ES2906332T3 - 99MTc-EDDA/HYNIC-iPSMA como un radiofármaco para detectar la sobreexpresión de antígeno prostático específico de membrana - Google Patents

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Abstract

Esta invención se refiere un nuevo radiofármaco inhibidor del antígeno prostático específico de membrana (iPSMA) que contiene hidrazinonicotinamida (HYNIC) como un grupo químico crítico en el incremento de la lipofilia de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrófobos del PSMA, aunado al uso convencional del HYNIC como un agente quelante para el radiometal 99mTc, donde el ácido etilendiaminodiacético (EDDA) es usado para completar la esfera de coordinación del radiometal. El nuevo radiofármaco de 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA detecta, con alta afinidad y sensibilidad in vivo, a la proteína PSMA sobre-expresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de imagen molecular SPECT en medicina nuclear. El objeto de esta invención es proporcionar un nuevo radiofármaco específico (radiofármaco de blancos moleculares) de SPECT con alta sensibilidad para la detección de tumores con sobre-expresión de PSMA.

Description

DESCRIPCIÓN
99MTc-EDDA/HYNIC-iPSMA como un radiofárma
de membrana
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo radiofármaco que es un inhibidor del antígeno prostético específico de membrana (iPSMA) que contiene hidrazinonicotinamida (HYNIC) como un grupo químico crítico en el aumento de la lipofilicidad de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrofóbicos de PSMA, combinado con el uso convencional de HYNIC como un agente quelante para el radiometal 99mTc, donde el ácido etilendiaminodiacético (EDDA) se usa para completar la esfera de coordinación del radiometal. El nuevo radiofármaco 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA detecta, con alta afinidad in vivo, la proteína PSMA sobreexpresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de obtención de imágenes moleculares SPECT en medicina nuclear.
Antecedentes
El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo [Jemal A. et al. Cáncer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010, 60: 277-300]. En pacientes con CaP localizado, la tasa de supervivencia a cinco años se aproxima al 100 %; sin embargo, en pacientes con metástasis, la tasa de supervivencia a cinco años es del 31 % [Wei Q. et al. Global analysis of differentially expressed genes in androgen-independent prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007, 10: 167-174]. Casi todos los pacientes con metástasis responden bien inicialmente a los tratamientos antiandrógenos. Sin embargo, la principal causa de muerte en pacientes con CaP es la progresión al estado independiente de andrógenos.
La enzima glutamato carboxipeptidasa II, también conocida como antígeno prostático específico de membrana (PSMA), se expresa en las células epiteliales de la próstata y está altamente sobreexpresada en el 95 % de cánceres de próstata avanzados. Los niveles de expresión de PSMA se correlacionan directamente con independencia de andrógenos, metástasis y progresión de CaP [Santoni M. et al. Targeting prostate-specific membrane antigen for personalized therapies in prostate cancer: morphologic and molecular backgrounds and future promises. J Biol Regul Homeost Agents. 2014, 28: 555-563]. Por lo tanto, el PSMA es una diana molecular adecuada para la detección mediante obtención de imágenes y radioterapia de cáncer de próstata metastásico usando radiofármacos específicos.
El gen PSMA está formado por 19 exones que comprenden ~ 60 kb del ADN genómico. Este gen codifica una proteína de transmembrana de tipo II con un fragmento citoplasmático corto (19 aminoácidos), un dominio de transmembrana hidrofóbico (24 aminoácidos), y un dominio extracelular grande (707 aminoácidos). El PSMA contiene Zn en el centro activo de la enzima, por lo tanto, la secuencia Glu-NH-CO-NH-Lys( p-naftil alanina)=Glu-Urea-Lys(NaI) se ha propuesto como un inhibidor eficaz de su actividad [Benesová, M, et al. Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. J Nucl Med, 58, 2015: 914-920]. En la interacción química específica, los 3 grupos carboxilo del fragmento Glu-Urea-Lys interactúan electrostáticamente con las cadenas laterales peptídicas en el centro activo de PSMA, el oxígeno de la urea se coordina con el zinc y la estructura aromática en NaI interactúa para el acoplamiento con el sitio activo hidrofóbico de la enzima. En estudios clínicos recientes, la aplicación de dos derivados diferentes de iPSMA marcados con Lu-177 mostró una disminución significativa en los niveles del antígeno de próstata específico (PSA) en el 70­ 80 % de los pacientes con CaP, sin mostrar efectos secundarios graves, aumentando significativamente la supervivencia de los pacientes [Ahmadzadehfar H., et al. Early side-efects and first results of radioligand therapy with 177Lu-DKFZ-617 Ps Ma of castrate-resistant metastatic prostate cancer: a two-centre study. EJNMMI Res. 2015, 5:36 doi: 10.1186/s13550-015-0114-2; Kratochwil C. et al. [ 177Lu] Lutetium-labelled PSMA ligand-induced remission in a patient with metastatic prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 42, 2015: 987-988; Baum, Richard P., et al. Lutetium-177 PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: safety and efficacy. J Nucl Med, 2016: DOI: doi:10.2967/jnumed.115.168443; Kratochwil, C. et al. PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with Lu-177 labeled PSMA-617. J Nucl Med, 2016: doi:10.2967/jnumed.115.171397; Rahbar, K. et al. Response and tolerability of a single dose of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. J Nucl Med, 2016: doi: 10.2967/jnumed.116.173757]. La proteína PSMA es multifuncional, ya que puede actuar como un receptor de internalización, como una enzima de absorción de nutrientes, o como una peptidasa que participa en la transducción de señales en células epiteliales y en la migración celular [Rajasekaran A. et al. Is prostate-specific membrane antigen a multifunctional protein? American Journal of Physiology - Cell Physiology, 2005, 288:C975-C981]. Por lo tanto, los radiofármacos inhibidores de PSMA también pueden usarse en otro tipo de neoplasias diferentes al CaP, tal como en el caso de cáncer de mama metastásico, osteosarcomas, gliomas y cáncer de tiroides diferenciado, entre otros [la Fougére, et al. In vivo visualization of prostate-specific membrane antigen in glioblastoma. Eur J Nucl Med and Mol Imaging, 2015, 42: 170-171; Verburg fA, et al. First evidence of PSMA expression in differentiated thyroid cancer using [68Ga] PSMA-HBED-CC PET/CT. Eur J Nucl Med and Mol imaging, 2015, 42: 1622-1623; Zeng C. et al. Prostatespecific membrane antigen: a new potential prognostic marker of osteosarcoma. Medical Oncology, 2012, 29: 2234­ 2239; Sathekge M. et al. 68Ga-PSMA imaging of metastatic breast cancer. (2015). Eur J Nucl Med and Mol imaging, 2015, 42:1482-1483].
Sin embargo, antes de cualquier tratamiento de radioterapia, la captura del radiofármaco en los tumores o sus metástasis debe evaluarse mediante obtención de imágenes magnéticas nucleares con el fin de confirmar si el tratamiento será útil o no para el paciente, así como para determinar la actividad requerida que va a administrarse para impartir la dosis de radiación para la ablación tumoral, es decir, se practica la medicina personalizada. Por lo tanto, es necesario usar radiofármacos de diagnóstico inhibidores de PSMA con el objetivo de obtener imágenes moleculares mediante tomografía por emisión de positrones (PET) o mediante tomografía por emisión de fotón único (SPECT). De estas dos técnicas, la PET proporciona una mayor resolución espacial y una mayor sensibilidad, por lo tanto, la mayoría de los radiofármacos de diagnóstico inhibidores de PSMA comerciales se han desarrollado en base a 68Ga, que es un radionúclido para PET [Eder M. et al. Novel preclinical and radiopharmaceutical aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of prostate cáncer. Pharmaceuticals, 2014, 7: 779-796: Eder M. et al.
68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjugate Chem, 2012, 23: 688-697; Weinesen et al. 68Ga- and 177Lu-labeled PSMA I&T: optimization of a PSMA-targeted theranostic concept and first proof-of-concept human studies.” J Nucl Med, 2015, 56: 1169-1176; Afshar-Oromieh, A. et al. Comparison of PET/c T and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience. Eur J Nucl Med and Molecular Imaging 41.5 (2014): 887-897].
Sin embargo, a nivel nacional e internacional, estudios realizados por SPECT representan más del 70 % del total en medicina nuclear debido a su menor coste y mayor disponibilidad de equipos y radionúclidos, ya que no es necesario tener un ciclotrón dentro de los hospitales o cerca de ellos. Para imágenes SPECT, el radionúclido más usado es 99mTc, y no hay ninguna publicación dedicada a un estudio clínico completo con inhibidores de PSMA marcados con 99mTc, para lo cual solo se ha investigado hasta estudios preclínicos [Kularatne A., et al. Design, synthesis, and preclinical evaluation of prostate-specific membrane antigen targeted 99mTc-radioimaging agents. Mol Pharmaceutics, 2009, 6: 790-800; Lu, G. et al. Synthesis and SAR of 99mTc/Re-labeled small molecule prostate specific membrane antigen inhibitors with novel polar chelates. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23: 1557-1563; Hillier S. M. et al. 99mTc-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen for molecular imaging of prostate cancer. J Nucl Med, 2013, 54: 1369-1376]. Solo se ha publicado la inclusión de una imagen de diagnóstico con 99mTc, como parte de un estudio radioterapéutico con 177Lu en pacientes [Kratochwil, C. et al. PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with Lu-177 labeled PSMA-617. J Nucl Med, 2016: doi:10.2967/jnumed.115.171397].
Kikale De y compañeros, notificaron un nuevo análogo de somatostatina radiomarcado (99mTc) ácido 6-hidrazinopiridina-3-carboxílico (HYNIC)-Asn3-octreotato (99mTc-HYNIC-AATE) que se produjo y se evaluó como un candidato para la obtención de imágenes de tumores positivos para el receptor de somatostatina (SSTR), y se comparó con 99mTc-HYNIC-Tyr3-octreótido (99mTc-HYNIC-TOC) (Kikale De et al., Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, 2014, 301(3): 847-861).
Para poder igualar la alta sensibilidad de los radionúclidos de PET, es necesario desarrollar moléculas que sean más competitivas desde el punto de vista de la afinidad y la viabilidad para marcarse con 99mTc, con el fin de detectar lesiones tumorales que sobreexpresan PSMA mediante técnicas SPECT y con alta sensibilidad.
Sumario de la invención
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Con el propósito de patentar, se presenta un nuevo radiofármaco que es un inhibidor del antígeno prostático específico de membrana (iPSMA), que contiene hidrazinonicotinamida (HYNIC) como un grupo químico críti
lipofilicidad de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrofóbicos de PSMA, combinado con el uso convencional de HYNIC como un agente quelante para el radiometal 99mTc, donde el ácido etilendiaminodiacético (EDDA) se usa para completar la esfera de coordinación del radiometal. El nuevo radiofármaco de 99mTc-EDDA/HYNIC/iPSMA detecta, con alta afinidad in vivo, la proteína PSMA sobreexpresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de obtención de imágenes moleculares SPECT en medicina nuclear. La figura 1 muestra esquemáticamente la estructura del radiofármaco que va a patentarse (99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA).
Basándose en un estudio químico de diversos derivados que son inhibidores de PSMA, que demostró una clara dependencia de las propiedades de unión o afinidad de la lipofilicidad del radiofármaco [Kularatne A. et al. Design, synthesis, and preclinical evaluation of prostate-specific membrane antigen targeted 99MTc-radioimaging agents. Mol Pharmaceutics, 2009, 6: 790-800], el derivado HYNIC-iPSMA se diseñó y sintetizó, en el que las propiedades lipofílicas de la molécula se aumentan a través de la presencia del heterociclo aromático de hidrazinonicotinamida, que a su vez es útil para quelar 99mTc. La tabla 1 a continuación proporciona, para diversos inhibidores de PSMA, los resultados comparativos con el radiofármaco que va a patentarse a partir del cálculo teórico de los valores del coeficiente de distribución usando algoritmos del modelo de relación cuantitativa estructura-propiedad (QSPR) para la predicción basándose en el fragmento (CLogP), donde valores más altos indican que el compuesto es más lipofílico.
Además, en la estructura del radiofármaco que va a patentarse, HYNIC también funciona como un espaciador entre el sitio de reconocimiento biológico y el radiometal, mientras que en otros radiofármacos, HYNIC se usa exclusivamente como agente bifuncional para marcar con 99mTc [Decristoforo C. et al. 99mTc- EDDA/HYNIC-TOC: a new 99mTc-labelled radiopharmaceutical for imaging somatostatin receptor-positive tumours; first clinical results and intra-patient comparison with 111In-labelled octreotide derivatives, 2000, J Nucl Med 27; 1318-25; Ferro-Flores G. et al. Preparation and Evaluation of 99mTc EDDA/HYNIC-[Lys3]-Bombesin for imaging of GRP Receptor-Positive Tumours. Nucl Med Comm, 2006, 27:371-376; González-Vázquez A. et al. Dosimetry and Biokinetics of 99mTc-EDDA/HYNIC-Tyr3-Octreotide Prepared from Lyophilized Kits. Appl Rad Isot, 2006, 64: 792-79; Ortiz-Arzate Z. et al. Kit preparation and biokinetics in women of 99mTc-EDDA/HYNIC-E-[c(RGDfK)]2 for breast cancer imaging, Nucl Med Commun, 2014, 35:423-32; Medina-García V. et al. A Freeze-Dried Kit Formulation for the Preparation of Lys27 (99mTc-EDDA/HYNIC)-Exendin(9-39)/99mTc-EDDA/HYNIC-Tyr3-Octreotide to Detect Benign and Malignant Insulinomas. Nucl Med Biol, 2015, 42: 911-916].
Método de preparación del radiofármaco de la invención
Para la síntesis de la molécula, se usó inicialmente di-terc-butil éster de ácido glutámico, que se hizo reaccionar con carbonildiimidazol (CDI) en presencia de trietilamina (TEA) para formar el derivado acilimidazol, que se activó con metiltriflato (MeOTf) para reaccionar con (S)-terc-butil-2-amino-6-(benciloxicarbonilamina) hexanoato (Cbz-Lys-Ot-Bu) con posterior desprotección de Cbz por medio de hidrogenólisis, obteniendo así el derivado de Glu-Urea-Lys, que se hizo reaccionar en la fase sólida (resina MBHA) con el aminoácido Fmoc-p-naftil alanina (HBTU/HOBt), seguido de ácido 6-Boc-hidrazinopiridin-3-carboxílico (Boc-HYNIC)
Tabla 1. Inhibidores de antígeno prostático específico de membrana con captación tumoral demostrada en estudios clínicos
Figure imgf000005_0001
en presencia de diisopropiletilenamina (DiPEA) y dimetilformamida (DMF). Finalmente, el compuesto se desprotegió con TFA, se purificó por HPLC y se liofilizó. El producto final fue Glu-NH-CO-NH-Lys( p-naftil alanina)-HYNIC (HYNIC-iPSMA), que tenía el espectro de masas esperado (figura 2).
El análisis por HPLC de fase inversa del sólido blanco liofilizado mostró una pureza química del compuesto del 98,25 %.
Se formuló HYNIC-iPSMA (37,5 pg) como una forma de dosificación liofilizada que contenía 10 mg de EDDA, 20 mg de tricina, 20 pg de cloruro de estaño y 50 mg de manitol. Esta formulación, reconstituyéndose con 1 ml de una solución de tampón de fosfato 0,2 M, pH 7 y 1 ml de solución de pertecnetato de sodio (99mTcO4Na), obtenida in situ de un generador de 99Mo/99mTc, produce el compuesto que va a patentarse 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA (figura 1) con una pureza radioquímica superior al 98 % determinada por HPLC de fase inversa, que tiene el radiocromatograma correspondiente (figura 3).
El radiofármaco permanece estable con una pureza radioquímica superior al 95 %, 24 h después del marcado. Pruebas in vitro de estabilidad en suero humano muestran una unión a proteínas séricas de 8,3 2,1 % y alta estabilidad radioquímica (>90 %). La afinidad de HYNIC-iPSMA, determinada por estudios de competencia en células de cáncer positivas a la proteína PSMA (LNCaP), mostraron una CI50 de 2,9 0,7 nM.
El compuesto no mostró toxicidad o efectos adversos cuando se administró a una dosis de 40 mg/kg en ratones de laboratorio balb-C. Las pruebas de biodistribución de 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA en ratones atímicos con tumores LNCaP inducidos mostraron captación en los tumores de 8,7 1,3 % de la actividad administrada por gramo de tejido (%ID/g) principalmente con eliminación por vía renal. Las pruebas de biocinética y dosimetría en voluntarios sanos muestran una rápida depuración sanguínea con mayor captación y excreción renal, menor captación hepática y alta captación en glándulas paratiroides, salivales y lagrimales, con una dosis eficaz media de 4 2 mSv por 740 MBq administrados. La figura 4 muestra una imagen SPECT del radiofármaco 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA obtenida en un voluntario sano. La figura 5 muestra una imagen SPECT del radiofármaco 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA obtenida en un paciente con cáncer de próstata, confirmando la capacidad del radiofármaco para detectar in vivo PSMA sobreexpresado en células de cáncer de próstata. Finalmente, la figura 6 muestra la imagen PET y SPECT del mismo paciente con cáncer de próstata metastásico avanzado al que se le administró tanto 68Ga-PSMA-617 (PET) como 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA (SPECT), mostrando que ambos radiofármacos detectan con alta sensibilidad tumores y metástasis de cáncer de próstata, asociado con el reconocimiento de la sobreexpresión de PSMA. Esta imagen confirma, y es la evidencia principal, a causa de sus mayores propiedades de afinidad debido a la lipofilicidad de la molécula HYNIC incorporada, 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA es capaz de igualar la alta sensibilidad de obtención de imágenes de los radionúclidos de PET en la detección de lesiones tumorales que sobreexpresan PSMA.
En conclusión, se obtiene 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA con las siguientes características:
• Pureza radioquímica superior al 95 %
• Capacidad del radiofármaco para detectar in vivo y de forma específica, tumores que sobreexpresan el antígeno prostático específico de membrana mediante tomografía por emisión de fotón único (SPECT) en medicina nuclear.
Además del reconocimiento molecular de la secuencia Glu-NH-CO-NH- del radiofármaco que va a patentarse basándose en 99mTc, tiene la capacidad de unirse significativamente y detectar con alta sensibilidad, tumores y metástasis de cáncer de próstata, debido al aumento de la lipofilicidad conferida por la presencia de la molécula hidrazinonicotinamida (HYNIC), lo que le permite interactuar eficazmente en el acoplamiento al sitio activo hidrofóbico de la enzima PSMA para detectarlo mediante obtención de imágenes de SPECT.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un compuesto para radiomarcado que comprende la siguiente fórmula estructural:
    Figure imgf000007_0001
  2. 2. Un radiofármaco según la fórmula química 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA, que comprende la estructura:
    Figure imgf000007_0002
  3. 3. Una composición de radiofármaco, caracterizada porque comprende un radiofármaco según se reivindica en la reivindicación 2.
  4. 4. El radiofármaco según se reivindica en la reivindicación 2 para su uso como agente de radiodiagnóstico.
ES17815772T 2016-06-24 2017-06-21 99MTc-EDDA/HYNIC-iPSMA como un radiofármaco para detectar la sobreexpresión de antígeno prostático específico de membrana Active ES2906332T3 (es)

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