PL165699B1 - Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego PL PLInfo
- Publication number
- PL165699B1 PL165699B1 PL91290717A PL29071791A PL165699B1 PL 165699 B1 PL165699 B1 PL 165699B1 PL 91290717 A PL91290717 A PL 91290717A PL 29071791 A PL29071791 A PL 29071791A PL 165699 B1 PL165699 B1 PL 165699B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- metal
- solution
- wedkg
- ligand
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 42
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 abstract description 2
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N [Nitrilotris(methylene)]trisphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940090960 diethylenetriamine pentamethylene phosphonic acid Drugs 0.000 abstract 1
- UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N gadolinium-159 Chemical compound [159Gd] UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N 0.000 abstract 1
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 abstract 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 abstract 1
- NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N ytterbium-175 Chemical compound [175Yb] NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 38
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K [2-[bis[[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]amino]ethyl-(phosphonomethyl)amino]methyl-hydroxyphosphinate;samarium-153(3+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[H+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical group [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- -1 Mg 2+ Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024756 faint Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K samarium(iii) chloride Chemical compound Cl[Sm](Cl)Cl BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego; polegajacy na reakcji ligandu i radionuklidu, znamienny tym, ze radionuklid samar-153, holm-166, iterb-175, lutet-177, itr-90 lub gadolin-159 poddaje sie reakcji z ligandem, którym jest kwas etylenodiam inotetram etyleno- fosfonowy, dietylenotriaminopentam etylenofosfonowy, hydroksyetyloetylenodiaminotrimety- lenofosfonowy, nitrylotrim etylenofosfonowy, tris(2-aminoetylo)aminoheksametylenofosfono- wy, 1-karboksyetylenodiaminotetrametylenofosfonowy, bis(aminoetylopiperazyno)tetrametyle- nofosfonowy lub 1,4,7,10-tetraazacyklododekanotetram etylenofosfonowy lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, który zawiera pewna ilosc wody, wytworzony kompleks zam raza sie i nastepnie rozmraza sie przed uzyciem. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka radiofarmaceutycznego. Środki radiofarmaceutyczne stosuje się w leczeniu i/lub diagnostyce różnych schorzeń, zwłaszcza raka.
Przerzuty do kości są częstym i katastrofalnym przypadkiem u pacjentów z rakiem. Ból, patologiczne złamania, częste zaburzenia neurologiczne i wzmożona nieruchomość, spowodowane przez takie przerzutowe zmiany w kościach, znacząco pogarszają jakość życia chorych na raka. Liczba pacjentów z takimi przerzutami jest duża, ponieważ prawie u 50% pacjentów z rakiem sutka, płuc lub prostaty rozwijają się przerzuty do kości. Przerzuty do kości obserwuje się także u pacjentów z nowotworem nerki, tarczycy, pęcherza, szyjki i innymi guzami, ale ogólnie rzecz biorąc ci pacjenci stanowią mniej niż 20% pacjentów, u których rozwinął się przerzut do kości.
Przerzutowe zmiany w kościach rzadko zagrażają życiu i czasem zdarza się, że pacjenci przeżywają kilka lat po odkryciu takich zmian. Początkowo, cele leczenia koncentrowały się na łagodzeniu bólu zmniejszając w ten sposób potrzebę leczenia narkotykami i zwiększając zdolność poruszania się.
Radiofarmaceutyki stosowane w sposób według wynalazku wytwarza się w postaci kompleksów metalu z ligandem, zwłaszcza kompleksu samaru-153 z kwasem etylenodiaminotetrametylenofosfonowym (1i3Sm-EDTMP“), jak to ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4898724. ^Sm-EDTMP, zwłaszcza w postaci środka farmaceutycznego, stosuje się do łagodzenia bólu kości i do leczenia guzów wapniotwórczych. Wytwarzanie i zastosowanie tego kompleksu jest przedstawione w opisie paten to wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 898 724, w kanadyjskim opisie patentowym nr 1 243 603 i opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 1(64843. Dodatkowe zastosowanie radiofarmaceutyków w celu supresji szpiku kostnego jest przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 853 209. We wszystkich powołanych opisach przedstawione jest zastosowanie radiofarmaceutyków, zwłaszcza n3SmEDTMP, w postaci środków z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami.
Jedną z niedogodności podawania radiofarmaceutyków jest potencjalna możliwość radiolitycmej degradacji cząsteczek organicznych występujących w środku, która może zmienić biodystrybucję radioizotopu lub dać w rezultacie toksyczne produkty uboczne. Żaden z tych efektów nie jest pożądany. Gdy potrzebna jest wysoka dawka promieniowania, zwiększona jest możliwość radiacyjnego uszkodzenia cząsteczki organicznej (np. EDTMP). Taka degradacja jest bardziej prawdopodobna, gdy stosuje się terapeutyczne radionuklidy (np. ^Sm), które mają dostarczać wysoką dawkę promieniowania.
Jednym ze sposobów zapobieżenia radiolizie było dodawanie do środka inhibitora wolnych rodników. Jednakże inhibitor lub produkty jego degradacji mogą być toksyczne lub mogą zakłócać biodystrybucję radiofarmaceutyku. Zastosowanie inhibitora takiego jak alkohol benzylowy jest omówione w następujących publikacjach: H. Ikebuchi i wsp., Radioisotopes 26(7), 451-7 (1977); B. J. Floor i wsp., J. Pharm. Sci. 24(2), 197-200 (1985) i A. Rego i wsp., J. Pharm. Sci 71(11), 1219-23 (1982).
Inny problem związany ze środkami radiiofarmaceutycznymi (znanymi z amerykańskiego opisu patentowego nr 4 989 724 i europejskiego zgłoszenia patentowego nr 164 843) polega na tym, że stosuje się molowy nadmiar ligandu (np. EDTMP) w porównaniu z ilością metalu. Gdy wstrzykuje się dużą ilość jonów metalu (np. Sm+3), należy wstrzykiwać także dużo większą ilość wolnego czynnika chelatującego. Nadmiar ligandu może skompleksować jony metalu w strumieniu krwi, co może doprowadzić do komplikacji u pacjenta. Istnieje zatem zapotrzebowanie na środek, który zawiera minimalną ilość wolnego czynnika chelatującego.
165 699
Jeszcze inny problem jest związany ze sposobem iniekcji. Na ogół, wszystkie takie radiofarmaceutyki podaje się przez iniekcje dożylne (I.V). Przy I.V. pacjent może doświadczyć pewnego dyskomfortu, a czasem trudno jest znaleźć u pacjenta odpowiednią dostępną żyłę.
W związku z powyższym korzystny byłby środek zawierający radiofarmaceutyki, który ulegałby minimalnej radiolizie przed użyciem i mógłby być wstrzykiwany kilkoma sposobami i nie zawierałby nadmiaru wolnego (lub nieskompleksowanego) ligandu.
Radiolizę zilustrowano na rysunkach. Na fig. 1 przedstawiono radiolizę EDTMP wywołaną przez 153Sm o aktywności właściwej 100mCi/ml w obecności 5% etanolu („EtOH“; +), 0,9% alkoholu benzylowego (BzOH: óbółiki zamrożnej (Δ) i l^or^tl^c^inej ( 1).
Figura 2 przedstawia radiolizę EDTMP w nieinhibitowanych zestawach przy różnych aktywnościach właściwych ^Sm: 1 WOmCi/ml; +5OmCi/ml, m 30 mCi/ml; Δ.30 mCróml.
Sposobem według wynalazku wytwarza się ulepszony środek, w postaci którego można podawać radia)armaceutyki; zwłaszczy '53Sm-EDTMP, w y)órym ki ewze^k^śtaanie zredukmwano padiolizć EDTMP, Oce znrkany s0utccono3ci radiofaΓmacektyku. Śnodki wytworeane sukyobem wedhlg wynalazku zawi errjąc co naS^n^otj^<r en raUionaOlid skkm pleosowany n ligandem ^ό^ο flzjologiczniz dop^ana^ soU.
Sgosób według wanal aoku polega na tym, ze radionuklid samar-153 ( Sm), holm-166 (^Ho^uerb-nS (1 ^YO., iuest-cyz (177Lu), itr-90 (90Y) lub gado^^! (159GS), poddaje się (eakcji z Π—andem, lctó^i), jeut kwas etylenudiaminotetΓamsta ldoayosOonowy (EDTMP), dinzy/rgoteinmi nopentamsiyiecoro-fo nowy ZDZZOoSPO, hyd-oksaetylootylyaodlyminolamztylendfocfznowy (HWEDTMPi, mtΓy/otoimeCyleaoUosfunowk (ΝΤΜΡΧ tπs-ly-aminnytyla)aminohyk.symecylenofosfanowu (ΤΤΗΜΙ^ t-ZarbnUsyetyloocdiaminotet)ametylenofarOozowy ZCEDTMP), aiz(cminoy/ytopiperazynol-tutrametarayafkzfknowa SAEPTMW) i l,Z,O,10-/ftcaackcykloaekznoz Ie/ramrlylenoyprCogowo tDO'ϊ'OaP) i ich Uztoίootccnie dopuszcual n e sole. SzezegOinie Cazya-inyml rzdionuklidamtsą 5m i Hz, p)zyczym (-τ^ο-, aojkoraystniejszz. Szczególnie korzkstncci
s. CDT MP, DTPMP, HEEDTMP, TTHMPj AEPTM—j CEDTMd i DOTM^ opCzzczo ECTM P. isczeuó lais Uzruy stnym rsdiofasmaceztykiem jsst ko mplaks z. osa EDTMP zjcgo
SizaDiogiasnie dopcsedzalne korz,
Stwiecdeono, zz szodek oa^diofarmaceutyczny wytwarzany sposobem według wynalazku, nie musi bnć pozowaiż doyalnie ZS. V-Z, rOc uzyck^ żckaco eiodssiwfbucjr rdioudΙ^ΗΡο. Oodobnz aiodyairyCyaJę uzyskujż lię pizy podbpaniu doożraewą owom (I, P^ podskórnym (S. C.t IoT aomięśgiowam .
Sśndek wytwarzany sposobem według wynalazku może także zawierać jon metalu dwuwartościowego w iloćzi O,OC s 5 moli )ocu nu 1 mol liganda, kzóry nie prnezzkadza c (οόι,ηπιη zi(ydiofkΓmyccutyccn ego komploksu. Dwuwartoź ciown metal wprowdzz sik do Ssndkn farmaceuroazof^i^o jzcnym z nastęayjrcych up oambów: A) dwkΡaΓtoZzikwy mzial dodajo śro dk komaieksu (yainzgtywny cezal-Ugand prych zcmyożekiem drcpcratu śub k) kampSsks od /oadtywna mekaliigayd zamraża się. eadtępnie szamsara żę i palMn podaje sib dwuwar^^^o^y mekny i nystrpwe zwsniueiaie powtdrniz ζ-ζγ-ζη sśr po czym rozmraża oię ńeodęk, ku kwuwartoCci owy me tai ddCore —5 do uol^iw oru lonów zeta!: Γad-oak cyccsgo, maz^pnie do ed ioadtywnzgo rootworu kakaos sńe /idaild i wytwasny cię kompSzks. samraća sie doιnp/edc i rozmraża sik prccd gyyyizm łuu Do dnZa-si( dwu wartkieżowy mytai w postari οΜο^υ out wodosodenku ds Upadu, ncatepnip za parnoj— aasaky ustawća cię pH, iiofihzuje sio Γozswór ί otrzympny ligSilizowaay CΓodeki motał DsvowaΓtościk\iW'-ligsnd, 9ekunz-ysuuje ęię zz kómocy kwatow^ roztwocu ocwieyąjzeega żon mcu^^^ radioyktywdzoai zemyaża cip kompl ezs s pastępnie enzmraży sio go przed ocyerem. Gdy jon metalu ewowart05cizweso Codżje się ayrrp zdionukUdem WDcezns się (eo t uzym ug^e ζορίζί^ί tr-dku sc um za0oacz5z(a dodawama ^ϊοηυΗίΟ^ a nart cpnie iw/ko wied njeCeli mię zza wytwose.yaiem rsdU ka a jego nży aioas moO-w a :dłr^^sSa -sus s
Zc średkkzh m-ytwprcaoyrS spc5obam wzyług wynalazku, które zawierają metal dwuwartościowy, zrydaWawkna test do miaimum ilo55 wulncgo .luz ui9ekom e:eksowasrgoi Sigmuku (op, EDTMP), ukoca Ozst wdoocadzrua do stcum-enia krwi seyaów. Tmki kompldkc meld dwuwzruoSriowy-ligand tedumuis chel atację innac— mstkii (np. wapnia) okzez Uaand we Crwi. Zmium emnietnny lig soaodlipa j-lachnio nadnriaΓu Ugrndu. Jodnakżc dwuwar-zściowa me)al ni.
165 699 5 może przeszkadzać w tworzeniu się kompleksu radiofarmaceutycznego (np. 153Sm-EDTMP). Odpowiednimi dwuwartościowymi metalami są Fez+ i Mn2+ oraz metale ziem alkalicznych, np. Mg2+, Ca2+, Sr2+ i Ba2+, najkorzystniej Ca2+. Te środki radiofarmaceutyczne zawierają od 0,25 do 5 moli metalu dwuwartościowego na 1 mol ligandu, zwłaszcza korzystnie· 0,5-3 moli, korzystnie 0,5-1 mola, bardziej korzystnie 0,75-1 mola, a najkorzystniej 0,9-1 mola.
W sposobie wytwarzania środków, które zawierają metal dwuwartościowy, korzystnie jako ligand stosuje się kwas etylenodiaminotetrametylenofosfonowy, a stosunek molowy metalu dwuwartościowego do tego kwasu jest w zakresie 0,25-1, bardziej korzystnie 0,5-1, a jeszcze korzystniej 0,75-1, a najkorzystniej 0,9-1.
W każdym ze sposobów wytwarzania środka radiofarmaceutycznego należy zwrócić uwagę na okres półtrwania stosowanego radionuklidu (np. ^Sm t-t/2 = około 46 godzin), a także na czas pozostawiania radionuklidu w roztworze z ligandem. Aktywność i czas pozostawania radionuklidu w roztworze z ligandem określa konieczność zamrażania środka.
W korzystnym rozwiązaniu D) wytwarza się zestawy zawierające około 1 równoważnik metalu dwuwartościowego na 1 równoważnik ligandu. Liofilizacji można także poddać roztwór układu metal dwuwartościowy-ligand, który po zrekonstytuowaniu za pomocą roztworu radionuklidu, tworzy ilościowo kompleks z jonem metalu radioaktywnego i ma pH od 7 do 8,5. ŚrodeLz metalem dwuwartościowym jest szczególnie korzystny, gdy stosuje się dużą dawkę ligandu, zwykle z wyższymi dawkami radionuklidu, zwłaszcza gdy jest stosowany w przypadku usunięcia szpiku kostnego.
Korzystnie środki zawierające ligand, taki jak EDTMP, ewentualnie z metalem dwuwartościowym, liofilizuje się w taki sposób, aby przez dodatek określonej ilości roztworu radionuklidu w kwasie solnym o odpowiednim stężeniu (korzystnie 0,001-1 N HCl lub bardziej korzystnie 0,01-0,1 N HCl) uzyskać z ilościową wydajnością kompleks radionuklid-ligand, np. Sm-EDTMP i pH 7-8,5. W przypadku środka zawierającego kompleks 153Sm - EDTMP korzystne stężenie EDTMP wynosi 35mg/ml, a korzystne stężenie Sm - 3X 10_4M (tzn. stosunek EDTMP:Sm wynosi około 278:1).
Środki radiofarmaceutyczne z lub bez metalu dwuwartościowego, zamraża się w celu zminimalizowania radiolizy ligandu i następnie rozmraża się przed użyciem. Zamrażać można dowolną dogodną metodą, w której zachowuje się jałowość produktu, korzystnie za pomocą ciekłego azotu lub suchego lodu lub układu aceton-suchy lód, po czym przed użyciem, produkt rozmraża się.
Środek wytwarzany sposobem według wynalazku można podawać na drodze I. V., I. P., S. C. lub I. M. We wszystkich tych przypadkach uzyskuje się podobną biodystrybucję.
Okazało się, że ulepszony sposób ^wtawarznnia radiofarmaceutyków, zwłaszcza ^SmEDTMP, według wynalazku, zmniejsza radiolizę ligandu bez zmiany skuteczności radiofarmaceutyku.
Szczególnie korzystnym radiofarmaceutykiem jest ^Sm-EDTMP i jego fizjologicznie dopuszczalne sole. Takie odpowiednie sole zostały opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4898 724 i obejmują sole addycyjne z tymi zasadami, które tworzą sól co najmniej z jedną grupą kwasową stosowanego ligandu i które nie wywołują znaczącego niekorzystnego działania fizjologicznego, gdy są podawane w dawkach zgodnych z farmakologiczną praktyką. Odpowiednie zasady obejmują np. wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, potasu, wapnia, węglan potasu, wodorowęglan sodu, węglan magnezu, amoniak, pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe aminy. Te fizjologicznie dopuszczalne sole można wytworzyć przez kontaktowanie kwasu z odpowiednią zasadą.
Definicje:
Sm = samar , wszystkie izotopy zarówno radioaktywne , jak i nieradioaktywne (podobnie w przypadku innych radionuklidów).
1g3Sm = radiokktawny żzotop samaru o maiee atomowej 153 poodobrne w pzzypadku innych radionuklidów).
EDTMP — kwaj etyienodiaminotetΓametyienotostonowy
153Sm-EDTMP = 13Sramartkwaj etyleBodjaminotetraneetyienftostnnawy, który jest kompleksem w roztworze; zawiera zarówno radioaktywne jak i nieradioaktywne izotopy samaru.
165 699
Znakowano
Radiofarmaceutyk
Zestaw
X-ml zestaw
Rekonstytuowanie
TBA
BzOH
EtOH %
HCl
NaOH
I.V. = I.P. = I.M. = S.C. = MDP = = dodawano roztwór 0,5-1 pikoC i 153SmCl3 lub 16eHoCl3 jako rraser.
= środek radoffarmaceutyczny do i/lub , zwykk w postać i n^woni zawierającego jon metalu radioaktywnego (np. 153Sm), połączonego z ograniczonym ligandem (np. EDTMP) w wodnym roztworze. == fioika i z a wdając a sta^ lg^^r^d, ewentualme zawierająca oon metalu dwuwartościowego, do którego dodaje się roztwór jonów metalu radioaktywnego w celu utworzenia kompleksu metal radioaktywny - ligand.
= taki zettaw, który dottarcza Xml n^wom jonów π^Πι radioaktywnego' do wytwacrania komp^km radionkklld-ligand.
= dodwwami kwańnego oz^wom radionukiidu do eettawu w cehi w^wodema radionuelideiigand.
= wodojotlacek lttrabuteiormnniywy = alkohol benzyioy7 = etanol = p>l^j)r^^nt = kwas sonny = wodoroleenek sodu iniekcja dożylna iniekcja dootzeewnowa iniekcja domięśmowa iniekcja podskórna metylcaodifosfonlaa
W części doświadczalnej w celu określenia wydajności kompleksu stosowano chromatograficzną metodę rozdzielenia, z żywicą katioaowymieaaą. Procedura taka jest opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 898 724.
HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa: stosowano kolumnę Hamilton ™PRP-1 z odwróconymi fazami, a jako dunt 0,- M octan sodu i 0,005 M TBA. Szybkość przepływu 1 ml/min; detekcję mierzono za pomocą detektora radiometrycznego i detektora UV (124(0 inm) sprzężonych ze sobą.
EDTMP wytworzono w czystej postaci, nadającej się do użycia jako farmaceutyk, metodą opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4937333 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 411941.
-5iSm otrzymano z reaktora doświadczalnego na Uniwersytecie Missouri, Columbia, MO.
Jako wodę destylowaną używano wodę Barnstead NANO.
Ca(OH )2 stosowano w postaci dihydratu, firmy MCB lub Aldrich, stopień czystości 95%.
Wynalazek objaśniono w następujących przykładach:
Przykład I. Metoda bez dodatku wapnia.
Wytworzono 3 ml 8 X 10_2M roztworu EDTMP, zawierającego 3 X -04 M Sm. Aktywność właściwa ^Sm wynosiła -00mCi/ml. Trzy próbki po 200 μΐ (próbka I, II i III) umiescrcoao w plastikowych fiolkach i zamrożono w łaźni z suchym lodem i acetonem. Plastikowe fiolki przetrzymywano w lodówce. Inną próbkę 500μ1 umieszczono w szklanej fiolce i dodano 4,3 μΐ alkoholu benzylowego, uzyskując 0,9% (wag./obj.) roztwór (próbka A). Drugą 500 μl próbkę hmicscrcono w szklanej fiolce i dodano 31,8 μΐ etanolu uzyskując 5% (wag. /obj.) roztwór (próbka B). Degradacja była widoczna przez pojawienie się pików nie odpowiadających Sm-EDTMP w chromatogramie radiometrycznym. W czasie tego badania jedną zamrożoną plastikową fiolkę pozostawiono do rozmrożenia w temperaturze pokojowej i pobraną z niej próbkę poddano analizie. Roztwór pozostawiono do odstania bez zamrożenia przez 2-4 godzin i powtórzono analizę roztworu. Pozostałe dwie plastikowe fiolki wykorzystano w celu uzyskania, danych w większych odstępach czasowych podobnym sposobem. Wyniki dla próbek zamrożonych wykazały tylko jeden pik radiometryczny odpowiadający żądanemu produktowi w okresie 60 godzin.
165 699
Próbka kontrolna (nieinhibitowana), obie próbki w alkoholu benzylowym i próbki etanolu wykazały kilka pików radiometrycznych. Procent radiacji, który nie odpowiadał żądanemu produktowi w funkcji czasu od rekonstytucji jest przedstawiony w tabeli 1.
Tabela 1
Zahamowanie degradacji radiologicznej (100 mCi/ml)
| Próbka | Czas (godziny) | % degradacji |
| Kontrolna | 0,65 | 0 |
| Kontrolna | 1,17 | 0 |
| Kontrolna | 4,3 | 0,4 |
| Kontrolna | 6,3 | 0,9 |
| Kontrolna | 12,25 | 4,9 |
| Kontrolna | 24,0 | 18,3 |
| A | 10,2 | 0,1 |
| A | 25,5 | 2,6 |
| B | 9,2 | 0,5 |
| B | 26,2 | 18,2 |
| I | 8,25 | 0 |
| I | 10,9 | 0 |
| II | 22,6 | 0 |
| II | 27,0 | 0 |
| III | 48,2 | 0 |
| III | 70,5 | 0,1 |
A = 0,9% BzOH , porówaawcaa
B = 5% EtOH
I = zamToOonn.Tozcnrożona po 8,25 godzina^ i amaizcwana, pozostawóona w stanie rozmrożonym do 10,9 godzin i analizowana
II — zamrożonan rozmrożona po 21 godoinaca, hnanizowawa po 222 gogzinach i po 21 godzinach
III — zzmrożonn, roamrożοaapo 44,2 godzćnaah, artihlzowancr pono-wliz ζ^Η^οη^ znów roomrożona po 70,5 godzinach i analizowana
Próbki A i B nie dotyczą wynalazku, natomiast próbki I, II i III ilustrują wynalazek. Wyniki są także przedstawione na fig. 1.
Przykład A. (porównawczy; kontrolny). Próbki przygotowano sposobem opisanym w przykładzie I, z tą różnicą, że aktwyność właściwa 153Sm wynosiła 30,30 i 50 mCi/ml (próbki C, D i E, odpowiednio). Wyniki są przedstawione w tabeli A.
Te wyniki, wraz z kontrolnymi (100mCi/ml) z przykładu I, są przedstawione graficznie na fig. 2. Wykres ten wykazuje, że szybkość degradacji radiolitycznej jest proporcjonalna do aktywności właściwej radionuklidu.
Tabela A
Niezahamowana degradacja radiolrtyccna
| Próbka | Czas (godziny) | % degradacji |
| C | 0,3 | 0 |
| C | 2,25 | 0 |
| C | 4,47 | 0 |
| C | 6,75 | 0 |
| c | 11,3 | 0 |
| C | 21,25 | 0,7 |
| C | 35,0 | 1,4 |
| C | 53,0 | 3,1 |
| D | 0,17 | 0 |
| D | 2,42 | 0 |
| D | 4,5 | 0 |
| D | 6,6 | 0 |
| D | 10,75 | 0 |
| D | 20,6 | 0,4 |
| D | 33,8 | 1,2 |
| D | 52,83 | 2,1 |
| E | 2,0 | 0 |
| E | 5,25 | 0 |
| E | 7.6 | 0 |
| E | 11,5 | 0,2 |
| E | 25,5 | 0,7 |
| E | 47,0 | 6,5 |
165 699
Przykład II. Metoda, bez dodawania wapnia. Dwa roztwory przygotowano, tak jak opisano w przykładzie I, z tą różnicą, że miały aktywność właściwą 27 mCi/ml i zamrożono je tak samo, jak w przykładzie I. Próbki przechowywano w pojemniku wypełnionym sproszkowanym suchym lodem. Po rozmrożeniu roztworów pobrano próbki, a roztwory ponownie zamrożono. Próbki poddano analizie HPLC w warunkach według przykładu I. Nie wykryto żadnych pików radiometrycznych poza jednym odpowiadającym żądanemu produktowi po zamrożeniu przez 70 godzin.
Przykład III. Do zlewki odpipetowano 3 ml roztworu EDTMP o stężeniu 70mg/ml. pH roztworu doprowadzono do około 10,26 za pomocą 50% NaOH. Po umieszczeniu roztworu w fiolce z surowicą usunięto wodę w piecu próżniowym. Przygotowano 3 takie fiolki (zestawy EDTMP).
Trzy 6,0 ml zestawy EDTMP przygotowane jak wyżej, zrekonstytuowano za pomocą 3X 10-4m roztworu HoCle w 0.1 N HCl. Każdy zestaw znakowano 150μΐ 1eeHo. Mierzono pH roztworu kompleksu w każdej próbce i stwierdzono, że było w zakresie 7,6 -7,7. Do jednej próbki (IV) dodano CaCb do uzyskania molowego stosunku Ca:EDTMP 1:1. Do drugiej próbki (V) dodano CaCl2 aż do uzyskania stosunku molowego Ca:EDTMP 2:1. Trzecia próbka była próbką kontrolną (bez dodatku CaCk). pH próbki IV po dodaniu CaCI wynosiło 7,06 i doprowadzono je do wartości 7,5 za pomocą 50% NaOH. pH próbki V po dodaniu CaCl2 wynosiło 6,6 i następnie doprowadzono je do wartości 7,5 za pomocą 50% NaOH.
Stwierdzono, że % kompleksowania we wszystkich trzech próbkach wynosił 99%.
Szczurom Sprague-Dawley podzielonym na 3 grupy, po 3 w każdej, wstrzyknięto 100μ! próbki kontrolnej, próbki IV i V. Po 2 godzinach oznaczono biodystrybucję i wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2 % wstrzykniętej dawki (“^Hc) w różnych tkankach
| Tkanka | Probk— kontrolna | Próbka IV (1:1) | Próbka Vd (2:1) |
| Kościec” | 53 | 46 | 43 |
| Wątroba | 0,07 | 0,05 | 0,07 |
| Nerki | 0,60 | 0,30 | 0,30 |
| Śledziona | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Mięśnieb | 0,34 | 0,34 | 0,43 |
| Krewc | 0,08 | 0,20 | 0,22 |
a otrzymane przez pomnożenie % w kcści udowej przez 25 b oszacowano jako 43% wagi ciała c oszacowano jako 6,5% wagi ciała d wartość średnia z wyników uzyskanych dla 3 szczurów.
Przykład IV. Wytworzono zestaw zawierający Ca (Ca-zestaw) (stosunek molowy Ca:EDTMP 1:1) przez zmieszanie następujących reagentów przy pH= 1,97.
Tabela 3
| Reagent | ε | mmol | ml |
| Woda | _ | — | 30 |
| EDTMP (96%) | 2,198 | 4,84 | — |
| Ca(OH )2 (95%) | 0,3766 | 4,83 | — |
pH ustawiono za pomocą 0,1N NaOH. Przy pH = 1,97 roztwór był przezroczysty, przy pH = 2,8-3 roztwór był mętny, a przy pH około 5,8 i około 10,5 - przezroczysty.
Ca-zestaw korzystnie wytwarza się przez odważenie do zlewki stałego Ca(OH )2 i EDTMP, dodanie wody i mieszanie aż do uzyskania przezroczystego roztworu; pH nastawiono powyżej 6.
Następnie można doprowadzić pH do 9,2 i poddać liofilizacji w celu uzyskania żądanego środka w postaci zestawu. Przez dodatek do zestawu roztworu Sm wytwarza się kompleks ^SmEDTMP, który można wstrzykiwać.
165 699 9
Przykłady. Środek ^Sm-EDTMP wytworzono przez rekonstytuowanie 3 ml Ca-zestawu z przykładu IV (stosunek molowy Ca:EDTMP 1:1). Zestaw rekonstytuowano za pomocą 3 X 104 M roztworu Sm w 0,1 N HC1 znakowanego ^Sm i doprowadzono pH do 7,8 (próbka VI). Środek ^Sm-EDTMP (2:1 Ca;EDTMP) wytworzono przez modyfikację procedury według przykładu IV. Zestaw rekonstytuowano stosując 3X 10_4M roztwór Sm w 0,1 N HCl znakowany 53Sm i doprowadzono pH do 7,2 (próbka VII). Także 6 ml zestawu kontrolnego, bez Ca, rekonstytuowano za pomocą 6,0 ml 3X 104 roztworu Sm w 0,1 N HCl znakowanego 153Sm i pH doprowadzono do 7,5. Procentowa zawartość Sm (wszystkich izotopów Sm) w postaci kompleksu określona metodą chromatografii kationowymiennej wynosiła >99%.
Trzem szczurom Sprague-Dawley wstrzyknięto dożylnie 100 pl roztworu ^Sm-EDTMP. Szczury zabito w 2 godziny po iniekcji. Aktywność w kilku tkankach oznaczono przez porównanie liczby w tkance (zmierzonej za pomocą licznika NaI gamma) z liczbą 100 pl standardowego roztworu podstawowego; wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4 % wstrzykniętej dawki (15SSm) w różnych tkankach
| Tkanka | Próbka kontrolna8 | Próbka VId (1:1) | Próbka VIld (2:1) |
| Kościec8 | 44 | 37 | 38 |
| Wątroba | 0,14 | 0,15 | 0,20 |
| Nerki | 0,36 | 0,48 | 0,48 |
| Śledziona | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Mięśnieb | 0,53 | 0,60 | 0,96 |
| Krew' | 0,21 | 0,37 | 0,51 |
‘ otrzymano przez pomnożenie % w kości udowej przez 25 9 oszacowano jako 43% wagi ciała c oszacowano jako 6,5% wagi ciała c wartość średnia z wyników uzyskanych dla 3 szczurów.
Przykład VI. 3 ml Ca-zestawu wytworzonego jak w przykładzie IV, rekonstytuowano za pomocą 3,0 ml 3 X 104 M roztworu SmCL w 0,1 M HCl. Sprawdzono pH roztworu w 2 ml próbce za pomocą wskaźnikowego papierka „colorpHast™“. Roztwór znakowano za pomocą 1-2 pl roztworu 153Sm jako trasera. W podobny sposób rekonstytuowano zestaw kontrolny z Na (bez Ca, wytworzony, jak w przykładzie III). Ca-zestaw zrekonstytuowany tak, aby wykazywał aktywność 153Sm 48,8 mCi/ml, zamrożono w suchym lodzie. Po 21 dniach środek rozmrożono i stosowano.
Pięciu szczurom Sprague-Dawley wstrzyknięto dożylnie 100 ml roztworu środka kontrolnego, pięciu innym 100pl 21-dniowego świeżego rozmrożonego Ca-zestawu i czterem szczurom 100pl roztworu Ca-zestawu (z . ^Sm jako traserem).
Szczury zabito po 2 godzinach od iniekcji. Aktywność w kilku tkankach oznaczono przez porównanie liczby impulsów w tkance (zmierzonej za pomocą licznika NaI gamma) z liczbą w 100 pl standardowego roztworu podsta wowego. Dawki w kilku tkankach przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5 % wstrzykniętej dawki (153Sm) w różnych tkankach
| Tkanka | Próbka kontrolna bez Co8 | Ca-zestaw . d zamrożony przez 21 dni | Świeży, znakowany Ca-zestaw* |
| Kościec0 | 53 | 50 | 50 |
| Wątroba | 0,24 | 0,21 | 0,21 |
| Nerki | 0,49 | 0,41 | 0,41 |
| Śledziona | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Mieśnieb | 1,18 | 0,92 | 0,92 |
| Krew' | 0,16 | 021 | 0,20 |
“ otrzymano przez pomnożenie % w kości udowej przez 25 b oszacowano jako 43% wagi ciała ' oszacowano jako 6,5% wagi ciała d wartość śmi^a z wyników uzyskanych dla 5 szczurów e wartość średnia z wyników uzyskanych dla 4 szczurów.
165 699
Przykład VII. Do 600 ml zlewki z mieszającym magnesem dodano 18,210 g (40,126 mmoli) EDTMP, 2,678 g (36,140 mmoli) Ca(OH)2 i 400 ml wody. Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej rozpuszczając większość substancji stałej. Stopniowo podnoszo ΛΗχίτη<mo»n CAOtw, rrAaOhi rpesm e rt Oh /4/t łVr\tV, ΓΟ*7ΓΜ1ζ7Ρ7ΡΠ1ίϊ ΟλΙλ/ρΙί
J£.UUV 11 A.CA pVUlUV(| ta/v /V AWiinDiW l^UVli A UAlVJA.UłłV MA. V»W WMAM.SZ *> * w Mfz -i składników. Gdy mieszanina stawała się homogeniczna pH powoli podnoszono do 9,2 za pomocą 50% roztworu NaOH. (Roztwór mętniał przy pH 3,6 i znów stawał się homogeniczny przy pH 5,8). Roztwór przeniesiono do 500 ml kolby i uzupełniono wodą do 500 ml; pH wynosiło 9,17. Następnie roztwór przesączono przez filtr 0,45pm i dodano do zestawów 3, 6 i 18 mililitrowych. Zestawy zamrożoo w łaźni suchy lód - aceton i umieszczono w lodówce. Po 4 dniach zestawy wyjęto, zamknięto, odgazowano, oznakowano i. przechowywano.
ml Ca-zestawu z powyższych i zestaw kontrolny (Na) rekonstytuowano za pomocą 3 ml 3 X 10-4 M roztworu Sm w 0,1 N HCl znakowanego 1-2 pl tresera ^Sm. Stopień skompleksowania oznaczony metodą chromatografii kationowyπlίennea wynosił 99%. pH obu prób było w zakresie
7-8. Z każdego zestawu pobrano 3 100μΐ próbki, które służyły jako wzorce.
Pięciu szczurom Sprague-Dawley (150 do 200 g) podano na drodze I. V. 100 pl rekonstytuowanego Ca-zastawu, a czterem wstrzyknięto 100pl rekonstytuowanego zestawu kontrolnego. Po godzinach szczury uśmiercono i pobrano próbki tkanek. Zmierzono aktywność próbek tkanek razem z wzorcowymi i określono biodystrybucję. Wyniki przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6 % wstrzykniętej dawki (“Sm) w różnych tkankach
| Tkanka | Ca-zestaw % dawki w | Zestaw kontrolny z Na % dawki w b |
| Kości | 50 | 53 |
| Wątroba | 0,21 | 0,24 |
| Nerki | 0,41 | 0,49 |
| Śledziona | 0,01 | 0,01 |
| Mięśnie | 0,92 | 1,18 |
| Krew | 0,02 | 0,16 |
| Moczc | 52 | 51 |
a średnia z 5 szczurów “ średnia z 4 szczurów c oznaczono w moczu na bibule w klatce Obydwa środki dają równoważną biodystrybucję.
Przykład VIII i porównawczy przykład B: Z porównania środka w postaci Ca-zestawu i Na-zestawu, które były podane szczurom Sprague-Dawley na drodze szybkiej iniekcji dożylnej, wynika, że LD50 Ca-zestawu była 3,5 razy większa niż Na-zestawu. Obydwa zestawy przygotowano sposobem według przykładu V. Biodystrybucja dla obydwu zestawów była podobna. W związku ze zwiększoną wartością LD50 Ca-zestaw ma większy stopień bezpieczeństwa.
Przykład IX. Środek n3Sm-EDTMP wytworzono przez rekonstytuowanie 3 ml zestawu wytworzonego sposobem według przykładu III. Zestaw rekonstytuowano dodatkiem 3 ml roztworu n3Sm w 0,1 M HCl. Rekonstytuowany zestaw zawierał 3 X 10-4 M Sm i 35 mg/ml EDTMP.
Zawartość Sm w postaci kompleksu, określona metodą chromatografii kationowymiennej wynosiła 99%. Dwóm szczurom Sprague-Dawley wykonano iniekcję domięśniową w prawe udo, a dwóm innym iniekcję podskórną w szyję nad oboczyjkiem. Każdemu szczurowi podano 100 il roztworu n3Sm-EDTMP.
Po 2 godzinach od iniekcji szczury zabito. Aktywność w kilku tkankach oznaczono przez porównanie liczby impulsów w tkance (zmierzonej za pomocą licznika NaI gamma) z liczbą w 100 μΐ standardowego roztworu podstawowego. Dawka w kilku tkankach jest przedstawiona w tabeli 7 i porównana z wykonanymi podobnie iniekcjami I. V.
Tabela 7 % wstrzykniętej dawki (^Sm) w różnych tkankach
| Tkanka | s. C.d | I. M.d | i.V |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Kościec” | 49 | 45 | 50 |
| Wątroba | 0.14 | 0,35 | 0,14 |
165 699
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Nerki | 0,32 | 0.32 | 0,36 |
| Śledziona | 0,006 | 0,005 | 0,001 |
| Mięśnieb | 0.40 | 0.053 | 0.22 |
| Krewc | 0,45 | 0,35 | 0,12 |
otrzymano przez pomnożenie % w kości udowej przez 25 oszacowano jako 43% wagi ciała oszacowano jako 6,5% wagi ciała średnia z 2 szczurów.
Wyniki przedstawione w tabeli 7 wskazują, że biodystrybucja jest podobna niezależnie od sposobu podawania.
Przykład X. Pięć 3 ml zestawów EDTMP, wytworzonych sposobem według przykładu IV, rekonstytuowano roztworami przedstawionymi w tabeli 8 i mierzono pH.
Tabela 8 Stężenia kwasu
| [Ca] M | [HCl] M | pH |
| 0,0375 | 0,087 | 7,42±0,03 |
| 0,060 | 0,072 | 7,40±0,06 |
| 0,070 | 0,065 | 7,39±0,05 |
W powyższej tabeli dla każdej^róbki przedstawiono roztwory o aktywności 153Sm 1 mCi/ml i o całkowitym stężeniu Sm 3 X 10 4M, z zawartością Ca, a oznaczona wydajność kompleksu dla każdej próbki wynosiła >99%.
Kwaśne roztwory zawierające Ca, opisane w tabeli 8, zastosowano do amirreczkoaania 3,0 ml zestawów EDTMP w celu zbadania wpływu objętości roztworu stosowanego do rekonstytuowania przy końcowym pH. Do każdego zestawu dodano 2 ml każdego roztworu i zmierzono pH. Do 200 μΐ próbek dodano także 2,0 ml i po każdym dodaniu zmierzono pH. Wyniki wykazały, że do 3,0 ml zestawów można dodać do 3,6 ml każdego z roztworów bez obniżenia pH poniżej 7,0. Określono wpływ dodawanego Ca na osmolalność rekonstytuowanych zestawów. W celu rekonstytuowania 3,0 ml zestawów EDTMP stosowano roztwory przedstawione w tabeli 8. Po rekonstytucji mierzono pH roztworu i określano osmolalność przez obniżenie temperatury krzepnięcia. Wyniki są przedstawione w tabeli 9.
Tabela 9
Wpływ dodawanego wapnia ma molarność roztworu
| [Ca] | [HCl] | pH | Molarność | % izotoniczność |
| 0 | 0,11 | 7,50 | 0,491 | 164 |
| 0,0375 | 0,087 | 7,40 | 0,558 | 186 |
| 0,060 | 0,072 | 7,35 | 0,595 | 198 |
| 0,070 | 0,065 | 7,35 | 0,606 | 202 |
Dane z tabeli 9 wykazują, że zestawy są tak przygotowane, że są izotoniczne i że dodawanie Ca do roztworów radionuklidu stosowanych do rekonstytuowania zestawów tylko nieznacznie zwiększa efekt hipertoniczny. Z dyskusji na temat wpływu postaci środka na drogę podawania leku wiadomo, że iaotonicaność roztworów podawanych dożylnie staje się mniej ważna dotąd, dopóki podaje się na tyle wolno, aby nastąpiło rozcieńczenie lub dostosowanie stężenia we krwi (patrz np. P. P. DeLuca i J. C. Boylan, „Formulation of Small Volume Parenterals in Pharmaceutical Dosage Forms“, Parenteral Medications, t. 1, str. 140, wyd. K. E. Avis, L. Lachman i H. A. Lieberman, pub. Marcel Dekker Inc., N. Y. /1984/).
165 699
PrcykdaO XI. W celu córOania ostrego wpływu Sm-Na-EDTMP i ”JSm-(Ca/Nίr)r EDTMP na sc^Iość tętna i pociom wrpeir w odlpwiac krótko po I. V. pścepśpwadcozp następujące OpświaOacezie c psami Beagle. Miercono także wpływ sc^Iość infuj
15^'Sm,Na XT*m ΕΤ^νZTD ^p’rrZP-rl6Λ^ WTTT .iz-. τγπη ΤΡΤΟΤΧΛΡ t 414 rw^ ^^ΛW'n1rzp*_ υΙΪΓχια-χ^χ> x tui , pi υι/Λγ rxii, oj u o υιχ,υηυ χ, v-*v χιΐ£ a χ«*ι * -+x -« ***^ i,u^aa, nvniii.v wano i wyjaławiono, po ccym cśeapzstctdpwαzp jałowym 3X 10_4M ro^worem Sm w 0,1 MHCl.
Prótkę IX, nsSm-OCa/NaLEDTMP, wytworcono c 630 mg EDTMP, 245 mg NaOH i 95 mg Ca(OH)2, clipfilicowazp i wyjałowiono, po ccym cśekpnstctupwrnp jałowym roctworem 3 X 10'4M Sm w 0,01 M HCl.
Każdy kompleks pścecnaacpnc Oo iniekcji wytworcono prcec dpOrzin 18,0 ml ro^woru Sm Oo odpowiedniego lip0ilicowazegp środka EDTMP. Końcowe stężenie kompleksu Sm-EDTMP w środku wynosiło 35 mg/ml. Środki stosowano w ciągu 15 minut oO wytworcenia, a ppcpoSałc camrożony roctwór prceczαacpnp Oo analicy. Analica środków stosowanych Oo ininkaji potwier0^, że iniekcji Opkpzywrzp prcy docelowych stężeniach.
Doświad^^ia p^prowad^o na młodych Opśpołych psach samcach o waOce 8,1-10,9 kg. Psy poddano wscyotkim bαOazipm Oicccczym prcec weterczaśca, ppcposrwipzp je prcec 30 dni w celu caαklimαtccpwaziα się w warunkach labpratρryjnych, caocacepipzp je powtórnie prceciw nosówce, wirusowemu cαpaleziu wątrpbc (αdezpwiśds typu 2), grypie śceapmej i parwpirdsρw'i ca pomocą scccepionki AOnzρimmuncr7rL (firmy Tech America, Biologics Corp.). Psy miały wytatuowane numery na uchu. Zastosowano procedurę opracowaną prcec Amencm Associαtipn dla Accreditatipz of Lróprasprc Animal Care. Testy pścnpśpwadcρzp w ssrzOrśdpwym labpratPśidm.
Jednemu wygłodzonemu psu samcowi, wybranemu pśccpadapwp, podano na arndce I. V. dawkę 30 mg/kg wagi ciała próóai VIII luó IX prcec cewnik wprowad^ny do żyły pOprpminnipwej. Miejsce do iniekcji óyło wygolone i pomyte lpcswplem pdkażrjjacm prced cewnikowaniem. Wstrccaiwanp c prędkością około 20 ml/min.. (70 mg/min.), tak że izieaaja trwała około 4 minut.
Dwóm innym psom samcom Beagle podano taką samą dawkę próóki VIII luó IX możliwie scyóko, c prędkością około 15 ml/min., stosując taką samą metodę inOucji, jak pρprcednip. Wykonano to po około 2 SygpOniaah od pierwsc^ iniekcji w aele pptwieśOceziα dprcnOzip ucyoaanych wyników Oρtcarących prędkości infuziE
Poorano pśóbai krwi c żyły scyjnej Oo analicy na pociom wapnia i całkowity pociom biαłkα w surowicy krwi, óecppŚśeOziρ prceO iniekcją, po cakpńaceniu iniekcji, a także po około 5,15,30 i 45 minutach orac po 1, 2 i 4 gρdcizrch oo iniekcji. Scyję od strony bśceoczej wygolono i pomyto ro^worem odkażającym jak powyżej. W tym ccαsin pbseśwpwazp efekty kliniacnn i w każdym punkcie mieścpzp sccbkpść tętna.
Ponieważ każda c tych procedur dptccccłα tylko pojedyn^ych psów, wydaje się, że sumaryccne tablice nie są odpowiednie.
Jednak, powolne wstścykiwrnin I. V. c scybkpścią 2,0 ml/min. (70 mg/min.) kompleksu Sm-EDTMP w Oawce 30 mg/kg wagi ciała próóai VIII luó IX nie dawało żadnych o^awów aliniacncch. Scyókość tętna wcrosła o 7-10% Ola każdego środka, jednak wynik ten rpcważαzp jedynie jako pśccałrO pdppwieOci na pρbudcenie, ponieważ sccóapść tętna psa może cminniać się cnαccnin w odpowieOn na bpdźae środowiskowe. Chociaż w całkowitym ppcipmie wapnia w surowicy óyły minimalne cmiany truOm je prcypisać lecceniu.
GOy sccókpść iniekcji wcśpoła Oo stosowanej pśaatycczie (około 15ml/min.) Ola każdej pśóbki cαpóseśwpwrzp pbjawc aliziccnn. U psa, który ptśccmαd pśóóaę VIII cαpbonrwpwαnp mimowolne ruchy mięśniowe, głównie Oeliaatze drżenie wocystaiah mięśni, wrac c intensywniejscym oddychaniem i skomleniem. Tc efekty cαacędy się po około 20 sekundach po izieaaji i trwały prcec około 2 minuty. Zachowanie psa wracało do normy po około 5 minutach po iniekcji. W tym acasie ocyóapść tętna wcrosła o 50%, a całkowity pociom wapnia oBniżył się, jednak ten spadek óył stosunkowo mały i spwarcyoccła mu ppdpóna cmiana w całkowitym ppcipmie biadaa w odśpw'iac. Nie można ócdp catem prcypisać ininkaji określonego wpływu na całkowity pociom wapnia.
Chociaż pies, który ptrcymrł pśóbaę IX także wcaαcywαł pbjawy kliziccze, nie wiadomo, ccy hyty to ruchy mimowolne, ccy óyły ahαśαktercotcazne dla oporu na pgrrziccezie, jak to tyło w pśccpαdau psa, który ptścymαł pśóbaę VIII. Pies wyaaccwad cwięaorpzą aktywność tylko prcec
165 699 około 30 sekund, a po około 100 sekundach po iniekcji zachowanie pasa wracało do normy. Szybkość tętna wzrosła tylko o około 13%. Poziom wapnia w surowicy wzrósł w okresie po iniekcji, ale towarzyszące zmiany w całkowitym poziomie białka utrudniają interpretację tego wyniku.
Reasumując psy, które otrzymały 30 mg/kg próbki VIII lub ΪΧ na drodze powolnej iniekcji dożylnej nie wykazywały żadnych objawów związanych z iniekcją. Gdy iniekcję wykonano szybko przy każdej próbce zaobserwowano objawy kliniczne. Bardziej wyraźne były efekty przy próbce VIII niż IX.
165 699
FIG. I
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarannia środa a radiofarmaeeutycnnego, poleaający aa eeakcji lignndu i radionuklidu, znamienny tym, że śrOipndaliO samaś-153, hrlm-166, iteśó-175, letet-177, itś-90 leó gaOrlin-159 poddaje się reakcji c ligandem, którym jest kwas eSylezpdiαminptetśrmntclezpOpsOρnowy, Ointclenotriam^nopentametclenoOosOonowc, hcdrokscetcloetclenodiaminotrimetclenoOpsOonowy, zitśclpSśimnSylezpOpsO'pzρwy, tris(2-rminpetclp)aminpheksrmettlenp0ps0pnpwc, 1-kaśópasyetylenodiaminotetrametclnnpOpsOpnpwy, óis(aminpetylppiperaccnp)tetrrmntylenρOpsOpnpwc leó 1,4,7,10-tetraazacyklododekanptetrametclenp0ps0pnpwc leó iah Oizjplpgiacnin dopuscaca^ sole, który cawiera pewną ilość wody, wytworcony kompleks camraża się i następnie rocmraża się prced użyciem.
- 2. Sossób wddłgg ^ηζ. 1 , zarni^ienyy tym , ńe Oo rodka a rarmąeeutąrznepo Oddaj e si ę Owdwrrtpśaipwy metal, który wpśPWdOcd się jednym c następujących sposoóów:A) Owuwdrtpśaipwy metal dodaje się do kompleksu radioaktywny metdl-ligrnO prced camrożeniem preparatu luó B) kompleks radioaktywny metal-ligdzO camraża się, następnie rocmraża się i potem dodaje się dwdwarSpścipwy metal i następnie ewentualnie pρwSóśzin camraża się po ccym ^cm^ża się środek, C) Owdwαrtośεipwc metal dodaje się do roctworu jonów metalu radioaktywnego, następnie do śaO.ipaatcwznep litworu dodaje się liganO i wytwrśca się kompleks, crmśrżr się kompleks i rocmraża się prceO użyciem luó D) dodaje się dwuwrśtpśaipwc metal w postaci chlorku luó wodorotlenku do ^^^, następnie ca pomocą casaOy ustawia się pH, lipOilicejj się roctwór i ρtrcymazc ίipoilicpwrzy środek, metal dwuwaśtpściρwc-ligrnd, rekonstytuuje się ca pomocą kwaśnego ro^woru crwierającngp jon metalu śaOipaatywzegp, camraża się kompleks, następnie rocmraża się go prced użyciem.
- 3.Sposób wedkg żarto/ . 1 albo 2 , znamienny tym, że ięę za pomocą cieMego azoto , suchego lodu luó układu aantpz-sdchc lód.
- 4.Sposób wedkg zasrcz, 1 aóbo 2 , ^Ł^^rn^^nlc, tym , żeaako iię samar-153 luó holm-166.
- 5. Sppoób według castrc. 4, czamiezzc tym, że jako śaOipzukliO stosuje się samar-HS.
- 6.Sposób wedkg zastoz, 1 aóbo 2 , znamienny tym , że jako ligand sposuje sęę kwas mizptntśrmetclezpOpoOpzpwc luó jego Oicjplρgiaczie dopuscccalne sole.
- 7.Sposób wedkg zastez , 2, ζπα^ιϊεηηγ tym , że aako m^te , dwuwastoan(owy sęę Fe2+,Mn2+ luó jony metali ciem αlaaliccnyah.
- 8.Spłosób wedkg zasrcz . 7 , ζηαΓηΐδηηγ tym , że aako o^i^y meiai - zeem α^ΐήχηγεί- spouuje sęBe2+, Mg, Ca2+, Sr2+ luó Ba2+.
- 9.Spoóób tjodług ^ηζ. 8 , zaπmiznc- tym , ee iapo ϊοη meiału item α^Ι^ηγ^ι stoje e się C^*.
- 10. Sposóó według castrc. 2 alóo 9, czaminzzy tym, że jako ligazO stosuje się kwas etclezpOiαmizpSeSśamnSylezpOpsOρnpwy a stosunek molowy metalu dwdwαśSpścipwegp Oo kwasu etylenoOiaminpsntśametylenpOρsOpzpwngp jest w craśesie 0,25-1.
- 11. Sposób wedhig zasUz , 10 , ζηαπΰείΜν tym, że stosunek mo^wy metek dvdlW'aΓtoś(iiowego Oo kwasu etclenpOiamizpSeSśαmetylezpfpsfpnpwegp jest w cakresie 0,5-1.
- 12. Sposób wedkg zastez . 11, ζηπήεηην tym , że stosunek rnoOowy metei , dwuwaΓtoyc(owego do kwasu etclezpOirminPteSΓametylenpfosfpzpweeP jest w cαaśesin 0,75-1.
- 13.Sposób wedkg zasrcz , 12 , znameenny tym , że ^Oo^unisk πιο^^ metek dwuwartoścóowego do kwasu etclezpdiamizpSeSrametylnzpίpsfρnpwegp jest w cαaresie 0,9-1.
- 14. Sposób wedkg zatrre . 2 , ζΜΐηίεηη)1 tym , ż, w etepib E^ako kwaźny n^wo, spoeuj- ię, roctwór kwasu solnego o stężeniu 0,001 N Oo 1N.
- 15. Sposób wedkg zasrcz , 14 , znaπiΐenny tym , że stosuie sęę roztwór kwasu solnego o stężemu 0,01 Oo 0,1 N.165 699 3 ló.Sposób według zastrz. 1 albo2 .znamienny tym, ze poddaje się reakcji samar-153 z kwasem etylenodiaminotetrametylenofosfonowym lub jego firaologicrnie dopuszczalnymi solami.
- 17. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poddaje się reakcji holm-166 z kwasem etylenodiaminotetrametylenofosfonowym lub jego fizjologicznie dopuszczalnymi solami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53887190A | 1990-06-18 | 1990-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL290717A1 PL290717A1 (en) | 1992-02-24 |
| PL165699B1 true PL165699B1 (pl) | 1995-01-31 |
Family
ID=24148781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91290717A PL165699B1 (pl) | 1990-06-18 | 1991-06-18 | Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5762907A (pl) |
| EP (1) | EP0462787B1 (pl) |
| JP (2) | JP3636728B2 (pl) |
| KR (1) | KR100219964B1 (pl) |
| CN (1) | CN1033143C (pl) |
| AT (1) | ATE123955T1 (pl) |
| AU (2) | AU651112B2 (pl) |
| BR (2) | BR9102579A (pl) |
| CA (1) | CA2044812C (pl) |
| CS (1) | CS184291A3 (pl) |
| CY (1) | CY1891A (pl) |
| DE (1) | DE69110554T2 (pl) |
| DK (1) | DK0462787T3 (pl) |
| EG (1) | EG19862A (pl) |
| ES (1) | ES2073678T3 (pl) |
| FI (1) | FI101044B (pl) |
| GR (1) | GR3017430T3 (pl) |
| HK (1) | HK80496A (pl) |
| HU (1) | HU226897B1 (pl) |
| IE (1) | IE71023B1 (pl) |
| IL (1) | IL98536A (pl) |
| IS (1) | IS1704B (pl) |
| MC (1) | MC2260A1 (pl) |
| NO (1) | NO302510B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ238547A (pl) |
| PH (1) | PH30975A (pl) |
| PL (1) | PL165699B1 (pl) |
| PT (1) | PT97996B (pl) |
| RU (1) | RU2095085C1 (pl) |
| SA (1) | SA92120343B1 (pl) |
| SK (1) | SK279598B6 (pl) |
| ZA (1) | ZA914615B (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| CN1065769C (zh) * | 1997-07-03 | 2001-05-16 | 中国原子能科学研究院 | 一种放射性药物制剂的制备方法 |
| CN1092962C (zh) * | 1998-01-26 | 2002-10-23 | 贾伟 | 一种减轻骨及骨关节疾病疼痛的药物 |
| RU2164420C2 (ru) * | 1999-02-10 | 2001-03-27 | Государственный научный центр Российской Федерации Физико-энергетический институт им. акад. А.И. Лейпунского | Способ получения радиотерапевтического препарата |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| RU2162714C1 (ru) * | 2000-06-20 | 2001-02-10 | Государственный научный центр РФ - Институт биофизики | Радиофармацевтическая композиция |
| AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| RU2205030C2 (ru) * | 2001-02-13 | 2003-05-27 | Осминин Александр Георгиевич | Средство для рентгенологического исследования |
| RU2191033C1 (ru) * | 2001-05-24 | 2002-10-20 | Юминов Олег Аркадьевич | Радиофармацевтический препарат "астат-211" для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы |
| RU2182022C1 (ru) * | 2001-05-24 | 2002-05-10 | Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ | Способ лечения онкологических заболеваний щитовидной железы |
| US6567492B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-05-20 | Eastern Isotopes, Inc. | Process and apparatus for production of F-18 fluoride |
| US7018614B2 (en) * | 2002-11-05 | 2006-03-28 | Eastern Isotopes, Inc. | Stabilization of radiopharmaceuticals labeled with 18-F |
| ES2347535T3 (es) | 2002-11-05 | 2010-11-02 | Ion Beam Applications S.A. | Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol. |
| RU2297247C2 (ru) * | 2005-06-20 | 2007-04-20 | Государственное учреждение "Институт химии твердого тела" Уральского отделения Российской академии наук | Средство для контрастирования при рентгенодиагностике (варианты) |
| MY176175A (en) * | 2013-05-13 | 2020-07-24 | Vision Global Holdings Ltd | Pharmaceutical composition comprising modified hemoglobin-based therapeutic agent for cancer targeting treatment and diagnostic imaging |
| CA2926652C (en) | 2013-10-07 | 2021-07-20 | Isotherapeutics Group, Llc | High purity therapeutic bone agents |
| KR102668112B1 (ko) * | 2014-12-04 | 2024-05-23 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 방사성 약제로부터의 아세트알데히드의 제거 방법 |
| RU2593017C1 (ru) * | 2015-04-23 | 2016-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения радиофармацевтического препарата "астат-211" |
| WO2016187514A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Actinium Pharmaceueuticals, Inc. | Infusion administration of conjugated monoclonal antibodies |
| US11369700B2 (en) * | 2015-05-25 | 2022-06-28 | IGL Pharma Inc. | DOTMP kit formulations for radioisotopes |
| EP3302496B1 (en) | 2015-05-25 | 2021-01-06 | IGL Pharma, Inc. | Dotmp kit formulations for radioisotopes |
| RU2757258C1 (ru) * | 2020-09-28 | 2021-10-12 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ) | Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018883A (en) * | 1975-03-10 | 1977-04-19 | Nichols Institute For Endocrinology | Thyroxine (T4) radioimmunoassay |
| CA1050425A (en) * | 1975-06-26 | 1979-03-13 | Mallinckrodt | Radioimmunoassay methods for the determination of l-triiodothyronine and thyroxine |
| US4301140A (en) * | 1979-12-14 | 1981-11-17 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical method for monitoring kidneys |
| US4341755A (en) * | 1980-07-15 | 1982-07-27 | Immuno Nuclear Corporation | Parathyroid radioimmunoassay |
| US4457602A (en) * | 1981-04-20 | 1984-07-03 | Olympus Optical Company Ltd. | Multiple light emission control system utilizing electronic flashes |
| US4411881A (en) * | 1982-07-12 | 1983-10-25 | New England Nuclear Corporation | Composition and method for stabilizing radiolabeled compounds using thiocarbonylated diethylenetriamines |
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| ZA852799B (en) * | 1984-06-04 | 1986-12-30 | Dow Chemical Co | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| GB8510726D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-26 | Amersham Int Plc | Stabilised radio-labelled compounds |
| US4752464A (en) * | 1985-06-07 | 1988-06-21 | Cadema Medical Products, Inc. | Treatment of arthritis, including rheumatoid arthritis, with radioactive isotopes |
| NZ222304A (en) * | 1987-05-18 | 1990-10-26 | Dow Chemical Co | Suppression of bone marrow using samarium-153, gadolinium-159 or holmium-166 complexes |
| US4853209A (en) * | 1987-05-18 | 1989-08-01 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| EP0367787B2 (en) * | 1987-06-30 | 1999-01-27 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as x-ray contrast agents |
| US4882142A (en) * | 1988-12-19 | 1989-11-21 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| US5219556A (en) * | 1990-07-09 | 1993-06-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes |
-
1991
- 1991-06-11 MC MC912192A patent/MC2260A1/fr unknown
- 1991-06-14 PH PH42625A patent/PH30975A/en unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238547A patent/NZ238547A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 IS IS3717A patent/IS1704B/is unknown
- 1991-06-14 SK SK1842-91A patent/SK279598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CS CS911842A patent/CS184291A3/cs unknown
- 1991-06-14 BR BR919102579A patent/BR9102579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-17 CN CN91104343A patent/CN1033143C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 FI FI912933A patent/FI101044B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 IL IL9853691A patent/IL98536A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 JP JP14473591A patent/JP3636728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 RU SU914895658A patent/RU2095085C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 HU HU9102011A patent/HU226897B1/hu unknown
- 1991-06-17 AU AU78470/91A patent/AU651112B2/en not_active Expired
- 1991-06-17 PT PT97996A patent/PT97996B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 KR KR1019910010012A patent/KR100219964B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 NO NO912345A patent/NO302510B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044812A patent/CA2044812C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 ZA ZA914615A patent/ZA914615B/xx unknown
- 1991-06-17 IE IE205791A patent/IE71023B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 DE DE69110554T patent/DE69110554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 PL PL91290717A patent/PL165699B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 AT AT91305485T patent/ATE123955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 EP EP91305485A patent/EP0462787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 DK DK91305485.4T patent/DK0462787T3/da active
- 1991-06-18 ES ES91305485T patent/ES2073678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 EG EG37491A patent/EG19862A/xx active
-
1992
- 1992-01-19 SA SA92120343A patent/SA92120343B1/ar unknown
-
1993
- 1993-10-07 US US08/133,806 patent/US5762907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-06 AU AU64559/94A patent/AU665911B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-09-18 GR GR950402555T patent/GR3017430T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-09 HK HK80496A patent/HK80496A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 CY CY189196A patent/CY1891A/xx unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101169-6A patent/BR1101169A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-11 JP JP2001314293A patent/JP2002114712A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL165699B1 (pl) | Sposób wytwarzania srodka radiofarmaceutycznego PL PL | |
| EP3498308B1 (en) | Complex comprising a psma-targeting compound linked to a lead or thorium radionuclide | |
| US7335154B2 (en) | Radiotherapy | |
| ES2268888T3 (es) | El uso de radio-223 para dirigirse a tejidos calcificados para paliacion del dolor y terapia de cancer oseo. | |
| AU2001267734A1 (en) | Radiotherapy | |
| AU650944B2 (en) | Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors | |
| WO2011149844A1 (en) | Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone | |
| JP2021113207A (ja) | 放射性同位体用ｄｏｔｍｐキット製剤 | |
| KR100430061B1 (ko) | 글루코스 유도체에 방사성 동위원소가 표지된 착화합물 및이를 생산하기 위한 조성물이 포함된 키트 | |
| US12268758B2 (en) | DOTMP kit formulations for radioisotopes | |
| RU2162714C1 (ru) | Радиофармацевтическая композиция | |
| KR100417218B1 (ko) | ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품 | |
| HK40008701B (en) | Complex comprising a psma-targeting compound linked to a lead or thorium radionuclide | |
| Weininger et al. | Technetium-99m-BIDA. A potential cholescintigraphic agent for icteric patients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050618 |