JP2023512660A - がんに対するペプチド受容体を標的とした放射性核種療法の治療性能を改善するための構造最適化法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特定の実施形態において、がんの治療処置のための式Ｉ：Ｔ－Ｌ－Ｘを含む癌腫ターゲティングコンジュゲート、及びその使用方法を提供し、Ｔは、ＳＳＴ２Ｒターゲティングリガンドであり、Ｌは、リンカーであり、Ｘは、キレート剤である。
Description
連邦政府支援の研究に関する声明文
本発明は、国立衛生研究所により付与されたＲ０１ＣＡ２４３０１４及びＰ５０ＣＡ１７４５２１の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所により付与されたＲ０１ＣＡ２４３０１４及びＰ５０ＣＡ１７４５２１の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月２９日出願の米国仮特許出願第６２／９６７，４９７号の優先権を主張し、本開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１月２９日出願の米国仮特許出願第６２／９６７，４９７号の優先権を主張し、本開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
神経内分泌腫瘍（ＮＥＮ）は、新生物の不均一な群であり、その発生率は、数十年にわたって増加し続けている（１，２）。ＮＥＮは一般に、組織学的、生物学的、及び病理学的な違いによって、高分化型（低から中程度）の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）と低分化型（高悪性度）の神経内分泌癌（ＮＥＣ）に細分類される（２，３）。多くの場合、高分化型ＮＥＴは低分化型ＮＥＣよりも攻撃性が低く、いくつかの標的治療法に反応する（２）。大多数（＞８０％）のＮＥＮは、ソマトスタチン受容体を発現し（３）、その中でもソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）は、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）と呼ばれる特定の治療法のよく知られた標的である。ＳＳＴＲ２を標的としたＰＲＲＴの現在の開発は、ベータ粒子エミッターであるイットリウム－９０（９０Ｙ）及びルテチウム－１７７（１７７Ｌｕ）（４～８）に基づいている。特に、１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡ－ｔｙｒ３－オクトレオテート（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ；Ｌｕｔａｔｈｅｒａ）は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した高分化型ＮＥＴ用の唯一の放射線治療薬である（９）。この薬は、患者の腫瘍反応と無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長によって治療効果を示した（６～８）。ただし、その効果は部分応答にとどまり－完全奏功が報告されることはめったにない。
α粒子エミッターは、従来のβ粒子エミッターに代わるもので、細胞内の放射線量が著しく増加し（最大数百倍）、崩壊による腫瘍の転移（１０）をもたらし、同様に、α粒子の高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）に起因する高い相対生物学的効果（ＲＢＥ）をもたらす（１１）。複数の研究は、α粒子エミッターが、β粒子エミッターに抵抗性であったがん患者を治療する可能性があることを示した（１２、１３）。鉛－２１２（２１２Ｐｂ）は、臨床適用に適した半減期（１０．６４ｈ）を持ち（１４）、ｉｎ ｖｉｖｏでのペプチドの生物学的半減期（数時間）と良好に適合する魅力的なα粒子エミッターである。また、２１２Ｐｂには診断ペアである鉛－２０３（２０３Ｐｂ）があり、それは、２７９ｋｅＶの光子（８１％強度）による単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用できる（１５）。２０３Ｐｂの半減期（５１．８７ｈ）は、２１２Ｐｂの最大４～５の半減期を連続的に画像化することにより、各患者の体内分布と薬物動態を監視するのに十分な長さである（１４）。更に、セラノスティックペアは、放射標識に関して同じ化学的性質を共有し、同じペプチドで標識された場合に同様の結合親和力と薬物動態を有し、このことは正確な線量測定に重要である。
ペプチド構造の変化は、放射性ペプチドの結合親和性、薬物動態、及び体内分布を著しく変化させることができる。したがって、ペプチドの構造変化は、これらのパラメータを改善することにより、ペプチ系治療法の治療結果を改善できる可能性がある。この用途のためのペプチドの最大の性能を操作するためのアプローチには、環化法の変更、キレート剤をペプチド骨格に接続するリンカーの適切なサイズ及び組成で挿入すること、並びに放射性核種特異的キレート剤の開発が含まれる。レニウム配位ペプチド環化（１６）及び「クリック」環化、並びにグリシン－グリシン（ＧＧ）リンカー（１７）による更なる最適化は、メラノコルチン受容体サブタイプ１（ＭＣ１Ｒ）を標的とするメラノーマモデルで評価されており、前記アプローチによる腫瘍のターゲティングや薬物動態、及び体内分布が改善される可能性が示唆された。他の多くの調査では、様々なリンカーの挿入（１７－１９）及びキレート剤の変更（２０～２２）により、ｉｎ ｖｉｖｏでの性能が向上し、最適な腫瘍ターゲティングのために放射性ペプチドを最適化できることが指摘された。
本研究では、Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）に基づいて、様々な戦略によるペプチド構造の変更が行われた。新しいキレート剤組成物である１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－７－アセトアミド－１，４，１０－三酢酸（本明細書では、Ｐｂ特異的キレート剤またはＰＳＣと呼ばれる）が、Ｐｂ同位体及び他の２＋に荷電した放射性核種に導入された。キレート剤とＴＯＣの間にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを追加することで、構造は更に最適化された。ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣは、標準的Ｆｍｏｃ系固相ペプチド合成によって合成された。各ペプチドの性能は、放射性標識効率、結合親和性、細胞取り込み、及び体内分布によって包括的に評価され、鉛化合物は、２０３ＰｂのＳＰＥＣＴイメージング及び２１２Ｐｂ療法／毒性研究に使用された。
上述のように、本発明は、一実施形態では、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－７－アセトアミド－１，４，１０－三酢酸である新しいキレート剤に関する。キレート剤は、鉛同位体を含む２＋荷電放射性核種に特異的である。構造には、キレート剤とＴｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）または他のペプチドとの間にポリエーテルリンカーが含まれ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーが好ましい。本発明は、主に、神経内分泌腫瘍、小細胞肺癌、髄膜腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、傍神経節腫、及び褐色細胞腫を含むがこれらに限定されない、ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）を発現する任意のがんを標的とするために使用される。
［発明を実施するための形態］
［発明を実施するための形態］
本発明は、特定の実施形態において、がんの治療処置のために式Ｉを含む癌腫ターゲティングコンジュゲートを提供し、
Ｔ－Ｌ－Ｘ
Ｔは、ＳＳＴ２Ｒターゲティングリガンドであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｘは、キレート剤である。
Ｔ－Ｌ－Ｘ
Ｔは、ＳＳＴ２Ｒターゲティングリガンドであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｘは、キレート剤である。
特定の実施形態において、放射標識ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドは、ペプチド、または抗体もしくは抗体断片、または小分子である。
特定の実施形態において、Ｔは、Ｔｙｒ３－オクトレオチドである。
特定の実施形態において、ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドは、キレート剤（Ｘ）に化学的に結合され、がん性腫瘍の医用イメージング及び／または治療で使用される放射性核種で放射標識される。
特定の実施形態において、放射性核種は、Ｇａ－６８、Ｉｎ－１１１、Ｐｂ－２０３、Ｆ－１８、Ｃ－１１、Ｚｒ－８９、Ｓｃ－４４、Ｔｃ－９９ｍ、またはイメージングに使用される他の医療用放射性核種である。
特定の実施形態において、放射性核種は、Ｙ－９０、Ｐｂ－２１２、Ｂｉ－２１２、Ｂｉ－２１３、Ａｔ－２１１、Ｌｕ－１７７、Ｒｅ－１８８、またはがん性腫瘍の治療に使用される他の医療用放射性核種である。
特定の実施形態において、Ｌは、ＳＳＴ２Ｒタンパク質を認識するペプチド骨格と、治療及び／または画像診断のために放射性核種を使用して組成物を放射標識するために使用されるキレート剤との間の位置に挿入される化学リンカーであり、前記リンカーは、組成物の細胞への結合及び／または内部移行を改善し、腫瘍における組成物の保持を改善し、他の臓器（例えば、腎臓）への放射線被曝を最小限に抑えながら、他の排泄経路を介した残留組成物のクリアランスを改善して、がん性組織への放射線のより正確な送達を実現する。
特定の実施形態において、Ｌは、キレート剤をペプチド骨格に接続する脂肪族炭素鎖からなる最大４つの炭素を含むポリエーテルリンカーである。
特定の実施形態において、Ｌは、ＰＥＧｎであり、ｎは、１～４である。特定の実施形態において、ｎは、２または４である。
特定の実施形態において、Ｘは、がん性腫瘍の医用イメージング及び／または治療で使用される放射性核種で放射標識されている。
特定の実施形態において、放射性核種は、Ｇａ－６８、Ｉｎ－１１１、Ｐｂ－２０３、Ｃｕ－６４もしくは他のＣｕ同位体、Ｆ－１８、Ｃ－１１、Ｚｒ－８９、Ｓｃ－４４、Ｔｃ－９９ｍ、またはイメージングに使用される他の医療用放射性核種である。
特定の実施形態において、放射性核種は、Ｙ－９０、Ｐｂ－２１２、Ｃｕ－６７もしくは他のＣｕ同位体、Ｂｉ－２１２、Ｂｉ－２１３、Ａｔ－２１１、Ｌｕ－１７７、Ｒｅ－１８８、またはがん性腫瘍の治療に使用される他の医療用放射性核種である。
特定の実施形態において、キレート剤は、がんもしくは他の疾病の画像診断、もしくは治療のために放射性核種を結合するために使用される１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－７－アセトアミド－１，４，１０－三酢酸または他のキレート剤に基づく。
本発明は、特定の実施形態において、ＰＳＣ－ＰＥＧ２／ＰＥＧ４－ＴＯＣからなるコンジュゲートを提供する。
特定の実施形態において、薬剤は、経口または非経口で投与される。
特定の実施形態において、薬剤は、皮下投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、経口または非経口で投与される。
特定の実施形態において、方法は、抗がん組成物を投与することを更に含む。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、単一用量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、複数回用量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、数日間、毎日連続して投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、１か月間、週に１回投与される。特定の実施形態において、コンジュゲートは、最大６か月間、週に１回投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、医用イメージングのために１ｍＣｉの線量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、医用イメージングのために最大１０ｍＣｉの線量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、医用イメージングのために最大５０ｍＣｉの線量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、がん性腫瘍の医学的処置のために０．１ｍＣｉの線量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、がん性腫瘍の医学的処置のために最大１ｍＣｉの線量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、がん性腫瘍の医学的処置のために最大１０ｍＣｉの用量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、がん性腫瘍の医学的処置のために最大１００ｍＣｉの線量で投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、１か月を超えて投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、１年を超えて投与される。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、少なくとも０．０５μｇ／日の用量で投与される。
本発明は、特定の実施形態において、上述のコンジュゲートの使用を提供し、
ａ）コンジュゲートは、１つ以上の抗がん剤と同時に投与される、または、
ｂ）コンジュゲート及び１つ以上の抗がん剤は、連続して投与される、または、
ｃ）１つ以上の抗がん剤の投与は、コンジュゲートの投与の約１～約１０日前に開始する、または、
ｄ）そのコンジュゲートの投与は、１つ以上の抗がん剤の投与の約１～約１０日前に開始する、または、
ｅ）コンジュゲートの投与及び１つ以上の抗がん剤の投与は、同じ日に開始される。
ａ）コンジュゲートは、１つ以上の抗がん剤と同時に投与される、または、
ｂ）コンジュゲート及び１つ以上の抗がん剤は、連続して投与される、または、
ｃ）１つ以上の抗がん剤の投与は、コンジュゲートの投与の約１～約１０日前に開始する、または、
ｄ）そのコンジュゲートの投与は、１つ以上の抗がん剤の投与の約１～約１０日前に開始する、または、
ｅ）コンジュゲートの投与及び１つ以上の抗がん剤の投与は、同じ日に開始される。
特定の実施形態において、リガンドは、ペプチドである。
特定の実施形態において、前記ペプチドは、放射標識されている。
特定の実施形態において、ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドは、ソマトスタチン受容体サブタイプ２に結合するペプチドである。
特定の実施形態において、前記ペプチドは、放射標識されている。
特定の実施形態において、ＳＳＴ２Ｒの発現を増加させる薬剤は、ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドと別個に、連続的に、または同時に投与される。
特定の実施形態において、ＳＳＴ２Ｒの発現を増加させる薬剤は、ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドの投与の約１日前～約６か月前に投与される。
特定の実施形態において、前記薬剤は、経口または非経口で投与される。
特定の実施形態において、前記薬剤は、皮下投与される。
特定の実施形態において、ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドは、経口的または非経口で投与される。
特定の実施形態において、薬剤の投与は、ＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドの投与の約１日～約１０日前に開始する。
特定の実施形態において、薬剤の投与及びＳＳＴ２Ｒ標的化リガンドの投与は、同じ日に開始する。
特定の実施形態において、方法は、抗がん組成物を投与することを更に含む。
本特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公開の複写は、要請かつ必要な料金の支払により特許庁より提供される。
以下の実施例は、本発明を更に説明することを意図している。いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。
材料及び方法
ペプチド合成
ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣは、標準的Ｆｍｏｃ系固相ペプチド合成によって合成した。線状ペプチドＤ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ（ｏｌ）は、自動ペプチドシンセサイザー（ＡＡＰＰＴＥＣ Ａｐｅｘ３９６）を使用して１００μｍｏｌスケールで樹脂上で合成された。自動合成の最後に、線状ペプチドのＮ末端を２５％ピペリジン（ＰＩＰ）で脱保護した。ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣまたはＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣについては、ＰＥＧリンカー（ＰＥＧ２またはＰＥＧ４）を手動で追加した。ペプチド樹脂は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で懸濁され、５当量（当量）のＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２／ＰＥＧ４－プロピオン酸（ＡＡＰＰＴＥＣから購入）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、並びに１０当量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、３７℃で２時間混合しながら反応させた。次に、ペプチド樹脂のＮ末端のＦｍｏｃを、２５℃で１０分間穏やかに混合しながら、２５％ピペリジン（ＤＭＦ中）で手動で脱保護し、ＤＭＦ／ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノールで洗浄し、前記プロセルを繰り返した。次に、樹脂上に開鎖Ｎ末端を有する線状ペプチドをＤＭＦに再懸濁し、５当量のＤＯＴＡ－トリス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）またはＰＳＣ－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ＨＡＴＵ、及びＨＯＢｔのいずれか、並びに１０当量のＤＩＰＥＡを加え、一晩混合しながら３７℃で反応させた。カップリング／脱保護の各工程の成功は、カイザーテストによって検証され、成功するまでプロセスが繰り返された。次に、線状ペプチドをヨウ素酸化によって環化した。ヨウ素（Ｉ２、２０当量）を６ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、ペプチド樹脂に添加し、反応させてシステインからのトリチル脱保護を進行させ、同時に３時間の酸化によるジスルフィド形成を促進した。次に、室温で２時間、３ｍＬの切断カクテル（９３％トリフルオロ酢酸、３％トリイソプロピルシラン、４％水）を加えて、続いて氷上で少なくとも４時間エーテル沈殿させることによって、環状化ペプチドから樹脂及び保護基を切断した。次に、粗ペプチドを、Ｃ－１８カラム（Ｖｙｄａｃ１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；Ｇｒａｃｅ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を備えたセミ分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。採取した試料を、回転蒸発により濃縮し、凍結乾燥した。精製されたペプチドは、質量分析計によって特性決定された。
ペプチド合成
ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣは、標準的Ｆｍｏｃ系固相ペプチド合成によって合成した。線状ペプチドＤ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ（ｏｌ）は、自動ペプチドシンセサイザー（ＡＡＰＰＴＥＣ Ａｐｅｘ３９６）を使用して１００μｍｏｌスケールで樹脂上で合成された。自動合成の最後に、線状ペプチドのＮ末端を２５％ピペリジン（ＰＩＰ）で脱保護した。ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣまたはＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣについては、ＰＥＧリンカー（ＰＥＧ２またはＰＥＧ４）を手動で追加した。ペプチド樹脂は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で懸濁され、５当量（当量）のＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２／ＰＥＧ４－プロピオン酸（ＡＡＰＰＴＥＣから購入）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、並びに１０当量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、３７℃で２時間混合しながら反応させた。次に、ペプチド樹脂のＮ末端のＦｍｏｃを、２５℃で１０分間穏やかに混合しながら、２５％ピペリジン（ＤＭＦ中）で手動で脱保護し、ＤＭＦ／ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノールで洗浄し、前記プロセルを繰り返した。次に、樹脂上に開鎖Ｎ末端を有する線状ペプチドをＤＭＦに再懸濁し、５当量のＤＯＴＡ－トリス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）またはＰＳＣ－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ＨＡＴＵ、及びＨＯＢｔのいずれか、並びに１０当量のＤＩＰＥＡを加え、一晩混合しながら３７℃で反応させた。カップリング／脱保護の各工程の成功は、カイザーテストによって検証され、成功するまでプロセスが繰り返された。次に、線状ペプチドをヨウ素酸化によって環化した。ヨウ素（Ｉ２、２０当量）を６ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、ペプチド樹脂に添加し、反応させてシステインからのトリチル脱保護を進行させ、同時に３時間の酸化によるジスルフィド形成を促進した。次に、室温で２時間、３ｍＬの切断カクテル（９３％トリフルオロ酢酸、３％トリイソプロピルシラン、４％水）を加えて、続いて氷上で少なくとも４時間エーテル沈殿させることによって、環状化ペプチドから樹脂及び保護基を切断した。次に、粗ペプチドを、Ｃ－１８カラム（Ｖｙｄａｃ１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；Ｇｒａｃｅ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を備えたセミ分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。採取した試料を、回転蒸発により濃縮し、凍結乾燥した。精製されたペプチドは、質量分析計によって特性決定された。
２０３Ｐｂ／２１２Ｐｂ放射性標識効率
ＤＯＴＡＴＯＣ及びＰＳＣコンジュゲートペプチドは、２０３Ｐｂ及び２１２Ｐｂで放射標識された。１８．５ＭＢｑの２０３Ｐｂまたは１４．１ＭＢｑの２１２ＰＢを、０．５Ｍの酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）緩衝液中で１０ｎｍｏｌペプチドと反応させた（ｐＨ＝５．４、１ｍｌの反応体積）。反応は、２０３Ｐｂ標識化のために、様々な温度（２５℃、５０℃または８５℃）及び反応時間（１０分、２０分、または３０分）で実施した。ＤＯＴＡＴＯＣ及びＰＳＣＴＯＣは、２１２Ｐｂ標識化用に選択され、反応は、一定温度（８５℃）で時間をかけて（最大３０分）行われた。反応後、結果として得られたものを、予備乾燥した即時薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）細片にスポットし、０．１ＭのＮａＯＡｃ緩衝液中の１０ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）で展開させた。次に、細片を半分に切断し、ｉＴＬＣ細片の各部分（上部、遊離２０３Ｐｂ／２１２Ｐｂ；下部、ペプチドに標識された２０３Ｐｂ／２１２Ｐｂ）の放射能を、ＮａＩ検出器を使用して同位体固有のガンマピークで測定した（２０３Ｐｂ、２７９ｋｅＶ；２１２Ｐｂ、２３９ｋｅＶ）。
ＤＯＴＡＴＯＣ及びＰＳＣコンジュゲートペプチドは、２０３Ｐｂ及び２１２Ｐｂで放射標識された。１８．５ＭＢｑの２０３Ｐｂまたは１４．１ＭＢｑの２１２ＰＢを、０．５Ｍの酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）緩衝液中で１０ｎｍｏｌペプチドと反応させた（ｐＨ＝５．４、１ｍｌの反応体積）。反応は、２０３Ｐｂ標識化のために、様々な温度（２５℃、５０℃または８５℃）及び反応時間（１０分、２０分、または３０分）で実施した。ＤＯＴＡＴＯＣ及びＰＳＣＴＯＣは、２１２Ｐｂ標識化用に選択され、反応は、一定温度（８５℃）で時間をかけて（最大３０分）行われた。反応後、結果として得られたものを、予備乾燥した即時薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）細片にスポットし、０．１ＭのＮａＯＡｃ緩衝液中の１０ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）で展開させた。次に、細片を半分に切断し、ｉＴＬＣ細片の各部分（上部、遊離２０３Ｐｂ／２１２Ｐｂ；下部、ペプチドに標識された２０３Ｐｂ／２１２Ｐｂ）の放射能を、ＮａＩ検出器を使用して同位体固有のガンマピークで測定した（２０３Ｐｂ、２７９ｋｅＶ；２１２Ｐｂ、２３９ｋｅＶ）。
１２５Ｉ－ＴＯＣ競合結合アッセイ
ＴＯＣは、他の箇所で説明されているように（２３）、従来のクロラミンＴ法によってヨウ素１２５（１２５Ｉ）で標識した。１．０ｘ１０５のＡＲ４２Ｊラット膵臓腺房細胞を、ポリ－Ｄ－リシンでコーティングした２４ウェルプレートに蒔いた。３日後、細胞を、濃度を上げた（１０－１１～１０－６Ｍ）ＴＯＣ、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ、またはＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣを含む結合培地（０．２％ウシ血清アルブミンを補充したＲＰＭＩ、１６４０、０．３ｍＭの１，１０－フェナントロリン）中の３０，０００ＣＰＭの１２５Ｉ－ＴＯＣとともに３７℃で２時間インキュベートした。次に、細胞を、氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、０．５ＮのＮａＯＨで溶解し、放射能をガンマカウンターで測定した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍＶ８．０を使用して決定した。
ＴＯＣは、他の箇所で説明されているように（２３）、従来のクロラミンＴ法によってヨウ素１２５（１２５Ｉ）で標識した。１．０ｘ１０５のＡＲ４２Ｊラット膵臓腺房細胞を、ポリ－Ｄ－リシンでコーティングした２４ウェルプレートに蒔いた。３日後、細胞を、濃度を上げた（１０－１１～１０－６Ｍ）ＴＯＣ、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ、またはＰＳＣ－ＰＥＧ４－ＴＯＣを含む結合培地（０．２％ウシ血清アルブミンを補充したＲＰＭＩ、１６４０、０．３ｍＭの１，１０－フェナントロリン）中の３０，０００ＣＰＭの１２５Ｉ－ＴＯＣとともに３７℃で２時間インキュベートした。次に、細胞を、氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、０．５ＮのＮａＯＨで溶解し、放射能をガンマカウンターで測定した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍＶ８．０を使用して決定した。
２０３Ｐｂ標識ペプチドの内部移行及び排出
３７ＭＢｑの２０３Ｐｂを１０ｎｍｏｌのＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣで標識し、以前に開発された分離方法による標識ペプチドと非標識ペプチドの保持時間の差に基づき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって標識ペプチドを非標識ペプチドから分離した（１５）。次に、ＨＰＬＣ分離放射性ペプチドを、Ｃ－１８カートリッジで精製した。２日前に２．０ｘ１０５の細胞密度で蒔いたＡＲ４２Ｊ細胞を、２００，０００ＣＰＭのＨＰＬＣ精製２０３Ｐｂ標識ペプチドとともに３７°Ｃで最大１２０分間インキュベートした。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、膜結合放射性物質を５０ｍＭの酸性（ｐＨ＝４）の酢酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、収集した。残りの細胞を、０．５ＮのＮａＯＨを５分間加えることによって溶解させた。各部分（膜結合及び内部移行）の放射能は、３１０ＣｏｂｒａＩＩガンマカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）によって計数した。排出アッセイでは、細胞を、２００，０００ＣＰＭのＨＰＬＣ精製２０３Ｐｂ標識ペプチドとともに３７℃で１２０分間インキュベートした。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、結合培地を補充した。６０分及び１２０分後、排出（培地への）、膜結合及び内部移行（内部移行アッセイと同じ方法で採取）の放射能を計数した。
３７ＭＢｑの２０３Ｐｂを１０ｎｍｏｌのＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣで標識し、以前に開発された分離方法による標識ペプチドと非標識ペプチドの保持時間の差に基づき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって標識ペプチドを非標識ペプチドから分離した（１５）。次に、ＨＰＬＣ分離放射性ペプチドを、Ｃ－１８カートリッジで精製した。２日前に２．０ｘ１０５の細胞密度で蒔いたＡＲ４２Ｊ細胞を、２００，０００ＣＰＭのＨＰＬＣ精製２０３Ｐｂ標識ペプチドとともに３７°Ｃで最大１２０分間インキュベートした。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、膜結合放射性物質を５０ｍＭの酸性（ｐＨ＝４）の酢酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、収集した。残りの細胞を、０．５ＮのＮａＯＨを５分間加えることによって溶解させた。各部分（膜結合及び内部移行）の放射能は、３１０ＣｏｂｒａＩＩガンマカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）によって計数した。排出アッセイでは、細胞を、２００，０００ＣＰＭのＨＰＬＣ精製２０３Ｐｂ標識ペプチドとともに３７℃で１２０分間インキュベートした。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、結合培地を補充した。６０分及び１２０分後、排出（培地への）、膜結合及び内部移行（内部移行アッセイと同じ方法で採取）の放射能を計数した。
２０３Ｐｂ標識ペプチドの体内分布
３７ｋＢｑの２０３Ｐｂ標識ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（比放射能：２２．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）を、雌のＡＲ４２Ｊ腫瘍を有する胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスに尾静脈を介して注射した。マウスは、イソフルラン麻酔下での頸椎脱臼により、注射の１時間後、３時間後、及び２４時間後に安楽死させた。目的の腫瘍及び臓器／組織が採取され、収集された臓器／細胞の重量を測定した。試料の放射能は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ３１０ＣｏｂｒａＩＩガンマカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）で測定した。
３７ｋＢｑの２０３Ｐｂ標識ＤＯＴＡＴＯＣ、ＰＳＣＴＯＣ、及びＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（比放射能：２２．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）を、雌のＡＲ４２Ｊ腫瘍を有する胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスに尾静脈を介して注射した。マウスは、イソフルラン麻酔下での頸椎脱臼により、注射の１時間後、３時間後、及び２４時間後に安楽死させた。目的の腫瘍及び臓器／組織が採取され、収集された臓器／細胞の重量を測定した。試料の放射能は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ３１０ＣｏｂｒａＩＩガンマカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）で測定した。
腫瘍及び腎臓の線量測定
線量測定分析には、粒子及び重イオン輸送コードシステム（ＰＨＩＴＳ）を使用した。腎臓線量測定には、ＤｉｇｉＭｏｕｓｅボクセルファントムモデルを使用し、腎臓の体積が、体内分布試験（ＡＲ４２Ｊを有する、８～１０週）から得られた雌の胸腺欠損ヌードマウスの腎臓の平均体積（２８８．７＋－４１．４ｍｇ、２８匹のマウス）と同じになるようにモデルのボクセルサイズを調整した。腎臓の基本組成と質量密度は、国際放射線単位測定委員会（ＩＣＲＵ）の報告書４６から得られたヒトの参照成人の値と同じであると想定した。腫瘍線量測定では、２８匹のマウスの平均腫瘍質量（１５６．９＋－０．０９６ｍｇ）に基づいて、球形の体積を作成した。腫瘍の基本組成（腺様嚢胞癌）及び質量密度（１．０４ｇ／ｃｍ３）は、Ｍａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．１９９７Ｍｅｄ Ｐｈｙｓ２４（８）：１２４１－４及びＲＭ Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５８：１１２３－５０から採用した。モンテカルロ・シミュレーションでは少なくとも１００万個の粒子が輸送され、統計的不確実性を１％未満に低減した。
線量測定分析には、粒子及び重イオン輸送コードシステム（ＰＨＩＴＳ）を使用した。腎臓線量測定には、ＤｉｇｉＭｏｕｓｅボクセルファントムモデルを使用し、腎臓の体積が、体内分布試験（ＡＲ４２Ｊを有する、８～１０週）から得られた雌の胸腺欠損ヌードマウスの腎臓の平均体積（２８８．７＋－４１．４ｍｇ、２８匹のマウス）と同じになるようにモデルのボクセルサイズを調整した。腎臓の基本組成と質量密度は、国際放射線単位測定委員会（ＩＣＲＵ）の報告書４６から得られたヒトの参照成人の値と同じであると想定した。腫瘍線量測定では、２８匹のマウスの平均腫瘍質量（１５６．９＋－０．０９６ｍｇ）に基づいて、球形の体積を作成した。腫瘍の基本組成（腺様嚢胞癌）及び質量密度（１．０４ｇ／ｃｍ３）は、Ｍａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．１９９７Ｍｅｄ Ｐｈｙｓ２４（８）：１２４１－４及びＲＭ Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５８：１１２３－５０から採用した。モンテカルロ・シミュレーションでは少なくとも１００万個の粒子が輸送され、統計的不確実性を１％未満に低減した。
２０３Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣと２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの連続ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング
１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ、６１．７ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）の２０３Ｐｂを、ＤＯＴＡＴＯＣ及びＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣで標識した。１１．１ＭＢｑの各２０３Ｐｂ標識ペプチドを尾静脈を介してＡＲ４２Ｊを有するマウスに注射し、注射の３時間後と２４時間後にマウスの画像を作成した。これとは別に、放射性トレーサーの腫瘍特異性を確認するためのブロッキング研究のために、同じ放射能の２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを、３０ｎｍｏｌの非標識ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣと同時注射した。Ｉｎｖｅｏｎリサーチワークプレイスソフトウェアを使用して、同じパラメータ設定で画像を再構成及び分析した。体重（ＳＵＶｂｗ）で補正された標準化取り込み値を分析し、投与の３０時間後でマウスの体内分布を取得した。
１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ、６１．７ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）の２０３Ｐｂを、ＤＯＴＡＴＯＣ及びＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣで標識した。１１．１ＭＢｑの各２０３Ｐｂ標識ペプチドを尾静脈を介してＡＲ４２Ｊを有するマウスに注射し、注射の３時間後と２４時間後にマウスの画像を作成した。これとは別に、放射性トレーサーの腫瘍特異性を確認するためのブロッキング研究のために、同じ放射能の２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを、３０ｎｍｏｌの非標識ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣと同時注射した。Ｉｎｖｅｏｎリサーチワークプレイスソフトウェアを使用して、同じパラメータ設定で画像を再構成及び分析した。体重（ＳＵＶｂｗ）で補正された標準化取り込み値を分析し、投与の３０時間後でマウスの体内分布を取得した。
水及びヒト血清中の２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの安定性
同定された鉛化合物として、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを様々な側面で更に評価した。ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを、５０ＭＢｑ（１．３４ｍＣｉ）の２０３Ｐｂで放射標識し、Ｃ－１８で精製した。９ＭＢｑ（０．２４ｍＣｉ）の精製した放射性ペプチドを、３ｍｌの水またはヒト血清に添加し、３７℃で最大２４時間インキュベートした。インキュベーション後、２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを含む血清試料を、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心式フィルター（３Ｋ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２５Ｉ遠心分離機で遠心分離した。遠心分離による浸透（血清試料）または水中の試料は、放射性ＨＰＬＣシステム（ＩＮ／ＵＳβ－ＲＡＭモデル４放射能検出器と接続したＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ）によって分析し、ペプチド分解の程度を監視した。
同定された鉛化合物として、ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを様々な側面で更に評価した。ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを、５０ＭＢｑ（１．３４ｍＣｉ）の２０３Ｐｂで放射標識し、Ｃ－１８で精製した。９ＭＢｑ（０．２４ｍＣｉ）の精製した放射性ペプチドを、３ｍｌの水またはヒト血清に添加し、３７℃で最大２４時間インキュベートした。インキュベーション後、２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを含む血清試料を、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心式フィルター（３Ｋ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２５Ｉ遠心分離機で遠心分離した。遠心分離による浸透（血清試料）または水中の試料は、放射性ＨＰＬＣシステム（ＩＮ／ＵＳβ－ＲＡＭモデル４放射能検出器と接続したＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ）によって分析し、ペプチド分解の程度を監視した。
ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの臨床的に関連する高比放射能２０３Ｐｂ放射標識
ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣは、９０ＭＢｑ／ｎｍｏｌまたは１２０ＭＢｑ／ｎｍｏｌのいずれかの高比放射能で、２０３Ｐｂで放射標識された。ＤＯＴＡＴＯＣも、参照のため９０ＭＢｑ／ｎｍｏｌで標識された。反応は、８５℃で３０分間、０．５Ｍの酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）緩衝液（ｐＨ＝５．４、１～２ｍｌの反応体積）中で行った。２０３Ｐｂ標識ペプチドを含有する２μｌの反応生成物を、即時薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）細片にスポットした。試料片は、移動相（０．２Ｍ酢酸ナトリウムと２０ｍＭのＥＤＴＡ）で展開され、次にリン光撮像装置（Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ７０００）で撮像した。細片を半分に切断し、細片の両面の放射能を、２０３Ｐｂガンマピーク（２７９ｋｅＶ）によりＮａＩ検出器で測定し、放射性標識効率を測定した。
ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣは、９０ＭＢｑ／ｎｍｏｌまたは１２０ＭＢｑ／ｎｍｏｌのいずれかの高比放射能で、２０３Ｐｂで放射標識された。ＤＯＴＡＴＯＣも、参照のため９０ＭＢｑ／ｎｍｏｌで標識された。反応は、８５℃で３０分間、０．５Ｍの酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）緩衝液（ｐＨ＝５．４、１～２ｍｌの反応体積）中で行った。２０３Ｐｂ標識ペプチドを含有する２μｌの反応生成物を、即時薄層クロマトグラフィー（ｉＴＬＣ）細片にスポットした。試料片は、移動相（０．２Ｍ酢酸ナトリウムと２０ｍＭのＥＤＴＡ）で展開され、次にリン光撮像装置（Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ７０００）で撮像した。細片を半分に切断し、細片の両面の放射能を、２０３Ｐｂガンマピーク（２７９ｋｅＶ）によりＮａＩ検出器で測定し、放射性標識効率を測定した。
ＡＲ４２Ｊを有数するヌードマウスにおける２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの体内分布
７４ｋＢｑの２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（比放射能、３．７ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）を、尾静脈を介してＡＲ４２Ｊを有する胸腺欠損ヌードマウスに注射し、注射の３時間後に体内分布を得た（ｎ＝４）。このデータを、以前に得た２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの体内分布と直接比較した（比放射能、２２．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ、図５）。データは、２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣのイメージング及び線量測定の代用として、２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの妥当性を決定した。
７４ｋＢｑの２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（比放射能、３．７ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）を、尾静脈を介してＡＲ４２Ｊを有する胸腺欠損ヌードマウスに注射し、注射の３時間後に体内分布を得た（ｎ＝４）。このデータを、以前に得た２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの体内分布と直接比較した（比放射能、２２．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ、図５）。データは、２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣのイメージング及び線量測定の代用として、２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの妥当性を決定した。
リシン同時注射による、ＡＲ４２Ｊを有するヌードマウスにおける２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの体内分布
３７ｋＢｑの２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（比放射能：２２．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）は、尾静脈を介してＡＲ４２Ｊ腫瘍を有するヌードマウスに注射され、ＤＬ－リシン（４００ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／動物）の同時注射をした場合及び同時注射をしなかった場合で、リシンの同時注射が放射性トレーサーの非特異的な腎臓への取り込みを低減できるかどうかを観察した。また、１０ｎｍｏｌの非標識ペプチド（リシンなし）と３７ｋＢｑの２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを同時注射することによる腫瘍標的化の特異性を検証する腫瘍ブロッキング用に、別の群を追加した。次に、これらのマウスを注射の３時間後に安楽死させ、体内分布を評価した（各群についてｎ＝３）。別の実験では、ＤＬ－リシンの同時注射による注射の１時間後、３時間後、６時間後、及び２４時間後に包括的な体内分布が得られ、更なる線量測定実験のための完全な薬物動態データを取得した。
３７ｋＢｑの２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（比放射能：２２．２ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）は、尾静脈を介してＡＲ４２Ｊ腫瘍を有するヌードマウスに注射され、ＤＬ－リシン（４００ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／動物）の同時注射をした場合及び同時注射をしなかった場合で、リシンの同時注射が放射性トレーサーの非特異的な腎臓への取り込みを低減できるかどうかを観察した。また、１０ｎｍｏｌの非標識ペプチド（リシンなし）と３７ｋＢｑの２０３Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを同時注射することによる腫瘍標的化の特異性を検証する腫瘍ブロッキング用に、別の群を追加した。次に、これらのマウスを注射の３時間後に安楽死させ、体内分布を評価した（各群についてｎ＝３）。別の実験では、ＤＬ－リシンの同時注射による注射の１時間後、３時間後、６時間後、及び２４時間後に包括的な体内分布が得られ、更なる線量測定実験のための完全な薬物動態データを取得した。
２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ療法
５．０ｘ１０６のＡＲ４２Ｊラット膵臓腺房細胞を、雌の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスの左肩に移植した。１０日後、平均腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３になったとき、２７４ＭＢｑ（７．４ｍＣｉ）の２１２Ｐｂを、アスコルビン酸（１ｍｇ／ｍｌ）の存在下で８５℃にて２０分間、３０ｎｍｏｌのＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（９．１ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）と反応させた。反応後、放射性ペプチドをＣ－１８で精製し、アスコルビン酸（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する生理食塩水で再懸濁した。０．３７ＭＢｑ（１０μＣｉ）及び１．８５ＭＢｑ（５０μＣｉ）の２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを尾静脈から注射した。放射線治療薬の腎臓への取り込みをブロックするために、ＤＬ－リシン（４００ｍｇ／ｋｇ）を同時注射した。
５．０ｘ１０６のＡＲ４２Ｊラット膵臓腺房細胞を、雌の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスの左肩に移植した。１０日後、平均腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３になったとき、２７４ＭＢｑ（７．４ｍＣｉ）の２１２Ｐｂを、アスコルビン酸（１ｍｇ／ｍｌ）の存在下で８５℃にて２０分間、３０ｎｍｏｌのＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ（９．１ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）と反応させた。反応後、放射性ペプチドをＣ－１８で精製し、アスコルビン酸（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する生理食塩水で再懸濁した。０．３７ＭＢｑ（１０μＣｉ）及び１．８５ＭＢｑ（５０μＣｉ）の２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣを尾静脈から注射した。放射線治療薬の腎臓への取り込みをブロックするために、ＤＬ－リシン（４００ｍｇ／ｋｇ）を同時注射した。
２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ毒性試験
２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの漸増用量（０、０．３７、１．８５、３．３３及び５．５５ＭＢｑ、または０、１０、５０、９０及び１５０μＣｉ）を、腫瘍のないＣＤ－１エリート（ＳＯＰＦ）雄マウスに投与した（各群でｎ＝４）。体重は、注射の３週間後まで週２回、その後は週１回測定した。腎臓の急性尿細管毒性を評価するために、投与後の１日目と３日目に尿試料を（代謝症例を介して）収集した。尿試料を遠心分離し、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕＮＧＡＬ）のレベルを、マウスＮＧＡＬ ＥＬＩＳＡキット（キット０４２、ＢＩＯＰＯＲＴＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して製造元のマニュアルに従って測定した。注射の３か月後に、血清試料を尾静脈ニッキングによって収集し、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｉｎｃ．に送って、血中尿素窒素（ＢＵＮ）を含む包括的な血液化学について分析した。包括的な血液化学検査及び腎臓の組織病理学的分析のために、６～７か月後に更にフォローアップを行った。血液毒性は、投与後の１週目、２週目、及び４週目に、自動獣医血液分析装置（ＡＤＶＩＡ１２０、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ）を使用して全血球計算（ＣＢＣ）によって評価した。更に、２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ体内分布試験が、１時間、３時間、６時間、及び２４時間（骨髄を含む）に実施され、腎臓及び骨髄を含む重要な臓器／組織における毒性プロファイルと相関し得る線量測定分析を支持した。線量推定は、３０ｇのマウスボクセルファントムモデルを使用して、臓器レベルの内部線量評価（ＯＬＩＮＤＡ、Ｖ２．１）ソフトウェアで実行した。
２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣの漸増用量（０、０．３７、１．８５、３．３３及び５．５５ＭＢｑ、または０、１０、５０、９０及び１５０μＣｉ）を、腫瘍のないＣＤ－１エリート（ＳＯＰＦ）雄マウスに投与した（各群でｎ＝４）。体重は、注射の３週間後まで週２回、その後は週１回測定した。腎臓の急性尿細管毒性を評価するために、投与後の１日目と３日目に尿試料を（代謝症例を介して）収集した。尿試料を遠心分離し、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕＮＧＡＬ）のレベルを、マウスＮＧＡＬ ＥＬＩＳＡキット（キット０４２、ＢＩＯＰＯＲＴＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して製造元のマニュアルに従って測定した。注射の３か月後に、血清試料を尾静脈ニッキングによって収集し、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｉｎｃ．に送って、血中尿素窒素（ＢＵＮ）を含む包括的な血液化学について分析した。包括的な血液化学検査及び腎臓の組織病理学的分析のために、６～７か月後に更にフォローアップを行った。血液毒性は、投与後の１週目、２週目、及び４週目に、自動獣医血液分析装置（ＡＤＶＩＡ１２０、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ）を使用して全血球計算（ＣＢＣ）によって評価した。更に、２１２Ｐｂ－ＰＳＣ－ＰＥＧ２－ＴＯＣ体内分布試験が、１時間、３時間、６時間、及び２４時間（骨髄を含む）に実施され、腎臓及び骨髄を含む重要な臓器／組織における毒性プロファイルと相関し得る線量測定分析を支持した。線量推定は、３０ｇのマウスボクセルファントムモデルを使用して、臓器レベルの内部線量評価（ＯＬＩＮＤＡ、Ｖ２．１）ソフトウェアで実行した。
参考文献
１．Ｄａｓａｒｉ Ａ， Ｓｈｅｎ Ｃ， Ｈａｌｐｅｒｉｎ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ． ２０１７；３：１３３５－１３４２．
２．Ｏｒｏｎｓｋｙ Ｂ， Ｍａ ＰＣ， Ｍｏｒｇｅｎｓｚｔｅｒｎ Ｄ， Ｃａｒｔｅｒ ＣＡ． Ｎｏｔｈｉｎｇ Ｂｕｔ ＮＥＴ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ． ２０１７；１９：９９１－１００２．
３．Ｋａｅｍｍｅｒｅｒ Ｄ， Ｔｒａｇｅｒ Ｔ， Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｒｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ＣＸＣＲ４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ２０１５；６：２７５６６－２７５７９．
４．Ｉｍｈｏｆ Ａ， Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｐ， Ｍａｒｉｎｃｅｋ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ｓｕｒｖｉｖａｌ， ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅ ［９０Ｙ－ＤＯＴＡ］－ＴＯＣ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１；２９：２４１６－２４２３．
５．Ｍａｒｉｎｃｅｋ Ｎ， Ｊｏｒｇ ＡＣ， Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ［９０Ｙ－ＤＯＴＡ］－ＴＯＣ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ： ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１３；１１：１７．
６．Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ， Ｅｌ－Ｈａｄｄａｄ Ｇ， Ｗｏｌｉｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ ｏｆ １７７Ｌｕ－Ｄｏｔａｔａｔｅ ｆｏｒ Ｍｉｄｇｕｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０１７；３７６：１２５－１３５．
７．Ｋｗｅｋｋｅｂｏｏｍ ＤＪ， ｄｅ Ｈｅｒｄｅｒ ＷＷ， Ｋａｍ ＢＬ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇ ［１７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ ０，Ｔｙｒ３］ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ： ｔｏｘｉｃｉｔｙ， ｅｆｆｉｃａｃｙ， ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００８；２６：２１２４－２１３０．
８．Ｂｒａｂａｎｄｅｒ Ｔ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｚｗａｎ ＷＡ， Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ ＪＪＭ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｅｆｆｉｃａｃｙ， Ｓｕｒｖｉｖａｌ， ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ［（１７７）Ｌｕ－ＤＯＴＡ（０），Ｔｙｒ（３）］ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｎｄ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７；２３：４６１７－４６２４．
９．ＦＤＡ Ａｐｐｒｏｖｅｓ Ｌｕｔａｔｈｅｒａ ｆｏｒ ＧＥＰ ＮＥＴ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１８；５９：９Ｎ．
１０．Ｌｅｅ Ｄ， Ｌｉ Ｍ， Ｂｅｄｎａｒｚ Ｂ， Ｓｃｈｕｌｔｚ ＭＫ． Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ－Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ ａｎｄ Ｈｅａｖｙ Ｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｃｏｄｅ Ｓｙｓｔｅｍ （ＰＨＩＴＳ） Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｌｐｈａ－Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｒａｄｉａｔ Ｒｅｓ． ２０１８；１９０：２３６－２４７．
１１．Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｇ， Ｒｏｅｓｋｅ ＪＣ， ＭｃＤｅｖｉｔｔ ＭＲ， ｅｔ ａｌ． ＭＩＲＤ Ｐａｍｐｈｌｅｔ Ｎｏ． ２２ （ａｂｒｉｄｇｅｄ）： ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｐａｒｔｉｃｌｅ ｅｍｉｔｔｅｒｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１０；５１：３１１－３２８．
１２．Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ， Ｂｒｕｃｈｅｒｔｓｅｉｆｅｒ Ｆ， Ｇｉｅｓｅｌ ＦＬ， ｅｔ ａｌ． ２２５Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７ ｆｏｒ ＰＳＭＡ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ－Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１６；５７：１９４１－１９４４．
１３．Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ， Ｇｉｅｓｅｌ ＦＬ， Ｂｒｕｃｈｅｒｔｓｅｉｆｅｒ Ｆ， ｅｔ ａｌ． ２１３Ｂｉ－ＤＯＴＡＴＯＣ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ－ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｂｅｔａ ｒａｄｉａｔｉｏｎ： ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２０１４；４１：２１０６－２１１９．
１４．Ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ ＪＣ， Ｓｃｈａｆｅｒ Ｍ， Ｂａｕｄｅｒ－Ｗｕｓｔ Ｕ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ （２０３）Ｐｂ／（２１２）Ｐｂ－ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ： ｂｒｉｎｇｉｎｇ “ｔｈｅ ｌｅａｄ” ｉｎｔｏ ＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ ｔｈｅｒａｐｙ？Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２０１９；４６：１０８１－１０９１．
１５．Ｌｉ Ｍ， Ｚｈａｎｇ Ｘ， Ｑｕｉｎｎ ＴＰ， ｅｔ ａｌ． Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃａｓｓｅｔｔｅ－ｂａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ［（２０３／２１２）Ｐｂ］ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ．Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔ． ２０１７；１２７：５２－６０．
１６．Ｃｈｅｎ Ｊ， Ｃｈｅｎｇ Ｚ， Ｏｗｅｎ ＮＫ， ｅｔ ａｌ． Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ （１１１）Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｒｈｅｎｉｕｍ ｃｙｃｌｉｚｅｄ ａｌｐｈａ－ＭＳＨ ａｎａｌｏｇ： ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｉｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００１；４２：１８４７－１８５５．
１７．Ｍａｒｔｉｎ ＭＥ、Ｓｕｅ Ｏ’Ｄｏｒｉｓｉｏ Ｍ、Ｌｅｖｅｒｉｃｈ ＷＭ、Ｋｌｏｅｐｐｉｎｇ ＫＣ、Ｗａｌｓｈ ＳＡ、Ｓｃｈｕｌｔｚ ＭＫ “Ｃｌｉｃｋ”－ｃｙｃｌｉｚｅｄ （６８）Ｇａ－ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ： ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍｏｄｅｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１９４：１４９－１７５．
１８．Ｇｕｏ Ｈ， Ｍｉａｏ Ｙ． Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ８－ａｍｉｎｏｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｌｉｎｋｅｒ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ９９ｍＴｃ－ｌａｂｅｌｅｄ ｌａｃｔａｍ ｂｒｉｄｇｅ－ｃｙｃｌｉｚｅｄ ａｌｐｈａ－ＭＳＨ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１４；５５：２０５７－２０６３．
１９．Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇ Ｃ， Ｍａｅｓ Ｖ， Ｂｒａｎｓ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｖｅｌ ｇｌｙｃａｔｅｄ ［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３］－ｌａｂｅｌｅｄ ｂｏｍｂｅｓｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ． ２００８；１９：２４３２－２４３９．
２０．Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＬＬ， Ｄａｄａｃｈｏｖａ Ｅ， Ｍｉｌｅｎｉｃ ＤＥ， Ｇａｒｍｅｓｔａｎｉ Ｋ， Ｗｕ Ｃ， Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ ＭＷ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌｅａｄ ｉｓｏｔｏｐｅｓ ２０３Ｐｂ ａｎｄ ２１２Ｐｂ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０００；２７：９３－１００．
２１．Ｇｏｕｒｎｉ Ｅ， Ｍａｎｓｉ Ｒ， Ｊａｍｏｕｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｉｃ ｇａｓｔｒｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： ｅｘａｍｐｌｅｓ ｏｆ ６８Ｇａ－ ａｎｄ ６４Ｃｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１４；５５：１７１９－１７２５．
２２．Ｌｉｎ Ｍ， Ｗｅｌｃｈ ＭＪ， Ｌａｐｉ ＳＥ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｅｌａｔｏｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｎ （６８）Ｇａ－ｌａｂｅｌｅｄ ［Ｔｙｒ （３）］ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ． ２０１３；１５：６０６－６１３．
２３．ｄｅ Ｂｌｏｉｓ Ｅ， Ｃｈａｎ ＨＳ， Ｂｒｅｅｍａｎ ＷＡ． Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ． Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１２；１２：２６６８－２６７６．
１．Ｄａｓａｒｉ Ａ， Ｓｈｅｎ Ｃ， Ｈａｌｐｅｒｉｎ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ． ２０１７；３：１３３５－１３４２．
２．Ｏｒｏｎｓｋｙ Ｂ， Ｍａ ＰＣ， Ｍｏｒｇｅｎｓｚｔｅｒｎ Ｄ， Ｃａｒｔｅｒ ＣＡ． Ｎｏｔｈｉｎｇ Ｂｕｔ ＮＥＴ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ． ２０１７；１９：９９１－１００２．
３．Ｋａｅｍｍｅｒｅｒ Ｄ， Ｔｒａｇｅｒ Ｔ， Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｒｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ＣＸＣＲ４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ２０１５；６：２７５６６－２７５７９．
４．Ｉｍｈｏｆ Ａ， Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｐ， Ｍａｒｉｎｃｅｋ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ｓｕｒｖｉｖａｌ， ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅ ［９０Ｙ－ＤＯＴＡ］－ＴＯＣ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１；２９：２４１６－２４２３．
５．Ｍａｒｉｎｃｅｋ Ｎ， Ｊｏｒｇ ＡＣ， Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ［９０Ｙ－ＤＯＴＡ］－ＴＯＣ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ： ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１３；１１：１７．
６．Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ， Ｅｌ－Ｈａｄｄａｄ Ｇ， Ｗｏｌｉｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ ｏｆ １７７Ｌｕ－Ｄｏｔａｔａｔｅ ｆｏｒ Ｍｉｄｇｕｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０１７；３７６：１２５－１３５．
７．Ｋｗｅｋｋｅｂｏｏｍ ＤＪ， ｄｅ Ｈｅｒｄｅｒ ＷＷ， Ｋａｍ ＢＬ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇ ［１７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ ０，Ｔｙｒ３］ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ： ｔｏｘｉｃｉｔｙ， ｅｆｆｉｃａｃｙ， ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００８；２６：２１２４－２１３０．
８．Ｂｒａｂａｎｄｅｒ Ｔ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｚｗａｎ ＷＡ， Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ ＪＪＭ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｅｆｆｉｃａｃｙ， Ｓｕｒｖｉｖａｌ， ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ［（１７７）Ｌｕ－ＤＯＴＡ（０），Ｔｙｒ（３）］ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｎｄ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７；２３：４６１７－４６２４．
９．ＦＤＡ Ａｐｐｒｏｖｅｓ Ｌｕｔａｔｈｅｒａ ｆｏｒ ＧＥＰ ＮＥＴ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１８；５９：９Ｎ．
１０．Ｌｅｅ Ｄ， Ｌｉ Ｍ， Ｂｅｄｎａｒｚ Ｂ， Ｓｃｈｕｌｔｚ ＭＫ． Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ－Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ ａｎｄ Ｈｅａｖｙ Ｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｃｏｄｅ Ｓｙｓｔｅｍ （ＰＨＩＴＳ） Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｌｐｈａ－Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｒａｄｉａｔ Ｒｅｓ． ２０１８；１９０：２３６－２４７．
１１．Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｇ， Ｒｏｅｓｋｅ ＪＣ， ＭｃＤｅｖｉｔｔ ＭＲ， ｅｔ ａｌ． ＭＩＲＤ Ｐａｍｐｈｌｅｔ Ｎｏ． ２２ （ａｂｒｉｄｇｅｄ）： ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｐａｒｔｉｃｌｅ ｅｍｉｔｔｅｒｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１０；５１：３１１－３２８．
１２．Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ， Ｂｒｕｃｈｅｒｔｓｅｉｆｅｒ Ｆ， Ｇｉｅｓｅｌ ＦＬ， ｅｔ ａｌ． ２２５Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７ ｆｏｒ ＰＳＭＡ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ－Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１６；５７：１９４１－１９４４．
１３．Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ， Ｇｉｅｓｅｌ ＦＬ， Ｂｒｕｃｈｅｒｔｓｅｉｆｅｒ Ｆ， ｅｔ ａｌ． ２１３Ｂｉ－ＤＯＴＡＴＯＣ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ－ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｂｅｔａ ｒａｄｉａｔｉｏｎ： ａ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２０１４；４１：２１０６－２１１９．
１４．Ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ ＪＣ， Ｓｃｈａｆｅｒ Ｍ， Ｂａｕｄｅｒ－Ｗｕｓｔ Ｕ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ （２０３）Ｐｂ／（２１２）Ｐｂ－ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ： ｂｒｉｎｇｉｎｇ “ｔｈｅ ｌｅａｄ” ｉｎｔｏ ＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ ｔｈｅｒａｐｙ？Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ． ２０１９；４６：１０８１－１０９１．
１５．Ｌｉ Ｍ， Ｚｈａｎｇ Ｘ， Ｑｕｉｎｎ ＴＰ， ｅｔ ａｌ． Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃａｓｓｅｔｔｅ－ｂａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ［（２０３／２１２）Ｐｂ］ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ．Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔ． ２０１７；１２７：５２－６０．
１６．Ｃｈｅｎ Ｊ， Ｃｈｅｎｇ Ｚ， Ｏｗｅｎ ＮＫ， ｅｔ ａｌ． Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ （１１１）Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｒｈｅｎｉｕｍ ｃｙｃｌｉｚｅｄ ａｌｐｈａ－ＭＳＨ ａｎａｌｏｇ： ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｉｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００１；４２：１８４７－１８５５．
１７．Ｍａｒｔｉｎ ＭＥ、Ｓｕｅ Ｏ’Ｄｏｒｉｓｉｏ Ｍ、Ｌｅｖｅｒｉｃｈ ＷＭ、Ｋｌｏｅｐｐｉｎｇ ＫＣ、Ｗａｌｓｈ ＳＡ、Ｓｃｈｕｌｔｚ ＭＫ “Ｃｌｉｃｋ”－ｃｙｃｌｉｚｅｄ （６８）Ｇａ－ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ： ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍｏｄｅｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１９４：１４９－１７５．
１８．Ｇｕｏ Ｈ， Ｍｉａｏ Ｙ． Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ８－ａｍｉｎｏｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｌｉｎｋｅｒ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ９９ｍＴｃ－ｌａｂｅｌｅｄ ｌａｃｔａｍ ｂｒｉｄｇｅ－ｃｙｃｌｉｚｅｄ ａｌｐｈａ－ＭＳＨ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１４；５５：２０５７－２０６３．
１９．Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇ Ｃ， Ｍａｅｓ Ｖ， Ｂｒａｎｓ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｖｅｌ ｇｌｙｃａｔｅｄ ［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３］－ｌａｂｅｌｅｄ ｂｏｍｂｅｓｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ． ２００８；１９：２４３２－２４３９．
２０．Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＬＬ， Ｄａｄａｃｈｏｖａ Ｅ， Ｍｉｌｅｎｉｃ ＤＥ， Ｇａｒｍｅｓｔａｎｉ Ｋ， Ｗｕ Ｃ， Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ ＭＷ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌｅａｄ ｉｓｏｔｏｐｅｓ ２０３Ｐｂ ａｎｄ ２１２Ｐｂ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． ２０００；２７：９３－１００．
２１．Ｇｏｕｒｎｉ Ｅ， Ｍａｎｓｉ Ｒ， Ｊａｍｏｕｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｉｃ ｇａｓｔｒｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： ｅｘａｍｐｌｅｓ ｏｆ ６８Ｇａ－ ａｎｄ ６４Ｃｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２０１４；５５：１７１９－１７２５．
２２．Ｌｉｎ Ｍ， Ｗｅｌｃｈ ＭＪ， Ｌａｐｉ ＳＥ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｅｌａｔｏｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｎ （６８）Ｇａ－ｌａｂｅｌｅｄ ［Ｔｙｒ （３）］ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ． ２０１３；１５：６０６－６１３．
２３．ｄｅ Ｂｌｏｉｓ Ｅ， Ｃｈａｎ ＨＳ， Ｂｒｅｅｍａｎ ＷＡ． Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ． Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１２；１２：２６６８－２６７６．
本明細書で表現される組成物及び範囲の軽微な投与量並びに配合の変更を行うことができ、それでも本発明の範囲及び趣旨の範囲内に入り得ることを理解されたい。
特定の組成物、有効性の理論などを参照して本発明を説明してきたが、本発明がそのような例示的な実施形態またはメカニズムによって限定されることは意図されておらず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲または精神から逸脱することなく、変更が行い得ることは当業者には明らかであろう。そのような明白な修正及び変更はすべて、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内に含まれることが意図されている。特許請求の範囲は、文脈上特に反対の指示がない限り、そこに意図された目的を達成するために有効である任意の順序で、特許請求された構成要素及び工程を包含することを意図している。
前述の説明は、例示及び説明の目的で提示されている。これは、網羅的なリストであること、または開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。当業者に明らかな他の代替のプロセス及び方法が本発明に含まれると見なされることが想到される。前記説明は、実施形態の単なる例である。他の任意の変更、置換、及び／または追加が行われ得、それは、本開示の意図された趣旨及び範囲内である。前述のことから、本開示の例示的な態様は、意図された目的の少なくともすべてを達成することがわかり得る。
Claims (20)
- がんの治療処置及び医用イメージングのための式Ｉ：
Ｔ－Ｌ－Ｘ
を含む、癌腫ターゲティングコンジュゲートであって、
Ｔは、放射標識されたＳＳＴ２Ｒターゲティングリガンドであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｘは、キレート剤である、前記コンジュゲート。 - 前記ＳＳＴ２Ｒターゲティングリガンドは、ペプチドである、請求項１に記載のコンジュゲート。
- 前記ＳＳＴ２Ｒリガンドは、抗体もしくは抗体断片、または小分子である、請求項１に記載のコンジュゲート。
- 前記ＳＳＴ２Ｒリガンドは、がん性腫瘍の医用イメージング及び／または治療に使用される放射性核種で放射標識されている、請求項２または３に記載のコンジュゲート。
- 前記放射性核種は、Ｇａ－６８、Ｉｎ－１１１、Ｐｂ－２０３、Ｆ－１８、Ｃ－１１、Ｚｒ－８９、Ｓｃ－４４、Ｔｃ－９９ｍ、Ｃｕ－６４、及びイメージングに使用される他の医療用放射性核種からなる群から選択される、請求項４に記載のコンジュゲート。
- 前記放射性核種は、Ｙ－９０、Ｐｂ－２１２、Ｂｉ－２１２、Ｂｉ－２１３、Ａｔ－２１１、Ｌｕ－１７７、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７（または他のＣｕ放射性核種）、及び前記がん性腫瘍の治療で使用される他の医療用放射性核種からなる群から選択される、請求項４に記載のコンジュゲート。
- Ｔは、Ｔｙｒ３－オクトレオチドである、請求項１に記載のコンジュゲート。
- Ｌは、化学リンカーである、請求項１～７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Ｌは、前記キレート剤をペプチド骨格に接続する脂肪族炭素鎖からなる最大４つの炭素を含むポリエーテルリンカーである、請求項１～７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Ｌは、ＰＥＧｎであり、ｎは、１～４である、請求項１～９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- ｎは、２または４である、請求項１０に記載のコンジュゲート。
- Ｘは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－７－アセトアミド－１，４，１０－三酢酸に基づくキレート剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- ＰＳＣ－ＰＥＧ２／ＰＥＧ４－ＴＯＣである、請求項１～１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項１に記載のコンジュゲートを投与することを含む、がんを治療する方法。
- 前記コンジュゲートは、経口、非経口、及び皮下からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記コンジュゲートは、抗がん組成物とともに投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記コンジュゲートは、単一用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記コンジュゲートは、複数回用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記コンジュゲートは、数日間、毎日連続して投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記コンジュゲートは、最大１５０ｍＣｉの線量で投与される、請求項１４に記載の方法。
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