KR20160021341A - 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료용 조성물 - Google Patents
엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엽산에 아미노산 서열이 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)인 펩타이드가 결합되어 엽산수용체가 과발현된 암세포에 특이적으로 결합하여 암의 예방, 진단 또는 치료에 이용할 수 있는 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 엽산에 아미노산 서열이 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)인 펩타이드가 결합된 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
엽산은 암세포와 정상세포가 분열 성장하는데 필수적인 영양소이고, 엽산수용체를 통해 세포 내로 들어가서 대사된다. 엽산수용체는 여러 종류의 암세포(신장암, 난소암, 뇌하수체종양, 대장암 등)에서 과발현(overexpression)되므로 진단과 치료에 이용될 수 있는 매력적인 분자 표적(molecular target)이다.
엽산 수용체는 맥락총, 폐, 갑상선, 신장, 자궁, 유방, 나팔관, 부고환 및 침샘의 상피 조직들을 포함하는 다양한 상피 조직들에서 발현된다(문헌참조: Weitman, SD et al. Cancer Res 52: 3396-3401 (1992); Weitman SD et al, Cancer Res 52: 6708-6711). 또한 폐암, 난소암, 신암, 뇌암, 자궁경부암, 비인두암, 두경부 편평세포암종, 자궁내막암, 자궁내막선암종, 장액성 난선암종, 유방암, 뇌하수체암, 결장직장암, 갑상선 수질암 등의 각종 암에서 엽산수용체가 과발현된다.
암의 조기 검출은 생존율 및 삶의 질을 개선시킨다. 조기 검출 및 치료의 가능성을 개선하기 위해서는 암 발병 위험 수준을 측정하고 암의 진행을 예측하기 위한 비침습성 암 진단 방법이 강하게 요구되고 있다.
암의 영상진단에 이용되는 전산화단층촬영(CT), 자기공명영상법(MRI) 및 초음파검사는 육안적 혹은 해부학적 변화를 평가하는 것을 바탕으로 하기 때문에 암의 조기 진단 및 치료 효과 평가에 분자 영상법(FDG PET/CT)과 비교할 때 그 한계점이 있음이 잘 알려져 있다. 이에 반해 양전자방출단층 촬영(FDG PET/CT)은 방사성의약품인 F-18 FDG를 이용하여 포도당 대사가 항진된 암 조직을 조기에 진단하고 치료 효과를 판정하는 경우에 매우 예민한 검사법이다. 그러나 포도당 유사체인 F-18 FDG는 염증세포에도 또한 섭취되므로 염증 병소와 암 조직을 감별하는데 어려운 경우가 있다. 또한 PET/CT에 이용되는 F-18 FDG는 싸이클로트론(cyclotron)에서 생산되므로 고가이고, 영상에 이용되는 PET/CT 장비 또한 매우 고가이다.
Synthesis and Biological Evaluation of EC20, Bioconjugate Chem., 2002, 13 (6), pp 1200-1210
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 엽산에 아미노산 서열이 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)인 펩타이드가 결합된 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 엽산수용체가 과발현된 암세포를 특이적으로 영상화하여 암의 예방, 진단 또는 치료에 이용할 수 있는 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 진단 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 엽산(folate)에 아미노산 서열이 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)인 펩타이드가 결합된 엽산수용체 표적용 화합물(Folate-GGCE) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 금속, 전이금속 이온 또는 이들의 방사성동위원소가 표지된다.
상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Fe, Gd, Cu, Ga, Y, Tc, In, Lu, Re, Bi, I 또는 이들의 방사성동위원소 등이 표지된다.
특히, 상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Tc-99m, Re-186 또는 Re-188이 표지된 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 전술한 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 전술한 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 진단용 조성물을 제공한다.
상기 암 진단은 단광자방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 단광자방출 컴퓨터 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(SPECT/CT), 자기공명영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT), 양전자방출 단층촬영(PET), 양전자방출 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(PET/CT) 등의 방사선 진단기기나 광학영상(optical imaging)의 표적영상에 의해 진단될 수 있다.
본 발명에 따라 엽산에 GGCE 펩타이드가 결합된 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엽산수용체가 과발현된 암세포를 특이적으로 영상화하여 암의 예방, 진단 또는 치료에 효율적으로 이용할 수 있다. 또한 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 높은 종양 섭취율에 의해 영상 진단 시 진단 예민도(diagnostic sensitivity)가 높아 엽산수용체 양성 종양의 예방, 진단 또는 치료가 용이하다. 뿐만 아니라, 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인체에 존재하는 천연 아미노산을 상용화된 자동 펩타이드 합성기를 이용하여 합성함으로써 합성이 용이하고 합성 효율 또한 높으며, 비용이 저렴하다는 잇점이 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 양측 액와에 엽산수용체 발현 종양(KB tumor)과 엽산수용체를 발현하지 않는 종양(HT1080)이 접종된 실험동물 모델을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 일실시예에 따라 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE에 방사성동위원소 Tc-99m을 표지한 후(Tc-99m Folate-GGCE) 실험동물 모델에 경정맥 주사하여 생체분포를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 일실시예에 따라 엽산수용체 표적용 방사성화합물 Tc-99m Folate-GGCE를 경정맥 주사한 경우와 Tc-99m Folate-GGCE와 과량의 천연 엽산(Free folate, Tc-99m 을 표지하지 않은)을 함께 주사한 경우 Tc-99m Folate-GGCE의 생체분포를 비교한 도이다.
도 2는 본 발명에 일실시예에 따라 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE에 방사성동위원소 Tc-99m을 표지한 후(Tc-99m Folate-GGCE) 실험동물 모델에 경정맥 주사하여 생체분포를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 일실시예에 따라 엽산수용체 표적용 방사성화합물 Tc-99m Folate-GGCE를 경정맥 주사한 경우와 Tc-99m Folate-GGCE와 과량의 천연 엽산(Free folate, Tc-99m 을 표지하지 않은)을 함께 주사한 경우 Tc-99m Folate-GGCE의 생체분포를 비교한 도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 엽산에 아미노산 서열이 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)인 펩타이드가 결합된 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
즉, 본 발명의 화합물은 엽산과 여기에 결합된 GGCE 펩타이드로 구성되며, 상기 엽산은 엽산수용체에 특이적으로 결합하는 기능을 하며, 상기 GGCE 펩타이드는 방사성 동위원소와 결합할 수 있는 착화합물(chelating agent)의 기능을 한다.
본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아미노산 짝지음 반응을 통하여 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)를 제조하는 단계 및 상기 GGCE에 엽산을 결합시키는 단계로 제조할 수 있다.
상기 GGCE는 당해 분야에서 널리 공지된 기법들에 의해 합성하거나 제조할 수도 있으며, 이는 문헌[Creighton, 1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W.H. Freeman and Co., NY]) 등에 개시되어 있다. 구체적으로, 상기 GGCE는 고상 합성 기법 또는 액상 합성 기법이나 고상 및 액상 합성 기법을 조합하여 제조할 수 있다.
바람직하기로, 본 발명의 펩타이드 GGCE는 표준 FMOC 프로토콜을 사용하여 고상 펩타이드 합성(SPPS) 기법에 의해 합성하며, 이는 문헌[Carpino et al., 1970, J. Am. Chem. Soc. 92(19):5748-5749; Carpino et al., 1972, J. Org. Chem. 37(22):3404-3409] 등에 개시되어 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 펩타이드 GGCE의 고상 합성을 트리틸화한 수지(trityl resin)를 포함하는 고체 지지체 상에서 수행한다. 상기 고상 펩타이드 합성에 사용할 수 있는 수지는 통상 사용되는 수지이면 그 종류가 제한되지 않으며, 합성 환경 및 합성 용량에 따라 선택할 수 있다. 본 발명에서 합성은 아미노산이 결합된 수지를 이용하였으며, 합성 조건에 따라 수지에 아미노산을 결합함으로써 합성을 시작할 수도 있다. 수지에 아미노산의 결합은 수지에 첫 Fmoc 결합 아미노산과의 짝지움 반응을 3~6시간 교반하여 짝지움 반응을 진행하고, 이를 이용하여 이후의 엽산 및 펩타이드의 결합을 진행한다.
합성하고자 하는 펩타이드의 C-term인 글루타메이트(Glutamate)가 트리틸 수지(trityl resin)에 결합된 Fmoc-Glu(OtBu)-2-클로로-트리틸 수지의 양을 2mM scale이라 할 때, 그 6~10mM의 다음 연결 아미노산인 Cys의 아민기가 Fmoc으로 보호된 Fmoc-Cys(trt)-OH 및 커플링제(coupling reagent)인 HBTU/HOBt/NMM를 넣고 2시간 동안 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거한다.
상기 Fmoc가 제거된 물질에 6~10mM의 Fmoc-Gly-OH 및 HBTU/HOBt/NMM를 넣고 2시간 동안 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하고, 이어서 Fmoc-Gly-OH 및 HOBT/DIC를 넣고 2시간 동안 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하여 GGCE 펩타이드를 얻을 수 있다.
이어 Fmoc-Glu(OH)-OtBu 를 넣고 2시간 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하여 펩타이드 기본 골격(NH2-gammaGlu(OtBu)-Gly-Gly-Cys(Trt)-Glu(OtBu)-2-chloro-Trityl Resin)을 만든다.
상기 펩타이드 기본 골격에 커플링제인 HBTU/HOBt/NMM와 함께 6~10mM의 프테로산(pteroic acid)을 DMSO에 녹여 첨가한 후 12시간 동안 반응시킨다. 이후 DMF로 수지를 세척한 후 cleavage cocktail(TFA/EDT/Thioanisole/TIS/H2O)을 가하여 펩타이드 잔기의 보호기 제거 및 펩타이드를 수지에서 분리하여 최종 화합물인 Folate-GGCE를 얻을 수 있다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물, 즉 Folate-GGCE와 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엽산수용체에 특이적인 결합을 할 수 있고, GGCE 펩타이드에 의해 금속, 전이금속 이온 또는 이들의 방사성동위원소 등으로 표지될 수 있다.
구체적으로, 상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Fe, Gd, Cu, Ga, Y, Tc, In, Lu, Re, Bi, I 등의 안정원소나 이들의 방사성동위원소가 표지되는 것이 바람직하다. 특히, 상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Tc-99m, Re-186 및 Re-188 로 표지된 것이 가장 바람직하다.
일반적으로 방사성동위원소의 표지는 실험 목적과 환경에 따라, 그 방법의 간소화와 재현성을 위하여 시약의 동일한 분주 후 동결건조하여 보관할 수 있으며, 용출된 방사성동위원소를 가함에 따라 반복적인 표지가 가능하다.
본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물인 Folate-GGCE에 방사성동위원소를 표지하는 방법은 당업계에서 실시하는 통상의 표지방법이면 제한되지 않는다. 본 발명에서는 상기 엽산수용체 표적용 화합물인 Folate-GGCE에 방사성동위원소를 표지하기 위하여 타타르산 나트륨(Sodium tartrate dibasic dihydrate)을 이용한 리간드 교환 표지방법을 이용할 수 있다. 상기 리간드 교환 표지방법을 통하여 Tc-99m, Re-186, Re-188 등과 같은 전이금속을 표지하기 위해서는 환원제가 필요하며, 구체적으로 염화주석(SnCl2 dihydrate)을 이용할 수 있다. 또한 반응 시 산소에 의한 염화주석의 산화를 최소화하기 위하여 질소를 분주한 증류수를 이용할 수도 있다.
일예로, 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물인 Folate-GGCE에 Tc-99m을 표지하기 위해서는, 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE 0.1㎎, 타타르산 나트륨 5~100㎎(바람직하게는 15㎎) 및 0.01N HCl에 녹은 염화주석 10~100㎍(바람직하게는 80㎍)(SnCl2 dihydrate 80㎍/80㎕ 0.01N HCl)을 혼합한 후, 상기 혼합 수용액에 100mCi 정도(바람직하게는 50mCi)의 Tc-99m을 추가한 후 30분간 100℃에서 반응시킨 후 상온에서 식힌다. 그 다음, 이를 박층 크로마토그래피(ITLC)를 통해 아세톤과 증류수 또는 생리식염수를 이동상으로 이용하여 방사화학 순도(radiochemical purity)를 확인할 수 있다.
또한, 방사성동위원소인 Re-186 및 Re-188을 표지할 경우에는 전술한 Tc-99m을 표지하는 방법과 동일한 방법을 이용하나, 반응시간을 보다 길게하고 염화주석의 농도를 높게 조절함으로써 Re-186 및 Re-188도 높은 표지 효율로 표지할 수 있다.
상기와 같이 금속, 전이금속 이온 또는 이들의 방사성동위원소 등에 의해 표지된 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 체내에 들어가 엽산수용체 과발현을 보이는 종양을 영상화하여 예방, 진단 또는 치료에 이용될 수 있다.
엽산수용체는 여러 종류의 암세포에서 과발현되므로 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 체내에 투입하여 엽산 수용체 양성 암세포를 특이적으로 영상화하여 영상진단 또는 치료할 수 있게 해주는 조성물로 사용할 수 있다.
상기 진단은 단광자방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 단광자방출 컴퓨터 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(SPECT/CT), 자기공명영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT), 양전자방출 단층촬영(PET), 양전자방출 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(PET/CT) 등의 방사선 진단기기나 광학영상(optical imaging)의 표적영상에 의해 진단될 수 있다.
상기 암은 만성 림프성 백혈병, 유방암, 자궁경부암, 섬유육종, 근육종, 지방육종, 연골육종, 골원성육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피아세포종, 활막종, 중피종, 유윙(Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 위암, 식도암, 결장종양, 직장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 머리와 목 암, 피부암, 뇌암, 인상세포종양, 피지선종양, 유두상종양, 유두선종, 낭포선암, 수질종양, 기관지원성종양, 신장세포종양, 간암, 담즙선종양, 융모암, 정상피종, 태아종, 빌름스(Wilm's) 종양, 고환암, 폐종양, 소세포폐 종양, 비소세포폐종양, 방광종양, 상피종, 신경교종, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 뇌실상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청음신경종, 회돌기교종, 수악종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 카포시(Kaposi) 육종 등일 수 있으며, 특히 엽산수용체 양성 암세포인 신장암, 난소암, 뇌하수체종양, 대장임 등에서 더욱 효율적으로 암세포를 진단 또는 치료할 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 기존 암 진단용 시약으로 사용되는 EC 20과 비교하여 엽산수용체 양성 종양에서 유사한 수준의 절대섭취율을 나타내며, 주변 정상조직에 대하여는 EC 20과 대비하여 낮은 수준의 섭취율을 나타내어 정상조직 대비 종양의 섭취율은 기존 EC 20과 비교하여 높게 나타나, 영상 진단 시 진단예민도(diagnostic sensitivity)가 더욱 우수하다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세하게 설명할 것이나. 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE 합성
본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE의 합성을 위한 GGCE 펩타이드는 표준 FMOC 프로토콜을 사용하는 고상 펩타이드 합성(SPPS) 기법에 의해 합성하였다.
합성하고자 하는 펩타이드의 C-term인 Glutamate가 트리틸 수지에 결합된 Fmoc-Glu(OtBu)-2-클로로-트리틸 수지 2mM scale에 10mM의 아민기가 Fmoc으로 보호된 Cys, Fmoc-Cys(trt)-OH 및 커플링제인 HBTU/HOBt/NMM를 넣고 2시간 동안 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하였다.
상기 Fmoc가 제거된 물질에 10mM의 Fmoc-Gly-OH 및 HBTU/HOBt/NMM를 넣고 2시간 동안 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하고, 이어서 Fmoc-Gly-OH 및 HOBT/DIC를 넣고 2시간 동안 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하여 GGCE의 펩타이드를 얻을 수 있다.
이어서, Fmoc-Glu(OH)-OtBu를 넣고 2시간 교반하여 짝지움 반응을 진행한 후 20% 피페리딘이 용해된 DMF 용매로 세척하여 Fmoc를 제거하여 NH2-gammaGlu(OtBu)-Gly-Gly-Cys(Trt)-Glu(OtBu)-2-chloro-Trityl Resin의 펩타이드 기본 골격을 제조하였다.
상기 펩타이드 기본 골격에 커플링제인 HBTU/HOBt/NMM와 함께 6~10mM의 프테로산을 DMSO에 녹여서 첨가한 후 12시간 동안 반응시켰다. 이후 DMF로 수지를 세척 후 cleavage cocktail(TFA/EDT/Thioanisole/TIS/H2O)을 가하여 펩타이드 잔기의 보호기 제거 및 펩타이드를 수지에서 분리하여 최종 화합물인 Folate-GGCE를 합성하였으며, 이를 HPLC를 이용하여 정제하고 동결건조하였다.
실시예 2. Tc-99m을 이용한 Folate-GGCE의 방사성동위원소의 표지
상기 실시예 1에서 합성한 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE에 방사성동위원소인 Tc-99m을 표지하기 위하여 타타르산 나트륨(Sodium tartrate dibasic dihydrate)을 이용한 리간드 교환 표지방법을 이용하였다.
먼저, 상기 실시예 1의 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE 0.1㎎, 타타르산 나트륨 15㎎ 및 0.01N HCl에 녹은 염화주석 80㎍(SnCl2 dihydrate 80㎍/80㎕ 0.01N HCl)을 혼합한 후, 상기 혼합 수용액에 50mCi의 Tc-99m을 추가한 후 30분간 100℃에서 반응시킨 후 상온에서 식혔다. 그 다음, 박층 크로마토그래피(ITLC)를 실시하였다.
실시예 3. 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE의 생체분포 분석
본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE의 동물실험을 위하여 6주령 된 암컷 Balb/C 흉선 없는 마우스 12마리를 준비하여, 실험동물 사육실에서 1주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다
도 1에 도시한 바와 같이 상기 실험동물의 양측 액와에 엽산수용체를 발현하는 종양(KB tumor, 좌측 액와) 및 엽산수용체를 발현하지 않는 종양(HT1080 tumor, 우측 액와)을 접종하고, 양측 액와에 접종된 각각의 종양 장경이 10㎜ 가량으로 측정될 때 상기 실시예 2에서 Tc-99m을 표지한 Tc-99m Folate-GGCE를 실험동물에 1mCi/100㎕의 양으로 정맥주사한 후 4시간 동안 영상을 관찰하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따라 상기 실시예 2에서 Tc-99m을 표지한 Tc-99m Folate-GGCE을 실험동물에 주사한 결과, 엽산수용체를 발현하는 종양(좌측 액와) 부위에서는 Tc-99m Folate-GGCE가 강하게 집적됨을 관찰할 수 있는 반면, 엽산수용체를 발현하지 않는 종양(우측 액와) 부위에서는 Tc-99m Folate-GGCE의 섭취가 거의 없음이 관찰되었으며, 이같은 결과를 통하여 본 발명에 따른 Folate-GGCE에 Tc-99m을 표지한 Tc-99m Folate-GGCE는 엽산수용체를 발현하는 종양에 특이적으로 섭취됨을 확인할 수 있었다.
또한 본 발명에 따른 상기 실시예 2에서 Tc-99m을 표지한 Tc-99m Folate-GGCE를 주사하고 4시간 경과 후 실험동물에서 정상 조직과 종양 조직에서의 절대섭취율과 정상조직에 대한 종양의 섭취 비율을 측정하여 이를 문헌에 보고된 EC 20의 자료와 비교한 결과를 하기 표 1에 나타내었고, Tc-99m Folate-GGCE의 주요 정상조직 대비 종양조직에서의 섭취비율을 하기 표 2에 나타내었다.
| 조직 | 범위 | 평균 |
| 근육 | 45~150 | 88.0 |
| 혈액 | 36~75 | 52.7 |
| 간 | 14~32 | 24.9 |
| 폐 | 23~53 | 36.9 |
| 종양 조직(HT1080) | 8~35 | 13.5 |
상기 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 Tc-99m Folate-GGCE는 엽산수용체 양성 종양에서의 절대섭취율은 대조군인 기존 EC 20와 유사한 수준을 보였으나, 주변 정상조직에서의 섭취율은 EC 20보다 낮아서, 정상 조직 대비 종양의 섭취비율(Tumor/Non-tumor ratio)이 EC 20보다 높음을 확인할 수 있었으며, 이로써 영상 진단 시 진단예민도(diagnostic sensitivity)를 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 4. 과량의 천연 엽산(Tc-99m이 표지되지 않은) 동시 투여 시 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE의 생체분포 분석
상기 실시예 3에서 과량의 천연 엽산을 Tc-99m Folate-GGCE와 동시에 투여함으로써 Tc-99m Folate-GGCE의 섭취가 억제됨을 관찰하기 위하여, 실시예 3에서 Tc-99m Folate-GGCE와 천연 엽산 0.2㎎(표지된 Folate-GGCE의 100배)을 동시에 주사하여 4시간 후 생체분포를 확인하였다. 실험결과는 하기 표 3 및 도 3에 나타내었다.
실험결과, 도 3 및 상기 표 3에 나타낸 바와 같이 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 Tc-99m Folate-GGCE와 함께 과량의 천연 엽산을 투여한 경우, 엽산수용체 발현 종양의 섭취가 현저하게 억제됨을 확인할 수 있었으며, 이같은 결과로부터 본 발명의 엽산수용체 표적용 화합물 Folate-GGCE는 엽산과 경쟁적으로 엽산수용체 발현 종양에 특이결합을 함을 확인할 수 있었다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (8)
- 엽산(folate)에 아미노산 서열이 GGCE(glycine-glycine-cysteine-glutamate)인 펩타이드가 결합된 엽산수용체 표적용 화합물(Folate-GGCE) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 금속, 전이금속 이온 또는 이들의 방사성동위원소가 표지된 것을 특징으로 하는 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Fe, Gd, Cu, Ga, Y, Tc, In, Lu, Re, Bi, I 및 이들의 방사성동위원소 중 선택된 어느 하나 이상이 표지된 것을 특징으로 하는 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Tc-99m, Re-186 및 Re-188 중 선택된 어느 하나 이상이 표지된 것을 특징으로 하는 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항 기재의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 암은 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 자궁내막암, 결장대장암, 뇌하수체종양 및 엽산수용체 양성종양 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 기재의 엽산수용체 표적용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 진단용 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 암 진단은 단광자방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 단광자방출 컴퓨터 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(SPECT/CT), 자기공명영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT), 양전자방출 단층촬영(PET) 및 양전자방출 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(PET/CT) 중 어느 하나 이상의 방사선 진단기기나 광학영상(optical imaging)의 표적영상에 의해 진단되는 것을 특징으로 하는 암 진단용 조성물.
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