KR100417218B1 - ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품 - Google Patents

ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품 Download PDF

Info

Publication number
KR100417218B1
KR100417218B1 KR10-2001-0033082A KR20010033082A KR100417218B1 KR 100417218 B1 KR100417218 B1 KR 100417218B1 KR 20010033082 A KR20010033082 A KR 20010033082A KR 100417218 B1 KR100417218 B1 KR 100417218B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tricarbonyl
cysteine
derivatives
renal
minutes
Prior art date
Application number
KR10-2001-0033082A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020094699A (ko
Inventor
박경배
김영미
홍영돈
최상무
장범수
Original Assignee
한국원자력연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국원자력연구소 filed Critical 한국원자력연구소
Priority to KR10-2001-0033082A priority Critical patent/KR100417218B1/ko
Publication of KR20020094699A publication Critical patent/KR20020094699A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100417218B1 publication Critical patent/KR100417218B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Abstract

본 발명은99mTc 트리카보닐 시스테인(tricarbonyl cystein) 또는 그 유도체를 포함하는 신장기능 진단용 방사성 의약품에 관한 것이다. 본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체는 체내에서 신장을 통하여 빠르게 체외로 배출되며, 신장에서의 배출기전 중 신세뇨관에서의 능동적 분비에 의존율이 높아 신장기능 검사 특히 신장 세뇨관의 능동적 분비 기능을 검사하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를 포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품{Radiopharmaceuticals containing Tc-99m tricarbonyl cystein or derivatives thereof for renal function diagnosis}
본 발명은99mTc 트리카보닐 시스테인(tricarbonyl cystein) 또는 그 유도체를 포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품에 관한 것이다. 본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체는 체내에서 신장을 통하여 빠르게 체외로 배출되며,신장에서의 배출기전 중 신세뇨관에서의 능동적 분비에 의존율이 높아 신장기능 검사 특히 신장 세뇨관의 능동적 분비 기능을 검사하는데 유용하게 사용될 수 있다.
신장은 신체 내에서 배설, 조절, 내분비기능 등을 담당하여, 체내의 항상성을 유지하는 주요장기이다. 심박출량의 약 20-25%를 차지하는 혈류가 신장을 경유하는데, 이때 혈중에 들어있는 체내의 불필요한 물질을 소변을 통하여 체외로 배설시키는 작용을 하며 전해질, 산염기평형, 수소이온농도, 세포외액용적 등도 역시 신장의 기능에 의해 조절되고 있다. 따라서 신장의 기능에 대한 평가는 매우 중요하나, 실제 비침습적으로 정확하게 그 기능을 확인하는 데에는 어려움이 많은 실정이다.
신장의 배설기전은 사구체를 통한 수동적 분비기전인 사구체 여과와 능동적분비기전인 신세뇨관분비로 나눌 수 있다. 사구체여과를 통해 보통 성인의 경우 하루에 170-200 ℓ에 달하는 무단백 여과액이 걸러진다. 그 중 99%는 다시 세뇨관에서 재흡수되고 나머지 1%와 세뇨관 분비액을 포함하여 하루 1.5-2 ℓ의 소변이 생성되어 체외로 배출된다. 사구체에서의 여과는 생리적 필터작용에 의해 나타나지만 세뇨관에서의 분비는 능동적인 활동으로 ATP를 활용하는 펌프의 작용에 의한 것으로 알려져 있다. 예전에는 특정 물질의 사구체여과율 및 청소율 등을 구하여 신장의 기능을 평가하였으나, 이들 물질을 분석하는 데에는 복잡한 과정으로 인해 정확도가 떨어져 어려움이 많았다. 현재에는 정밀한 기기, 특히 핵의학 영상기기의 발달로 신장기능을 검사하는데 방사성의약품을 이용한 영상판독에 의한 검사가많이 활용되고 있다. 이러한 방사성의약품을 이용한 핵영상진단은 실시간으로 빠르게 진단 및 분석이 가능하므로 신장기능 진단 분야에 많이 활용되고 있다.
핵의학 분야에서 쓰이고 있는 방사성 동위원소는 크게 치료용 동위원소와 진단용 동위원소로 나눌 수 있다. 치료용 동위원소는 베타선을 방출하여 세포를 죽일 수 있는 동위원소로서 Sr-89, P-32, Y-90, Ho-166, Re-188, Sm-153 등이 사용되고 있다. 진단용 동위원소는 감마선을 방출하는 동위원소로서 Co-60, Cs-137 및 Tc-99m 등이 있으며, 체외에서 상기 감마선을 검출하여 영상으로 보여주는 카메라를 이용하여 검출할 수 있다. 이중에서 Tc-99m(99mTc)은 140 keV의 적절한 감마에너지와 6.02시간의 비교적 짧은 반감기의 핵종특성을 가지며99Mo-99mTc 제너레이터(generator)의 보급으로 저렴한 가격에 손쉽게 구할 수 있어 영상진단에 사용하기에 매우 이상적인 방사성 동위원소이다. 따라서 핵의학적으로 여러 질병을 진단하는 방법에 많은 조직특이성99mTc복합체들이 현재 폭넓게 사용되고 있다.
신장의 사구체여과제로 알려져 있는 상용화된 방사성의약품으로는99mTc-DTPA(diethylenetriamine)가 있으며, 신세뇨관 제제로는131/123I-OIH(orthoiodohippyrate)와99mTc-MAG3(mercaptoacetyltriglycine) 등이 있고 최근에는99mTc-EC(L,L-ethylene-L-dicystein)에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 종래에 사용되던131I-OIH는 신세뇨관에서 분비되는 약물로 널리 알려진 파라 아미노 히푸르산(para-amino hippuric acid)과 유사한 구조를 가지고 있어서 신장의 근위부 세뇨관을 통하여 분비가 이루어진다.131I-OIH는 매우 빠르게 신장을 통해 배출되는데 20%는 사구체 여과에 의해 80%는 근위곡세뇨관 분비로 배설되며 투여량의 약 70%가 35분 이내에 소변으로 배설된다. 그러나 사용되는 동위원소인131I는 364 keV의 높은 감마에너지를 방출하므로 감마선 영상의 해상력이 나쁘며, 606 keV의 베타붕괴가 89%의 높은 비율로 나타나며 반감기가 8.04일로 길어 과도한 피폭에 노출될 우려가 있으므로 많은 양의 방사능을 투여할 수 없는 단점이 있다. 또한123I-OIH는 베타선의 방출이 없고 좋은 영상을 얻을 수 있으나 사이클로트론에서 생산하여야 하므로 값이 매우 비싼 단점을 갖고 있다. 반면,99mTc 표지화합물인99mTc-MAG3는131I-OIH에 비해 혈장단백과의 결합이 많아 혈장제거율이 적고 표지시에 가열반응을 시켜야 되는 등의 번거로움과 비교적 높은 가격 등의 단점을 갖고 있으나, 체내에서의 분포양상이131I-OIH와 유사하고 신장영상의 해상력이 훨씬 좋은 장점이 있어서131/123I-OIH를 대체하여 신세뇨관제제로 널리 사용되고 있으며 특히, 이식신장의 기능평가시에도 널리 사용되고 있다. 최근에 활발히 연구되고 있는99mTc-EC는99mTc-MAG3에 비하여 높은 청소율을 나타내며131I-OIH에 비하여 낮은 혈장단백 결합율을 나타내는 것으로 보고되고 있어 기존의131/123I-OIH나99mTc-MAG3에 비하여 보다 우수할 것으로 예상되나 아직 상용화에 이르지는 못하고 있다(Justin K. Moran,Semi. Nucl. Med.,1999, 29(2), 91-101). 상기의 방사성의약품 중 가장 우수한 특성을 지닌 것으로 보이는99mTc-EC의 경우, 신세뇨관 억제물질인 프로베네시드(probenecid)에 의해 배출이 억제되는 정도는 25 ㎎/㎏의 농도로 약물주입 10분전에 정맥주사하였을 경우 미처치군의 78%에 비해 약 25%가 감소된 53%로 나타나 신세뇨관에서의 능동적 수송이외에 사구체여과에 의한 배출이 이루어짐을 알 수 있다(Verbruggen A. et al.,J. Nucl. Med.,1992, 33(4), 551-557). 따라서 신기능 진단 및 이식신장의 기능평가의 효율을 높이기 위해서는 보다 보편화된 방사성 동위원소인99mTc에 표지가 가능하며, 신세뇨관에서의 능동적 수송에 의한 배출의존율이 보다 높은 방사성의약품을 개발하는 것이 앞으로의 개선방향이라 할 수 있다.
현재 거의 대부분의99mTc 표지화합물은 Tc(Ⅴ)나 Tc(Ⅲ)를 기초로 활용되고 있는데, 이는 낮은 산화상태를 나타내는99mTc화합물은 출발물질인 Tc(Ⅶ)에서 Tc(Ⅰ)상태로 환원시키는 것을 조절하기가 어렵기 때문이다. 최근 Roser Alberto 등은 생체분자를 표지하기 위한 전구체로서 (Ⅰ)가의 낮은 산화상태를 갖는99mTc-트리카보닐 복합체를 합성하였다고 보고하였다(Alberto R. et al.,J. Am. Chem. Soc.,1998, 120, 7987-7988; Egli A. et al.,J. Nucl.Med.,1999, 40(11), 1913-1917; Alberto R. et al.,Radiochimica Acta.,1997, 79, 99-103; Alberto R. et al.,J. Organometallic chem.,1995, 493, 119-127; Reisgys M. et al.,Bioorganic medicinal chemistry letters,1997, 7(17), 2243-2246). 이들은 물 및 공기중에서 안정한99mTc(CO)3(H2O)3 +를 생리식염수에 녹아있는99mTcO4 -로부터 1 기압의 CO가스를 이용하여 직접 카르보닐화하여 합성하였으며, 이러한99mTc(CO)3(H2O)3 +를 활용한 새로운 펩타이드 표지방법은 높은 비방사능에서도 수용체친화도와 대사와 같은 생리적 특성에 최소의 영향을 미치며 다른 펩타이드들에도 적용가능한 것으로 보고하였다.
아미노산은 많은 생체필수과정에 관련되기 때문에 생리적으로 매우 매력적인 물질이다. 아미노산은 체내에서 뇨를 통하여 주로 배출되는 것으로 알려져 있는데, 많은 연구자들이 다양한 목적으로 사용된99mTc-아미노산이 빠르게 신장을 통해 배설됨을 보고하였으나, 현재 상품화되어 널리 사용되고 있는131/123I-OIH나99mTc-MAG3와 같은 신장기능 검사제를 대체할 정도의 성공은 나타내지 못하였다(Chakravarty, M. et al.,J. Inorg. Chem.,1990, 39, 43-57; Chakravarty, M. et al.,J. Inorg. Chem.,1988, 34, 25-40).
이에, 본 발명자들은99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체들에 대한 표지법 및 체내활성을 연구하던 중99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체들이 체내에서 빠르게 신장을 통해 배출됨을 확인하였으며, 또한 세뇨관분비 억제물질인 프로베네시드(probenecid)의 투여가 신장배출속도에 미치는 영향에 관한 연구결과 및99mTc-MAG3와의 비교를 통해 그 배출기전이 주로 신세뇨관에서의 능동적 수송에 의한 작용에 의한다는 것과99mTc-MAG3보다도 신세뇨관에서의 능동적 수송에 보다 높은 비율로 의존하여 배출된다는 것을 밝혀99mTc-트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 신장기능 진단에 유용하게 사용할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신장기능 검사 특히 신장 세뇨관의 능동적 분비 기능을 검사하는데 유용한 신장기능 진단용 방사성의약품을 제공하는 것이다.
도 1은99mTc 트리카보닐 시스테인 복합체를 주입한 토끼의 감마 카메라 영상을 나타낸 것이고,
도 2는99mTc 트리카보닐 시스테인 복합체를 주입한 토끼의 신장기능곡선을 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은99mTc 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를 포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 방사성동위원소99mTc 전구체 중 보다 안정하고 생체물질과 결합이 용이한 것으로 알려진 하기화학식 1의 99mTc 트리카보닐 전구체를 Alberto 등(Alberto R. et al.,J. Am. Chem. Soc.,1998, 120, 7987-7988)의 방법을 개선하여 합성하였으며, 여기에 0.1-100 mM의 하기화학식 2의 시스테인 및 그 유도체 용액을 첨가하여99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 얻었다.
99mTc 트리카보닐 시스테인은화학식 3으로 표시되어 있고 대표적인99mTc 트리카보닐 시스테인의 유도체는화학식 4로 표시되어 있다.
99mTc 트리카보닐 전구체
시스테인 및 그 유도체
상기화학식 2에서
R1은 H, CH3또는 알킬기이고,
R2는 H, acetyl(COCH3), acyl(R-CO-) 또는 알킬기이며,
R3는 thiol(SH), sulfonyl(SHO3), sulfinyl(SHO2) 또는 알킬기이다.
99mTc 트리카보닐 시스테인
대표적인99mTc 트리카보닐 시스테인 유도체
본 발명자들은99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 신장기능의 진단에 사용할 수 있는지 확인하기 위하여, 먼저 동물체내에서의 분포를 확인하였다.
마우스를 l용한 체내분포실험 결과, 정맥주사 후 5분이 지난 뒤 방사능은 신장에서 30.2 %ID/g로 가장 높았고 간장, 혈액, 방광(뇨) 순으로 나타나99mTc 트리카보닐 시스테인이 생체내에서 빠르게 신장 또는 방광으로 이동하는 것을 알 수 있었다. 또한 90분이 지난 뒤에는 간장에서 0.2 %ID/g, 신장 및 혈액에서 각각 0.14 %ID/g을 나타내어 짧은 시간안에99mTc 트리카보닐 시스테인이 체외로 배설됨을 알 수 있었다(표 1참조).
다음으로, 본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체인99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸에스테르(99mTc tricarbonyl cystein methylester)의 신장에서의 배출속도를 수컷 토끼를 모델로 사용하여 확인하였다.
그 결과, 주사 후 30분 이내에 신장과 방광을 통해 대부분의99mTc 트리카보닐 시스테인이 체외로 배설되었다(도 1참조). 또한 , 주사 후 30분 후에 신장에서의 방사능이 배후 방사능에 근접하는 수준으로 감소하여99mTc 트리카보닐 시스테인이 빠르게 뇨로 배설되는 것을 확인하였다(도 2참조). 또한 Tmax및 T1/2이 각각 2.86± 0.88분, 3.78±1.12분으로 나타나 신장과 방광을 통하여 대부분의99mTc 트리카보닐 시스테인이 빠르게 체외로 배설됨을 확인할 수 있었으며(표 2참조), 아울러99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸 에스테르의 신장기능곡선에서도 Tmax및 T1/2이 각각 2.5분 및 4.2분으로 나타나99mTc 트리카보닐 시스테인의 유도체도99mTc 트리카보닐 시스테인과 동일한 유형으로 빠르게 신장을 통하여 뇨로 배출됨을 확인하였다.
아울러, 본 발명자들은 본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체의 신장에서의 배출기전을 확인하기 위하여, 신세뇨관 분비 억제물질이99mTc 트리카보닐 시스테인의 신장으로 부터의 배출속도에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과,99mTc 트리카보닐 시스테인은 신세뇨관 분비억제물질을 처리하지 않은 군에서는 Tmax및 T1/2가 각각 2.33±0.56분, 4.30±0.79분으로 나타나 빠르게 신장과 방광을 통하여 대부분의99mTc 트리카보닐 시스테인이 체외로 배설됨을 확인할 수 있었다. 그러나 신세뇨관 분비억제물질을 처리한 군에서는 Tmax및 T1/2가 각각 2.30±0.17분, 17.03±2.47분으로 나타나 프로베네시드 처리에 의해 T1/2값이 유의한 정도(p<0.0001)로 증가하였다(표 3참조). 상기 결과는99mTc 트리카보닐 시스테인의 배출이 프로베네시드에 의해 상당부분 억제되었음을 의미하며 따라서99mTc 트리카보닐 시스테인이 주로 신세뇨관의 분비작용에 의해 체외로 배출된다는 것을 확인할 수 있었다.99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸 에스테르의 경우에도 프로베네시드를 처리하였을 경우 Tmax및 T1/2이 각각 3.2분, 8.6분으로 나타났다.
본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품은 임상적용시 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체는 임상적용시 0.1-100 mM 농도가 가능하나 1.0-10 ㎎/㎖ 농도의 시스테인 및 그 유도체를 1-10 mCi/㎖의99mTc 트리카보닐 전구체에 표지하여 활용하는 것이 바람직하다.
본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 상기 용량 용법으로 토끼에 주사하여 시험수행한 결과, 치사 또는 독성반응을 나타내는 동물은 발견되지 않았으며 본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체는 안전한 것으로 사료된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 99m Tc 트리카보닐 시스테인의 제조
본 발명에서는 방사성동위원소99mTc 전구체 중 보다 안정하고 생체물질과 결합이 용이한 것으로 알려진99mTc 트리카보닐 전구체를 Alberto 등(Alberto R. et al.,J. Am. Chem. Soc.,1998, 120, 7987-7988)의 방법을 개선하여 합성하였으며, 여기에 0.1-100 mM의 시스테인 및 그 유도체 용액을 첨가하여 하기화학식 1로 표시되는99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체를 얻었다.
<실험예 1> 마우스를 이용한 99m Tc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체의 체내분포 확인
99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체의 동물체내에서의 분포를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
6마리의 수컷 ICR마우스를 이용하여 체내분포실험을 실시하였다. 마리당 0.74 MBq(0.02 mCi)의99mTc 트리카보닐 시스테인을 꼬리정맥을 통해 주입하였고 5분 및 90분이 경과한 후에 각각 3마리씩의 마우스를 에테르를 이용하여 심마취 상태에서 희생시키고 혈액 및 주요장기(간장, 비장, 신장, 방광, 폐, 심장)를 적출하여 각각의 장기별 무게를 측정한 후 우물형 섬광계수기(Canberra, CanberraIndustries Inc. Model 2071A, USA)를 이용하여 방사능을 계수하였다. 총투여 방사능에 대한 각 장기의 방사능 비율을 계산하고 그 결과를 각 장기 무게 g당 섭취 백분율(percent of injected dose/gram, %ID/g)로 표시하여 하기표 1에 나타내었다.
기관 또는 조직 각 장기 무게 g당 섭취 백분율(%ID/g)a
5분 후 90분 후
혈액 3.56±1.40 0.14±0.04
신장 30.20±4.75 0.14±0.04
방광(뇨) 4.30±6.98 0.02±0.02
간 18.49±2.30 0.22±0.06
비장 2.14±0.29 0.05±0.00
심장 1.64±0.44 0.05±0.04
폐 1.65±0.44 0.05±0.01
위장관 1.41±0.25 0.04±0.01
a : 평균±표준편차(n=3)
표 1에서 볼 수 있듯이, 정맥주사 후 5분이 지난 뒤 방사능은 신장에서 30.2 %ID/g로 가장 높았고 간장, 혈액, 방광(뇨) 순으로 나타나99mTc 트리카보닐 시스테인이 생체내에서 빠르게 신장 또는 방광으로 이동하는 것을 알 수 있었다. 또한 90분이 지난 뒤에는 간장에서 0.2 %ID/g, 신장 및 혈액에서 각각 0.14 %ID/g을 나타내어 짧은 시간안에99mTc 트리카보닐 시스테인이 체외로 배설됨을 알 수 있었다.
<실험예 2> 토끼를 이용한 99m Tc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체의 신장기능곡선 작성
99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체인99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸에스테르(99mTc tricarbonyl cystein methylester)의 신장에서의 배출속도를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
99mTc 트리카보닐 시스테인군에서는 수컷 토끼 네 마리(뉴질랜드 화이트종; 평균체중 2731.2±52.9 g)에 케타민(유한양행) 25 ㎎/㎏과 럼푼(바이엘 코리아) 6 ㎎/㎏을 각각 근육주사하여 마취시킨 후,99mTc 트리카보닐 시스테인 37 MBq(1 mCi)/0.5 ㎖을 꼬리정맥을 통해 주입하였다. 이후 30분 동안 감마 카메라(Diacam, Simense, Germany)로 전신 촬영하여 약물의 생체내 분포를 확인하였다. 이 때 사용된 감마 카메라는 평행구멍형 조준기가 장착된 카메라로서 에너지 수준을 140 keV로 설정하고 식별 영역폭(window width)을 10%로 하여 저에너지 범용 콜리메이터를 장착하여 사용하였다. 시험물질을 주입한 후 30분간 ICON 시스템(Simense, Germany)을 통해 전신을 촬영하여 약물의 생체내 분포를 확인하였다.
또한 토끼의 좌우신장에 각각 관심영역(ROI, Region of Interest)을 설정하여 시간-방사능 곡선을 얻었다. 상기 얻어진 시간-방사능 곡선으로부터 컴퓨터시스템(ICON)을 이용하여 신장에 대한 최대 분포시간(Tmax)과 반감기(T1/2)를 구하였으며, 그 결과를표 2에 나타내었다.
Tmax(min) T1/2(min)
Left Right Total Left Right Total
2.89±0.89a 2.83±1.00 2.86±0.88 3.64±1.14 3.90±1.25 3.78±1.12
a : 평균 표준편차(n=4)
그 결과,도 1에서 볼 수 있듯이 주사 후 30분 이내에 신장과 방광을 통해 대부분의99mTc 트리카보닐 시스테인이 체외로 배설되었다. 또한도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 주사 후 30분 후에 신장에서의 방사능이 배후 방사능에 근접하는 수준으로 감소하여99mTc 트리카보닐 시스테인이 빠르게 뇨로 배설되는 것을 확인하였다. 또한 Tmax및 T1/2이 각각 2.86± 0.88분, 3.78±1.12분으로 나타나 신장과 방광을 통하여 대부분의99mTc 트리카보닐 시스테인이 빠르게 체외로 배설됨을 확인할 수 있었으며(표 2), 아울러99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸 에스테르의 신장기능곡선에서도 Tmax및 T1/2이 각각 2.5분 및 4.2분으로 나타나99mTc 트리카보닐 시스테인의 유도체는99mTc 트리카보닐 시스테인과 동일한 유형으로 빠르게 신장을 통하여 뇨로 배출됨을 확인하였다.
<실험예 3> 99m Tc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체의 배출기전 확인
본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인의 신장에서의 배출기전을 확인하기 위하여, 신세뇨관 분비 억제물질인 프로베네시드(probenecid, Sigma Chemical Co. (St. Louis, USA))를 투여하여99mTc 트리카보닐 시스테인의 신장으로 부터의 배출속도에 미치는 영향을 확인하였다. 이때, 비교군으로는99mTc-MAG3(Mallinckrodt Medical, Inc. (St. Louis, USA))를 사용하였다.
99mTc 트리카보닐 시스테인 실험군으로 수컷 토끼 여섯 마리(뉴질랜드 화이트종; 평균체중 1996.0±108.6 g)를 각각 3마리씩 나누어 한 실험군에서는 신세뇨관 분비 억제물질인 프로베네시드를 20 ㎎/㎏으로 투여하고 10분 후실험예 2에서와 동일한 방법으로99mTc 트리카보닐 시스테인의 신장기능곡선을 얻었으며, 다른 한 실험군에서는 프로베네시드를 처리하지 않고99mTc 트리카보닐 시스테인의 신장기능곡선을 얻어 이들의 신장기능곡선을 각각 비교하여 프로베네시드 처리가99mTc 트리카보닐 시스테인의 신장배설에 미치는 영향을 확인하였으며, 그 결과를 하기표 3에 나타내었다.
또한99mTc-MAG3를 사용한 비교군으로는 수컷 토끼 여섯 마리(뉴질랜드 화이트종; 평균체중 2544.1±67.8 g)를 각각 3마리씩 나누어 상기에서와 같이 한 군에서는 신세뇨관 분비억제물질인 프로베네시드를 20 ㎎/㎏으로 투여하고, 다른 한 군에서는 프로베네시드를 투여하지 않고99mTc-MAG3의 신장기능곡선을 얻어 이들의 신장기능곡선을 각각 비교하여 프로베네시드 처리가99mTc-MAG3의 신장배설에 미치는 영향을 조사하였으며, 그 결과를 하기표 4에 나타내었다. 상기에서 얻은 실험결과들을 상호 비교하여 각 약물들의 신장배출기전에서 신세뇨관에서의 능동적 분비가 차지하는 비율을 상호 비교하였다.
프로베네시드 비투여군 프로베네시드 투여군
Tmax(min) T1/2(min) Tmax(min) T1/2(min)
2.33±0.56a 4.30±0.79 2.30±0.17 17.03±2.47**
a : 평균±표준편차(n=3)
** : p<0.0001
그 결과,99mTc 트리카보닐 시스테인은 프로베네시드를 처리하지 않은 군에서는 Tmax및 T1/2가 각각 2.33±0.56분, 4.30±0.79분으로 나타나 빠르게 신장과 방광을 통하여 대부분의99mTc 트리카보닐 시스테인이 체외로 배설됨을 확인할 수 있었다. 그러나 프로베네시드를 처리한 군에서는 Tmax및 T1/2가 각각 2.30±0.17분,17.03±2.47분으로 나타나 프로베네시드 처리에 의해 T1/2값이 유의한 정도(p<0.0001)로 증가하였다(표 3). 상기 결과는99mTc 트리카보닐 시스테인의 배출이 프로베네시드에 의해 상당부분 억제되었음을 의미하며 따라서99mTc 트리카보닐 시스테인이 주로 신세뇨관의 분비작용에 의해 체외로 배출된다는 것을 확인할 수 있었다.99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸 에스테르의 경우에도 프로베네시드를 처리하였을 경우 Tmax및 T1/2이 각각 3.2분, 8.6분으로 나타났다.
프로베네시드 비투여군 프로베네시드 투여군
Tmax(min) T1/2(min) Tmax(min) T1/2(min)
1.76±0.66a 2.57±0.72 2.37±0.71 3.57±0.39**
a : 평균±표준편차(n=3)
** : 0.01<p<0.05
또한표 4에 요약한 바와 같이99mTc-MAG3는 프로베네시드를 처리하지 않은 대조군에서는 Tmax및 T1/2가 각각 1.76±0.66분, 2.57±0.72분으로 나타났으나, 프로베네시드를 처리한 실험군에서는 Tmax및 T1/2가 각각 2.37±0.71분, 3.67±0.39분으로 나타나 프로베네시드 처리에 의해 T1/2시간이 유의한 정도(0.01<p<0.05)로 증가하였다. 따라서99mTc-MAG3또한 주로 신세뇨관의 분비작용에 의해 체외로 체외로 배출됨을 확인하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이,99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체(에스테르)는 체내에 투여되었을 때 빠르게 신장을 통해 체외로 배출되는 특성을 지니고 있으며, 또한 프로베네시드 억제시험을 통해 신장을 통한 배설의 형태가 세뇨관에서의 능동적 분비에 의한 작용이 주요한 역할을 하는 것을 알 수 있었다. 따라서 본 발명의99mTc 트리카보닐 시스테인 및 그 유도체는 신장의 활동성 특히 신세뇨관의 능동적 배출기전의 정상적 활동여부를 진단하는데 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (2)

  1. 99mTc 트리카보닐 시스테인(99mTc Tricarbonyl Cysteine) 또는 그 에스테르 유도체를 포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 에스테르 유도체는99mTc 트리카보닐 시스테인 메틸 에스테르(99mTc Tricarbonyl Cystein methylester)인 것을 특징으로 하는 신장기능 진단용 방사성의약품.
KR10-2001-0033082A 2001-06-13 2001-06-13 ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품 KR100417218B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0033082A KR100417218B1 (ko) 2001-06-13 2001-06-13 ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0033082A KR100417218B1 (ko) 2001-06-13 2001-06-13 ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020094699A KR20020094699A (ko) 2002-12-18
KR100417218B1 true KR100417218B1 (ko) 2004-02-05

Family

ID=27751847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0033082A KR100417218B1 (ko) 2001-06-13 2001-06-13 ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100417218B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013572A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Diatech, Inc. TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING
WO1994019024A2 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Diatech, Inc. TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR DIAGNOSTIC IMAGING

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013572A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Diatech, Inc. TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING
WO1994019024A2 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Diatech, Inc. TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR DIAGNOSTIC IMAGING

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1쪽 요약, J Nucl Med, 1992 Apr, 33(4), 551~557 *
1쪽 요약, Nucl Med Biol, 1995 Oct, 22(7), 937~942 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020094699A (ko) 2002-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7376481B2 (ja) 鉛またはトリウム放射性核種に連結されたｐｓｍａ標的化化合物を含む錯体
Zamora et al. Experimental radiotherapy of receptor‐positive human prostate adenocarcinoma with 188Re‐RC‐160, a directly‐radiolabeled somatostatin analogue
Verbruggen et al. Technetium-99m-L, L-ethylenedicysteine: a renal imaging agent. I. Labeling and evaluation in animals
Behr et al. Reduction of renal uptake of monoclonal antibody fragments by amino acid infusion
JP2530112B2 (ja) 腎機能測定用の放射能標識テクネチウムキレ―トを含むキット
KR102484725B1 (ko) 방사선 요법 및 진단 영상용 제형
EA037778B1 (ru) Меченые ингибиторы простатического специфического мембранного антигена (псма), их применение в качестве агентов для визуализации и фармацевтических агентов для лечения рака предстательной железы
EP0831938B1 (en) Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting
JP2023546525A (ja) 前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物及びその調製方法と応用
KR20080009682A (ko) 킬레이트제인 폴리(펩티드): 제조 방법과 용도
RU2095085C1 (ru) Радиофармацевтическая композиция и способы ее получения
HU218284B (en) Somatostatin peptides and complexes as well as pharmaceutical compositions containing them and process for producing complexes
CA2087009A1 (en) Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes
CN110227169B (zh) 一种结构修饰的rgd多肽的核医学药物
ES2938721T3 (es) Acido para-aminohipúrico (PAH) como sustancia protectora renal
KR100430061B1 (ko) 글루코스 유도체에 방사성 동위원소가 표지된 착화합물 및이를 생산하기 위한 조성물이 포함된 키트
KR100417218B1 (ko) ＴＣ-99ｍ 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품
JP4863345B2 (ja) 心筋用放射性画像診断剤又は放射性治療薬
Cheng et al. A Walker 256 tumor-induced osteogenic small animal model for the evaluation of [99mTc] diphosphonate radiopharmaceuticals
US20220080059A1 (en) RADIOLABELING AND FORMULATION FOR SCALE UP OF 64Cu-DOTATATE
Ertay et al. 99m Tc-exorphin C: A new peptide radiopharmaceutical for tumor imaging
US4910012A (en) Products containing Tc-99-m-ωalkylphosphinico-1-hydroxyalkane-1,1-diphosphonates for bone scintigraphy and a process for the preparation of these products
DE112011105133T5 (de) Octapeptid zur Herstellung von radiopharmazeutischen Mitteln, das auf dessen Basis hergestellte Arzneimittel und Diagnoseverfahren von Somatostatin-Rezeptor exprimierenden Tumoren
Chopra 99m Tc-Labeled peptide derivative of folic acid 99m Tc-EC20
WO2004098652A1 (en) Radiolabelled thyroid stimulating hormone (tsh) and use thereof for the diagnosis and therapy of the differentiated thyroid tumors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070112

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee