JP6986516B2 - イメージング目的のためのキレート部分を含む選択的グルカゴン受容体アゴニスト - Google Patents
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Description
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS−NH2
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT−OH
Tza−X2−X3−Gly−Thr−Phe−X7−Ser−Asp−X10−Ser−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Ala−X20−X21−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Leu−X28−X29−Gly−Pro−X32−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−X40−R1 (I)
を有するペプチド化合物であって、
X2は、Serおよびd−Serから選択されるアミノ酸を表し、
X3は、GlnおよびHisから選択されるアミノ酸を表し、
X7は、ThrおよびAibから選択されるアミノ酸を表し、
X10は、Tyr、Leu、Val、Ile、Phe、フェニルグリシン、Thr、2−フルオロフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびtert−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
X12は、Lys、ArgおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X13は、Gln、TyrおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X14は、Leu、NleおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸残基を表し、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸を表し、
X16は、Ser、Glu、AibおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X17は、Arg、Gln、Lys、AlaおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X18は、Arg、LysおよびAlaから選択されるアミノ酸を表し、
X20は、Gln、Glu、Aib、LysおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X16がGluであり、X20がLysである場合、X16およびX20の側鎖は、ラクタムを介した環状リングを形成してよく、
X21は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Alaおよびβ−Alaから選択されるアミノ酸を表し、
X29は、GlyおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X32は、GluおよびSerから選択されるアミノ酸を表し、
X40は、Cys(VS−DO3A)、Cys(VS−NO2A)、Cys(mal−DOTA)、Cys(mal−NOTA)、Cys(mal−NODAGA)、Lys(DOTA)、Lys(NOTA)、Lys(PEG−DOTA)およびLys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X12、X13、X14、X16、X17またはX20のアミノ酸の1つがCys(VS−DO3A)である場合、X40は存在しなくてよく、
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには、Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al−F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+およびRe3+から選択される金属イオンが配位してもしなくてもよく、
R1は、OHまたはNH2を表す;
または、それらの金属錯体または塩または溶媒和物、を提供する。
X2は、Serおよびd−Serから選択されるアミノ酸を表し、
X3は、Glnであり、
X7は、ThrおよびAibから選択されるアミノ酸を表し、
X10は、Tyr、Leu、Ileから選択されるアミノ酸残基を表し、
X12は、Lysであり、
X13は、Glnであり、
X14は、LeuおよびNleから選択されるアミノ酸残基を表し、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸を表し、
X17は、ArgおよびGlnから選択されるアミノ酸を表し、
X18は、Argであり、
X20は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸を表し、
X16がGluであり、X20がLysである場合、X16およびX20の側鎖は、ラクタムを介した環状リングを形成してよく、
X21は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Alaであり、
X29は、GlyおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X32は、Gluであり、
X40は、Cys(VS−DO3A)であり、
DO3Aには、Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al−F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+およびRe3+から選択される金属イオンが配位してもしなくてもよく、
R1は、OHまたはNH2を表す、式(I)を有するペプチド化合物;
または、それらの金属錯体または塩または溶媒和物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには担持されない式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAにはGd3+、Ga3+、Cu2+、(Al−F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+およびRe3+から選択される金属イオンが担持される式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属イオンGa3+が担持される式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属イオンGd3+が担持される式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属放射性ヌクレオチドイオン(Cu−64)2+、(Ga−68)3+、(Al−F−18)2+、(Y−86)3+が担持される式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには1個の金属放射性ヌクレオチドイオン(Ga−67)3+、(Tc−99)3+、(In−111)3+が担持される式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには(Cu−67)2+、(Y−90)3+、(In−111)3+、(Lu−177)3+、(Re−186)3+および(Re−188)3+から選択される1個の金属放射性ヌクレオチドイオンが担持される式(I)を有するペプチド化合物を提供する。
本発明のアミノ酸配列は、Nle(ノルロイシン)のような他のアミノ酸の一般に認められている3文字コードと同様に、天然に存在するアミノ酸のための従来の1文字および3文字コードを含む。
当業者は、本発明に記載のペプチドを製造するためのさまざまな異なる方法を認識している。これらの方法は、合成法および組換え遺伝子発現を含むが、これに限定されない。したがって、これらのペプチドを製造する1つの方法は、溶液中または固体支持体上での合成、それに続く単離および精製である。ペプチドを製造する異なる方法は、ペプチドをコードするDNA配列が導入された宿主細胞における遺伝子発現である。あるいは、遺伝子発現は、細胞系を使わずに達成可能である。上記の方法をどのように組み合わせてもよい。
本明細書で使用される場合、「効力」または「インビトロ効力」という用語は、細胞ベースのアッセイにおいて、GLP−1またはグルカゴンに対する受容体を活性化する化合物の能力の尺度である。数値的には、「EC50値」として表され、用量反応実験において、応答(例えば細胞内cAMPの形成)の最大値の半分の増加を誘導する化合物の有効濃度である。
本発明の化合物は、グルカゴン受容体アゴニストである。そのようなアゴニストは、低血糖を標的とする臨床的必要性に対処するための治療上の利益を最初に提供する場合がある。
「医薬組成物」という用語は、混合された場合に相溶性であり、投与される成分を含有する混合物を示す。医薬組成物は、1つまたはそれ以上の生物活性分子を含む場合がある。さらに、医薬組成物は、活性成分または不活性成分と考えられるかどうかにかかわらず、担体、溶媒、アジュバント、皮膚軟化剤、増量剤、安定剤および他の成分を含む場合がある。医薬組成物を製造する当業者のための指針は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)、A.R.Gennaro A.R.編、2000、Lippencott Williams&Wilkinsに見られる。
以下のように略語を用いた:
2F−Phe 2−フルオロフェニルアラニン
AA アミノ酸
cAMP 環状アデノシン一リン酸
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
tBu 第三級ブチル
CT コンピューター断層撮影法
CTC 2−クロロトリチルクロリド
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EDT エタンジチオール
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
GCG グルカゴン
GLP−1 グルカゴン関連ペプチド1
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
MRI 磁気共鳴イメージング
PEG ポリエチレングリコール
PET ポジトロン断層法
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィ
s.c. 皮下
SPE 固相抽出
SPECT 単一光子放射断層撮影
TFA トリフルオロ酢酸
Tle tert−ロイシン
TRIS トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン
Trt トリチル
Tza 4−チアゾリルアラニン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィ
UV 紫外線
材料:
固相ペプチド合成のために、CTC−樹脂または装填済みFmoc−Ser(tBu)−ワング樹脂またはリンク−アミド樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)を使用した。CTC−樹脂は、CBL Patrasから購入し、装填量は1.4mmol/gであった。Fmoc−Cys(Trt)−ワング樹脂は、Bachemから購入し、装填量は0.5mmol/gであった。リンク−アミド樹脂は、Novabiochemから購入し、装填量は0.23mmol/gであった。
粗ペプチドを、Akta Purifier SystemまたはJascoセミ分取HPLC Systemのいずれかで精製した。精製される粗ペプチドの量によって、異なるサイズの分取RP−C18−HPLCカラムおよび異なる流量を使用した。溶離液として、アセトニトリル+0.1%TFA(B)および水+0.1%TFA(A)を用いた。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して精製生成物を、一般的にはTFA塩として得た。
安定性試験について、標的濃度は、m−クレゾール(30mM)、塩化ナトリウム(85mM)およびポリソルベート20(8μM)を含有するpH7.3 TRIS緩衝液(50mM)またはpH4.5 m−クレゾール(25mM)およびグリセリン(220mM)を含有するメチオニン緩衝液(20mM)中に0.5mg/mLの純粋化合物であった。溶液は、4℃、25℃または40℃で14日間保存した。その後、溶液をUPLCで分析した。
純度%=[(t14の相対純度%)×100)]/t0の相対純度%
t0での相対純度%に対する14日目の相対純度%によって定義される。
t0における相対純度%=[(t0におけるピーク面積)×100]/t0におけるすべてのピーク面積の合計
t0におけるペプチドのピーク面積を、t0におけるすべてのピーク面積の合計で除することによって算出した。
t14における相対純度%=[(t14におけるピーク面積)×100]/t14におけるすべてのピーク面積の合計
t14におけるペプチドのピーク面積を、t14におけるすべてのピーク面積の合計で除することによって算出した。
それぞれの受容体に対する化合物のアゴニズムは、ヒトGLP−1またはグルカゴン受容体を安定的に発現するHEK−293細胞株のcAMP応答を測定する機能性アッセイによって決定した。
H−S−Q−G−T−F−T−S−D−Y−S−K−Y−L−D−S−R−R−A−Q−D−F−V−Q−W−L−M27−N−T−C(VS−DO3A)−NH2
方法に記載の固相合成は、Novabiochemリンク−アミド樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.23mmol/gの装填量で行った。Fmoc合成戦略をHBTU/DIPEA活性化で適用した。1位のFmoc−Tza−OHおよび14位のFmoc−Tle−Nle−OHを固相合成プロトコールで使用した。ペプチドを、キングのカクテルを用いて樹脂から切断した(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)。粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
実施例2で合成されたペプチド(配列番号35)を酢酸塩緩衝液pH4.6(10mL)に溶解し、ガリウム(III)−硫酸塩水和物(4.8mg)を加えた。混合物を80℃で15分間撹拌し、次いで室温にした。粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
方法に記載の固相合成は、Novabiochemリンク−アミド樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.23mmol/gの装填量で行った。Fmoc合成戦略をHBTU/DIPEA活性化で適用した。1位のFmoc−Tza−OH、7位のFmoc−Aib−OHおよび14位のFmoc−Nle−OHを固相合成プロトコールで使用した。ペプチドを、キングのカクテルを用いて樹脂から切断した(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)。粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
方法に記載の固相合成は、Novabiochemリンク−アミド樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.23mmol/gの装填量で行った。Fmoc合成戦略をHBTU/DIPEA活性化で適用した。ペプチドを、キングのカクテルを用いて樹脂から切断した(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)。粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
方法に記載の固相合成は、Novabiochemリンク−アミド樹脂(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂)、100〜200メッシュ、0.23mmol/gの装填量で行った。Fmoc合成戦略をHBTU/DIPEA活性化で適用した。ペプチドを、キングのカクテルを用いて樹脂から切断した(D.S.King、C.G.Fields、G.B.Fields、Int.J.Peptide Protein Res.36、1990、255〜266)。粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
粗生成物を、アセトニトリル/水グラジエント(両方の緩衝液とも0.1%TFAを含む)を用いて、Watersカラム(Sunfire、Prep C18)における分取HPLCにより精製した。
最終的に、LC−MSにより精製ペプチドの分子量を確認した。
ペプチド化合物の化学的安定性を方法に記載したように評価した。結果を表5に示す。
方法に記載のように、ヒトグルカゴン受容体(hGLUC R)およびヒトGLP−1受容体(hGLP−1R)を発現する細胞を、濃度を上げて列挙した化合物に曝露し、形成されたcAMPを測定することによって、GLP−1およびグルカゴン受容体におけるペプチド化合物の効力を測定した。
1位に人工アミノ酸4−チアゾリルアラニンを含むエキセンディン−4誘導体の選択を、1位にヒスチジンを有する対応する化合物と比較して試験した。1位のヒスチジンは、グルカゴンにおける受容体の活性化に必須であるが、GLP−1およびエキセンディン−4を含む多くの関連ペプチドにおいても必須である。したがって、人工アミノ酸4−チアゾリルアラニンが、1位に天然のヒスチジンを有する同一の化合物と比較して、受容体の同等の活性化をもたらすことは驚くべきことである。さらに、グルカゴン効果を逆調節(counterregulates)するGLP−1受容体の活性化は、人工アミノ酸4−チアゾリルアラニンの導入によって驚くほど減少する。これにより、より高いGCG/GLP−1活性比を有するより選択的なグルカゴン受容体アゴニストがもたらされる。基準ペア化合物ならびにGLP−1およびグルカゴン受容体(pMで示される)における対応するEC50値を表7に示す。
Claims (20)
- 式(I):
Tza−X2−X3−Gly−Thr−Phe−X7−Ser−Asp−X10−Ser−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−Ala−X20−X21−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Leu−X28−X29−Gly−Pro−X32−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−X40−R1
(I)
式中、
X2は、Serおよびd−Serから選択されるアミノ酸を表し、
X3は、GlnおよびHisから選択されるアミノ酸を表し、
X7は、ThrおよびAibから選択されるアミノ酸を表し、
X10は、Tyr、Leu、Val、Ile、Phe、フェニルグリシン、Thr、2−フルオロフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシンおよびtert−ロイシンから選択されるアミノ酸残基を表し、
X12は、Lys、ArgおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X13は、Gln、TyrおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X14は、Leu、NleおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸残基を表し、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸を表し、
X16は、Ser、Glu、AibおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X17は、Arg、Gln、Lys、AlaおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X18は、Arg、LysおよびAlaから選択されるアミノ酸を表し、
X20は、Gln、Glu、Aib、LysおよびCys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X16がGluであり、X20がLysである場合、X16およびX20の側鎖は、ラクタムを介した環状リングを形成してよく、
X21は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Alaおよびβ−Alaから選択されるアミノ酸を表し、
X29は、GlyおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X32は、GluおよびSerから選択されるアミノ酸を表し、
X40は、Cys(VS−DO3A)、Cys(VS−NO2A)、Cys(mal−DOTA)、Cys(mal−NOTA)、Cys(mal−NODAGA)、Lys(DOTA)、Lys(NOTA)、Lys(PEG−DOTA)およびLys(VS−DO3A)から選択されるアミノ酸を表し、
X12、X13、X14、X16、X17またはX20のアミノ酸の1つがCys(VS−DO3A)である場合、X40は存在しなくてよく、
DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには、Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al−F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+およびRe3+から選択される金属イオンが配位してもしなくてもよく、
R1は、OHまたはNH2を表す;
を有するペプチド化合物または、それらの金属錯体または塩または溶媒和物。 - X2は、Serおよびd−Serから選択されるアミノ酸を表し、
X3は、Glnであり、
X7は、ThrおよびAibから選択されるアミノ酸を表し、
X10は、Tyr、Leu、Ileから選択されるアミノ酸残基を表し、
X12は、Lysであり、
X13は、Glnであり、
X14は、LeuおよびNleから選択されるアミノ酸残基を表し、
X15は、GluおよびAspから選択されるアミノ酸を表し、
X16は、SerおよびGluから選択されるアミノ酸を表し、
X17は、ArgおよびGlnから選択されるアミノ酸を表し、
X18は、Argであり、
X20は、GlnおよびLysから選択されるアミノ酸を表し、
X16がGluであり、X20がLysである場合、X16およびX20の側鎖は、ラクタムを介した環状リングを形成してよく、
X21は、AspおよびGluから選択されるアミノ酸残基を表し、
X28は、Alaであり、
X29は、GlyおよびThrから選択されるアミノ酸残基を表し、
X32は、Gluであり、
X40は、Cys(VS−DO3A)であり、
DO3Aには、Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al−F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+およびRe3+から選択される金属イオンが配位してもしなくてもよく、
R1は、OHまたはNH2を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物;
または、それらの金属錯体または塩または溶媒和物。 - 配列番号3〜90の化合物ならびにそれらの金属錯体、塩または溶媒和物から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 配列番号6、8、13、14、35、36、49、50、60、61、79、80、85および86の化合物ならびにそれらの金属錯体、塩または溶媒和物から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属イオンGa3+が担持される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属イオンGd3+が担持される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属放射性ヌクレオチドイオン(Cu−64)2+、(Ga−68)3+、(Al−F−18)2+、(Y−86)3+が担持される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには金属放射性ヌクレオチドイオン(Ga−67)3+、(Tc−99m)3+、(In−111)3+が担持される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- DOTA、NOTA、DO3A、NO2AまたはNODAGAには(Cu−67)2+、(Y−90)3+、(In−111)3+、(Lu−177)3+、(Re−186)3+および(Re−188)3+から選択される金属放射性ヌクレオチドイオンが担持される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその生理学的に許容される塩またはそれらのいずれかの溶媒和物を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む請求項10に記載の医薬組成物。
- 生体および関連組織におけるグルカゴン受容体の可視化のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 医学の分野で、特にヒトの医学の分野での使用のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 生体および関連組織におけるグルカゴン受容体のMRIによる可視化のための請求項6に記載の化合物。
- 生体および関連組織におけるグルカゴン受容体のPETによる可視化のための請求項7に記載の化合物。
- 生体および関連組織におけるグルカゴン受容体のSPECTによる可視化のための請求項8に記載の化合物。
- 放射線療法での使用のための請求項9に記載の化合物。
- 低血糖、血液グルコースレベルの上昇の治療用、またはインスリンを用いた補助療法としての使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む、患者の低血糖を治療するための医薬組成物。
- 非経口的に投与される、請求項19に記載の医薬組成物。
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