RU2567728C1 - Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения - Google Patents
Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567728C1 RU2567728C1 RU2014122000/15A RU2014122000A RU2567728C1 RU 2567728 C1 RU2567728 C1 RU 2567728C1 RU 2014122000/15 A RU2014122000/15 A RU 2014122000/15A RU 2014122000 A RU2014122000 A RU 2014122000A RU 2567728 C1 RU2567728 C1 RU 2567728C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- radiopharmaceutical
- rhenium
- ligand
- patients
- Prior art date
Links
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims description 24
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims description 24
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 4
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- OMYSDYKDHAPWCW-UHFFFAOYSA-N O.O.OC(C)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.OC(C)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OMYSDYKDHAPWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- -1 ACT Chemical compound 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXLJKHXOMIRMQ-UHFFFAOYSA-J [Re+4].[O-]P([O-])=O.[O-]P([O-])=O Chemical compound [Re+4].[O-]P([O-])=O.[O-]P([O-])=O XJXLJKHXOMIRMQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NNFMSUVENZNQLX-UHFFFAOYSA-N [Re].OCC1OP(=O)OP(=O)O1 Chemical class [Re].OCC1OP(=O)OP(=O)O1 NNFMSUVENZNQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- WXBOMIKEWRRKBB-UHFFFAOYSA-N rhenium(iv) oxide Chemical compound O=[Re]=O WXBOMIKEWRRKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к радиофармацевтическому препарату для терапии костных тканей скелета и способу получения данного радиофармпрепарата (РФП), который может быть использован для радионуклидного лечения в онкологии, а именно терапии костных поражений скелета. Способ заключается в следующем: получают стерильный раствор, состоящий из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (188Re) (Na188ReO4) с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Группа изобретений позволяет проводить терапию болевого синдрома при костных метастазах. 2 н. п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения стерильного раствора, состоящего из монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты дигидрата, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (188Re) (Na188ReO4) с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Изобретение позволяет получить стерильный радиофармпрепарат (РФП), время приготовление которого сокращено до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.
Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству для терапии костных поражений скелета.
Известен способ получения дифосфоната, меченного 188Re [1]. Способ получения меченного дифосфоната осуществляется следующим образом: во флаконе смешивают 15 мг натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na2HEDP), 4.5 мг хлористого олова (SnCl2·Н2О) и 4.0 мг гентизиновой кислоты. Полученную смесь растворяют в соответствующем количестве дистиллированной воды, замораживают и подвергают сублимационной сушке. К высушенной смеси добавляют 1.0 мл раствора, содержащего 0.01-0.1 мг неактивного перрената аммония (NH4ReO4). Затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят pH до 5-6 путем прибавления 1 мл 0.3 М раствора ацетата натрия. Связывание 188Re с лигандом (Na2HEDP) составляет 95.2-95.6%. Стабильность комплексного соединения 188Re-(Na2HEDP) сохраняется в течение 2 часов. В последующие сроки комплекс разрушается и количество связанного 188Re с лигандом через 3 часа составляет около 94%, через 24 часа - около 93%.
Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях и сравнительно невысокая его стабильность.
Известен способ получения дифосфоната, меченного 188Re [2], применимый в лабораторных условиях. Способ состоит в том, что в смесь реагентов, состоящую из 2-20 мг (0.01-0.15 М) натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na2HEDP), 2.5 мг (0.0005-0.02 М) хлористого олова (SnCl2·H2O) и 0.5-5 мг (3·10-3·3.5·10-2 М) гентизиновой кислоты, добавляют раствор перрената (l86Re или 188Re), содержащий стабильный рений с концентрацией 5·10-6-2·10-3 М. Полученную смесь нагревают и выдерживают при 80-100°C в течение 10-30 минут. Затем ее охлаждают и доводят pH раствора до 5.0-6.0. Радиохимические примеси перрената и диоксида рения в препарате не превышали 1.5%.
Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях.
Прототипом предлагаемого технического решения является способ [3], заключающийся в том, что на первой стадии готовят стерильный раствор, содержащий смесь радиоактивного перрената натрия (Na188ReO4) с объемной активностью 148 до 2960 МБк/мл и нерадиоактивного перрената натрия (NaReO4) с концентрацией 10-4-10-3 моль/л. На второй стадии приготовленный раствор добавляют к лиофилизованной смеси реагентов, в состав которой входит лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl2·Н2О) и антиоксидант (аскорбиновая кислота). Далее смесь нагревают и выдерживают при 90 - 100°C в течение 15-30 минут. На третьей стадии смесь охлаждают и нейтрализуют до pH не более 7. В результате получают стерильный инъекционный радиофармацевтический препарат.
Недостаток способа состоит в технологической сложности, которая приводит к увеличению продолжительности его приготовления в клинических условиях. Сложность обусловлена наличием трех стадий получения радиофармрпепарата. Для его приготовления в условиях клиники необходимо иметь три флакона со стерильными реагентами: один флакон с лиофилизованной смесью, содержащий лиганд, восстановитель и антиоксидант; флакон со стабильным рением в виде перрената натрия и третий флакон с раствором для нейтрализации радиофармпрепарата. Реализация способа требует контроль и корректировку pH получаемого раствора, что накладывает дополнительные трудности, так как для корректировки pH продукта необходимо иметь стерильный раствор фармацевтического качества, необходимо использовать дополнительное оборудование и проводить контроль продукта после корректировки кислотности, а также проводить все эти манипуляции в асептических условиях. Помимо этого большее количество операций, при приготовлении РФП, в условиях медицинского учреждения потребует дополнительных мер по обеспечению радиационной безопасности и их реализации.
Наличие стерильного набора реагентов, содержащий три флакона, значительно увеличивает стоимость конечного продукта и время его приготовления, что приводит к нежелательному повышению облучения персонала клиники. Таким образом, предложенный способ получения радиофармпрепарта неудобен для практического применения.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения радиофармацевтического препарата за счет эффекта, получаемого при объединении нерадиоактивного (NaReO4) и радиоактивного (Na188ReO4) рения с лиофилизатом в условиях одной стадии. При этом представляется возможным сократить время приготовления стерильного радиофармпрепарата до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.
Суть предлагаемого изобретения заключается в том, что в способе, включающем получение стерильного раствора, состоящего из монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты дигидрата, восстановителя и антиоксиданта, вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4). Затем нагревают до проявления реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом. После охлаждения полученный радиофармпрепарат пригоден для использования в клинике.
Таким образом, по предложенному способу получен радиофармпрепарат, пригодный для терапии костных поражений скелета, приготавливаемый в одну стадию в клинических условиях.
Приведенные примеры иллюстрируют реализацию способа.
Пример 1
В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8.16·10-3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5.91·10-3 моль) двухлористого олова (SnCl2) -восстановитель и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3.97·10-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1.335·10-3 моль) перрената натрия (NaReO4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь нейтрализуют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3.0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и проводят стерилизующую фильтрацию. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см3 по 1.5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт.ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 30 минут для проведения
реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.
Пример 2
В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8.16·10-3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5.91·10-3 моль) двухлористого олова (SnCl2) -(восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3.97·10-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1.335·10-3 моль) перрената натрия (NaReO4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3.0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через фильтр с размером пор 0.22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см3 по 1.5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт. ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na188Re04), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 60 минут для проведения реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.
Подтверждение технического результата
В результате объединения нерадиоактивного и радиоактивного рения-188 получен новый технический результат в предлагаемом изобретении. Он состоит в упрощении способа получения радиофармпрепарата «Фосфорен, 188Re», заключающегося в получении РФП в одну стадию вместо трех, как это выполнялось по прототипу. Вместе с тем исключена стадия нейтрализации готового радиофармпрепарата. Предложенное решение позволяет сократить время его приготовления в медицинском учреждении и тем самым дает возможность существенно снизить дозовую нагрузку на медицинский персонал во время получения меченного препарата.
Клинические исследования радиофармпрепарата «Фосфорен, 188Re», приготовленного из лиофилизованной композиции реагентов с введенным радиоактивным рением-188 (Na188ReO4), проводились в исследовательских центрах:
- отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ «МРНЦ» МЗРФ, Обнинск,
- отдел ядерной и радиационной медицины ФГБУ «Российского научного центра Рентгенорадиологии» МЗРФ, Москва.
Клиническое исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинской декларации по проведению биомедицинских исследований с участием людей, в соответствии с местными требованиями и Правилами проведения качественных клинических испытаний, а также в соответствии с действующими нормативными требованиями, а именно: ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ГОСТ Р 52379-2005 НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА, Москва 2005; РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, N61-ФЗ, 12 апреля 2010 года; Постановление Правительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата».
Основной (первичной) целью исследования являлось сравнение эффективности паллиативной терапии болевого синдрома при костных метастазах РФП «Фосфорен, 188Re» и «Стронция хлорид, 89Sr» путем оценки степени анальгетического действия. Дополнительными (вторичными) целями исследования являлось сравнение безопасности и переносимости РФП «Фосфорен, 188Re» и «Стронция хлорид, 89Sr» на основании оценки нежелательных явлений в ответ на введение препарата и степени гемотоксичности по уровню тромбоцито- и лейкопении.
Исследование проводилось среди пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, у которых при клиническом, рентгенологическом и/или сцинтиграфическом исследовании были выявлены метастазы в кости, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, и/или наблюдалось прогрессирование костных метастазов на фоне проводимого предшествующего лечения.
Для участия в исследование были рекрутированы 57 больных. Из них, согласно критериям отбора, включены 50 больных: 30 с применением радиофармпрепарата «Фосфорен, 188Re» (опыт) и 20 с применением препарата сравнения «Стронция хлорид, 89Sr» (контроль).
В обеих группах у пациентов наблюдался достаточно выраженный болевой синдром, определенные по шкале интенсивности костных болей.
Каждый из терапевтических радиофармпрепаратов вводился однократно внутривенно, при условии соблюдения правил радиационной безопасности.
Средняя терапевтическая доза препарата «Фосфорен, 188Re» составляла 3120 МБк (80,4 мКи). Однако у пациентов с избытком или недостатком массы тела рекомендуемая доза определялась из расчета 44,0 МБк/кг массы тела. Поэтому проявлялась девиация доз в зависимости от массы тела больных. Препарат « 89Sr хлорид» вводился внутривенно, в соответствии с рекомендуемой по Инструкции терапевтической дозе 150 МБк (4,0 мКи).
Средняя и удельная доза для препарата «Фосфорен, 188 Re» приведена в таблице 1.
После введения препарата проводился мониторинг состояния пациента, в ходе которого проводилась регистрация нежелательных явлений и, по необходимости, их коррекция. Еженедельно выполнялся забор крови для лабораторного исследования.
Всем пациентам проводили:
1. Анализ крови с определением следующих параметров: количество лейкоцитов, тромбоцитов, концентрации тромбоцитов с последующий оценкой гематологической токсичности по критериям CTC-NCIC.
2. Биохимический анализ показателей крови (креатинин, мочевина, электролиты, АЛТ, ACT, билирубин).
3. Оценку динамики и интенсивности костных болей.
В ходе проведения исследования производился учет всей сопутствующей терапии. Отдельно оценивалась терапия направленная на уменьшение болей, связанных с костными метастазами. Производился раздельный учет опиатных и неопиатных анальгетиков. Особое внимание уделялось учету приема опиатных анальгетиков, что отражено в таблице 2.
Как видно из данных таблицы 2, частота приема опиатных анальгетиков не отличалась в исследуемых группах больных.
Эффект лечения больных раком предстательной, молочной и щитовидной железы оценивался через 1, 3 и 6 месяцев после инъекции. Для остальных групп этот период был ограничен 3 месяцами. Это было связано, с тем, что при трех упомянутых выше заболеваниях прогрессирование обусловлено, в основном, костными метастазами и основной проблемой - долгое время могут быть боли в костях и снижение активности. При других опухолях (рак легких, рак желудка др.) в такие сроки, как 6 и более месяцев после введения, наиболее значимую роль начинают играть внескелетные поражения, что обычно и определяет ухудшение общего состояния пациентов в этот период.
Результат лечения был оценен в каждом клиническом случае для каждого больного по отдельности. Оценка производилась как по критерию лечение эффективно, неэффективно, так и с использованием 5-балльной шкалы оценки эффективности.
Несмотря на больший терапевтический эффект в основной группе (эффект лучше на 12%) статистически значимых различий не выявлено (р=0,089, тест Спирмена), что демонстрирует сходную эффективность лечения обоих исследуемых препаратов в целом по группам.
С другой стороны, при анализе клинического эффекта обезболивания путем оценки распределения больных по степени (баллам) снижения по шкале оценки динамики костных болей было выявлено существенное преимущество терапии в основной группе по числу больных, у которых болевой синдром снизился на 3 балла (фиг. 1)
Различия в числе больных, у которых болевой синдром не снизился или снизился на 1 и 2 балла, были недостоверны (р>0,08 - тест Спирмена). С другой стороны, основное число больных, у которых отмечено снижение боли на 3 балла (47%) было существенно больше в основной группе (47%), по сравнению с контролем (18%). Эта разница оказалась достоверной (р<0,02 - тест Спирмена).
Общий результат эффективности лечения обеими препаратами приведен на фиг. 2. В основной группе позитивный результат терапии составил 90%, в контроле 77%. В целом препарат «Фосфорен, 188Re» продемонстрировал достоверно лучший результат по сравнению с контролем (р=0,012, тест Мак Немара).
Начальный уровень показателей крови, которые оценивались с целью анализа переносимости терапии, представлен в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, начальный уровень показателей крови не отличался у пациентов основной и контрольной групп (р>0,09).
Результаты оценки гематотоксичности в баллах, полученные по шкале СТС - NCIC, представлены в таблице 14 на фиг. 3.
Средние уровни гематотоксичности не отличались у больных обеих групп (р>0,5) Ни в одной из групп не было выявлено 4 - самой тяжелой степени гематотоксичности. В то же время число больных с гематотоксичностью 2 степени было достоверно больше в группе контроля (29% и 10%, соответственно, р<0,05, тест Спирмена). Число больных с остальными степенями токсичности в группе пациентов, получавших препарат «Фосфорен, 188Re», по сравнению с группой больных, получавших препарат «Стронция хлорид, 89Sr» - не отличалось, (р=0,367, тест Спирмена).
Результаты выполненного клинического исследования свидетельствуют, что оба препарата «Фосфорен, 188Re» и «Стронция хлорид, 89Sr» демонстрируют сходную эффективность в плане лечения болей, связанных с костным метастазированием злокачественных новообразований различной локализации.
Однако препарат «Фосфорен, 188Re» проявил достоверно большую терапевтическую активность.
В то же время было установлено, что «Фосфорен, 188Re» демонстрирует лучший профиль безопасности как по переносимости, так и по числу серьезных нежелательных явлений по сравнению с контрольным препаратом сравнения «Стронция хлорид, 89Sr». Таким образом, по результатам проведенного исследования радиофармацевтический
препарат «Фосфорен, 188Re» может быть рекомендован для внедрения в широкую клиническую практику, в условиях специализированных отделений медицинских учреждений, занимающихся лечением больных онкологического профиля [4].
Источники информации
1. Lin W.Y., Hsieh J.F., Lin С.Р., Hsieh В.Т., Ting G., Wang S.J., Knapp F.F. Effect of reaction conditions on preparations of rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate complexes, Nucl. Med. Biol., 1999, V. 26 P. 455-459.
2. Piprs D.W. Preparation of rhenium phosphonate therapeutic agents for bone cancer without purification. Патент США №5021235 (1991).
3. Басманов В.В., Колесник О.В. Способ получения радиотерапевтического препарата. Авт. свид. №2164420 (2001).
4. Отчет о клинических исследованиях с целью установления эффективности генераторного терапевтического радиофармпрепарата с рением-188 для пациентов с определенным заболеванием по государственному контракту от 19.06.2012 №12411.0810200.13.В15 НИОКР «Клинические исследования генераторного терапевтического радиофармпрепарата с рением-188. Организация опытно-промышленного производства» шифр «Изотоп 4.1».
Claims (2)
1. Способ получения радиофармпрепарата для лечения костных поражений скелета, включающий получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, отличающийся тем, что в раствор вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4) и проводят реакцию комплексообразования 188Re с лигандом.
2. Радиофармацевтический препарат для лечения костных поражений скелета, полученный способом по п. 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014122000/15A RU2567728C1 (ru) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014122000/15A RU2567728C1 (ru) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2567728C1 true RU2567728C1 (ru) | 2015-11-10 |
Family
ID=54537147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014122000/15A RU2567728C1 (ru) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2567728C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662088C1 (ru) * | 2017-07-20 | 2018-07-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" | Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов |
| RU2792618C1 (ru) * | 2022-05-21 | 2023-03-22 | Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения радиофармацевтического препарата для диагностики и терапии костных поражений скелета при онкологических заболеваниях на основе комплекса золедроновой кислоты с изотопом рения-188 |
| CN118495593A (zh) * | 2024-07-17 | 2024-08-16 | 矿冶科技集团有限公司 | 一种硫含量可控、双粒度级铼酸铵的制备方法和铼粉 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2118325C1 (ru) * | 1991-12-10 | 1998-08-27 | Дзе Дау Кемикал Компани | Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака |
| RU2164420C2 (ru) * | 1999-02-10 | 2001-03-27 | Государственный научный центр Российской Федерации Физико-энергетический институт им. акад. А.И. Лейпунского | Способ получения радиотерапевтического препарата |
| RU2407746C2 (ru) * | 2008-09-29 | 2010-12-27 | ЗАО "Фарм-Синтез" | Радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения |
-
2014
- 2014-05-30 RU RU2014122000/15A patent/RU2567728C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2118325C1 (ru) * | 1991-12-10 | 1998-08-27 | Дзе Дау Кемикал Компани | Комплексы металлов с бициклополиазамакроциклом, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения рака |
| RU2164420C2 (ru) * | 1999-02-10 | 2001-03-27 | Государственный научный центр Российской Федерации Физико-энергетический институт им. акад. А.И. Лейпунского | Способ получения радиотерапевтического препарата |
| RU2407746C2 (ru) * | 2008-09-29 | 2010-12-27 | ЗАО "Фарм-Синтез" | Радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ПЕТРОВ Т.В. и др. Разработка и проведение клинических исследований радиофармацевтического лекарственного препарата Золерен - комплекса золедроновой кислоты и рения-188 - для радионуклидной терапии опухолевых поражений скелета. 21.05.2015. Найдено в Интернет, онлайн, найдено 11.06.2015 г. на http://prixgalienrussia.com/wp-content/uploads/Zoleren.pdf * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662088C1 (ru) * | 2017-07-20 | 2018-07-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" | Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов |
| RU2792618C1 (ru) * | 2022-05-21 | 2023-03-22 | Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения радиофармацевтического препарата для диагностики и терапии костных поражений скелета при онкологических заболеваниях на основе комплекса золедроновой кислоты с изотопом рения-188 |
| RU2840320C1 (ru) * | 2024-05-20 | 2025-05-21 | Общество с ограниченной ответственностью "БЕБИГ" | Способ приготовления суспензии частиц хлорида олова |
| CN118495593A (zh) * | 2024-07-17 | 2024-08-16 | 矿冶科技集团有限公司 | 一种硫含量可控、双粒度级铼酸铵的制备方法和铼粉 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DeVita Jr et al. | Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease | |
| Dilworth et al. | The chemistry of PET imaging with zirconium-89 | |
| Cohen et al. | Medical management of radiation accidents | |
| Meckel et al. | In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models | |
| PL165699B1 (pl) | Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego PL PL | |
| Wang et al. | Lutetium177-labeled DOTA-ibandronate: a novel radiopharmaceutical for targeted treatment of bone metastases | |
| RU2017127720A (ru) | Радиофармацевтические растворы с предпочтительными свойствами | |
| RU2567728C1 (ru) | Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения | |
| Kar | Production and Applications of Radiopharmaceuticals: A Review. | |
| JP7305699B2 (ja) | 放射性同位体用ｄｏｔｍｐキット製剤 | |
| RU2407746C2 (ru) | Радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения | |
| Verburg et al. | Patients with recurrent glioblastoma multiforme | |
| Siegel et al. | Radioyttrium (Y90) for the palliative treatment of effusions due to malignancy | |
| US20250108135A1 (en) | Teragnostic method for cancer patients | |
| Crabb et al. | Metals and Life Chapter 9 | |
| RU2432965C1 (ru) | Способ получения радиофармпрепарата для радионуклидной терапии | |
| Garcı́a-Salinas et al. | Uptake of the 188Re (V)-DMSA complex by cervical carcinoma cells in nude mice: pharmacokinetics and dosimetry | |
| US12268758B2 (en) | DOTMP kit formulations for radioisotopes | |
| Scutt et al. | The periodic table of medicine | |
| RU2739107C1 (ru) | Способ диагностики рака желудка с гиперэкспрессией Her2/neu | |
| Tuul et al. | Versatility is the key to our success. Radiosynovectomy-a method of treating inflammatory joint diseases using isotopes Rhenium generator 188 | |
| CA3202908A1 (en) | Radiolabelled alpha-v beta-3 and/or alpha-v beta-5 integrins antagonist for use as theragnostic agent | |
| UA126327U (uk) | Спосіб триетапної радіонуклідно-медикаментозної терапії хворих на рак передміхурової залози з множинними метастазами в скелет | |
| Mahendra et al. | The Effect of Calcium Carbonate and Cholecalciferol on Pharmacokinetic Interaction of 99m Tc-CTMP Radiopharmaceuticals for Bone Scanning in Rats (Rattus norvegicus) | |
| Ponto | Radiopharmaceuticals and dialysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170531 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20191105 |