JP7282792B2 - 前立腺特異的膜抗原発現癌の診断または治療のための新規放射性金属結合化合物 - Google Patents
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Description
R1は
R2はI、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2またはCH3であり;
R3は
Lは-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、または-(CH2)4NH-であり;
R4は、場合により放射性金属Xが結合している放射性金属キレーターであり;
nは1~3である]。
R1は
R2はI、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2またはCH3であり;
R3は
Lは-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、または-(CH2)4NH-であり;
R4は、場合により放射性金属Xが結合している放射性金属キレーターであり;
nは1~3である]。
は、波線の反対側の構造の定義を変更することなく、波線の片側のR基(例えば、R1、R2、R3)を定義することを意図する。R基が2つ以上の側で結合している場合(例:R3)、波線の外側の原子はR基の方向を明確にするために含まれている。したがって、2つの波線の間の原子のみがR基の定義を構成する。
DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)またはその誘導体、例えばDOTAGAなどであるがこれらに限定されない;
TETA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸)またはその誘導体、例えばCB-TE2A(4,11-ビス-(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]-ヘキサデカン)などであるがこれらに限定されない;
SarAr(1-N-(4-アミノベンジル)-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]-エイコサン-1,8-ジアミンまたはその誘導体;
NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸)またはその誘導体、例えば、NODAGAなどであるがこれらに限定されない;
TRAP(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリス[メチル(2-カルボキシエチル)ホスフィン酸)またはその誘導体;
HBED(N,N0-ビス(2-ヒドロキシベンジル)-エチレンジアミン-N,N0-二酢酸)またはその誘導体;
2,3-HOPO(3-ヒドロキシピリジン-2-オン)またはその誘導体;
PCTA(3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]-ペンタデカ-1(15)、11,13-トリエン-3,6,9、-三酢酸)またはその誘導体;
DFO(デスフェリオキサミン)またはその誘導体、例えば、テトラヒドロキサメートDFO*(DFO-star)などであるがこれらに限定されない;
DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)またはその誘導体、例えば、CHX-DTPA(2-(p-イソチオシアナトベンジル)-シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸)などであるがこれらに限定されない;
OCTAPA(N,N0-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-エチレンジアミン-N,N0-二酢酸)またはその誘導体(例えばピコリン酸誘導体);または
H2-MACROPA(N,N’-ビス[(6-カルボキシ-2-ピリジル)メチル]-4,13-ジアザ-18-クラウン-6)またはその誘導体
である。
R2はI、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2またはCH3であり、
Xは不在、90Y、67Ga、68Ga、177Lu、225Ac、または111In]である。
これらの実施形態のあるは、R2がパラ位に存在する。これらの実施形態のあるものは、R2がIである。これらの実施形態のあるものは、Xが177Luであり、他の実施形態では、Xは225Acである。
R2はI、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2またはCH3であり、
Xは不在、90Y、67Ga、68Ga、177Lu、225Ac、または111In]である。
これらの実施形態のあるは、R2がパラ位に存在する。これらの実施形態のあるものは、R2がIである。これらの実施形態のあるものは、Xが177Luであり、他の実施形態では、Xは225Acである。これらの実施形態のあるものは、nが3である。
R2はI、Br、またはメチルであり;
nは1~3であり;
Xは不在、225Acまたは177Luである]。
これらの実施形態のいくつかでは、R2はIである。これらの実施形態のいくつかでは、R2はBrである。これらの実施形態のいくつかでは、R2はメチルである。これらの実施形態のいくつかでは、nは1である。これらの実施形態のいくつかでは、nは2である。これらの実施形態のいくつかでは、nは3である。これらの実施形態のいくつかでは、Xは不在である。これらの実施形態のいくつかでは、Xは177Luであり、DOTA基に結合している。これらの実施形態のいくつかでは、Xは225Acであり、DOTA基に結合している。
1 材料および方法
1.11 一般的方法
すべての化学物質と溶媒は商業的供給元から入手し、それ以上精製せずに使用した。タンパク質結合アッセイ用のヒト血清は、Innovative Research(Novi、MI)から入手した。PSMA-617およびHTK01169は、Aapptec(Louisville、KY)Endeavour 90ペプチドシンセサイザーで固相法を用いて合成した。質量分析は、ESIイオン源を備えたAB SCIEX(Framingham、MA)4000 QTRAP質量分析計システムを使用して行った。非放射性および177Lu標識ペプチドの精製と品質管理は、モデル1200クォータナリポンプとモデル1200 UV吸光度検出器を備えたAgilent(カリフォルニア州サンタクララ)HPLCシステムで行った。ラジオHPLCシステムには、Bioscan(ワシントンDC)NaIシンチレーション検出器を装備した。使用したHPLCカラムは、Phenomenex(Torrance、CA)セミ分取カラム(Luna C18、5μ、250×10mm)とPhenomenex分析カラム(Luna C18、5μ、250×4.6mm)であった。177Lu標識ペプチドの放射能は、Capintec(Ramsey、NJ)CRC(登録商標)-25R/W線量キャリブレーターを使用して測定した。
PSMA-617およびそのアルブミン-バインダー含有誘導体HTK01169の合成は、報告された手順16から修飾し、Fmoc-Lys(ivDde)-Wang樹脂から行った。t-ブチル保護グルタミル部分のイソシアネートをカップリングした後17、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中の2%ヒドラジンでivDde保護基を除去した。Fmoc-2-Nal-OH、Fmoc-トラネキサム酸、DOTA-tris(t-bu)エステルのカップリングの後、続いてトリフルオロ酢酸(TFA)で切断して、PSMA-617の粗生成物を得た。0.1%TFAを含む水に25%アセトニトリルを含むセミ分取カラムを使用して、4.5mL/分(tR=10.5分)の流速でHPLC精製した後、PSMA-617が25%の収率で得られた。ESI-MS:PSMA-617の計算値[M+H]+ C49H72N9O16 1042.5;実測値[M+H]+ 1042.6。
PSMA-617(5.5mg、5.3μmol)またはHTK01169(4.1mg、2.6μmol)の溶液を、NaOAc緩衝液(0.1M、500μL、pH4.2)中のLuCl3(5当量)と90℃で15分間インキュベートした後、セミ分取カラムを使用してHPLCにより精製した。Lu-PSMA-617については、HPLC条件を、0.1%TFAを含む25%アセトニトリル水溶液、流速4.5mL/分(tR=9.7分)とした。収率は62%であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Lu-PSMA-617) C49H69N9O16 [Lu] 1214.4;実測値[M+H]+ 1214.4。Lu-HTK01169の場合、HPLC条件は、0.1%TFAを含む37%アセトニトリル水溶液、流速4.5mL/分(tR=10.0分)とした。収率は31%であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Lu-HTK01169) C70H97N12O21I [Lu] 1743.5;実測値[M+H]+ 1743.9。
以前に報告されたように、LNCaP前立腺癌細胞および放射性リガンドとして18F-DCFPyLを使用して、インビトロ競合結合アッセイを実施した。18 簡単にいうと、LNCaP細胞(400,000/ウェル)を24ウェルポリ-D-リジンコーティングプレート上に48時間プレーティングした。増殖培地を除去し、HEPES緩衝生理食塩水(50mM HEPES、pH 7.5、0.9%塩化ナトリウム)で置き換え、細胞を37℃で1時間インキュベートした。18F-DCFPyL(0.1nM)を、種々の濃度(0.5mM~0.05nM)の試験化合物(Lu-PSMA-617またはLu-HTK01169)を含む各ウェルに(3連で)追加した。非特異的結合は、10μMの非放射性標識DCFPyLの存在下で測定した。アッセイ混合物を、穏やかに攪拌しながら37℃で1時間さらにインキュベートした。次に、緩衝液および高温のリガンドを除去し、細胞を冷HEPES緩衝生理食塩水で2回洗浄した。細胞を回収するために、0.25%トリプシン溶液400μLを各ウェルに加えた。放射能は、PerkinElmer(マサチューセッツ州ウォルサム)Wizard2 2480自動ガンマカウンターで測定した。非線形回帰分析とKi計算は、GraphPad Prism 7ソフトウェアを使用して行った。
177LuCl3(10~20μL中329.3~769.9MBq)を、NaOAc緩衝液(0.5mL、0.1M、pH4.5)中のPSMA-617またはHTK01169(25μg)の溶液に加えた。混合物を90℃で15分間インキュベートした後、HPLCで精製した。177Lu-PSMA-617および177Lu-HTK01169のHPLC精製条件(セミプレップカラム、4.5mL/分)は、それぞれ、23%および36%アセトニトリル水溶液(0.1%TFA)とした。177Lu-PSMA-617と177Lu-HTK01169の保持時間はそれぞれ15.0分と13.8分であった。品質管理は、対応する精製溶媒条件を使用して、2mL/分の流速にて分析カラムで行った。177Lu-PSMA-617と177Lu-HTK01169の保持時間はどちらも約5.5分であった。
血漿タンパク質結合アッセイを文献の方法に従って行った。19 簡単に言えば、37kBqの177Lu-PSMA-617または177Lu-HTK01169を50μLのPBSに入れて200μLのヒト血清に加えた、混合物を室温で1分間インキュベートした。次に、混合物をメンブレンフィルター(Nanosep(登録商標)、30 K、Pall Corporation、USA)にロードし、45分間遠心分離した(30、130×g)。生理食塩水(50μL)を加え、遠心をさらに15分間続けた。メンブレンフィルターのある上部と溶液のある下部をガンマカウンターでカウントした。対照として、ヒト血清の代わりに生理食塩水を使用した。
SPECT/CTイメージングと生体内分布は、NOD-scid IL2Rgammanull(NSG)雄性マウスを使用して実行され、内部放射線療法試験はNOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)雄性マウスを使用して実施した。マウスは飼育され、実験はカナダ動物保護委員会によって確立され、ブリティッシュコロンビア大学の動物倫理委員会によって承認されたガイドラインに従って行った。マウスを酸素中2%イソフルランで吸入麻酔し、左肩後方に1×107 LNCaP細胞を皮下移植した。接種後5~6週間で腫瘍が直径5~8mmに達したときに、マウスを試験に使用した。
内部線量測定の推定値は、臓器レベルの内部線量評価(OLINDA)ソフトウェアv.2.0を使用して計算した。37これらの推定は、マウスに対して25g MOBYファントム38、ヒトに対しては成人男性についてNURBSモデル39を使用して行い、腫瘍には以前に報告された単位密度球モデル40を使用した。すべてのファントムと球モデルはOLINDAで使用でき、元の臓器/腫瘍ごとに注射された放射能により正規化された崩壊の総数を入力する必要がある(単位MBq×h/MBq)。
1.21ペプチド合成および放射化学
PSMA-617およびHTK01169を、それぞれ25%および21%の収率で合成した。LuCl3と反応させた後、HPLCで精製し、Lu-PSMA-617およびLu-HTK01169がそれぞれ62%と31%の収率で得られた。PSMA-617、HTK01169、およびそれらのLu錯体の同定は、MS分析によって確認された。
Lu-PSMA-617およびLu-HTK01169は用量依存的にLNCaP細胞上のPSMAへの18F-DCFPyLの結合を阻害し(図1)、それらの計算されたKi値はそれぞれ0.24±0.06および0.04±0.01nMであった(n=3)。生理食塩水とのインキュベーションおよび遠心分離後、フィルターに結合した放射能は、177Lu-PSMA-617および177Lu-HTK01169についてそれぞれ、5.21±1.42および25.8±3.42%であった(n=3)。生理食塩水をヒトの血清で置き換えると、フィルターに結合した放射能が、177Lu-PSMA-617および177Lu-HTK01169について、同じ条件下で、それぞれ82.7±0.32および99.2±0.02%に増加した(n=3)。
SPECT/CT造影試験は、177Lu-PSMA-617および177Lu-HTK01169の両方とも、主に腎経路を介して排泄され、特に初期の時点(4および24時間、図2)で、177Lu-HTK01169の高い腎保持を有することを示した。より高い且つ持続的な腫瘍での取り込みが、177Lu-HTK01169で観察された。177Lu-PSMA-617と177Lu-HTK01169の生体内分布データを図3Aと3Bに示す(Table 1および2も参照)。これらのデータは、SPECT/CT画像からの観察と一致していた。
腫瘍を有するマウスから得られた生体分布データに基づいて、マウスの主要器官/組織に送達された放射線量の推定値を、OLINDAソフトウェアを使用して計算した。結果を図4と表3に示す。ここでは、データフィットから計算された元の臓器の入力動態(MBq-h/MBq)と標的臓器への線量(mGy/MBq)の両方が示されている。177Lu-PSMA-617と比較して、177Lu-HTK01169は、177Lu-PSMA-617から1.5倍高い放射線量を受けた膀胱を除き、すべての主要臓器に、9.4~23.1倍高い放射線量を送達した。
内部放射線療法試験の結果をTable 6および図6に示し、治療後のLNCaP腫瘍体積およびマウス体重の経時的な変化を図7~12に示す。対照群(Table 6のグループA、図7(A))の腫瘍体積は処置(生理食塩水注射)後に継続的に増加し、対照群の生存期間中央値はわずか14日であった(腫瘍体積が1000mm3に達したときにマウスを安楽死させた)。177Lu-PSMA-617(18.5MBq、Table 6のグループB、図8A)で処置したマウスの腫瘍は、最初は縮小したが、後で再び成長し、生存期間の中央値は58日間に改善された。177Lu-HTK01169(Table 6、グループC~F、図9(A)~12(A))で処置したマウスの経時的な腫瘍サイズの変化は、注入された放射能に依存し、より高い放射能がより効果的で持続的な腫瘍増殖阻害につながった。18.5、9.3、4.6、および2.3MBqの177Lu-HTK01169で処置したマウスのグループの生存期間の中央値は、それぞれ>120、103、61、および28日であった。処置に関係なくすべてのマウスで体重減少は観察されず(図7(B)~12(B))、18.5MBqの177Lu-HTK01169(Table 6のグループC)で治療されたマウスはすべての、試験終了時(120日目)まで生存した。
医薬品の循環時間を延長し、腫瘍への取り込みを最大化するための小分子アルブミン結合剤の使用は、内部放射線療法剤の設計のための魅力的な戦略となっている。先駆的研究は、主にETHチューリッヒの科学者によって、4-(p-ヨードフェニル)酪酸をアルブミン結合モチーフとして、ε-アミノ基でアシル化されたD-Lysを使用して行った。22 以前の研究では、葉酸受容体を標的とした放射性医薬品の設計にこの戦略を適用することに焦点があてられた。23 葉酸受容体αとプロトン共役葉酸トランスポーターは腎近位尿細管で高発現しているため、放射標識された葉酸誘導体は一般に非常に高く持続的な腎臓への取り込みをもたらする。23 ビルトインアルブミンバインダーを有する放射性標識された葉酸誘導体は、血中滞留時間を大幅に延長し、腫瘍への取り込みを増加させ、腫瘍と腎臓の取り込み比率を改善することが報告されている。23
2.1 材料および方法
2.11 一般的方法
化学物質と溶媒はすべて商業的供給元から入手し、それ以上精製せずに使用した。PSMAターゲットペプチドは、AAPPTec(ルイビル、ケンタッキー州)のEndeavor 90ペプチドシンセサイザーで固相法を使用して合成した。低温および放射性標識のペプチドの精製と品質管理は、モデル1200クォータナリポンプ、モデル1200 UV吸光度検出器(220nmに設定)、およびBioscan(ワシントンDC)NaIシンチレーション検出器を備えたAgilent HPLCシステムで行った。Agilent HPLCシステムの操作は、Agilent ChemStationソフトウェアを使用して制御した。使用したHPLCカラムは、Phenomenex(Torrance、CA)から購入したセミ分取カラム(Luna C18、5μ、250×10mm)と分析カラム(Luna C18、5μ、250×4.6mm)であった。所望のペプチドを含む回収されたHPLC溶出液は、Labconco(カンザスシティー、MO)FreeZone 4.5 Plusフリーズドライヤーを使用して凍結乾燥した。質量分析は、ESIイオン源を備えたAB SCIEX(Framingham、MA)4000 QTRAP質量分析計システムを使用して行った。C18 Sep-Pakカートリッジ(1 cm3、50 mg)はウォーターズ(マサチューセッツ州ミルフォード)から入手した。68GaはiThemba Labs(Somerset West、南アフリカ)ジェネレーターから溶出し、Eichrom Technologies LLC(Lisle、IL)のDGA樹脂カラムを使用して精製した。68Ga標識ペプチドの放射能は、Capintec(Ramsey、NJ)CRC(登録商標)-25R/W線量キャリブレーターを使用して測定し、体内分布試験から収集されたマウス組織の放射能は、Perkin Elmer(Waltham、MA)Wizard2 2480自動ガンマカウンターを使用して計測した。
HTK03026のHPLC条件は、0.1%TFAを含む27%アセトニトリル水溶液で、流速は4.5mL/分とした。保持時間は10.7分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03026) C45H75N9O16 986.5;実測値[M+H]+ 986.6。
HTK03027のHPLC条件は、0.1%TFAを含む32%アセトニトリル水溶液で流速4.5mL/分とした。保持時間は7.1分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03027) C53H74N9O16 1092.5;実測値[M+H]+ 1094.6。
HTK03029のHPLC条件は、0.1%TFAを含む33%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/分とした。保持時間は7.3分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03029) C55H74N9O16 1116.5;実測値[M+H]+ 1116.6。
HTK03041のHPLC条件は、0.1%TFAを含む31%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は7.2分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03041) C53H74N9O16 1092.5;実測値[M+H]+ 1092.6。
HTK03024、HTK03055、HTK03056、HTK03058、HTK03085、HTK03086、HTK03087、HTK03089、およびHTK03090の構造を以下に示す:
Fmoc-Lys(ivDde)-Wang樹脂(0.3mmol、0.61mmol/g負荷)をDMFに30分間懸濁した。次に、DMF中の20%ピペリジンで樹脂を処理することにより(3×8分)、Fmocを除去した。文献の手順に従って、グルタミン酸のジ-t-ブチルエステルのイソシアネート誘導体(3当量)を調製した。17 リジン固定化樹脂に添加し、16時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄した後、ivDde保護基をDMF中の2%ヒドラジンで除去した(5×5分)。次に、Fmocベースの化学を使用した固相ペプチド合成により、Fmoc-2-Nal-OHをLysの側鎖に結合させた後、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Lys(ivDde)-OH、およびFmoc-Gly-OHを結合させた。すべてのカップリングは、Fmoc保護アミノ酸(3当量)、HBTU(3当量)、HOBT(3当量)、DIEA(8当量)を用いて、DMF中で行った。その後、Fmocベースの化学を使用して同じペプチド結合樹脂に、4-(p-ヨードフェニル)酪酸(HTK03024の場合)、4-(p-クロロフェニル)酪酸(HTK03055の場合)、4-フェニル酪酸(HTK03056の場合)、4-(p-ブロモフェニル)酪酸(HTK03058の場合)、3-フェニルプロパン酸(HTK03082の場合)、4-(p-フルオロフェニル)酪酸(HTK03085の場合)、4-(p-メトキシフェニル)酪酸(HTK03086の場合)、4-(p-(t-ブチルオキシカルボニル)アミノフェニル)酪酸(HTK03087の場合)、4-(p-ニトロフェニル)酪酸(HTK03089の場合)、または4-(p-トリル)酪酸(HTK03090の場合)を結合させて伸長を継続した。DMF中の2%ヒドラジンでivDde保護基を選択的に除去した後(5×5分)、キレーターDOTAをLysの側鎖に結合させて前駆体を得た。
HTK03024のHPLC条件は、0.1%TFAを含む37%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は8.8分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03024) C67H96N12O19I 1499.6;実測値[M+H]+ 1499.6。
HTK03055のHPLC条件は、0.1%TFAを含む35%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.7分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03055) C67H96N12O19Cl 1407.7;実測値[M+H]+ 1407.7。
HTK03056のHPLC条件は、0.1%TFAを含む0-80%アセトニトリル水溶液(20分間)で流速4.5mL/分とした。保持時間は13.4分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03056) C67H97N12O19 1373.7;実測値[M+H]+ 1373.8。
HTK03058のHPLC条件は、0.1%TFAを含む0-80%アセトニトリル水溶液(20分間)で、流速4.5mL/分とした。保持時間は13.4分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03058) C67H96N12O19Br 1451.6;実測値[M+H]+ 1451.6。
HTK03082のHPLC条件は、0.1%TFAを含む31%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は11.1分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03082) C66H95N12O19 1359.7;実測値[M+H]+ 1359.9。
HTK03085のHPLC条件は、0.1%TFAを含む34%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.0分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03085) C67H96N12O19F 1391.7;実測値[M+H]+ 1391.9。
HTK03086のHPLC条件は、0.1%TFAを含む33%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.1分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03086) C68H99N12O20 1403.7;実測値[M+H]+ 1404.1。
HTK03087のHPLC条件は、0.1%TFAを含む23%アセトニトリル水溶液で流速4.5mL/分とした。保持時間は13.9分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03087) C67H98N13O19 1388.7;実測値[M+H]+ 1389.0。
HTK03089のHPLC条件は、0.1%TFAを含む33%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/分とした。保持時間は10.6分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03089) C67H96N13O21 1418.7;実測値[M+H]+ 1419.0。
HTK03090のHPLC条件は、0.1%TFAを含む35%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.1分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (HTK03090) C68H99N12O19 1387.7;実測値[M+H]+ 1387.9。
Ga標識標準を調製するために、各前駆体の溶液を、80℃で15分間、NaOAc緩衝液(0.1M、500μL、pH4.2)中のGaCl3(5当量)と共にインキュベートした。次に、反応混合物を、分取用カラムを用いたHPLCにより精製し、所望のペプチドを含むHPLC溶出液を回収し、プールし、凍結乾燥した。
Ga-HTK03026のHPLC条件は、0.1%TFAを含む27%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.4分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03026) C44H73N9O16Ga 1052.4;実測値[M+H]+ 1052.5。
Ga-HTK03027のHPLC条件は、0.1%TFAを含む32%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/分とした。保持時間は9.5分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03027) C53H72N9O16Ga 1159.4;実測値[M+H]+ 1161.4。
HTK03029のHPLC条件は、0.1%TFAを含む33%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は10.3分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03029) C55H72N9O16Ga 1183.4;実測値[M+H]+ 1183.4。
Ga-HTK03041のHPLC条件は、0.1%TFAを含む31%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.3分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03041) C53H72N9O16Ga 1159.4;実測値[M+H]+ 1159.4。
Ga-HTK03024のHPLC条件は、0.1%TFAを含む39%アセトニトリル水溶液で流速4.5mL/分とした。保持時間は8.0分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03024) C67H93N12O19IGa 1565.5;実測値[M+H]+ 1565.5。
Ga-HTK03055のHPLC条件は、0.1%TFAを含む35%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は12.7分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03055) C67H94N12O19ClGa 1474.6;実測値[M+H]2+ 738.4。
Ga-HTK03056のHPLC条件は、0.1%TFAを含む34%アセトニトリル水溶液で流速4.5mL/分とした。保持時間は9.0分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03056) C67H94N12O19Ga 1439.6;実測値[M+H]+ 1439.8。
Ga-HTK03058のHPLC条件は、0.1%TFAを含む34%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は10.3分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03058) C67H93N12O19BrGa 1517.5;実測値[M+H]+ 1518.0。
Ga-HTK03082のHPLC条件は、0.1%TFAを含む31%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は12.5分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03082) C66H93N12O19Ga 1426.6;実測値[M+H]+ 1426.9。
Ga-HTK03085のHPLC条件は、0.1%TFAを含む34%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は9.0分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03085) C67H94N12O19FGa 1458.6;実測値[M+H]+ 1459.6。
Ga-HTK03086のHPLC条件は、0.1%TFAを含む33%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/分とした。保持時間は12.0分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03089) C67H94N13O21Ga 1485.6;実測値[M+H]+ 1485.9。
Ga-HTK03090のHPLC条件は、0.1%TFAを含む35%アセトニトリル水溶液で、流速4.5mL/とした。保持時間は11.3分であった。ESI-MS:計算値[M+H]+ (Ga-HTK03090) C68H97N12O19Ga 1454.6;実測値[M+H]+ 1455.8。
LNCap細胞株はATCC(LNCaPクローンFGC、CRL-1740)から入手した。この細胞は、ヒト前立腺腺癌の左鎖骨上リンパ節の転移部位から確立された。細胞は、10%FBS、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/ mL)を添加したPRMI 1640培地を用い、37℃、5%CO2を含む加湿インキュベーターにて培養した。次に、80~90%コンフルエンスに増殖した細胞を、無菌のリン酸緩衝生理食塩水(1×PBS pH7.4)で洗浄し、トリプシン処理した。回収した細胞数を、Hausser Scientific(Horsham、PA)血球計で計測した。
0.5mLの水中の精製された68Gaを、予め0.7mLのHEPES緩衝液(2M、pH5.0)および50μgのDOTA含有前駆体を入れた4mLのガラスバイアルに加えた。マイクロ波加熱下で放射性標識反応を1分間行った。反応混合物を、それぞれの非放射性Ga標識標準の精製についてセクション2.14で記載したのと同じセミ分取カラムと条件を使用して、HPLCで精製した。
造影および生体内分布試験は、NODSCID 1L2RγKO雄マウスを使用して行った。マウスを酸素中2%イソフルランで吸入麻酔し、左肩の後ろに1×107 LNCaP細胞を皮下移植した。マウスは、腫瘍が5~6週間で直径5~8mmまで成長したときに造影するか、体内分布試験に使用した。
本実施例の結果をTable 7~10および図13~16に示す。実施例1の結果と組み合わせると、これらの結果は、式1-aおよび式1-bに包含される様々な化合物が特に有用であることを示している。
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Claims (23)
- 式I-aの化合物、または式I-aの化合物の塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 式I-bの化合物、または式I-bの化合物の塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- R2がパラ位に存在する、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメタ位またはオルト位に存在する、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がI、Br、ClまたはFである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がHまたはOCH3である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、
DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)またはその誘導体;
TETA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸)またはその誘導体;
SarAr(1-N-(4-アミノベンジル)-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]-エイコサン-1,8-ジアミンまたはその誘導体;
NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸)またはその誘導体;
TRAP(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリス[メチル(2-カルボキシエチル)ホスフィン酸)またはその誘導体;
HBED(N,N’-ビス(2-ヒドロキシベンジル)-エチレンジアミン-N,N’-二酢酸)またはその誘導体;
2,3-HOPO(3-ヒドロキシピリジン-2-オン)またはその誘導体;
PCTA(3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]-ペンタデカ-1(15)、11,13-トリエン-3,6,9、-三酢酸)またはその誘導体;
DFO(デスフェリオキサミン)またはその誘導体;
DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)またはその誘導体;
OCTAPA(N,N’-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-エチレンジアミン-N,N’-二酢酸)またはその誘導体;または
H2-MACROPA(N,N’-ビス[(6-カルボキシ-2-ピリジル)メチル]-4,13-ジアザ-18-クラウン-6)またはその誘導体
である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。 - R4がDOTAである、請求項12に記載の化合物。
- Lが-(CH2)4NH-である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- nが3である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが不在である、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、64Cu、67Cu、90Y、111In、114mIn、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、225Ac、227Th、223Ra、47Sc、186Reまたは188Reである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが177Luまたは225Acである、請求項17に記載の化合物。
- Xが、64Cu、111In、89Zr、44Sc、68Ga、99mTc、86Y、152Tbまたは155Tbである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが68Gaである、請求項19に記載の化合物。
- 対象における前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現癌の造影のための、請求項19または20に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
- 請求項17または18に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む、対象における前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現癌を治療するための組成物。
- 癌が、前立腺癌、腎癌、乳癌、甲状腺癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、肝臓癌、脳腫瘍、黒色腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌または肉腫である、請求項21または22に記載の組成物。
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