KR102484725B1

KR102484725B1 - 방사선 요법 및 진단 영상용 제형

Info

Publication number: KR102484725B1
Application number: KR1020227032112A
Authority: KR
Inventors: 매튜 존 해리스; 엘렌 마리안네 밴 담; 샤메인 마리 제프리
Original assignee: 클라리티 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2016-11-04
Filing date: 2017-11-02
Publication date: 2023-01-06
Also published as: AU2017354941A1; KR102445956B1; EP3534969A1; JP2019533728A; KR20220132033A; WO2018081860A1; US20190282715A1; RU2019116385A3; BR112019009172A2; JP7242538B2; KR20190094160A; EP3534969A4; CA3042737A1; US20210402013A1; RU2019116385A; CN110139677A; AU2017354941B2

Abstract

본 발명은 방사선 요법 및 진단 영상에 사용되는 방사성 표지 화합물의 제형에 관한 것이다.

Description

방사선 요법 및 진단 영상용 제형 {Formulations for radiotherapy and diagnostic imaging}

방사성 표지 화합물 또는 리간드는 방사선 요법 또는 진단 영상과 같은 적용에서 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다. 특정 용도로는, 생체 내(in vivo) 특정 부위 (예를 들어, 특정 수용체)를 선택적으로 표적화하고, 이어서 방사성 동위원소를 원하는 작용 부위에 전달하는 일부 성향을 나타내는 방사성 표지 화합물이 있다. 이는 리간드가 방사성 동위원소를 착화시키는 성분 및 원하는 부위를 표적화하기 위한 추가 성분을 포함하는 것을 필요로 한다.

이러한 리간드와 관련된 알려진 문제점 중 하나는 작용 부위에 리간드-방사성 동위원소 착물(complex)이 도달하기 전에 방사성 동위원소의 조기 해리이다. 이것은 착물의 효능을 감소시킬뿐만 아니라, 방사선 요법 효과가 의도되지 않은 영역에 대한 방사성 동위원소의 손실도 불리한 결과를 야기할 수 있다.

리간드로부터 방사성 동위원소의 해리는 트랜스킬레이트화(transchelation)의 결과로서 발생할 수 있으며, 여기서 방사성 동위원소는 생체 내 다른 생물학적 리간드로 이동한다. 다시 말하면, 이는 치료 효과가 감소되고, 또한 치료가 필요하지 않은 영역에 방사성 동위원소를 전달하게 된다.

방사성 표지될 리간드 및 방사성 동위원소는 일반적으로 별도의 용기로 환자에게 저장 및 수송되어 투여 전에 해리와 관련된 상기 문제점을 최소화한다. 리간드는 화합물의 안정성을 연장시키기 위하여 감소된 온도에서 동결 건조된 분말로서 수송될 수 있다. 그 다음, 방사성 동위원소는 투여 직전, 착물이 작용 부위에 도달하기 전에 방사성 동위원소의 해리를 최소화하는 역할을 할 수 있는 방사성 의약품을 형성하기 위해 리간드와 결합될 수 있다.

방사성 표지 화합물과 관련된 또 다른 문제점은, 방사성 동위원소의 사용이 방사선 분해(radiolysis) 또는 리간드의 파괴를 야기할 수 있다는 것이다. 방사성 동위원소가 자발적 붕괴(spontaneous decay)되고 이후에 방사선이 방출됨에 따라,이 에너지는 결합의 절단을 유도하고 이후의 리간드의 파괴를 야기시키기에 충분할 수 있다. 방사성 의약품의 감소된 효능 외에도, 방사성 동위원소의 방출도 발생하여, 원하지 않는 부위에 방사선을 전달하게 된다.

많은 방사성 의약품은 비경구적으로(parenterally), 즉 비-경구로(non-orally) 및 일반적으로 용액으로서 투여되도록 설계되어 있으므로, 리간드 자체는 약학적으로 허용가능한 용매 또는 담체에 용해되어야 한다. 당해 기술분야에 알려진 바와 같이, 임의의 주어진 용매에서 특정 화합물의 용해도는 예측할 수 없다. 특정 용매에서 특정 화합물의 용해도가 알려질 수 있지만, 상이한 용매계에서 화합물의 유사체의 용해도는 상당히 상이할 수 있다. 이것은 화합물의 제형 및 특히 약학적으로 허용가능한 주사가능한 제형을 개발하고자 하는 사람들에게 어려움을 준다.

약학 제형은 일반적으로 화합물의 용해도를 향상시키거나 또는 용액 내의 화합물의 안정성을 증가시키는 것과 같이, 어떤 식으로든 화합물에 영향을 미치는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 대안적으로, 제형에 다른 특징을 제공하기 위해, 방부제, 완충제 등과 같은 추가 부형제가 사용될 수 있다.

많은 수의 리간드-방사성 동위원소 착물의 제형이 문서화되어 있지만, 이러한 제형에 사용된 부형제가 임의의 새로 개발된 착물의 필요한 용해도 및 생체이용률을 제공할 것이라는 기대는 없다. 또한, 부형제의 특정 조합이 방사성 동위원소의 해리를 더욱 방지하거나 또는 최소화하거나 또는 방사선 분해가 발생하는 것을 최소화할 것을 기대할 수 없다.

따라서, 리간드-방사성 동위원소 착물의 바람직한 제형은 방사성 동위원소의 방사선 분해 및 해리와 관련하여 필요한 안정성을 나타내기 위해 맞춤화될 필요가 있으며, 또한 약학적으로 허용가능하다. 본 발명은 특정 리간드 착물과 관련된 이러한 문제점을 해결하고자 한다.

본 발명의 하나의 측면에서, Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 제형이 제공되고:

[화학식 I]

제형은

약 7 내지 약 13% (v/v) 에탄올;

약 0.3 내지 약 1.2% (w/v) 염화나트륨;

약 0.02 내지 약 0.1% (w/v) 겐티스산(gentisic acid) 또는 이의 염;을 더 포함하며,

제형은 약 4 내지 약 8의 pH를 가진다.

본 발명의 다른 측면에서, Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 제형이 제공되고:

[화학식 I]

제형은

약 7 내지 약 13% (v/v) 에탄올;

약 0.3 내지 약 1.2% (w/v) 염화나트륨;

약 0.02 내지 약 0.1% (w/v) 겐티스산 또는 이의 염; 및

약 1.0 내지 약 4.0 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염;을 더 포함하며,

제형은 약 4 내지 약 8의 pH를 가진다.

상기 두 측면과 관련하여 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 염으로서 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 수성 제형의 제조 방법이 제공되며, 방법은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 수성 제형을 회수하기 위하여,

i) 아세테이트 염의 완충 용액을 제조하는 단계로서, 완충 용액은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 더 포함하는, 단계;

ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 단계 i)로부터 얻은 완충 용액에 용해시키는 단계;

iii) 단계 ii)로부터 얻은 용액에 Cu 이온의 용액을 첨가하는 단계;

iv) 단계 iii)로부터 얻은 용액을 고정상(stationary phase)으로 여과하는 단계; 및

v) 단계 iv)의 고정상을 에탄올 및 식염수로 세척하는 단계;를 포함한다.

iv) 단계 iii)로부터 얻은 용액을 고정상으로 여과하는 단계; 및

v) 단계 iv)의 고정상을, L-메티오닌 또는 이의 염의 용액을 함유하는 바이알 내로 에탄올 및 식염수로 세척하는 단계;를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 이전의 측면에서 정의된 방법에 의해 제조된 수성 제형이 제공된다.

또한, 본 발명의 수성 제형은 제형의 특정 성분을 키트의 부분으로서 제공함으로써 제조될 수 있으며, 키트는 적어도 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 화학식 (I)의 화합물과 착화될 Cu 이온을 포함하며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 Cu 이온은 키트에 별도로 제공되며, 투여 전에 상기 착물을 형성하도록 조합될 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 제형을 제조하기 위한 키트를 제공하며, 키트는

동결 건조된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 용기;

[화학식 I]

Cu 이온의 용액을 포함하는 용기; 및

에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산 또는 이의 염의 완충 용액의 첨가를 포함하는, 이전의 측면에서 정의된 수성 제형을 제조하기 위한 설명서를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 제형을 제조하기 위한 키트를 제공하며, 키트는

[화학식 I]

Cu 이온의 용액을 포함하는 용기; 및

에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염의 완충 용액의 첨가를 포함하는, 상기 정의된 수성 제형을 제조하기 위한 설명서를 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 비경구 투여를 위해 이전의 측면에서 정의된 수성 제형을 제조하기 위한 키트를 제공하며, 키트는

[화학식 I]

Cu 이온의 용액을 포함하는 용기;

에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산 또는 이의 염의 완충 용액을 포함하는 용기; 및

이전의 측면에서 정의된 수성 제형을 제조하기 위한 설명서를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 비경구 투여를 위해 상기한 수성 제형을 제조하기 위한 키트를 제공하며, 키트는

[화학식 I]

Cu 이온의 용액을 포함하는 용기;

에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염의 완충 용액 포함하는 용기; 및

본 발명의 또 다른 측면은 암의 방사선 영상, 진단 또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 이전의 측면에서 정의된 수성 제형을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 특정 방사성 동위원소-리간드 착물의 안정한 제형에 관한 것이다. 본 발명자들은 본 명세서에 개시된 착물의 제형이 리간드로부터 방사성 동위원소의 해리를 최소화하고 및/또는 방사성 동위원소로부터 발생하는 리간드의 방사선 분해를 최소화한다는 것을 발견하였다.

본 명세서에 언급된 방사성 동위원소-리간드 착물의 제형은 용액 내 및 생리 학적 조건 하에서 잠시 동안 안정하다. 제형의 안정성은, 방사성 동위원소가 해리될 수 있거나 또는 착물이 방사선 분해될 수 있는, 착물의 안정성과 관련된다. 착물의 안정성은 제형의 방사 화학적(radiochemical) 순도를 고려하여 측정될 수 있다. 방사 화학적 순도는 제형에 존재하는 방사성 동위원소의 총량에 대한 백분율로서 나타내는 사르코파진(sarcophagine) 리간드에 의해 착화된 방사성 동위원소의 양으로 정의된다. 방사성 동위원소는 사르코파진 리간드와의 착물로서, 유리 방사성 동위원소로서 또는 방사선 분해 산물의 일부로서 제형에 존재할 수 있다.

이전에 옥트레오테이트-함유 리간드는 소마토스타틴 수용체, 즉 제 2 형 (SSTR2) 및 제 5 형 (SSTR5) 수용체를 표적한다는 것이 발견되었다. 옥트레오테이트를 함유하는 리간드의 예는 MeCOSar-옥트레오테이트 또는 MeCOSar-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH이고, 여기서 MeCOSar는 거대고리형 사르코파진 리간드 5-[[8-아미노-3,6,10,13,19-헥사아자비시클로-[6.6.6]에이코-1-일)아미노]-5-옥소-펜타닐이고, 옥트레오테이트는 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH이다. 통상의 기술자는 옥트레오테이트가 고리형 옥타펩티드이고 Cys-Cys 이황화 결합의 형성에 의해 상응하는 선형 펩티드로부터 유래됨을 이해할 것이다. 또한, 통상의 기술자는 사르코파진 ("sar")이 전이 금속 이온 및 본 발명의 Cu 이온과 같은 공여체 원자를 착화시킬 수 있는 질소-함유 헥사덴테이트 거대고리형 리간드임을 이해할 것이다.

또한, MeCOSar-옥트레오테이트 (본 명세서에서 "SARTATE"라고도 함)는 화학식 (I)에 나타낸 바와 같다:

[화학식 I]

화학식 (I)의 화합물은 사르코파진 리간드와 옥트레오테이트 고리형 펩티드 사이의 커플링 반응을 통해 제조될 수 있으며, 여기서 거대고리형 사르코파진 및 옥트레오테이트 단편은 커플링 전에 개별적으로 합성된다. 화학식 (I)의 사르코파진은 그 자체가 지방족 카복실레이트 기와 커플링된 아미노-캡핑된 거대고리형 리간드로부터 유도된다. 화학식 (I)의 화합물, 및 성분 사르코파진 및 옥트레오테이트 단편에 접근하기 위한 합성 경로는, Dalton Trans., 2015, 43, 1386에 이전에 개시되었다.

또한, 본 발명은 청구된 제형의 일부로서 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 고려한다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 상응하는 아세테이트 염, 나트륨 염, 염산 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 또는 암모늄 염을 포함할 수 있다. 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 염으로서 제공된다.

본 발명의 투여 가능한 제형은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 동위원소의 착물을 포함한다. 방사성 동위원소는 방사성 핵종(radionuclide)으로도 불릴 수 있으며, 금속 또는 금속 이온일 수 있다. 본 명세서의 리간드는 구리 이온, 특히 Cu²⁺ 이온을 착화시키는데 특히 성공적이라는 것이 밝혀졌다. 구리 이온 방사성 동위원소를 포함하는 화학식 (I)의 착물은, Dalton Trans., 2015, 43, 1386에 이전에 개시되었다. 또한, 통상의 기술자는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 방사성 동위원소와 착화되도록, 화학식 (I) 및 방사성 동위원소의 착물이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 착화될 방사성 동위원소와 접촉시킴으로써 달성될 수 있음을 이해할 것이다. 이는 (본 명세서에서 구체적으로 기재된 것과 같은) 적당한 용매계에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 동위원소의 혼합을 포함할 수 있다.

실시예에서, 리간드는 Cu 이온과 착화된다. 구리 이온은 방사성 (radioactive)일 수 있으므로, 구리의 방사성 핵종 또는 방사성 동위원소일 수 있다. 실시예에서, 리간드는 ⁶⁰Cu와 착화된다. 다른 실시예에서, 리간드는 ⁶¹Cu와 착화된다. 또 다른 실시예에서, 리간드는 ⁶⁴Cu와 착화된다. 또 다른 실시예에서, 리간드는 ⁶⁷Cu와 착화된다. 바람직한 실시예에서, 리간드는 ⁶⁴Cu와 착화된다. 다른 바람직한 실시예에서, 리간드는 ⁶⁷Cu와 착화된다.

본 발명의 제형은 성분으로서 에탄올을 포함한다. 제형에 사용된 에탄올은 무수 에탄올일 수 있다. 대안적으로, 제형에 사용된 에탄올은 건조 과정을 거치지 않고 수화될 수 있다. 에탄올은 바람직하게는 의약품 등급 에탄올이다. 제형에 존재하는 에탄올은 화학식 (I)의 방사성 표지 착물의 방사선 분해를 방지하는데 추가로 도움을 줄 수 있다.

실시예에서, 에탄올은 약 7% 내지 약 13% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 실시예에서, 에탄올은 약 7% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 에탄올은 약 8% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 에탄올은 약 9% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 에탄올은 약 10% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 에탄올은 약 11% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 에탄올은 약 12% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 에탄올은 약 13% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 바람직한 실시예에서, 에탄올은 약 10% (v/v)의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 또한 상기한 양 사이의 범위의 에탄올을 고려한다.

또한, 본 발명의 제형은 성분으로서 염화나트륨을 포함한다. 본 발명의 제형에서 염화나트륨은 식염수로서 제공될 수 있다. 식염수는 염화나트륨의 수용액으로 정의된다. 예를 들어, 정상 식염수는 0.9% (w/v) 농도의 염화나트륨의 수용액으로 정의된다. 본 발명의 실시예에서, 제형의 염화나트륨은 식염수에 의해 제공된다.

실시예에서, 염화나트륨은 약 0.6% 내지 약 1.2% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 실시예에서, 염화나트륨은 약 0.6% (w/v)의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 염화나트륨은 약 0.7% (w/v)의 양으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 염화나트륨은 약 0.8% (w/v)의 양으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 염화나트륨은 약 0.9% (w/v)의 양으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 염화나트륨은 약 1.0% (w/v)의 양으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 염화나트륨은 약 1.1% (w/v)의 양으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 염화나트륨은 약 1.2% (w/v)의 양으로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 염화나트륨은 약 0.9% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 또한 상기한 양 사이의 범위의 염화나트륨을 고려한다.

본 발명의 제형은 성분으로서 겐티스산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물을 포함한다. 겐티스산은 2,5-디히드록시벤조산, 5-히드록시살리실산 또는 히드로퀴논카복실산으로도 알려져 있다. 겐티스산의 염은 나트륨 염 및 나트륨 염 수화물을 포함할 수 있다. 겐티스산에 대한 언급은 관련이 있는 경우, 이의 염에 대한 언급을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 겐티스산 또는 이의 염이 본 발명의 제형 내에서 화학식 (I)의 방사성 표지 착물의 방사선 분해를 방지 또는 최소화하는데 도움을 준다는 것을 확인하였다.

실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.02% 내지 약 0.1% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.02% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.025% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.03% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.035% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.04% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.045% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.05% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.055% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.06% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.065% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.07% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.075% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.08% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.085% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.09% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.095% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.1% (w/v)의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 또한 상기한 양 사이의 범위의 겐티스산 또는 이의 염을 고려한다. 바람직한 실시예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 0.056% (w/v) 미만의 양으로 제형에 존재한다.

본 발명의 제형은 약 4 내지 약 8의 pH를 가진다. 통상의 기술자는 제형의 pH가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 착물, 및 제형의 나머지 부형제의 조합에 기인한 제형의 고유한 특성이라는 것을 이해할 것이다. 본 발명자들은 이 pH 범위가 최적의 방사성 표지 효율을 제공한다는 것을 발견하였다.

실시예에서, 제형의 pH는 약 4 내지 약 8이다. 실시예에서, 제형의 pH는 약 4이다. 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 4.5이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 5.0이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 5.5이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 5.6이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 5.7이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 5.8이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 5.9이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.0이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.1이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.2이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.3이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.4이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.5이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 7.0이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 7.5이다. 또 다른 실시예에서, 제형의 pH는 약 8.0이다. 바람직한 실시예에서, 제형의 pH는 약 6.0이다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056%의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 통상의 기술자는 수성 제형에 존재하는 화학식 (I)-Cu 이온 착물의 양이 다양한 요구에 적합하도록 변형될 수 있음을 이해할 것이다.

실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056%의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056%의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.056%의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 약 0.056%의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 및 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

또한, 본 발명의 수성 제형은 완충염으로서 아세테이트 염을 포함할 수 있다. 아세테이트 염은 암모늄 아세테이트 또는 나트륨 아세테이트일 수 있다.

또한, 본 발명자들은 L-메티오닌 또는 이의 염을 첨가함으로써 제형이 더 안정화될 수 있음을 발견하였다. 화학식 (I)의 화합물, 에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 제형에, L-메티오닌의 첨가는, 화학식 (I)의 방사성 표지 착물의 방사선 분해를 방지하거나 또는 최소화함으로써 제형의 안정성을 더 향상시킨다. 또한, 본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 이온을 포함하는 제형에 L-메티오닌의 첨가가, Cu 이온이 Cu의 방사성 동위원소인 더 높은 출발 방사능(radioactivity)을 갖는 제형을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 또한 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비경구 투여용 수성 제형을 제공하고:

[화학식 I]

제형은

약 7 내지 약 13% (v/v) 에탄올;

약 0.3 내지 약 1.2% (w/v) 염화나트륨;

약 0.02 내지 약 0.1% (w/v) 겐티스산 또는 이의 염; 및

약 1 내지 약 4 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염;을 더 포함하며,

제형은 약 4 내지 약 8의 pH를 가진다.

실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 1 mg/mL 내지 약 4 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 1.0 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 1.5 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 2.0 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 2.5 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 3.0 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 3.5 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다. 또 다른 실시예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 4.0 mg/mL의 양으로 제형에 존재한다.

다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 0.056%의 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 통상의 기술자는 수성 제형에 존재하는 화학식 (I)-Cu 이온 착물의 양이 다양한 요구에 적합하도록 변형될 수 있음을 이해할 것이다.

다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 미만의 염화나트륨, 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.056% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 0.9% (w/v) 미만의 염화나트륨, 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.056% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.056% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.056% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁴Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.06% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 약 0.056% 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 수성 제형은 ⁶⁷Cu 이온과 착화된, 아세테이트 염으로서 화학식 (I)의 화합물, 약 10% (v/v) 에탄올, 약 0.9% (w/v) 염화나트륨, 0.056% 미만의 겐티스산 또는 이의 염, 및 약 2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하고, 제형은 약 6.0의 pH를 가진다.

본 발명에 따르면, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물의 착물의 제형은 적어도 45시간 동안 적어도 약 90%의 방사 화학적 순도를 가질 수 있다. 이는 제형에 존재하는 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소의 적어도 약 90%가 제형의 제조 후 적어도 45시간 동안 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 착화된다는 것을 의미한다. 제형에 존재하는 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 착화되지 않는 경우, ⁶⁴Cu 방사성 동위원소는 유리 ⁶⁴Cu 이온으로서 또는 방사선 분해 산물의 일부로서 존재할 수 있다.

실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 90% 이다. 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 91% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 92% 이다.

또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 93% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 94% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 95% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 96% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 97% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 98% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 45시간 동안 약 99% 이다.

실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 직후 약 99% 이다. 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 1시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 3시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 6시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 9시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 12시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 15시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 18시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 21시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 24시간 후에 약 99% 이다.

본 발명에 따르면, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물의 착물의 제형도 적어도 11시간 동안 적어도 90%의 방사 화학적 순도를 가질 수 있다. 이는 제형에 존재하는 ⁶⁷Cu 방사성 동위원소의 적어도 약 90%가 제형의 제조 후 적어도 11시간 동안 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 착화된다는 것을 의미한다. 제형에 존재하는 ⁶⁷Cu 방사성 동위원소가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 착화되지 않는 경우, ⁶⁷Cu 방사성 동위원소는 유리 ⁶⁷Cu 이온으로서 또는 방사선 분해 산물의 일부로서 존재할 수 있다.

실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 90% 이다. 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 91% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 92% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 93% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 94% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 95% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 96% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 97% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 98% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 11시간 동안 약 99% 이다.

실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 직후 약 99% 이다. 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 1시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 3시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 6시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 9시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 12시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 15시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 18시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 21시간 후에 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 착물을 포함하는 본 발명의 제형의 방사 화학적 순도는 제형의 제조 후 약 24시간 후에 약 99% 이다.

본 발명의 수성 제형의 제조

Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은, 완충 용액의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 Cu 이온의 용액을 혼합함으로써 제공될 수 있다. 그 다음, 용액을 여과한 후, 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 제형을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 수성 제형의 제조 방법을 제공하며, 방법은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 수성 제형을 회수하기 위하여,

완충 용액은 암모늄 아세테이트의 용액일 수 있다. 대안적으로, 완충 용액은 나트륨 아세테이트의 용액일 수 있다. 아세테이트 염을 사용하는 완충 용액은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 Cu 이온의 최대 및 신속한 착화를 허용하는 범위 에서 pH를 유지시키는데 사용된다. 완충 용액은 약 0.08 내지 약 0.12 mol/L의 농도의 암모늄 아세테이트의 수용액을 포함할 수 있다. 실시예에서, 완충 용액은 약 0.08 mol/L의 농도의 암모늄 아세테이트의 수용액을 포함한다. 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.09 mol/L의 농도의 암모늄 아세테이트의 수용액을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.1 mol/L의 농도의 암모늄 아세테이트의 수용액을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.11 mol/L의 농도의 암모늄 아세테이트의 수용액을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.12 mol/L의 농도의 암모늄 아세테이트의 수용액을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 완충 용액은 0.1 mol/L의 수용액을 포함한다.

또한, 완충 용액은 성분으로서 에탄올을 포함한다. 이전에 기재된 바와 같이, 에탄올은 무수일 수 있거나 또는 당해 기술분야에 알려진 건조 과정에 미리 적용될 수 있다. 완충 용액은 약 3 내지 약 11% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함할 수 있다. 실시예에서, 완충 용액은 약 3% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 3.5% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 4% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 4.5% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 5% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 6% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 7% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 8% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 9% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 10% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 11% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 완충 용액은 약 10% (v/v)의 농도의 에탄올을 포함한다.

또한, 완충 용액은 성분으로서 겐티스산 또는 이의 염을 포함한다. 이전에 기재된 바와 같이, 겐티스산의 염은 나트륨 염 또는 나트륨 염 수화물을 포함할 수 있다. 겐티스산의 다른 염도 고려된다. 완충 용액은 약 0.1 내지 약 0.55% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트(sodium gentisate)를 포함할 수 있다. 실시예에서, 완충 용액은 약 0.1% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.15% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.2% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.25% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.3% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.35% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.4% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.45% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.5% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 완충 용액은 약 0.55% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 완충 용액은 약 0.228% (w/v)의 농도의 나트륨 겐티세이트를 포함한다.

본 발명의 실시예에 따르면, 완충 용액은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염과 암모늄 아세테이트의 수용액을 혼합하여 제조될 수 있다. 완충 용액은 암모늄 아세테이트의 수용액에 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 순차적으로 첨가하여 제조될 수 있으며, 또는 대안적으로, 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 함께 암모늄 아세테이트의 수용액에 첨가할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 완충 용액은 약 4-11% (v/v)의 농도의 에탄올 및 약 0.5% (w/v)의 농도의 겐티스산 또는 이의 염과, 약 0.1 M의 농도의 암모늄 아세테이트를 포함한다.

본 발명의 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 고체로서 얻어질 수 있다. 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 동결 건조된 분말로서 얻어진다. 실시예에서, 동결 건조된 분말로 얻어진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 15 μg 내지 약 65 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 15 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 20 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 25 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 30 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 35 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 40 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 45 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 50 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 55 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 60 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다. 또 다른 실시예에서, 동결 건조된 분말로서, 약 65 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액과 혼합한다.

Cu 이온의 용액을 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물에 첨가하고, 잠시 방치하였다.

실시예에서, Cu 이온의 용액은 Cu 염의 용액이다. 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 구리를 함유하는 염화물 염(chloride salt)의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 구리(II) 염화물 염(copper(II) chloride salt)의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 ⁶⁰Cu 방사성 동위원소를 함유하는 구리 염의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 ⁶¹Cu 방사성 동위원소를 함유하는 염화물 염의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소를 함유하는 염화물 염의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 ⁶⁷Cu 방사성 동위원소를 함유하는 염화물 염의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 방사성 구리(II) 염화물 염의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 구리(II) 염화물 염의 용액이고, 구리는 ⁶¹Cu 동위원소이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 구리(II) 염화물 염의 용액이고, 구리는 ⁶⁴Cu 동위원소이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 구리(II) 염화물 염의 용액이고, 구리는 ⁶⁷Cu 동위원소이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 [⁶¹Cu]CuCl₂의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액이다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온의 용액은 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액이다.

Cu 이온의 용액은 수용액으로서 제공된다. Cu 이온의 용액은 염산의 수용액에 제공될 수 있다. 실시예에서, Cu 이온은 약 0.01 내지 약 0.1 mol/L 염산의 용액에 제공된다. 실시예에서, Cu 이온은 약 0.01 mol/L 염산의 용액에 제공된다. 다른 실시예에서, Cu 이온은 약 0.02 mol/L 염산의 용액에 제공된다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온은 약 0.05 mol/L 염산의 용액에 제공된다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온은 약 0.075 mol/L 염산의 용액에 제공된다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온은 약 0.1 mol/L 염산의 용액에 제공된다. 바람직한 실시예에서, Cu 이온은 약 0.05 mol/L 염산의 용액에서 [⁶⁴Cu]CuCl₂로서 제공된다. 다른 바람직한 실시예에서, Cu 이온은 약 0.05 mol/L 염산의 용액에서 [⁶⁷Cu]CuCl₂로서 제공된다.

⁶⁴Cu-방사성 동위원소의 용액은 약 750 내지 약 3500 MBq의 방사능을 갖는 수용액으로서 제공된다. 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 750 MBq 이다. 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 1000 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 1250 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 1500 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 1750 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 2000 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 2250 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 2500 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 2750 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 3000 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 3250 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소 용액의 방사능은 약 3500 MBq 이다.

⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 용액은 약 1000 내지 약 5000 MBq의 방사능을 갖는 수용액으로서 제공된다. 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 1000 MBq 이다. 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 1500 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 2000 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 2500 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 3000 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 3500 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 4000 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 4500 MBq 이다. 또 다른 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소의 방사능은 약 5000 MBq 이다.

Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물을 실온에서 방치할 수 있다. 혼합물을 교반하면서 방치할 수 있거나, 대안적으로, 혼합물을 교반하지 않고 방치시킨다. 혼합물은 약 5 내지 약 25분 동안 방치시킬 수 있다. 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 5분 동안 교반하지 않고 방치시킨다. 다른 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 10분 동안 교반하지 않고 방치시킨다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 15분 동안 교반하지 않고 방치시킨다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 20분 동안 교반하지 않고 방치시킨다. 또 다른 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 25분 동안 교반하지 않고 방치시킨다. 바람직한 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 15분 동안 교반하지 않고 방치시킨다. 다른 바람직한 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 약 20분 동안 교반하지 않고 방치시킨다.

본 발명의 다른 실시예에 따르면, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 에탄올 및 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물을 여과시킨다. 혼합물을 여과시켜 용액에 남아있을 수 있는 아세테이트 염을 제거할 수 있다. 혼합물을 고상 추출 방법을 통해 여과시킬 수 있다. 혼합물을 고상 추출 방법을 통해 여과시킬 수 있으며, 여기서 고상 추출 카트리지의 고정상은 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 착화되지 않은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 나트륨 겐티세이트와 같은 존재하는 염의 형태의 일부 겐티스산을 함유한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고정상"은 고상 추출 카트리지 내에 함유되고 이의 극성에 기초한 화합물의 분리를 허용하는 수지-유사 물질을 나타낸다.

본 명세서에 기재된 고상 추출 방법은 역상(reverse-phase) 고정상을 사용할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고정상과 관련하여 용어 "역상"은, 고정상이 소수성 또는 비하전(uncharged) 분자에 대해 친화도를 갖도록, 사실상 소수성인 고정상을 나타낸다. 역상 고정상의 예는 Strata-X 33u Polymeric Reversed Phase, Waters tC18 또는 Waters C18을 포함할 수 있다. 다른 유사한 고정상이 사용될 수 있다. 고상 추출 방법은 역상 고정상을 사용하기 때문에, 완충 용액으로부터의 암모늄 아세테이트, 임의의 유리 Cu 이온 및 남아있는 겐티스산 또는 이의 염의 대부분은 고정상에 의해 함유되지 않고, 이러한 성분들은 버려진다.

실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물, 및 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 고상 추출 카트리지를 통해 여과된다. 실시예에서, Cu 이온, 화학식 (I)의 화합물, 및 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지를 통해 여과된다. 실시예에서, 완충 용액으로부터의 암모늄 아세테이트 및 겐티스산은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지에 의해 제거된다. 실시예에서, Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지에 의해 함유된다. 바람직한 실시예에서, ⁶⁴Cu-방사성 동위원소, 화학식 (I)의 화합물, 및 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지를 통해 여과된다. 바람직한 실시예에서, ⁶⁴Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지에 의해 함유된다. 다른 바람직한 실시예에서, ⁶⁷Cu-방사성 동위원소, 화학식 (I)의 화합물, 및 수성 암모늄 아세테이트의 완충 용액의 혼합물은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지를 통해 여과된다. 또 다른 바람직한 실시예에서, ⁶⁷Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물은 역상 고정상을 갖는 고상 추출 카트리지에 의해 함유된다.

Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물은 용매로 세척함으로써 고정상을 함유하는 고상 추출 카트리지로부터 용출된다. 고상 추출 카트리지는 역상 고정상을 함유하기 때문에, Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 용출하는 것은 에탄올, 식염수 및/또는 다른 용매로 고정상의 세척을 필요로 한다. 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 용출시킨다. 다른 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 식염수로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 용출시킨다. 또 다른 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 용출시킨다. 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 순차적으로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 용출시킨다. 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 순차적으로 세척하여 본 발명의 제형을 제공한다. 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 순차적으로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 및 임의의 함유된 성분, 예를 들어 겐티스산 또는 이의 염을 용출시킨다.

상기 논의된 바와 같이, 본 발명자들은 L-메티오닌을 더 포함하는 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 제형이 방사선 분해에 대해 훨씬 더 큰 안정성을 나타냄을 발견하였다. 다른 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 순차적으로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물, 및 겐티스산 또는 이의 염을 식염수 내 L-메티오닌의 용액으로 용출시킨다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 순차적으로 세척하여 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물, 암모늄 아세테이트, 및 겐티스산 또는 이의 염을 식염수 내 L-메티오닌의 용액으로 용출시킨다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지가 세척되는 식염수 내 L-메티오닌의 농도는 약 2.5 mg/mL 이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 고상 추출 카트리지를 에탄올 및 식염수로 순차적으로 세척하여 본 발명의 제형을 제공한다.

통상의 기술자는 제형의 부형제가 고정상으로부터 Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 용출시키는데 사용되는 용매를 포함하고, 사용된 각 용매의 양이 본 발명의 제형 내의 각 부형제의 양과 관련이 있음을 이해할 것이다.

통상의 기술자는 본 발명이 본 발명에 따른 제형의 제조 방법의 설명서를 제공함을 이해할 것이다. 통상의 기술자는 본 명세서에 기재된 단계가 본 발명에 따른 제형을 얻기 위해, 적당한 자동 방사합성(automated radiosynthesis) 모듈을 이용하여 자동화될 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명자들은 본 명세서에 개시된 제형이 더 큰 안정성을 가지며 더 높은 출발 방사능에 비추어 감소된 방사선 분해를 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 향상된 안정성은 주어진 방사능에서 제형의 증가된 방사 화학적 순도에 기인할 수 있다. 본 발명의 제형의 안정성은 ⁶⁴Cu-SARTATE의 제형에 대해 제조-후 최대 45시간 및 ⁶⁷Cu-SARTATE의 제형에 대해 제조-후 최대 11시간 동안 관찰될 수 있다. 본 발명의 제형이 치료 또는 요법의 목적으로 사용되는 경우, 더 큰 안정성은 다수의 원격 장소에서 다수의 환자에 대한 용량이 단일 시설(single facility)에서 동시에 제조될 수 있음을 의미할 수 있다. 이는 제조 자원이 다중 시설(multiple facilities) 보다는 단일 시설에서 필요하다는 것을 의미할 수 있으며, 제형의 제조 효율을 높일 수 있다. 본 발명의 제형이 영상화 목적으로 사용되는 경우, 임상 영상 부위가 주입할 준비가 된 투여 형태를 수용할 수 있기 때문에 추가적인 이점이 제공될 수 있다. 이것은 전용 방사성 의약품 제조 시설이 존재하지 않는 임상 현장에 특히 유리할 수 있다.

본 발명의 제형은 리간드-방사성 동위원소 착물을 포함하며, 여기서 리간드는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 동위원소는 별도의 용기에서 공급될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 방사성 동위원소는 리간드-방사성 동위원소 착물로서 함께 공급될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염으로 이루어진 용기는, 동결 건조된 분말로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공할 수 있다. 용기는 -20℃ 내지 20℃의 온도에서 제공될 수 있다.

제형은 방사성 동위원소의 용기 및 리간드가 있는 별도의 용기 및 본 발명의 수성 제형을 제조하기 위한 설명서를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소의 용액을 제공하는 용기 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 별도의 용기를 포함한다. 방사성 동위원소를 제공하는 용기는 금속이 방사성 핵종인 금속 염의 용액을 함유할 수 있다.

실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소의 용액이 있는 용기를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소를 함유하는 구리 염의 용액이 있는 용기를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁴Cu 방사성 동위원소를 함유하는 염화물 염의 용액이 있는 용기를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 방사성 구리(II) 염화물 염의 용액이 있는 용기를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 구리(II) 염화물 염의 용액이 있는 용기를 포함하고, 구리 이온은 ⁶⁴Cu 동위원소이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함한다.

실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁷Cu 방사성 동위원소의 용액이 있는 용기를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁷Cu 방사성 동위원소를 함유하는 구리 염의 용액이 있는 용기를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 ⁶⁷Cu 방사성 동위원소를 함유하는 염화물 염의 용액이 있는 용기를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 방사성 구리(II) 염화물 염의 용액이 있는 용기를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 구리(II) 염화물 염의 용액이 있는 용기를 포함하고, 구리 이온은 ⁶⁷Cu 동위원소이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함한다.

방사성 동위원소의 용액은 일반적으로 수용액으로서 제공된다. 실시예에서, 본 발명의 키트는 수용액의 형태로 방사성 동위원소를 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 산성 수용액의 형태로 방사성 동위원소를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 용액으로서 방사성 동위원소를 제공한다. 방사성 동위원소는 약 0.01 내지 약 0.1 mol/L의 농도의 염산 내 용액으로서 제공될 수 있다.

실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함한다. 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함하고, 염산은 약 0.02 mol/L의 농도이다. 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함하고, 염산은 약 0.05 mol/L의 농도이다. 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함하고, 염산은 약 0.1 mol/L의 농도이다.

실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함하고, 염산은 약 0.02 mol/L의 농도이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함하고, 염산은 약 0.05 mol/L의 농도이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 염산 내 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액이 있는 용기를 포함하고, 염산은 약 0.1 mol/L의 농도이다.

키트는 완충 용액에서 에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산으로 이루어진 용기를 더 포함할 수 있다. 이 용기는 수용액에서 에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산을 제공할 수 있거나, 또는 대안적으로, 용기는 에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산으로만 이루어질 수 있다. 실시예에서, 키트는 암모늄 아세테이트 완충 용액에서, 에탄올, 염화나트륨 및 겐티스산 또는 이의 염으로 이루어진 용기를 포함한다.

또한, 키트는 완충 용액에서, 에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염으로 이루어진 용기를 포함할 수 있다. 키트의 용기는 수용액에서, 에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염을 제공할 수 있거나, 또는 대안적으로, 용기는 에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염으로만 이루어질 수 있다. 실시예에서, 키트는 에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염으로 이루어진 용기를 포함한다. 실시예에서, 키트는 암모늄 아세테이트 완충 용액에서, 에탄올, 염화나트륨, 겐티스산 또는 이의 염, 및 L-메티오닌 또는 이의 염으로 이루어진 용기를 포함한다.

본 발명의 제형의 용도

본 발명의 제형은 의학에서 진단 및 치료의 목적으로 특히 유용할 수 있다. 적당한 표적 단편을 함유한 리간드가 있는 착물을 사용하여 특정 조직 유형을 찾을 수 있다. 이러한 착물이 생체 내 진단 및 치료에 사용하기에 적합한 것으로 간주되는 경우, 착물은 용액 내 착물의 필수 용해도 및 안정성 특성뿐만 아니라 생리학적 조건 하에서 적당한 동역학, 안정성 및 청소 특성(clearance properties)을 나타내어야 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "착물"은 리간드-금속 이온 착물과 관련될 수 있으며, 여기서 금속 이온은 방사성 동위원소이거나 또는 대안적으로, 금속 이온은 비-방사성 동위원소이다.

따라서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 제형의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자의 질환의 방사선 영상 방법, 진단 방법 또는 피험자의 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명자들은 본 발명의 제형이 암의 방사선 영상 방법, 진단 방법 또는 치료 방법에 사용될 수 있음을 발견하였다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 신체의 다른 부위로 침범하거나 또는 퍼질 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 종양 질환의 등급을 광범위하게 포함한다. 이들은 신체의 다른 부위로 퍼지지 않는 양성 종양과 대조되어야 하므로, 본 명세서에서 사용된 정의는 모든 악성 (암성) 질환 상태를 포함한다. 따라서, 용어는 종양의 치료를 포함한다.

따라서, 용어 "종양"은 일반적으로 임의의 악성 암성 또는 전-암성 세포 성장을 정의하는데 사용되고, 백혈병을 포함할 수 있지만, 특히 흑색종, 대장암, 폐암, 난소암, 피부암, 유방암, 췌장암, 인두암, 뇌암, 전립선암, CNS, 및 신장암 (및 기타 암)과 같은 고형 종양 또는 암종에 관한 것이다.

또한, 소마토스타틴 수용체, 특히 SSTR2는 췌장, 위장 및 폐 신경내분비 종양 (NETs), 뇌하수체 선종(pituitary adenomas), 유방암종, 수막종(meningiomas), 신경아세포종(neuroblastomas), 수모세포종(medulloblastomas), 크롬친화세포종 (phaeochromocytomas) 및 부신경절종(paragangliomas)을 포함하여, 특정 종양 및 암의 원형질막에서 고도로 발현된다. 이러한 종양에 대한 소마토스타틴 수용체의 존재는 안정한 소마토스타틴 수용체, 예를 들어 옥트레오테이트 모티프를 함유한 화합물의 개발 및 임상 적용을 야기하였다. 본 발명자들은 본 발명의 제형에서 발견되는 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 이온의 착물이, 소마토스타틴 수용체, 특히 아형 (subtype) 2 및 아형 5의 소마토스타틴 수용체에 결합하는데 특히 유용함을 나타냄을 발견하였다. 특정 실시예에서, 제형은 소마토스타틴 수용체가 발현되거나 또는 고도로 발현되는 암의 방사선 영상, 진단 또는 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 제형은 소마토스타틴의 임상적으로 유용한 유사체인 옥트레오티드와과 유사한, 옥트레오테이트 모티프를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 소마토스타틴은 위장관의 신경내분비 세포에 의해 방출되고, 5개의 소마토스타틴 수용체 아형 (SSTR1 내지 5)을 통해 작용한다. 옥트레오티드에 대한 옥트레오테이트 모티프의 유사한 성질을 감안할 때, 화학식 (I)의 화합물은 소마토스타틴 수용체가 존재하는 특정 부위에 국한시키고 결합시킬 수 있다. 유사하게, Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물은 동일 부위에 국한시키고 결합시킬 수도 있다.

본 발명의 방사성 동위원소-리간드 착물은 ⁶⁴Cu와 같은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. ⁶⁴Cu 동위원소는 약 12.7시간의 반감기를 가지며, 양전자 방출과 베타 붕괴에 의해 붕괴되어, ⁶⁴Cu-표지 착물의 사용을 다양한 방식의 방사선 영상에서 사용하기에 적합하게 만든다. 특히, ⁶⁴Cu의 붕괴 특성과 반감기는 이 방사성 동위원소를 양전자 단층 촬영 (PET) 및 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)에서 사용하기에 유리한 선택으로 만든다. 본 발명의 방사성 동위원소-리간드 착물은 ⁶¹Cu와 같은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. ⁶¹Cu 동위원소는 약 3시간의 반감기를 가지며, 양전자 방출에 의해 붕괴되어, ⁶¹Cu-표지 착물의 사용을 다양한 방식의 방사선 영상에서 사용하기에 적합하게 만든다. 본 발명의 방사성 동위원소-리간드 착물은 ⁶⁷Cu와 같은 방사성 동위원소를 포함할 수도 있다. ⁶⁷Cu 동위원소는 약 61.8시간의 반감기를 가지며, 베타 방출에 의해 붕괴되어, ⁶⁷Cu-표지 착물의 사용을 SPECT 영상에서 사용하기에 적합하게 만든다. ⁶⁷Cu-표지 착물은 방사선 요법 치료로 사용하기에 적합할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁴Cu 또는 ⁶⁷Cu와 같은 Cu 방사성 동위원소를 포함하는 제형의 유효량의 투여는, 소마토스타틴 수용체에 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 방사성 동위원소의 착물의 결합을 야기할 수 있다. 소마토스타틴 수용체가 종양의 표면 상에 발현되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 이온의 착물은 소마토스타틴 수용체에 결합할 수 있다. 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 이온을 포함하는 제형을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방사선 영상 방법을 제공한다. 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 ⁶⁴Cu 또는 ⁶⁷Cu 이온을 포함하는 제형은 방사선 영상 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 방사성 동위원소를 포함하는 제형이 PET 또는 SPECT에 의해 투여된 피험자의 관찰은 종양 부위의 시각화 및 후속 검출을 허용한다. 방사선 영상으로 얻은 시각화 정보는 이러한 종양 부위의 장소와 관련된 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 방사성 표지 착물이 SPECT에 의해 투여된 피험자의 관찰은, 종양 부위의 시각화 및 후속 검출을 허용한다. 이것은, 존재하는 경우, 종양의 장소와 관련된 정보를 제공한다. 차후 시점에서 반복 영상은 방사성 동위원소-리간드 착물의 청소를 관찰할 수 있어, 선량 측정 추정치(dosimetry estimates)를 계산할 수 있다. 통상의 기술자는 방사선 영상을 용이하게 하기 위하여 투여되는 양이 달라질 수 있으며 이후에 피험자의 특성 및 의도된 영상 부위에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다.

착물이 방사선 영상 목적에 적합하도록 하기 위하여, 방사성 동위원소-리간드 착물은 충분한 대사 안정성을 나타내어야 한다, 즉 착물은 필요한 시간 동안 리간드에 결합된 방사성 동위원소와 함께 온전하게 남아있다. 본 발명은 방사성 동위원소 손실 및 대사 분해의 부재에 의해 입증되는 바와 같이, 최대 45시간 온전하게 남아있는 화학식 (I)의 화합물 및 ⁶⁴Cu의 착물을 제공한다.

본 발명의 제형은 방사선 영상, 진단 또는 치료의 목적으로 피험자에게 투여될 수 있다. 투여는 비경구 경로에 의한, 즉 정맥 주사에 의한 투여가 바람직하다. 대안적으로는, 본 발명의 제형은 전신 순환으로 전달하기 위해, 동맥 내 또는 다른 경로에 의해 제공될 수 있다. 제형이 투여된 피험자를 PET 스캐너에 놓은 다음, 방사성 동위원소-리간드 착물의 국소화 및 차후의 임의의 종양의 장소를 나타내는 영상을 얻는다. 그 다음, 종양의 진단 및 검출이 가능하다. 대안적으로, 본 발명의 제형에 노출된 시료 (예를 들어, 혈액 또는 조직 시료)는 방사선 영상을 얻기 위하여 감마 분광법, 감마 계수, 액체 섬광 계수(liquid scintillation counting), 자기방사법(autoradiography) 또는 베타 탐침(probe)에 의해 분석될 수 있다.

실시예에서, 본 발명은 종양 또는 암의 방사선 영상 방법에서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형의 용도를 제공한다. 통상의 기술자는 피험자의 방사선 영상으로부터 얻은 정보가 피험자의 종양 또는 암의 진단에 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 실시예에서, 본 발명은 종양 또는 암의 진단 방법을 제공한다. 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 소마토스타틴-수용체 발현 종양 또는 암일 수 있다. 실시예에서, 종양 또는 암은 신경내분비 종양이다. 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 신경아세포종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 수막종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 수모세포종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 유방암종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 크롬친화세포종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 부신경절종이다. 또 다른 실시예에서, 종양은 췌장 종양이다. 또 다른 실시예에서, 종양은 위장 종양이다.

본 발명의 제형이 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 방사성 동위원소를 포함하는 경우, 제형의 투여는 종양 또는 암을 치료할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 종양 또는 암 부위의 표면 상에 소마토스타틴 수용체를 결합시킬 수 있으며, 소마토스타틴 수용체가 있는 장소에 화합물의 이러한 결합도 Cu 방사성 동위원소를 이 장소에 가깝게 가져온다. Cu 방사성 동위원소는 선택된 정확한 방사성 동위원소에 의존하는 붕괴 방식으로 방사성 붕괴를 겪기 때문에, 붕괴 산물은 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 방사성 동위원소에 대한 종양 또는 암의 가까움으로 인해 종양 또는 암의 치료에 유용할 수 있다.

실시예에서, 본 발명은 종양 또는 암의 치료 방법에서 화학식 (I)의 화합물 및 Cu 방사성 동위원소를 포함하는 제형의 용도를 제공한다. 실시예에서, 종양 또는 암은 신경내분비 종양이다. 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 신경아세포종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 수막종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 수모세포종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 유방암종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 크롬친화세포종이다. 또 다른 실시예에서, 종양 또는 암은 부신경절종이다. 또 다른 실시예에서, 종양은 췌장 종양이다. 또 다른 실시예에서, 종양은 위장 종양이다.

본 명세서에서 임의의 선행 간행물 (또는 그로부터 유래된 정보) 또는 알려진 모든 사항에 대한 언급은, 선행 간행물 (또는 그로부터 유래된 정보) 또는 알려진 사항이 본 명세서와 관련된 분야에서 공통의 일반 지식의 일부를 형성한다는 승인 또는 인정 또는 임의의 형태의 제안으로 간주되어서는 안되며 그렇게해서도 안된다.

본 명세서 및 뒤따르는 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같은 변형은, 명시된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하나 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

도 1: 감마 섬광 검출기(scintillation detector)를 이용한 면적 백분율 보고서 - 제조 직후의 실시예 1의 저-용량 ⁶⁴Cu-SARTATE 제형 (방사 화학적 수율 = 606 MBq)의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석으로서, 검출된 ⁶⁴Cu의 97.3%가 ⁶⁴Cu-SARTATE로 존재함을 나타낸다.
도 2: 감마 섬광 검출기를 이용하여 24시간 동안 실시예 1의 저-용량 ⁶⁴Cu-SARTATE 제형의 반복 HPLC 분석의 그래프로서, ⁶⁴Cu-SARTATE의 방사 화학적 순도가 시간이 지나면서 안정적 (> 90%)으로 유지됨을 나타낸다.
도 3: 감마 섬광 검출기를 이용한 면적 백분율 보고서 - 제조 직후의 실시예 2의 고-용량 ⁶⁴Cu-SARTATE 제형 (방사 화학적 수율 = 3500 MBq)의 HPLC 분석으로서, 검출된 ⁶⁴Cu의 98.2%가 ⁶⁴Cu-SARTATE로 존재함을 나타낸다.
도 4: 감마 섬광 검출기를 이용하여 45시간 동안 실시예 2의 고-용량 ⁶⁴Cu-SARTATE 제형의 반복 HPLC 분석의 그래프로서, ⁶⁴Cu-SARTATE의 방사 화학적 순도가 시간이 지나면서 안정적 (> 90%)으로 유지됨을 나타낸다.
도 5: 감마 섬광 검출기를 이용한 면적 백분율 보고서 - 제조 직후의 실시예 3의 ⁶⁷Cu-SARTATE 제형 (방사 화학적 수율 = 3922 MBq)의 HPLC 분석으로서, 검출된 ⁶⁷Cu의 98.6%가 ⁶⁷Cu-SARTATE로 존재함을 나타낸다.
도 6: 감마 섬광 검출기를 이용하여 11시간 동안 실시예 3의 ⁶⁷Cu-SARTATE 제형의 반복 HPLC 분석의 그래프로서, ⁶⁷Cu-SARTATE의 방사 화학적 순도가 시간이 지나면서 안정적 (> 90%)으로 유지됨을 나타낸다.
도 7: 신선한 인간 혈청에서 배양한 후, 43시간 동안 실시예 2의 ⁶⁴Cu-SARTATE 제형의 반복 HPLC 분석의 그래프.
도 8: 배양 기간의 증가를 위해, SSTR2 과-발현 세포주 A427-7 (폐쇄형 기호) 및 과량의 Tyr³-옥트레오테이트(octreotate) (개방형 기호)에서의 ⁶⁴Cu-SARTATE의 시험관 내(In vitro) 내재화.
도 9: 배양 기간의 증가를 위해, SSTR2 과-발현 세포주 A427-7 (폐쇄형 기호) 및 과량의 Tyr³-옥트레오테이트(octreotate) (개방형 기호)에서의 ⁶⁴Cu-SARTATE의 세포-표면 결합.
도 10: 2시간 동안 A427-7 및 A427 부모 세포주에서 ⁶⁴Cu-SARTATE의 표준화 된 흡수의 비교 (p < 0.0001).
도 11: 2시간 및 24시간에서 A427-7 종양-함유 Balb/c 마우스의 선별 조직에서 ⁶⁴Cu-SARTATE의 생체 내 생체분포. 과량의 Tyr³-옥트레오테이트를 공동-주입함으로써 2시간 후에 SSTR2에 대한 ⁶⁴Cu-SARTATE의 특이도를 확인하기 위해, 차단 연구를 수행하였다.
도 12: 과량의 Tyr³-옥트레오테이트의 공동-주입의 유무에 관계없이, ⁶⁴Cu-SARTATE의 주입 후 2시간 및 24시간에서 A427-7 종양-함유 Balb/c 마우스의 작은 동물 PET 최대 강도 투사 영상을 이용한 ⁶⁴Cu-SARTATE의 생체 내 PET 영상.

실시예

실시예 1 - 방사선 분해를 감소시키기 위한 부형제로서 에탄올 및 나트륨 겐티세이트를 포함하는, 저-용량 ⁶⁴ Cu-SARTATE 제형의 제조

0.1M 암모늄 아세테이트의 완충 용액을 제조하고, 여기서 완충 용액은 4-10% (v/v)의 농도의 에탄올도 함유한다. 완충 용액은 나트륨 겐티세이트도 함유하고, 여기서 5 mL 부피의 완충 용액은 38 mg의 나트륨 겐티세이트를 함유한다.

화학식 (I)의 화합물은 동결 건조된 분말로서 얻어진다. 20 μg의 동결 건조된 형태의 화학식 (I)의 화합물을 5 mL의 제조된 완충 용액에 용해시킨다.

0.05 M 염산 내 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액을 제조하고, 여기서 300 μL 부피의 이 용액은 1500 MBq의 [⁶⁴Cu]를 함유한다. 300 μL 부피의 이 [⁶⁴Cu]CuCl₂ 용액을 화학식 (I) 화합물 및 암모늄 아세테이트 완충 용액 내 나트륨 겐티세이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 이 혼합된 용액을 교반없이 15분 동안 실온에서 방치한다.

그 다음, 용액을 고상 추출 카트리지로 여과한다. 그 다음, 카트리지를 1.0 mL 에탄올과 9.0 mL 식염수로 멸균 제품 바이알에 용출시켜, 10 mL 부피의 에탄올/식염수 내 ⁶⁴Cu-SARTATE를 제공한다. 얻어진 용액의 HPLC 분석은 도 1에서 볼 수 있으며, 97% 이상의 방사 화학적 순도를 나타낸다. 여러 시점에서 얻은 동일한 생성물 용액에 대한 추가 HPLC 분석은 도 2에서 볼 수 있으며, 방사 화학적 순도가 11시간 이상 동안 > 90% 유지됨을 나타낸다.

실시예 2 - 방사선 분해를 감소시키기 위한 부형제로서 에탄올, 나트륨 겐티세이트 및 L-메티오닌을 포함하는, 고-용량 ⁶⁴ Cu-SARTATE 제형의 제조

0.1M 암모늄 아세테이트의 완충 용액을 제조하고, 여기서 완충 용액은 4-10% (v/v)의 농도의 에탄올도 함유한다. 완충 용액은 나트륨 겐티세이트도 함유하고, 여기서 5 mL 부피의 완충 용액은 114 mg의 나트륨 겐티세이트를 함유한다.

0.05 M 염산 내 [⁶⁴Cu]CuCl₂의 용액을 제조하고, 여기서 300 μL 부피의 이 용액은 4650 MBq의 [⁶⁴Cu]를 함유한다. 300 μL 부피의 이 [⁶⁴Cu]CuCl₂ 용액을 화학식 (I) 화합물 및 암모늄 아세테이트 완충 용액 내 나트륨 겐티세이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 이 혼합된 용액을 교반없이 15분 동안 실온에서 방치한다.

그 다음, 용액을 고상 추출 카트리지로 여과한다. 그 다음, 카트리지를 1.0 mL 에탄올과 16.0 mL 식염수로 용출시켜, 20 mL 부피의 에탄올/식염수 내 ⁶⁴Cu-SARTATE를 제공한다. 얻어진 용액의 HPLC 분석은 도 3에서 볼 수 있으며, 98% 이상의 방사 화학적 순도를 나타낸다. 여러 시점에서 얻은 동일한 생성물 용액에 대한 추가 HPLC 분석은 도 4에서 볼 수 있으며, 방사 화학적 순도가 45시간 이상 동안 > 90% 유지됨을 나타낸다.

실시예 3 - 방사선 분해를 감소시키기 위한 부형제로서 에탄올, 나트륨 겐티세이트 및 L-메티오닌을 포함하는, ⁶⁷ Cu-SARTATE 제형의 제조

화학식 (I)의 화합물은 동결 건조된 분말로서 얻어진다. 60 μg의 동결 건조된 형태의 화학식 (I)의 화합물을 5 mL의 제조된 완충 용액에 용해시킨다.

0.05 M 염산 내 [⁶⁷Cu]CuCl₂의 용액을 제조하고, 여기서 300 μL 부피의 이 용액은 4650 MBq의 [⁶⁷Cu]를 함유한다. 300 μL 부피의 이 [⁶⁷Cu]CuCl₂ 용액을 화학식 (I) 화합물 및 암모늄 아세테이트 완충 용액 내 나트륨 겐티세이트를 함유하는 용액에 첨가한다. 이 혼합된 용액을 교반없이 15분 동안 실온에서 방치한다.

그 다음, 용액을 고상 추출 카트리지로 여과한다. 그 다음, 카트리지를 1.0 mL 에탄올과 16.0 mL 식염수로 L-메티오닌의 용액 (3 mL 식염수 내 50 mg)을 함유하는 멸균 제품 바이알에 용출시켜, 20 mL 부피의 에탄올/식염수 내 ⁶⁷Cu-SARTATE를 제공한다. 얻어진 용액의 HPLC 분석은 도 5에서 볼 수 있으며, 98% 이상의 방사 화학적 순도를 나타낸다. 여러 시점에서 얻은 동일한 생성물 용액에 대한 추가 HPLC 분석은 도 6에서 볼 수 있으며, 방사 화학적 순도가 11시간 이상 동안 > 90% 유지됨을 나타낸다.

실시예 4 - ⁶⁴ Cu-SARTATE의 시험관 내 혈청 안정성

신선한 인간 혈청으로 ⁶⁴Cu-SARTATE (방사 화학적 순도 >99%)의 배양은 높은 대사 안정성을 나타내었다. 얻어진 ⁶⁴Cu-SARTATE로 배양된 혈청의 HPLC 분석은 도 7에서 볼 수 있으며, 이는 3시간, 20시간, 23시간, 26시간 및 34시간에서 비-단백질 결합 분획에서 >90% 방사능이 여전히 온전한 방사성 펩티드를 나타내는 킬레이트화제-결합되었음을 나타내고, 구리의 손실이 없거나 또는 상당한 대사 분해가 최대 43시간 동안 검출되었음을 나타낸다.

실시예 5 - ⁶⁴ Cu-SARTATE의 시험관 내 내재화 및 세포-표면 결합

소마토스타틴 수용체 2를 함유한 A427-7 세포를 이용하여, ⁶⁴Cu-SARTATE 내재화 및 세포-표면 결합 연구를 수행하였다. 내재화된 단백질 mg 당 총 추가된 방사능의 백분율 (%AR/mg 단백질)은 시간이 지남에 따라 증가하였으며, 120분에 23.9 ± 0.7에 도달하였다 (도 8). 30분 이내에, 40.2 ± 0.7 %AR/mg 단백질은 세포 표면에 결합된다 (도 9). 이 값은 60분에 31.2 ± 1.2, 120분에 35.2 ± 1.3으로 감소하였다. 수용체-매개 내재화 및 세포-표면 결합은 모두 차가운 Tyr³-옥트레오테이트를 배지에 첨가함으로써 부분적으로 저해되었다. 부모 A427 세포에서 ⁶⁴Cu-SARTATE의 표준화된 흡수는 수용체-특이적 축적의 유의성을 나타내는 SSTR2 발현 A427-7 세포에서보다 현저히 적었다 (도 10).

실시예 6 - ⁶⁴ Cu-SARTATE의 생체 내 생체분포

A427-7 종양-함유 Balb/c 누드 마우스에서 ⁶⁴Cu-SARTATE를 이용하여, Cu-SARTATE의 생체분포를 연구하였다 (도 11). ⁶⁴Cu-SARTATE는 2시간에서 효과적인 혈액 청소 (0.4 ± 0.2 %ID/g, 여기서 %ID/g은 조직 g 당 주입된 용량의 백분율임)를 하였고, 24시간에서 추가 청소 (0.1 ± 0.02 %ID/g)를 하였다. 간 (3.1 ± 1.3 %ID/g) 및 신장 (35.2 ± 5.4 %ID/g)에 의한 ⁶⁴Cu-SARTATE의 흡수는 투여 후 2시간에서 가장 높았다. 투여 후 24시간까지, ⁶⁴Cu-SARTATE의 신장 흡수는 71%까지 감소하여 10.1 ± 3.5 %ID/g 이었으며, 이는 ⁶⁴Cu-SARTATE의 효과적인 신장 청소를 시사한다. 투여 후 24시간에서, 폐 및 비장 (즉, 비-표적 기관)에서 ⁶⁴Cu-SARTATE의 흡수는 각각 0.6 ± 0.3 %ID/g 및 0.8 ± 0.2 %ID/g 이었고, 근육 축적은 24시간에서 0.1 ± 0.01 %ID/g 이었다. 투여 후 2시간에서, ⁶⁴Cu-SARTATE의 종양 흡수는 31.2 ± 13.1 %ID/g 으로 높았고, 24시간에서 31.4 ± 14.0 %ID/g 으로 높게 유지되었다. 수용체를 차단하기 위해 과량의 Tyr³-옥트레오테이트 (XS Y³-TATE)의 공동-투여는, 신장에서 135%까지 증가하여 47.7 ± 6.3 %ID/g 으로 나타난 바와 같이, 비-표적 조직 흡수를 증가시키면서 2시간에 ⁶⁴Cu-SARTATE의 종양 흡수가 81%까지 현저히 감소하여 5.9 ± 0.3 %ID/g 이었다.

실시예 7 - ⁶⁴ Cu-SARTATE의 생체 내 PET 영상

과량의 Tyr³-옥트레오테이트로 차단 유무에 관계없이, 2시간 및 24시간에서 A427-7 종양-함유 Balb/c 마우스의 작은 동물 PET 영상을 도 12에 나타내었다. 종양은 ⁶⁴Cu-SARTATE의 주입 후 2시간에서 명확하게 보이며, 평균 종양 대 배경 비는 48이다. 24시간에서 종양 대 배경 비는 45에서 일정하게 유지되었으며, 이는 착물의 고도의 특이적 결합 및 안정성을 나타낸다. 과량의 Tyr³-옥트레오테이트의 공동-투여는, 종양 흡수를 2시간에서 3.1 및 24시간에서 정량 한계 이하의 종양 대 배경 비로 효과적으로 차단하였다. 차단 실험은 SSTR2에 대한 특이도 및 낮은 수준의 ⁶⁴Cu-SARTATE의 비-특이적 결합을 더 제시한다. 신장 및 방광에서 실질적인 흡수는 모든 동물에서 분명하였으며, 이는 신장 청소가 주요 배출 경로임을 시사한다. 종양 대 신장 비는 2시간에서 1.6 이었고, 24시간에서 2.8로 증가하였다.

실시예 8 - SARTATE의 생체 내 독성학

정맥 주사를 통해 투여될 때 SARTATE의 잠재적 독성을 평가하기 위하여, 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫트에서 단일 용량 전임상 독성학 연구를 수행하였다. 1:1 비의 SARTATE-구리-착물 (SCC) 및 비표지 SARTATE 리간드 (SL)의 용액에서 시험을 수행하였다. OECD GLP 원칙의 요구 사항에 따라 연구를 수행하였다.

3mL/kg 부피의 비히클 내 50, 250 및 1000 μg/kg의 3개의 용량으로 10마리 랫트 (5/성별)의 6개 군에 시험 항목을 1회 투여하였다. 10마리 랫트 (5/성별)의 2개의 비히클 대조군은 동일한 부피 용량의 비히클만 (10% 에탄올, 0.9% 염화나트륨 및 0.056% 겐티스산)을 투여받았다.

주 연구에서 4개 군의 랫트 (1 비히클 및 3 시험 항목은 50, 250 및 1000 μg/kg로 처리됨)를 2일째에 희생시켰다. 회복 연구에서 나머지 4개 군의 10마리의 랫트 (1 비히클 및 3 시험 항목은 50, 250 및 1000 μg/kg로 처리됨)는 14일의 치료받지 않은 기간 동안 관찰되었고, 15일째에 희생시켜 임의의 독성의 가역성을 평가하였다.

하기의 매개변수를 평가하였다: 사망률, 일일 임상 관찰, 주간 체중, 주간 사료 소비량, 혈액학, 생화학, 소변 검사, 기관 무게 및 희생 당일의 총 검시 (gross necropsy). 모든 동물에서 광범위한 조직병리학(histopathology)을 수행하였다.

치료 및 회복 기간 동안 비히클군 또는 치료군에서 치료와 관련된 사망은 관찰되지 않았다. 시험 항목은 2일 및 15일의 실험 기간 동안 임의의 동물에서 치료와 관련된 임상적 이상을 나타내지 않았다. 치료군 및 비히클 대조군은 2일 및 15일의 실험 기간 동안 비슷한 체중 증가를 나타내었다. 사료 섭취량은 2일 및 15일의 실험 기간 동안 대조군과 치료군에서 유사하였다. 혈액학, 혈액 생화학 및 소변 분석은 시험 항목-관련 효과가 없음을 나타내었다. 거시적인 이상(macroscopic abnormalities)은 모든 동물의 검시 동안 확인되지 않았다. 본 연구에서 기관 무게 및 조직병리학적으로 검사한 모든 조직에 대한 임의의 시험 항목-관련 효과에 대한 증거는 없었다.

연구의 조건 하에서, 스프라그 돌리 랫트에서 50, 250 및 1000 μg/kg으로 정맥 내 투여된 시험 항목은 독성 효과를 나타내지 않았다. 따라서, 최대 무독성 용량 (No Observed Adverse Effect level; NOAEL)은 1000 μg/kg (1 mg/kg) 이다.

랫트에서 1 mg/kg의 NOAEL은 70 kg의 체중을 갖는 환자에서 0.16 mg/kg의 인간 등가 용량 (Human Equivalent Dose; HED) 또는 11.2 mg의 총 용량에 해당한다. 이 임상 시험에서 최대 가능한 총 용량은 환자 당 0.02 mg (20 마이크로그램)일 것이다. 따라서, NOAEL은 SARTATE의 최대 인간 용량의 50배의 안전 마진(safety margin)을 나타낸다. 환자에게 투여될 ⁶⁴Cu-SARTATE의 용량이 활성 (200 MBq)에 의해 결정되기 때문에, 실제로 주입되는 SARTATE의 가능한 용량은 총 가능한 용량의 일부일 것으로 예상되며, 이는 안전 마진을 상당히 증가시킨다.

실시예 9 - SARTATE의 시험관 내 유전독성(genotoxicity)

SARTATE의 돌연변이 유발 가능성을 평가하기 위하여, 1:1 비의 SARTATE-구리-착물 (SCC) 및 비표지 SARTATE 리간드 (SL)의 용액에서 GLP AMES 시험을 수행하였다. SL:SCC 용액은 적당한 비히클 대조군의 플레이트 당 평균 복귀돌연변이체 (revertant)에 비해 플레이트 당 평균 복귀돌연변이체의 적당한 배수 증가를 유도하지 않았다. SL:SCC 용액은 5개의 검정 균주(tester strains) 중 임의의 검정 균주에서 사용된 용량 수준에서 임의의 세포 독성을 나타내지 않았다. 생성물은 비-돌연변이성으로 간주된다.

Claims

Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 암 치료용 수성 제형으로서,
[화학식 I]

제형은
7 내지 13% (v/v) 에탄올;
0.3 내지 1.2% (w/v) 염화나트륨; 및
0.02 내지 0.1% (w/v) 겐티스산(gentisic acid) 또는 이의 염;을 더 포함하며,
제형은 4 내지 8의 pH를 갖고,
제형은 비경구 투여용인 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 1항에 있어서, 제형은
10% (v/v) 에탄올;
0.9% (w/v) 염화나트륨; 및
0.06% (w/v) 겐티스산 또는 이의 염;을 포함하며,
제형은 아세테이트 염을 포함하고,
제형은 6의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
Cu 이온과 착화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 암 치료용 수성 제형으로서,
[화학식 I]

제형은
7 내지 13% (v/v) 에탄올;
0.3 내지 1.2% (w/v) 염화나트륨;
0.02 내지 0.1% (w/v) 겐티스산 또는 이의 염; 및
1.0 내지 4.0 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염;을 더 포함하며,
제형은 4 내지 8의 pH를 갖고,
제형은 비경구 투여용인 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 3항에 있어서, 제형은
10% (v/v) 에탄올;
0.9% (w/v) 염화나트륨;
0.06% (w/v) 겐티스산 또는 이의 염;및
2.5 mg/mL L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하며,
제형은 아세테이트 염을 포함하고,
제형은 6의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 염의 형태인 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 완충제로서 아세테이트 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 겐티스산 염은 나트륨 겐티세이트인 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 겐티스산 또는 이의 염의 농도는 0.02% (w/v) 내지 0.056% (w/v)인 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Cu 이온은 Cu 방사성 동위원소인 것을 특징으로 하는, 수성 제형.
제 9항에 있어서, Cu 방사성 동위원소는 ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁴Cu 및 ⁶⁷Cu로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 수성 제형.