディオタイプ抗体。 - 前記単離された抗イディオタイプ抗体が、配列番号56の配列を含む重鎖可変領域及び/または配列番号55の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項3に記載の単離された抗イディオタイプ抗体。
- 抗PD-L1抗体に特異的に結合する単離された抗イディオタイプ抗体であって、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域と、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列SYDMS(配列番号51)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列YISSGGGSTYYPDTVKG(配列番号52)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列TIYYGYDDVMDY(配列番号50)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列SASSSVSYMH(配列番号26)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列STSNLAS(配列番号27)を含み、且つ
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列QQRSGYPPTF(配列番号28)を含む、単離された抗イディオタイプ抗体。 - 前記単離された抗イディオタイプ抗体が、配列番号58の配列を含む重鎖可変領域及び/または配列番号57の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項5に記載の単離された抗イディオタイプ抗体。
- 前記単離された抗イディオタイプ抗体が、前記抗PD-L1抗体の少なくとも1つのHVRに特異的に結合する、請求項1~6のいずれか1項に記載の単離された抗イディオタイプ抗体。
- 前記単離された抗イディオタイプ抗体が、異種部分または検出可能な部分にコンジュゲートされる、請求項1~7のいずれか1項に記載の単離された抗イディオタイプ抗体。
- 前記検出可能な部分が、標識またはビオチンである、請求項8に記載の単離された抗イディオタイプ抗体。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体を含む、組成物。
- 請求項10に記載の組成物を含む、キット。
- 抗PD-L1抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗イディオタイプ抗体が、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域と、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列SYDMS(配列番号35)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列YISSGGGSTYYPDTVKG(配列番号36)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列LVYYDYDDAMDY(配列番号34)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列SASSSVSYMH(配列番号14)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列STSNLAS(配列番号15)を含み、且つ
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列QQRSSYPPTF(配列番号16)を含む、単離された核酸。 - 抗PD-L1抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗イディオタイプ抗体が、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域と、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列DYIML(配列番号43)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列NINPYYGSTSYNLKFKG(配列番号44)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列WGGNYEGWFAY(配列番号42)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列HASQGISSNIG(配列番号20)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列HGTNLED(配列番号21)を含み、且つ
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列VQYAQFPLTF(配列番号22)を含む、単離された核酸。 - 抗PD-L1抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗イディオタイプ抗体が、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域と、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)HVR-H1が、アミノ酸配列SYDMS(配列番号51)を含み、
(b)HVR-H2が、アミノ酸配列YISSGGGSTYYPDTVKG(配列番号52)を含み、
(c)HVR-H3が、アミノ酸配列TIYYGYDDVMDY(配列番号50)を含み、
(d)HVR-L1が、アミノ酸配列SASSSVSYMH(配列番号26)を含み、
(e)HVR-L2が、アミノ酸配列STSNLAS(配列番号27)を含み、且つ
(f)HVR-L3が、アミノ酸配列QQRSGYPPTF(配列番号28)を含む、単離された核酸。 - 請求項1~7のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項12~15のいずれか1項に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項16に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 真核生物細胞である、請求項17に記載の宿主細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項18に記載の宿主細胞。
- チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項19に記載の宿主細胞。
- 原核生物である、請求項17に記載の宿主細胞。
- E.coliである、請求項21に記載の宿主細胞。
- 抗イディオタイプ抗体を作製するためのプロセスであって、前記抗イディオタイプ抗体をコードする前記ベクターの発現に適している条件下で、請求項17~22のいずれか1項に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗イディオタイプ抗体を回収することと、を含む、プロセス。
- 対象から単離された生体試料中の抗PD-L1抗体を検出するための方法であって、
(a)前記生体試料を、請求項10に記載の組成物である捕捉剤と接触させ、それによって、免疫複合体を形成することと、
(b)(a)からの前記免疫複合体を、前記抗PD-L1抗体に結合する検出可能な抗体と接触させることと、
(c)前記検出可能な抗体を検出することによって前記組成物に結合した前記抗PD-L1抗体のレベルを測定することと、を含む、方法。 - 対象から単離された生体試料中の抗PD-L1抗体を検出するための方法であって、
(a)前記生体試料を、前記試料中に存在する前記抗PD-L1抗体に結合する請求項1~9のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体である捕捉剤と接触させ、それによって、免疫複合体を形成することと、
(b)(a)からの前記免疫複合体を、前記抗PD-L1抗体に結合する検出可能な抗体と接触させることと、
(c)前記検出可能な抗体を検出することによって、前記抗イディオタイプ抗体に結合した前記抗PD-L1抗体のレベルを測定することと、を含む、方法。 - 前記抗イディオタイプ抗体が、固体支持体に固定化され、前記方法が、前記生体試料を、前記抗PD-L1抗体に結合した前記固定化した抗イディオタイプ抗体から分離させるステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記固定化した抗イディオタイプ抗体が、ビオチンにコンジュゲートされ、ストレプトアビジンでコーティングされたマイクロタイタープレートに結合している、請求項26に記載の方法。
- 前記検出可能な抗体が、ヒトまたはヒト化抗体に結合する非ヒト種からの抗体である、請求項25に記載の方法。
- 前記検出可能な抗体が、直接検出可能であるか、または西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされるか、または蛍光測定もしくは比色測定試薬によって検出される、請求項25に記載の方法。
- 前記生体試料が、ヒト対象から単離された、請求項24~29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、
(a)
(i)アミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号1)を含むHVR-L1、
(ii)アミノ酸配列SASFLYS(配列番号2)を含むHVR-L2、及び
(iii)アミノ酸配列QQYLYHPAT(配列番号3)を含むHVR-L3を含む、軽鎖可変領域と、
(b)
(i)アミノ酸配列GFTFSDSWIH(配列番号4)を含むHVR-H1、
(ii)アミノ酸配列AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号5)を含むHVR-H2、及び
(iii)アミノ酸配列RHWPGGFDY(配列番号6)を含むHVR-H3を含む、重鎖可変領域と、を含む、抗PD-L1抗体で治療されたことがある、請求項30に記載の方法。 - 前記方法が、前記抗PD-L1抗体の既知のレベルと比較して、前記抗PD-L1抗体のレベルを判定するために標準曲線を使用することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液、血漿、または血清である、請求項24~32のいずれか1項に記載の方法。
- 生体試料中の抗PD-L1抗体を特異的に検出するための免疫学的測定キットであって、
(a)請求項1~9のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体または請求項10に記載の組成物と、
(b)前記抗PD-L1抗体に結合する検出可能な抗体と、
(c)前記抗PD-L1抗体を検出するための取扱説明書と、を含む、免疫学的測定キット。 - 前記キットが、前記抗PD-L1抗体を検出するための免疫学的測定において有用である、請求項34に記載のキット。
- 対象から単離された生体試料中の抗PD-L1抗体を検出するための方法であって、
(a)前記生体試料を、抗イディオタイプ抗体が前記抗PD-L1抗体に結合し、複合体を形成することを可能にする条件下で、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体または請求項10に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記抗イディオタイプ抗体と接触させた試料を、前記抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料と比較するために、免疫固定電気泳動によって前記試料を分析することと、
(c)前記生体試料中の前記抗PD-L1抗体の存在を検出することであって、前記抗イディオタイプ抗体と接触させた試料と、前記抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料との間の泳動の違いが、前記生体試料中の前記抗PD-L1抗体の存在を示す、前記検出することと、を含む、方法。 - 対象から単離された生体試料中のM-タンパク質を検出するための方法であって、
(a)前記生体試料を、抗イディオタイプ抗体が抗PDL1抗体に結合し、複合体を形成することを可能にする条件下で、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体または請求項10に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記抗イディオタイプ抗体と接触させた試料を、前記抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない試料と比較するために、免疫固定電気泳動によって前記試料を分析することと、
(c)前記生体試料中の前記M-タンパク質の存在を検出することと、を含む、方法。 - ステップ(b)が、前記M-タンパク質からの前記抗PD-L1抗体及び前記抗イディオタイプ抗体の複合体の分離をもたらす、請求項37に記載の方法。
- ステップ(c)の前に、バンドの泳動が、前記抗イディオタイプ抗体の添加によって影響を受けるかどうかを判定することによって、バンドがM-タンパク質であるかどうかを判定するステップをさらに含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液、尿、または血清である、請求項36~39のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における抗PD-L1抗体治療の有効性をモニタリングするための方法であって、
(a)生体試料を、抗イディオタイプ抗体が前記抗PD-L1抗体に結合し、複合体を形成することを可能にする条件下で、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗イディオタイプ抗体または請求項10に記載の組成物と接触させることであって、前記生体試料が前記対象から単離された生体試料であり、前記対象が、多発性骨髄腫に罹患しており、前記抗PD-L1抗体で治療されたことがある、前記接触させることと、
(b)前記抗イディオタイプ抗体と接触させた前記試料を、前記抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない前記試料と比較するために、免疫固定電気泳動によって前記試料を分析することと、
(c)前記生体試料中の前記抗PD-L1抗体の存在を検出することであって、前記抗イディオタイプ抗体と接触させた前記試料と、前記抗イディオタイプ抗体と接触させたことがない前記試料との間の泳動の違いが、前記生体試料中の前記抗PD-L1抗体の存在を示す、前記検出することと、
(d)前記生体試料中のM-タンパク質のレベルを検出することであって、前記生体試料中の前記M-タンパク質のレベルが、前記抗PD-L1抗体治療の有効性を示す、前記検出することと、を含む、方法。 - ステップ(b)が、前記M-タンパク質からの前記抗PD-L1抗体及び前記抗イディオタイプ抗体の複合体の分離をもたらす、請求項41に記載の方法。
- ステップ(d)の前に、バンドの泳動が、前記抗イディオタイプ抗体の添加によって影響を受けるかどうかを判定することによって、バンドがM-タンパク質であるかどうかを判定するステップをさらに含む、請求項41または42に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液、尿、または血清である、請求項41~43のいずれか1項に記載の方法。
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