ES2960729T3 - 177 Lu-dota-hynic-ipsma como un radiofármaco terapéutico dirigido al antígeno prostático específico de membrana - Google Patents
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Abstract
Esta invención se refiere a un nuevo radiofármaco terapéutico de lutecio-177 como inhibidor del antígeno prostático específico de membrana (iPSMA), donde el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''''-tetraacético (DOTA) unido a la molécula hidrazinonicotinamida (HYNIC) de naturaleza heterocíclica, genera una estructura química rígida que minimiza el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) en la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA. El nuevo radiofármaco de 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA se acumula, con alta afinidad in vivo, en tumores que sobre-expresan a la proteína PSMA, actuando como un agente radioterapéutico. El objeto de esta invención es proporcionar un nuevo radiofármaco específico (radiofármaco de blancos moleculares) para el tratamiento de tumores con sobre-expresión de PSMA.
Description
DESCRIPCIÓN
177Lu-dota-hynic-ipsma como un radiofármaco terapéutico dirigido al antígeno prostético específico de membrana
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo radiofármaco terapéutico de lutecio-177 como inhibidor del antígeno prostético específico de membrana (iPSMA), donde el ácido 1,4,7,10-tetraazacidododecano-N,N',N",N""-tetraacético (DOTA) unido a la molécula hidrazinonicotinamida (HYNIC) de naturaleza heterocíclica, genera una estructura química rígida que minimiza el número de confórmelos y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-GIu) en la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA. El nuevo radiofármaco de 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA se acumula, con alta afinidad in vivo, en tumores que sobre-expresan a la proteína PSMA, actuando como un agente radioterapéutico.
ANTECEDENTES
El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo [Jemal A, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin .2010, 60: 277-300]. En los pacientes con CaP localizado, la tasa de sobrevivencia a cinco años se aproxima al 100 %; sin embargo, en los pacientes con metástasis, la tasa de sobrevivencia a los cinco años es de 31 % [Wei Q, et al. Global analysis of differentially expressed genes in androgen-independent prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007, 10: 167-174]. Casi todos los pacientes con metástasis responden inicialmente bien a los tratamientos anti-andrógenos. Sin embargo, la principal causa de muerte en pacientes con CaP es la progresión a la independencia de andrógenos.
La enzima glutamato carboxipeptidasa II, también conocida como antígeno prostático especifico de membrana (PSMA), está expresada en las células
epiteliales de la próstata y altamente sobre-expresada en el 95 % de los cánceres de próstata avanzados. Los niveles de expresión del PSMA se correlacionan directamente a la independencia de andrógenos, la metástasis y a la progresión de CaP [ Santoni M., et al. Targeting prostate-specific membrane antigen for personalized therapies in próstata cáncer: morphologic and molecular backgrounds and future promises. J Biol Regul Homeost Agents. 2014, 28: 555- 563]. Por lo tanto, el PSMA es un blanco molecular adecuado para la detección por imagen y la radioterapia de cáncer de próstata metastásico utilizando radiofármacos específicos.
El gen de PSMA se compone de 19 exones que abarcan ~ 60 kb del ADN genómico. Este gen codifica una proteina de tipo II transmembranal con fragmento citoplasmático corto (19 aminoácido), un dominio transmembranal hidrófobo (24 aminoácidos), y un gran dominio extracelular (707 aminoácidos). El PSMA contiene Zn en el centro activo de la enzima, por lo que la secuencia Glu-NH-CO-NH-Lys(p-naftil alanina)=Glu-NH-CO-NH-Lys(Nal), se ha propuesto como un inhibidor efectivo de su actividad [Benesová, M, et al. Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotharapy of prostate cancer. J Nucl Med, 56, 2015: 914-920]. En la interacción química específica, los 3 grupos carboxilo del fragmento Glu-NH-CO-NH -Lys interactúan electrostáticamente con las cadenas laterales peptídicas en el centro activo del PSMA, el oxígeno de la urea se coordina al Zinc y la estructura aromática en Nal interactúa para el acoplamiento con el sitio hidrofóbico activo de la enzima. En estudios clínicos recientes, la aplicación de dos diferentes derivados de inhibidores de PSMA marcados con L.u-177, el 177Lu-PSMA-617 y 177Lu-PSMA-I&T, han demostrado una disminución significativa en los niveles del antígeno prostático (PSA) en el 50-70 % de los pacientes con CaP, sin mostrar efectos secundarios severos incrementando significativamente la sobrevida de los pacientes [ Ahmadzadehfar H., et al. Early side effects and first results of radioligand therapy with 177Lu-DKFZ-617 PSM<a>of castrate-resistant metastatic prostate cancar: a two-centre study. EJNMMI Res. 2015, 5:36;
Kratochwíl C et al. [177Lu]Lutetium-labelled PSMA ligand-induced remission in a patient with metastatic prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 42, 2015: 987-988; Weineisen M. et al, 68Ga- and 177Lu-Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176; Baum, R. P., et al. Lutetium-177 PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: safety and efficacy. J Nucl Med, 2016, 57:1006-1013; Kratochwil, C, et al. PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with Lu-177 labeled PSMA-617. J Nucl Med, 2016, 57:1170-1176; Rahbar, K et al. Response and tolerability of a single dose of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. J Nucl Med, 2016, 57:1334-1338; Rahbar, K et al. German Multicenter Study Investigating 177 Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. J Nucl Med, 2017, 58:85-90]. La proteína PSMA es multifuncional, ya que puede actuar como un receptor de internalización, como una enzima de absorción de nutrientes, o bien como una peptidasa que participa en la transducción de señales en las células epiteliales y en la migración celular [Rajasekaran A. et al. Is prostate-specific membrane antigen a multifunctional protein? American Journal of Physiology - Cell Physiology, 2005, 288:C975-C981]. Por ello, los radiofármacos inhibidores de PSMA también pueden utilizarse en otro tipo de neoplasias diferentes al CaP, como en el caso del cáncer de mama metastásico, osteosarcomas, gliomas y cáncer diferenciado de tiroides, entre otros [ la Fougére, et al. In vivo visualization of prostate-specific membrane antigen in glioblastoma. Eur J Nucl Med and Mol Imaging, 2015, 42: 170-171; Verburg FA, et al. First evidence of PSMA expression in differentiated thyroid cáncer using [68Ga] PSMA-HBED-CC PET/CT. Eur J Nucí Med and Mol imaging, 2015, 42: 1622-1623; Zeng C et al. Prostate-specific membrane antigen: a new potential prognostic marker of osteosarcoma. Medical Oncology, 2012, 29: 2234-2239; Sathekge M et al. 68Ga -PSMA imaging of metastatic breast cancer. Eur J Nucl Med and Mol Imaging, 2015, 42:1482-1483].
Sin embargo, antes de cualquier tratamiento radioterapéutico, debe evaluarse por imagen nuclear la captación del radiofármaco en los tumores o sus metástasis a fin de confirmar si el tratamiento será o no útil para el paciente, así como para determinar la actividad necesaria a administrar para impartir la dosis de radiación ablativa a los tumores, es decir, se practica la medicina personalizada y la teranóstica. Para ello, es necesario utilizar radiofármacos diagnóstico inhibidores de PSMA con la finalidad de obtener imágenes moleculares por tomografía de emisión de positrones (PET) o por tomografía de emisión de fotón único (SPECT), de los cuales el 68Ga-PSMA-11 (PET) es el más utilizado en la práctica clínica por su alta sensibilidad y especificidad [Eder M et al. Novel preclinical and radiopharmaceutical aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of prostate cancer. Pharmacauticals, 2014, 7: 779-796; Eder M et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjugate Chem , 2012, 23: 688-697; Weineisen et al. 68Ga-and 177Lu-labeled PSMA I&T: optimization of a PSMA-targeted theranostic concept and first proof-of-concept human studies.” J Nucl Med, 2015, 56: 1169-1176; Afshar-Oromieh, A., et al. Comparison of PET/C<t>and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience. Eur J Nucl Med and Molecular Imaging 41.5 (2014): 887-897].
No obstante, a nivel nacional e internacional, los estudios por SPECT representan más de 70 % del total en medicina nuclear por su menor costo y mayor disponibilidad de equipos y radionúclidos, ya que no es necesario tener un ciclotrón dentro de los Hospitales o cercano a éstos. Para imágenes SPECT, el radionúclido más utilizado es e l99mTc, y recientemente se reportó al 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA como un radiofármaco inhibidor del antigeno prostático especifico de membrana (iPSMA) que contiene hidrazinonicotinamida (HYNIC) como un grupo químico crítico en el incremento de la lipofilia de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrófobos del PSMa , aunado al uso convencional del HYNIC como un agente quelante para el radiometal 99mTc, donde el ácido etilendiaminodiacético (EDDA) es usado para completar la esfera de coordinación del radiometal. El radiofármaco de 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA detecta, con alta afinidad in vivo, a la proteína PSMA sobre-expresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de imagen molecular SPECT en medicina nuclear [Ferro-Flores G., et al. Clinical translation of a PSMA inhibitor for 99mTc-based SPECT. Nucl Med Biol, 2017, 48:36-44 ; Santos-Cuevas et al. 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA: Biokinetics and Radiation Dosimetry in Healthy Subjects and Tumor Imaging in Patients with Prostate Cancer. Nucl Med Biol, 2017, 52:1-6; Lawal I.O., et al. Diagnostic sensitivity of Tc-99m HYNIC PSMA SPECT/CT in prostate carcinoma: A comparativa analysis with Ga-68 PSMA PET/CT. The Prostate, 2017, 1-8; Ferro-Flores G., et al. 99mTc-EDDA/HYNIC iP- SMA as a radiopharmaceutical for detecting the overexpression of prostate-specific membrane antigen, WO2017222362, PCT/MX2017/000068].
El documento WO2015055318A1 (Eder et al.) divulga inhibidores de PSMA marcados y su uso como agentes de orientación, más específicamente, DOTA conjugado al inhibidor de PSMA Glu-Urea-Lys acoplado a través de un conector variable. b
El documento WO2007005491 (Harris et al.) divulga conjugados de hidrazina como agentes de detección por imagen, más específicamente, un aminoácido o péptido que tiene 2 aminoácidos, acoplado a través de un conector a un quelador de hidrazina para radioisótopos de diagnóstico.
Con la finalidad de desarrollar un par teranóstico para el ligando HYNIC-iPSMA que pueda ser marcado con Lu-177, se propone introducir la molécula DOTA unida al HYNIC, de forma que se genere una estructura química rigida que minimice el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se presenta con fines de patente un nuevo radiofármaco de lutecio-177 inhibidor del antigeno prostático específico de membrana (iPSMA) que contiene el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N",N""-tetraacético (DOTA) unido a la molécula hidrazinonicotinamida (HYNIC) de naturaleza heterocíclica, lo cual genera una estructura química rígida que minimiza el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA. El nuevo radiofármaco de 177Lu- DOTA-HYNIC-iPSMA se acumula, con alta afinidad in vivo, en tumores que sobre-expresan a la proteina PSMA, actuando como un agente radioterapéutico. En la figura 1 se muestra esquemáticamente la estructura del radiofármaco a patentar (177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA).
Basados en el conocimiento básico de que por su naturaleza heterocíclica la piridina tiene un momento dipolar y una energía de resonancia menor a la del benceno (117 kJ-mol-1 para la piridina frente a 150 kJ-mol-1 para el benceno), así como una menor longitud del enlace C-N (137 pm) frente a 139 pm para el enlace C-C en el benceno y ciclohexano [ Eischenbroich C. Organometallchemie, 6th ed., 2008 , ISBN 3-8351-0167-6], se diseñó y sintetizó el derivado 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA para obtener una estructura química poco reactiva y rígida en la región del HYNIC que minimice el número de confórmenos y enlaces de hidrógeno intramoleculares con respecto a los derivados 177 Lu-PSMA-617 y 177Lu-PSMA-I&T. En la tabla 1 siguiente se presenta para los diferentes inhibidores de PSMA, los resultados comparativos de sus propiedades moleculares y geometrías estructurales óptimas. Los ligandos PSMA-617, DOTA-HYNIC-iPSMA, y PSMA-I&T se construyeron teniendo en cuenta la valencia, el tipo de enlace, la carga y la hibridación. Las energías mínimas (procedimiento MM3 aumentado) y el confórmero de energía más bajo (procedimiento CONFLEX) asociado a la geometría óptima de sus estructuras, se obtuvieron utilizando el software CAChe Work System Pro. Las estructuras geométricas óptimas se confirmaron mediante métodos mecánico- cuánticos usando la ecuación de Schrodinger con MOPAC (orbital molecular) que calcula el calor de la formación en agua (COSMO). A partir de ellas se construyeron los complejos con Lutecio y se presentan los resultados de MM3 (mecánica molecular) aumentado, CONFLEX y la estructura de la geometría más estable y óptima para los radiofármacos Lu-PSMA-617 y Lu DOTA-HYNIC-iPSMA y Lu-PSMA-I&T. En la tabla 1 se observa que la molécula Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA es más estable que la de Lu-PSMA-617 de acuerdo con la energía del confórmero más estable (menor energía) y al menor número total de confórmeros; asi como la formación de menos enlaces de hidrógeno en Lu-DOTA-HYNlC-iPSMA respecto a Lu-PSMA-617 y Lu-PSMA-I&T. Es importante enfatizar que los enlaces de hidrógeno juegan un papel crucial para la conformación espacial, ya que, aunque el
TABLA 1. PROPIEDADES MOLECULARES DE TRES LIGANDOS INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA PSMA CON CAPTACIÓN TUMORAL Y EFECTO RADIOTERAPÉUTICO DEMOSTRADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS CUANDO SE COORDINAN AL Lu-177
Lu-PSMA-I&T presenta el menor número de confórmanos con la menor energía mínima, en su conformación se ven comprometidos los anillos hidrófobos de la molécula al orientarse, debido sustancialmente a dichas interacciones débiles de hidrógeno, hacia el anillo<177>Lu-DOTA (interacciones benceno-[m-yodo-fenol]-<177>LU-DOTA). Por ello, las geometrías estructurales óptimas de los diferentes radiofármacos presentadas en la tabla 1, indican una conformación espacial conveniente para el Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA, donde se produce una orientación espacial favorable (sin interacciones intramoleculares significativas) del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA. Es decir, los 3 grupos carboxilo del fragmento Glu-NH-CO-NH-Lys quedan libres para interactuar electrostáticamente con las cadenas laterales peptídicas en el centro activo del PSMA, el oxígeno de la urea para coordinarse al Zinc y la estructura aromática en Nal para el acopiamiento con el sitio hidrofóbico activo de la enzima.
Por otro lado, en la estructura del radiofármaco a patentar, el HYNIC no se utiliza como una molécula para quelar al radiometal, mientras que en otros radiofármacos, el HYNIC se utiliza exclusivamente como agente bifuncional para el marcado con<99m>Tc [Decristoforo C et al<99m>Tc-EDDA/HYNIC-TOC: a new<99m>Tc-labelled radiopharmaceutical for imaging somatostatin receptor-positive tumours; first clinical results and intra-patient comparison with<111>In-labelled octreotide derivatives, 2000, J Nucl Med 27;1318-25; Ferro-Flores G et al. Preparation and Evaluation o f<99m>Tc-EDDA/HYNIC-[Lys<3>]-Bombesin for Imaging of GRP Receptor-Positive Tumours. Nucl Med Comm, 2006, 27:371-376; González-Vázquez A et al. Dosimetry and Biokinetics of<99m>Tc-EDDA/HYNIC-Tyr<3>-Octreotide Prepared from Lyophilized Kits. Appl Rad Isot , 2006, 64: 792-79; Ortiz-Arzate Z et al. Kit preparation and biokinetics in women of<99m>Tc-EDDA/HYNIC-E-[c(RGDfK)]<2>for breast cancer imaging. Nucl Med Gommun, 2014, 35:42.3-32; Medina-García V et al. A Freeze-Dried Kit Formulation for the Preparation of Lys<27>(<99m>Tc-EDDA/HYNIC-Exendin(9-39)/"<m>Tc-EDDA/HYNIC-Tyr<3>-Octreotide to Detect Benign and Malignant Insulinomas. Nucl Med Biol, 2015, 42: 911-916].
Método de preparación del radiofármaco de la invención
Para la síntesis de la molécula se utilizó inicialmente el di-ter-butil éster del ácido gultámico, el cual se hizo reaccionar con carbonildiimidazol (CDI) en presencia de trietilamina (TEA) para formar el derivado acilimidazol, el cual se activó con metil triflato (MeOTf) para reaccionar con el (S)-ter-butil-2-amino-6-(benciloxicarbonilamino) hexanoato (Cbz-Lys-Ot-Bu) con posterior desprotección del Cbz via hidrogenólisis, obteniendo asi el derivado Glu-Urea-Lys, el cual se hizo reaccionar en fase sólida (resina MBHA) con el aminoácido Fmoc-p-naftil alanina (HBTU/HOBt), seguido del ácido 6-Boc-hidrazinQpiridin-3-carboxílico (Boc-HYNIC) en presencia de diisopropiletilenamina (DIPEA) y dimetilformamida (DMF) y posterior adición de TFA. Este útimo paso de adición se repitió para la introducción de DOTA-tris (t-Bu ester). Finalmente, el compuesto se desprotegió con TFA, se purificó por H<p l>C y se liofilizó. El producto final fue el Glu-NH-CO-NH-Lys(p-naftil alanina)-HYNIC-DOTA (DOTA-H<y>N<i>C-ÍP<s>M<a>), que presentó el espectro de masas esperado que se muestra en la figura 2. El análisis por HPLC en fase reversa del sólido blanco liofilizado mostró una pureza quimica del compuesto del 98.8 %.
El DOTA-HYNIC-iPSMA (0.6 mg) se formuló como una forma farmacéutica liofilizada conteniendo 50 mg de manitol y 100 mg de ácido ascórbico. Dicha formulación, después de ser reconstituido con 1.1 mL de buffer de acetato de sodio 1 M, pH 5.0, conteniendo la solución estéril y libre de pirógenos de cloruro de lutecio-177 (<177>LuCl<3>) e incubación de 30 min en un baño seco a 95<°>C, provee una solución acuosa trasparente del compuesto a patentar<177>Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA (figura 1) con una pureza radioquímica mayor al 98 % determinada por HPLC de fase reversa que presenta el radiocromatograma de la figura 3.
El radiofármaco se mantiene estable con una pureza radioquímica mayor al 98 % después de 7 días de marcado. Las pruebas in vitro de estabilidad en suero humano muestran una unión a proteínas séricas de 6.5 ± 1.8 % y una alta estabilidad radioquimica (>98 %). La afinidad del<177>Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA, determinada por estudios de saturación en células de cáncer positivas a la proteina PSMA (LNCaP), mostró un K<d>de 6.33 ± 2.69 nM, y un número máximo de sitios de unión (B<max>) de 5.89 ± 0.47 nM.
El compuesto no presentó toxicidad ni efectos adversos cuando se administró a una dosis de 40 mg/kg en ratones balb-C de laboratorio. Las pruebas de biodistribución del<177>Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA en ratones atimicos con tumores inducidos LNCaP, mostraron una captación en los tumores de 9.74 ± 1.13 % de la actividad administrada por gramo de tejido ( %ID/g) con vía de eliminación principalmente renal.
Para determinar la biocinética y dosimetría del radiofármaco, se adquirieron imágenes de cuerpo entero de cinco sujetos sanos a los 20 min, 6, 24, 48 y 120 h después de la administración de<177>LU-DOTA-HYNIC-iPSMA (185 MBq). La secuencia de imágenes se usó para extrapolar las curvas de tiempo-actividad en cada órgano para ajustar el modelo biocinético y calcular el número total de desintegraciones (N) que ocurrieron en las regiones fuente. Los datos N se utilizaron en el código OLINDA/EXM para calcular las dosis de radiación interna. Las imágenes en voluntarios sanos, muestran una rápida depuración sanguínea, con un valor de vida media de 1.1 h para el componente rápido (T<1/2>a = ln2/0.614), 9.2 h para el primer componente lento (T<1/2>P = ln2/0.075) y 79.6 h para el segundo componente lento (T<1/2>Y = ln2/0.008). La mayor captación y excreción es renal, con menor captación hepática y alta captación en glándulas paratiroides, salivales y lagrimales. Las dosis promedio absobidas fueron 0.23, 0.28, 0.88 y 1.17 mGy/MBq para el bazo, el hígado, el riñón y las glándulas salivales, respectivamente.
Para evaluar el potencial radioterapéutico, se administró a once pacientes (edad media: 66 años, rango 45-86) de 1 a 4 ciclos de 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA (3.7 o 7.4 GBq) cada 8-10 semanas. La respuesta se evaluó utilizando imágenes con 68Ga-PSMA-11 PET/CT (radiofármaco con probada afinidad en ¡a práctica clínica y técnica de aita resolución para la detección de especifica de lesiones metastásicas de cáncer de próstata) y determinando los niveles séricos del antígeno prostático específico (PSA) antes y después del tratamiento. El 60 % de los pacientes tuvieron una disminución del PSA y el 70 % una reducción en el número y tamaño de lesiones metastásicas y/o en la intensidad de captación de radiofármaco en las metástasis y tumor primario determinado por imagen.
La figura 4 muestra una imagen SPECT del radiofármaco 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA obtenida en un voluntario sano a diferentes tiempos. La figura 5 muestra una imagen de PET y SPECT del mismo paciente con cáncer de próstata metastásico avanzado al que se le administró tanto 68Ga-PSMA-11 (PET, 1 h) como 177Lu-DQTA-HYNIC-iPSMA (SPECT, 24 h), mostrando que ambos radiofármacos detectan con alta sensibilidad los tumores y metástasis de cáncer de próstata, asociado al reconocimiento de la sobre-expresión del PSMA; confirmando la capacidad del radiofármaco 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA para detectar in vivo al PSMA sobre-expresado en las células de cáncer de próstata. Finalmente, la figura 6 muestra las imágenes de un paciente con cáncer de próstata metastásico después del tercer ciclo de tratamiento con 177Lu-DGTA-HYNIC-iPSMA. El seguimiento por imagen con 68Ga-PSMA-11 (P<e>T) muestra que los sitios de lesión metastásica de cáncer de próstata (señalado con flechas), disminuyen en tamaño y número después de cada administración del 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA hasta su completa eliminación. Esta imagen confirma y es la principal evidencia, del potencial radioterapéutico del 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA en el tratamiento de lesiones tumorales que sobre-expresan PSMA.
Concluyendo, el 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA se obtiene con ils siguientes caracteristicas:
• Pureza radioquimica mayor al 98 %
• Capacidad del radiofármaco para detectar in vivo a tumores que sobreexpresan el antígeno prostático especifico de membrana, asociado a una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de la molécula inducida por la presencia del HYNIC unido a la molécula DOTA.
• Debido al reconocimiento molecular asociado a una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de la molécula inducida por la presencia del HYNIC unido a la molécula DOTA y marcada con lutecio-177, el radiofármaco 177Lu-DOTA-HYNIC-IPSMA presenta propiedades radioterapéuticas que se demuestran en la reducción significativa de los niveles de PSA en suero, así como una disminución en el número y tamaño de lesiones metastásicas observadas en los pacientes con cáncer de próstata tratados con 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSM
Claims (4)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura hidazinonicotinamida de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N” ,N””-tetraacético - Glu-NH-CO-NH-Lys(NaI) (DOTA-HYNIC-iPSMA).
- 2. Un producto radiofarmacéutico con la fórmula: 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMAque tiene la estructura:
- 3. Una composición radiofarmacéutica que comprende el producto radiofarmacéutico según la reivindicación 2.
- 4. El producto radiofarmacéutico según la reivindicación 2 para el uso en el tratamiento de tumores que expresan la proteína PSMA.
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