CN113454098A - 用于胃泌素释放肽受体(grpr)的体内成像和治疗grpr相关病症的放射性标记蛙皮素衍生化合物 - Google Patents
用于胃泌素释放肽受体(grpr)的体内成像和治疗grpr相关病症的放射性标记蛙皮素衍生化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113454098A CN113454098A CN201980088719.6A CN201980088719A CN113454098A CN 113454098 A CN113454098 A CN 113454098A CN 201980088719 A CN201980088719 A CN 201980088719A CN 113454098 A CN113454098 A CN 113454098A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- xaa
- acid
- compound
- radionuclide
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 bombesin derivative compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000002793 bombesin derivative Substances 0.000 title abstract description 3
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 title description 61
- 102000047481 Gastrin-releasing peptide receptors Human genes 0.000 title description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 7
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 55
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 4
- XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCN1 XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 94
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 63
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 36
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 23
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 9
- FCQHYITXTSIWDB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-azaniumylpiperidin-1-yl)acetate Chemical compound NC1CCN(CC(O)=O)CC1 FCQHYITXTSIWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PHXRLXSFXHFCPA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound NCCN1CCN(CC(O)=O)CC1 PHXRLXSFXHFCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NVOVSXGZALWAFS-UHFFFAOYSA-N 3,6,10,13,16,19-hexazabicyclo[6.6.6]icosane Chemical compound C1NCCNCC2CNCCNCC1CNCCNC2 NVOVSXGZALWAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CEYVKTKJMLCDGD-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC([N+]#[C-])C(C)C CEYVKTKJMLCDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KOUZWQLNUJWNIA-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NNC1=NC=CC=C1C(N)=O KOUZWQLNUJWNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OOLRAQKFMNOZBV-UHFFFAOYSA-N 8-n-[(4-aminophenyl)methyl]-3,6,10,13,16,19-hexazabicyclo[6.6.6]icosane-1,8-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNC1(CNCCNC2)CNCCNCC2(N)CNCCNC1 OOLRAQKFMNOZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WTCUYDJODDXBBA-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC=C(NC(OCC(=O)O)C(=O)O)C=C1 Chemical group NCC1=CC=C(NC(OCC(=O)O)C(=O)O)C=C1 WTCUYDJODDXBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N O=P1OCOP(=O)O1 Chemical class O=P1OCOP(=O)O1 HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QZQIWEZRSIPYCU-UHFFFAOYSA-N trithiole Chemical compound S1SC=CS1 QZQIWEZRSIPYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- XAUQWYHSQICPAZ-UHFFFAOYSA-N 10-amino-decanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCC(O)=O XAUQWYHSQICPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN=C(N)N IFPQOXNWLSRZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWPQCOZMXULHDM-UHFFFAOYSA-N 9-aminononanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCC(O)=O VWPQCOZMXULHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNBJHKABANTVCP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(diaminomethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CN=C(N)N XNBJHKABANTVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQQQAKFVWNQYTP-UHFFFAOYSA-N 3,6,10,13,16,19-hexazabicyclo[6.6.6]icosane-1,8-diamine Chemical compound C1NCCNCC2(N)CNCCNCC1(N)CNCCNC2 UQQQAKFVWNQYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DEZXLFKSYRODPB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCC(O)=O DEZXLFKSYRODPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACHQFNGCBWWVRR-UHFFFAOYSA-N NOPO Chemical compound NOPO ACHQFNGCBWWVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 claims description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 3
- 108700013553 diamsar chelate Proteins 0.000 claims description 3
- FJYACARVIOXIAK-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyprop-2-enimidamide Chemical compound C=CC(N)=NO FJYACARVIOXIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O N(6),N(6),N(6)-trimethyl-L-lysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O 0.000 claims description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 8
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 description 44
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- XXFIWKDBCZWORZ-YQZUKWOLSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C1=CN=CN1 XXFIWKDBCZWORZ-YQZUKWOLSA-N 0.000 description 22
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 19
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 6
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 6
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229910005267 GaCl3 Inorganic materials 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 4
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 3
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVMRDYNGJCBNPA-BZFHMXIJSA-N C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 JVMRDYNGJCBNPA-BZFHMXIJSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 101100294331 Drosophila melanogaster nod gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSFQNMZAJKFRIO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-hydroxypyridin-4-one Chemical compound CCN1C=CC(=O)C(O)=C1 KSFQNMZAJKFRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 3-amino-D-alanine Chemical compound NC[C@@H](N)C(O)=O PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 2
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000635 L-ornithyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100293261 Mus musculus Naa15 gene Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150082943 NAT1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HTFFMYRVHHNNBE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-6-azidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN=[N+]=[N-] HTFFMYRVHHNNBE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HAFSUVXZYWPXLT-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(2-diazohydrazinyl)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NN=[N+]=[N-] HAFSUVXZYWPXLT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAKDNQSGJEZCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpyridine;2,4,6-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1.CC1=CC=NC(C)=C1C WKAKDNQSGJEZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQBDXBBWYTVSP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylheptan-4-amine Chemical compound CC(C)CC(N)CC(C)C MBQBDXBBWYTVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [O-]C(=O)COCC([O-])=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UBNNPAYFVZFWPE-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CI)OC1(C)C UBNNPAYFVZFWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRUPBYQJCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CC1 WBRUPBYQJCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSDAIHAHNXSEH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-anthracen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C3C=C21 IXSDAIHAHNXSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVJUNXMEDRMRO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-anthracen-9-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MRVJUNXMEDRMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMOPDBUZPBOPL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-pyren-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 VTMOPDBUZPBOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWQLZWAZSJGLY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-azidobutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCN=[N+]=[N-] NNWQLZWAZSJGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCGJGNWMYSYORS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylhex-5-ynoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC#C SCGJGNWMYSYORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=[N+]=[N-] PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNZNCWQNMGRIM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,4,7,10-tetrakis-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC(CC=2C=CC=CC=2)N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 STNZNCWQNMGRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXFUBAAEKCHBQY-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(methyl)phosphoryl]propanoic acid Chemical compound CP(O)(=O)CCC(O)=O QXFUBAAEKCHBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFMCQGMVSIJBN-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylhex-5-ynoate Chemical compound C#CCC(N)CC(O)=O DWFMCQGMVSIJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=C(N)C=C1 BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminum fluoride Inorganic materials F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 240000002132 Beaucarnea recurvata Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RDFMDVXONNIGBC-LURJTMIESA-N L-2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-N N-6-Trimethyllysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H](N)C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OGNKZWAQLJPNLL-STQMWFEESA-N Phe(4-NO2)-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGNKZWAQLJPNLL-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOCWSNQHWTPIJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[2-[[1-[[1-[(1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl)amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropa Chemical compound C=1N=CNC=1CC(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)C(C)C)C(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC(CCSC)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 AUOCWSNQHWTPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011349 peptide receptor radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011338 personalized therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=NN=C1 WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 108010055749 ranatensin Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/086—Bombesin; Related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
提供了式Ia(RX‑L‑Xaa1‑Gln‑Trp‑Ala‑Val‑Xaa2‑His‑Xaa3‑ψ‑Xaa4‑NH2)的蛙皮素衍生化合物。RX包含放射性核素螯合剂或含三氟硼酸盐的辅基。L是接头。Xaa1是D‑Phe、Cpa(4‑氯苯基丙氨酸)、D‑Cpa、Tpi(2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4b]吲哚‑3‑甲酸)、D‑Tpi、Nal(萘基丙氨酸)、或D‑Nal。Xaa2是Gly、N‑甲基‑Gly、或D‑Ala。Xaa3是Leu、Pro、D‑Pro、或Phe。Xaa4是Pro、Phe、Tac(噻唑烷‑4‑甲酸)、Nle(正亮氨酸)、4‑氧杂‑L‑Pro(噁唑烷‑4‑甲酸)。符号ψ表示Xaa3与Xaa4之间的减少的肽键，其中，当Xaa4是Pro、Tac或4‑氧杂‑L‑Pro时ψ是CH2‑N，或当Xaa4是Phe或Nle时ψ是CH2N(R)，其中，R是H或C1‑C5直链或支链烷基。还提供了此类化合物作为显像剂或治疗剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及用于体内成像或治疗以胃泌素释放肽受体表达为特征的疾病或病症的放射性标记的化合物。
背景技术
胃泌素释放肽受体(GRPR)是蛙皮素(BBN，bombesin)受体家族的G蛋白偶联受体(1-3)。GRPR与其内源性配体胃泌素释放肽(GRP)一起参与突触可塑性、情绪和摄食行为、激素分泌、平滑肌收缩和细胞增殖(1-3)。在正常条件下，GRPR的表达受限于中枢神经系统、胰腺、肾上腺皮质和胃肠道(4)。GRPR也与肿瘤的进展有关，已经在许多癌症亚型(包括肺癌、头颈癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌)中报道了GRPR的过度表达(5)。这种在癌症中的异位表达使其成为个性化疗法的有吸引力的靶标。
BBN是14个氨基酸的GRPR结合肽(7-14)。BBN衍生物已经被放射性标记用于单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、正电子发射断层摄影术(PET)成像，并且还已经被放射性标记用于β和α发射体治疗(6-8)。通常，放射性标记的基团直接附加到结构上或经由N末端处的接头附加，而C末端处的修饰决定激动剂/拮抗剂特性。为了靶向GRPR，拮抗剂是优选的，因为已经显示激动剂诱导了胃肠不良事件(10)。在临床中评估的GRPR拮抗剂的实施例包括：68Ga-RM2、68Ga-SB3、68Ga-NeoBOMB1、68Ga-RM26、18F-BAY-864367、以及64Cu-CB-TE2A-AR06(9，11-16)。
已经报道将BBN的残基13与14之间的肽键还原为-CH2-NH-产生了有效的拮抗剂(17)。基于该工作，其他人报道了一系列在BBN的氨基酸残基13与14之间具有还原键(CH2-NH或CH2-N)的假九肽BBN拮抗剂(Leu13ψTac14)(18)。那些中的若干展示出对鼠GRPR的皮摩尔结合亲和力，并且一些能够在临床前模型中抑制前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌和神经胶质瘤癌的生长(5，19-23)。
在对于用于GRPR的非侵入性活体成像的改进示踪剂的领域，仍然存在未满足的需要。此类示踪剂可用于诊断与GRPR的异常/异位表达相关的病症，包括但不限于癌症(例如前列腺癌)。对于用于治疗与GRPR的异常/异位表达相关的疾病/障碍(包括但不限于癌症(例如前列腺癌))的改进的放射治疗剂还存在未满足的需要。
不一定意图承认，也不应解释为任何前述信息构成针对本发明的现有技术。
发明内容
本公开的各种实施方式涉及式Ia(RX-L-Xaa1-Gln-Trp-Ala-Val-Xaa2-His-Xaa3-ψ-Xaa4-NH2)的化合物，其中：RX包含放射性核素螯合剂或含三氟硼酸盐的辅基；L是接头；Xaa1是D-Phe、Cpa(4-氯苯基丙氨酸)、D-Cpa、Tpi(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4b]吲哚-3-甲酸)、D-Tpi、Nal(萘基丙氨酸)、或D-Nal；Xaa2是Gly、N-甲基-Gly、或D-Ala；Xaa3是Leu、Pro、D-Pro、或Phe；Xaa4是Pro、Phe、Tac(噻唑烷-4-甲酸)、Nle(正亮氨酸)、4-氧杂-L-Pro(噁唑烷-4-甲酸)；并且ψ表示Xaa3与Xaa4之间的减少的肽键，其中，当Xaa4是Pro、Tac或4-氧杂-L-Pro时ψ是
或当Xaa4是Phe或Nle时ψ是-CH2N(R)-，其中，R是H或C1-C5直链或支链烷基。
在一些实施方式中，RX包含放射性核素螯合剂。放射性核素螯合剂可以选自由以下组成的组：DOTA和衍生物；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及可选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3,2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；可选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的sarcophagine和sarcophagine衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；H2-macropa或其衍生物；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5dedpa、以及其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；H6phospa；三硫醇螯合物；巯基乙酰基；肼基烟酰胺；二巯基琥珀酸；1,2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙基酯；亚甲基二膦酸酯；六甲基丙烯胺肟；以及六(甲氧基异丁基异腈)。在某些实施方式中，放射性核素螯合剂选自DOTA和DOTA衍生物。
在一些实施方式中，RX还包含放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基，并且其中，放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基与放射性核素-螯合剂络合物螯合。放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基可以是：68Ga、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、72As、77As、211At、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn、94mTc、99mTc、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、或[18F]AlF。在某些实施方式中，放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基是：68Ga、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、111In、44Sc、86Y、177Lu、90Y、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、225Ac、213Bi、或212Bi。
在一些实施方式中，RX包含一个或多于一个含三氟硼酸盐的辅基。RX可以包含一个或多于一个R1R2BF3基团，其中：每个R1独立地是
其中，每个R3独立地是不存在的、
每个R2BF3独立地是：
其中，每个R4独立地是C1-C5直链或支链烷基，并且每个R5独立地是C1-C5直链或支链烷基、
其中，每个吡啶取代的-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2中的R独立地是支链或直链C1-C5烷基。RX可以包含一个或多于一个R1R2BF3，其中：每个R1独立地是
其中，每个R3独立地是不存在的、
每个R2BF3独立地是：
其中，每个R4独立地是C1-C5直链或支链烷基，并且每个R5独立地是C1-C5直链或支链烷基、
其中，每个吡啶取代的-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2中的R独立地是支链或直链C1-C5烷基。在某些实施方式中，RX包含单个R1R2BF3基团。在某些实施方式中，RX包含两个R1R2BF3基团。一个或多个含三氟硼酸盐的辅基可以包含18F。
在一些实施方式中，接头是肽接头(Xaa5)1-4，其中，每个Xaa5独立地是蛋白源性氨基酸残基或非蛋白源性氨基酸残基。在一些实施方式中，接头是肽接头(Xaa5)1-4，其中，每个Xaa5独立地是蛋白源性氨基酸残基或非蛋白源性氨基酸残基，其中，每个肽主链氨基独立地可选地被甲基化，并且其中，每个非蛋白源性氨基酸残基独立地选自由以下组成的组：蛋白源性氨基酸的D-氨基酸、Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸(Orn)、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)、β-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、2-氨基辛酸、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aad)、磺基丙胺酸、透明质酸、对氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、NH2(CH2)2O(CH2)2C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]2C(O)OH(dPEG2)、NH2(CH2)2[O(CH2)2]3C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]4C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]5C(O)OH、以及NH2(CH2)2[O(CH2)2]6C(O)OH。在一些实施方式中，接头是对-氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)、4-氨基-(1-羧甲基)哌啶(Pip)、9-氨基-4,7-二氧杂壬酸(dPEG2)、或4-(2-氨乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)。在某些实施方式中，接头是pABzA-DIG或Pip。
在一些实施方式中，Xaa1是D-Phe。在一些实施方式中，Xaa2是Gly。在一些实施方式中，Xaa3是Leu。在一些实施方式中，Xaa4是Pro、Tac、或4-氧杂-L-Pro。在一些实施方式中，Xaa4是Pro。在一些实施方式中，Xaa1是D-Phe，Xaa2是Gly，Xaa3是Leu，并且Xaa4是Pro。
本公开的各种实施方式涉及一种化合物，该化合物具有以下化学结构或其盐或溶剂化物，可选地与放射性核素X螯合：
。在一些实施方式中，X是：68Ga、64Cu、67Cu、67Ga、111In、177Lu、90Y、或225Ac。在其他实施方式中，X是：68Ga或177Lu。
本公开的各种实施方式涉及一种化合物，该化合物具有以下化学结构或其盐或溶剂化物，可选地与放射性核素X螯合：
。在一些实施方式中，X是：68Ga、64Cu、67Cu、67Ga、111In、177Lu、90Y、或225Ac。在其他实施方式中，X是：68Ga或177Lu。
附图说明
根据参考附图的以下描述，本发明的特征将变得显而易见，其中：
图1示出现有技术化合物RC-3950-II(顶部)和Ga-NeoBOMB1(底部)的化学结构。
图2示出PC-3细胞中的细胞内钙流出的图。将细胞与50nM的Ga-ProBOMB1、H-3042([D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14))、蛙皮素、ATP或缓冲液对照一起孵育。与缓冲液对照相比，***p≤0.001。
图3示出携带PC-3肿瘤异种移植物的小鼠在1或2hP.i.获得的(A)68Ga-NeoBOMB1和(B)68Ga-ProBOMB1的PET/CT和单独的PET的最大强度投影。用100μg的[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射进行阻断。比例尺以0至15的％ID/g(％注射剂量/克组织)为单位，其中在条形底部的白色代表0％Id/g，并且在条形底部的黑色代表15％Id/g：t＝肿瘤；l＝肝脏；p＝胰腺；b＝肠；bl＝膀胱。
图4是示出68Ga-NeoBOMB1和68Ga-ProBOMB1在多个时间点在选定的组织中的生物分布的图(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.001)。
图5是示出共注射或不共注射100μg的[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)的68Ga-ProBOMB1在60分钟p.i的生物分布的图(***p≤0.001)。
图6示出指示68Ga-ProBOMB1在5min p.i.的血浆稳定性的HPLC色谱图。在HPLC色谱图上在tR＝2.72分钟处观察到次要代谢物峰M1。
图7示出68Ga-NeoBOMB1和68Ga-ProBOMB1在小鼠中每单位注射活性的吸收剂量的图。
图8示出[125I-Tyr4]蛙皮素由[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)(H3042)、Ga-NeoBOMB1和Ga-ProBOMB1产生的代表性位移曲线。
图9是表示PC-3细胞中的FLIPR钙6释放测定的图。将细胞与Ga-ProBOMB1、H-3042([D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14))、蛙皮素、ATP或PBS对照一起孵育。y轴是相对荧光单位(RFU)，并且x轴是时间(sec)。
图10是表示胰腺、血液、肾脏和PC-3肿瘤的68Ga-NeoBOMB1摄取随时间变化的图的复合图。通过将曲线下面积乘以幻像器官质量来计算每单位注射剂量的衰变总数。y轴是每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)，并且x轴是时间(h)。
图11是表示胰腺、血液、肾脏和PC-3肿瘤的68Ga-ProBOMB1摄取随时间变化的图的复合图。通过将曲线下面积乘以幻像器官质量来计算每单位注射剂量的衰变总数。y轴是每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)，并且x轴是时间(h)。
图12示出携带PC-3肿瘤异种移植物的小鼠在1h、2h、和1h阻断p.i.时获得的PET/CT和单独的68Ga-ProBOMB2的PET的最大强度投影。用100μg的[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射进行阻断。比例尺以0至5的％ID/g(％注射剂量/克组织)为单位，其中在条形底部的白色代表0％Id/g，并且在条形底部的黑色代表5％Id/g。
图13示出携带PC-3前列腺癌异种移植物的小鼠在60min和120min p.i.时68Ga-ProBOMB2的生物分布的图。
图14示出指示68Ga-ProBOMB2在5min和15min p.i.的体内血浆稳定性的HPLC色谱图。在HPLC色谱图上在tR＝2.7min处观察到次要代谢物峰M1。
图15示出PC-3细胞上的人GRPR的[125I-Tyr4]蛙皮素由Ga-ProBOMB2(左)和Lu-ProBOMB2(右)产生的代表性位移曲线的复合图。
图16示出Swiss 3T3细胞上的鼠GRPR的[125I-Tyr4]蛙皮素由Ga-ProBOMB2(左)和Lu-ProBOMB2(右)的代表性位移曲线的复合图。
图17是68Ga-ProBOMB2对于血液、肾脏、肌肉、骨骼、以及PC-3肿瘤的时间-活性曲线。这些曲线从68Ga-ProBOMB2在携带PC-3肿瘤的小鼠中的动态PET成像扫描获得。
具体实施方式
如在本文使用的，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”及其语法变体是包括性或开放性的并且不排除另外的、未引用的要素和/或方法步骤，即使被定义为其一部分的特征/组分由或基本上由指定的一种或多种特征/组分组成。如果在本文结合化合物、组合物、用途或方法使用，术语“基本上由…组成”表示可以存在另外的要素和/或方法步骤，但是这些添加不实质性地影响所列举的化合物、组合物、方法或用途起作用的方式。如果在本文结合化合物、组合物、用途或方法的特征使用，术语“由…组成”排除在该特征中另外的要素和/或方法步骤的存在。在本文描述的包括某些要素和/或步骤的化合物、组合物、用途或方法还可以在某些实施方式中基本上由那些要素和/或步骤组成，并且在其他实施方式中由那些要素和/或步骤组成，无论这些实施方式是否被具体提及。在本文中描述为包括某些要素和/或步骤的用途或方法在某些实施方式中也可以基本上由那些要素和/或步骤组成，并且在其他实施方式中由那些要素和/或步骤组成，无论这些实施方式是否被具体提及。
由不定冠词“一个(a)”提到的要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文清楚地要求有且仅有一个要素。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种(an)”、和“该”包括复数指示物。当在本文中与术语“包含”结合使用时，词语“一个”或“一种”的使用可以意指“一个(one)”，但是它也与“一个或多个(one or more)”、“至少一个(atleast one)”以及“一个或多于一个(one or more one one)”的含义一致。
在本公开中，通过端点对数值范围的叙述包括包含在该范围内的所有数字，包括全部整数、所有整数以及，在适合的情况下所有分数中间数(例如，1至5可以包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、和5等)。
除非另外指明，“某些实施方式”、“各种实施方式”、“实施方式”以及类似术语包括针对该实施方式描述的单独的或与在本文描述的任何其他实施方式或多个实施方式组合的一个或多个具体特征，是否直接或间接引用其他实施方式，并且不管特征或实施方式是否在方法、产品、用途、组合物、化合物等的上下文中描述。
如在本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗性(therapeutic)”等包括减轻症状、减缓疾病进展、改善预后和减少复发。
如在本文使用的，术语“诊断剂”包括“成像剂”。因此，“诊断性放射性核素”包括适合用于成像剂中的放射性核素。
术语“受试者”是指动物(例如，哺乳动物或非哺乳动物动物)。受试者可以是人类或非人类灵长动物。受试者可以是实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。受试者可以是农业动物(例如，马、绵羊、牛、猪、骆驼等)或家畜(例如，犬、猫等)。在一些实施方案中，受试者是人类。
在本文公开的化合物还可以包括其无碱形式、溶剂化物、盐或药学上可接受的盐。除非另外指明或指明，在本文要求并且描述的化合物意在包括所有外消旋混合物和所有单独的对映异构体或其组合，无论它们是否在此明确表示。
本文公开的化合物可以显示为具有一个或多个带电基团，可以显示为具有不带电(例如质子化)状态的可电离基团，或者可以显示为没有指定形式电荷。本领域技术人员会理解，化合物中某些基团(例如但不限于CO2H等)的电离状态尤其依赖于该基团的pKa和该位置的pH。例如，但不限于，羧酸基团(即，COOH)应理解为通常在中性pH和至多生理pH值下去质子化(并且带负电)，除非质子化状态是稳定的。
如在本文使用的，术语“盐”和“溶剂化物”具有它们在化学中的通常含义。因此，当化合物是盐或溶剂化物时，其与合适的反离子结合。如何制备盐或交换反离子是本领域熟知的。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的合适碱(例如但不限于Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的合适酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。反离子可以例如通过离子交换技术(诸如，离子交换色谱法)改变。所有两性离子、盐、溶剂化物和反离子都是预期的，除非特别指出特定的形式。
在某些实施方式中，盐或反离子可以是药学上可接受的，用于给予受试者。如在本文使用的，“药学上可接受的”意指适合于在受试者体内使用，并且不一定限于治疗用途而且还包括诊断用途。更一般地，关于本文公开的任何药物组合物，合适赋形剂的非限制性实施例包括任何合适的缓冲剂、稳定剂、盐、抗氧化剂、络合剂、张力剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、防腐剂、螯合剂、粘合剂、表面活性剂、润湿剂、非水性载体(诸如，固定油或用于持续释放或控制释放的聚合物)。参见例如Berge等人1977(J.PharmSci.66：1-19)，或《雷明顿-药学科学与实践》(Remington-The Science and Practice ofPharmacy)，第21版(Gennaro等人编辑，Lippincott Williams&Wilkins Philadelphia)，将其各自通过引用以其全文结合。
如在本文使用的，在化合物的烷基的背景下，术语“直链”可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指包含不断裂成多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。直链烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、以及正丁基。
如在本文使用的，术语“支链”可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指包含断裂成多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。在多于一个方向上断裂的骨架或主链的部分可以是直链。支链烷基的非限制性实施例包括叔丁基和异丙基。
如在本文使用的，当提及化学实体时，术语“饱和”可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指仅包括单键并且可以包括直链和/或支链基团的化学实体。饱和直链或支链C1-C5烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、以及2-乙基丙基。
在不改变波浪线的相对侧上的结构的定义的情况下，在化学式(例如在式Ia的R2BF3的定义中)中通过键或在键的末端处示出的波浪线
符号旨在定义波浪线的一侧上的R基团。其中R基团键合在两个或更多个侧面上(例如，式1a的R1和R3，波浪线之外所示的任何原子旨在澄清R基团的取向。因此，仅两条波浪线之间的原子构成R基团的定义。当原子未显示在波浪线之外时或对于没有波浪线但确实在多个侧面上具有键的化学基团(例如-C(O)NH-等)，应该从左到右读取化学基团，匹配该基团所涉及的化学式中的取向(例如，对于式-Rd-Re-Rf-，Re的定义为-C(O)NH-将作为-Rd-C(O)NH-Rf-而不是-Rd-NHC(O)-Rf-并入式中)，除非明确预期另一取向。
在本文提供的结构中，可以显示或可以不显示氢。在一些实施方式中，氢(无论显示或暗示)可以是氕(即，1H)、氘(即，2H)或1H和2H的组合。将1H与2H交换的方法是本领域熟知的。对于溶剂可交换的氢，在没有任何催化剂的情况下，1H与2H的交换在适合的氘源存在下容易发生。酸、碱或金属催化剂的使用，结合增加的温度和压力的条件，可以促进不可交换的氢原子的交换，通常导致分子中所有1H至2H的交换。
术语“Xaa”是指肽链中的氨基酸残基或另外作为化合物的一部分的氨基酸。氨基酸具有氨基和羧酸基团，其中，任一者或两者可以用于共价连接。在附接至化合物的剩余部分时，氨基和/或羧酸基团可以转化为酰胺或其他结构；例如，当与第二氨基酸的氨基键合时，第一氨基酸的羧酸基团被转化为酰胺(即，肽键)。因此，Xaa可以具有式-N(Ra)RbC(O)-，其中，Ra和Rb是R-基团。Ra将典型地是氢或甲基，或者Ra和Rb可以形成环状结构。肽的氨基酸残基可以包含典型的肽(酰胺)键，并且还可以包含侧链官能团与另一氨基酸的侧链或主链官能团之间的键。例如，肽中的一个氨基酸残基(例如，Asp、Glu等)的侧链羧酸酯可以与肽中的另一氨基酸残基(例如，Dap、Dab、Orn、Lys)的胺结合。下面提供进一步的细节。除非另外指明，“Xaa”可以是任何氨基酸，包括蛋白源性或非蛋白源性氨基酸。非蛋白源性氨基酸的非限制性实施例示于表1中并且包括：D-氨基酸(包括但不限于以下氨基酸的任何D-形式)、鸟氨酸(Orn)、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸(Nle)、同正亮氨酸、β-(1,2,3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、1,2,4-三唑-3-丙氨酸、Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、Β-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、2-氨基辛酸、2-氨基-3-(蒽-2-基)丙酸、2-氨基-3-(蒽-9-基)丙酸、2-氨基-3-(芘-1-基)丙酸、Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、Trp(5-OH)或Trp(CHO)、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aad)、炔丙基甘氨酸(Pra)、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、叠氮基赖氨酸(Lys(N3))、叠氮基-鸟氨酸(Orn(N3))、2-氨基-4-叠氮基丁酸(Dab(N3))、Dab(N3)、2-(5'-叠氮基戊基)丙氨酸、2-(6'-叠氮基己基)丙氨酸、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)、以及透明质酸。如果没有规定为L-氨基酸或D-氨基酸，则氨基酸应理解为L-氨基酸。
表1.非蛋白源性氨基酸的非限制性实施例的列表。
公开了具有式Ia的化合物：
RX-L-Xaa1-Gln-Trp-Ala-Val-Xaa2-His-Xaa3-ψ-Xaa4-NH2 (Ia)
其中：
RX包含放射性核素螯合剂或含三氟硼酸盐的辅基；
L是接头；
Xaa1是D-Phe、Cpa(4-氯苯基丙氨酸)、D-Cpa、Tpi(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4b]吲哚-3-甲酸)、D-Tpi、Nal(萘基丙氨酸)、或D-Nal；
Xaa2是Gly、N-甲基-Gly、或D-Ala；
Xaa3是Leu、Pro、D-Pro、或Phe；
Xaa4是Pro、Phe、Tac(噻唑烷-4-甲酸)、Nle(正亮氨酸)、4-氧杂-L-Pro(噁唑烷-4-甲酸)；并且
ψ表示Xaa3与Xaa4之间的减少的肽键。
在一些实施方式中，Xaa1是D-Phe。在其他实施方式中，Xaa1是Cpa。在其他实施方式中，Xaa1是D-Cpa。在其他实施方式中，Xaa1是Tpi。在其他实施方式中，Xaa1是D-Tpi。在其他实施方式中，Xaa1是Nal。在其他实施方式中，Xaa1是D-Nal。已经显示在Xaa1位置处的D-Cpa、Tpi、D-Tpi和D-Nal保留对GRPR的强结合亲和力(例如，参见：Cai等人，1994Proc.Nat1.Acad.Sci.USA 91：12664-12668的表1和表3；Reile等人于1995公开在International Journal of Oncology 7：749-754中的RC-3965-II)。由于L-Tpi和D-Tpi都保留结合亲和力，D-Nal和D-Cpa的L-异构体也将保留对GRPR的强结合亲和力。
在一些实施方式中，Xaa2是Gly。在其他实施方式中，Xaa2是N-甲基-Gly。在其他实施方式中，Xaa2是D-Ala。已经显示在Xaa2位置处的N-甲基-Gly和D-Ala保留对GRPR的强结合亲和力(例如,参见：Horwell等人，1996Int.J.Peptide Protein Res.48：522-531的表4；Lin等人，1995European Journal of Pharmacology 284：55-69中的表3)。
在一些实施方式中，Xaa3是Leu。在其他实施方式中，Xaa3是Pro。在其他实施方式中，Xaa3是D-Pro。在其他实施方式中，Xaa3是Phe。已经显示在Xaa3位置处的D-Pro和Pro对GRPR具有强结合亲和力(例如，参见Leban等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:1922-1926的表1)。同样，Xaa3位置处的Phe由蛙肽(ranatensin)和雨滨蛙肽(litorin)中该位置处的Phe支持，其对GRPR具有非常强的结合亲和力(Heimbrook等人，1991J.Med.Chem.34:2102-2107；Lin等人,1995European Journal of Phamacology 294:55-69)。
在一些实施方式中，Xaa4是Pro。在其他实施方式中，Xaa4是Phe。在其他实施方式中，Xaa4是Tac。在其他实施方式中，Xaa4是Nle。在其他实施方式中，Xaa4是4-氧杂-L-Pro。Xaa4位置处的Phe和Nle已经显示对GRPR具有强的结合亲和力(例如参见Leban等人，1993Proc.Nat1.Acad.Sci.USA 90：1922-1926中的表1)。基于在该位置具有Tac的不同肽(5，19-23)以及在本文公开的实施例例示Xaa4处的Pro，在Xaa4位置处的Tac和4-氧杂-L-Pro也将对GRPR具有强的结合亲和力。
如由符号“ψ”表示的，在Xaa3与Xaa4之间存在减少的肽键，意味着当Xaa4是Pro、Tac或4-氧杂-L-Pro时，在肽中的连续氨基酸之间形成的主链酰胺(例如，-C(O)NH-)被
替代，或者当Xaa4是Phe或Nle时，被-CH2N(R)-替代，其中，R是H或C1-C5直链或支链烷基。在一些实施方式中，R是H。在其他实施方式中，R是甲基。在其他实施方式中，R是C1-C5直链或支链烷基。在替代实施方式中，R可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、或2-乙基丙基。
在一些实施方式中，Xaa4是Phe，并且ψ是-CH2NH-。在其他实施方式中，Xaa4是Phe，并且ψ是-CH2N(R)-，其中，R是甲基。
在一些实施方式中，Xaa4是Nle，并且ψ是-CH2NH-。在其他实施方式中，Xaa4是Nle，并且ψ是-CH2N(R)-，其中，R是甲基。
接头可以是任何合适的接头。在一些实施方式中，接头是肽接头。在一些实施方式中，肽接头是直链肽接头。在一些实施方式中，肽接头是支链肽接头，其中，氨基酸残基可以通过主链酰胺(肽)键和“侧链”至“主链”或“侧链”至“侧链”键的组合连接。例如，支链肽可以通过以下一个或多个连接：骨架(主链)肽(酰胺)键、‘主链’-侧链酰胺键(氨基与羧酸基团之间)、和/或1,2,3-三唑键(叠氮化物与炔烃之间的反应产物)。在一些此类实施例中，肽接头是(Xaa5)1-4，其中，每个Xaa5独立地是作为直链或支链肽接头连接在一起的蛋白源性或非蛋白源性氨基酸残基。在一些实施方式中，(Xaa5)1-4是直链肽接头。在一些实施方式中，(Xaa5)1-4是支链肽接头。
在一些实施方式中，每个Xaa5独立地是-N(Ra)RbC(O)-，其中：Ra可以是H或甲基；Rb可以是1至30个原子的亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基或杂亚炔基，包含直链、支链和/或环状(芳族或非芳族以及单环、多环或稠合环)结构；或者N、Ra和Rb一起可以形成5至7个原子的杂亚烷基或杂亚烯基。
在一些实施方式中，(Xaa5)1-4由单个氨基酸或残基组成。在一些实施方式中，(Xaa5)1-4是二肽，其中，每个Xaa5可以相同或不同。在一些实施方式中，(Xaa5)1-4是三肽，其中，每个(Xaa5)1-4可以相同、不同或组合。在一些实施方式中，(Xaa5)1-4由通过肽键连接的4个氨基酸残基组成，其中，每个(Xaa5)1-4可以相同、不同或组合。在一些实施方式中，每个Xaa5独立地选自表1中列出的蛋白源性氨基酸和非蛋白源性氨基酸，其中，肽接头的每个肽骨架氨基独立地可选地被甲基化。在一些实施方式中，肽接头的所有肽骨架氨基都被甲基化。在其他实施方式中，肽接头的仅一个肽骨架氨基被甲基化。在其他实施方式中，肽接头的仅两个肽骨架氨基被甲基化。在其他实施方式中，没有肽接头的肽骨架氨基被甲基化。
在一些实施方式中，每个Xaa5独立地是蛋白源性氨基酸残基或非蛋白源性氨基酸残基，其中，每个肽主链氨基独立地可选地被甲基化，并且其中，氨基酸残基独立地选自由以下组成的组：蛋白源性氨基酸、Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸(Orn)、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)、β-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、2-氨基辛酸、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aad)、磺基丙胺酸、透明质酸、对氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、NH2(CH2)2O(CH2)2C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]2C(O)OH(dPEG2)、NH2(CH2)2[O(CH2)2]3C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]4C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]5C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]6C(O)OH、以及任何前述氨基酸的D-氨基酸。在一些实施方式中，肽接头的所有肽骨架氨基都被甲基化。在其他实施方式中，肽接头的仅一个肽骨架氨基被甲基化。在其他实施方式中，肽接头的仅两个肽骨架氨基被甲基化。在其他实施方式中，没有肽接头的肽骨架氨基被甲基化。
在一些实施方式中，接头是pABzA-DIG。在其他实施方式中，接头是Pip。在其他实施方式中，接头是dPEG2。在其他实施方式中，接头是Acp。
在其他实施方式中，RX是或包含Acp。放射性核素螯合剂可以是适合于结合放射性金属、放射性核素结合金属的任何螯合剂、或含放射性核素结合的金属的辅基，并且该辅基通过形成酰胺键(在氨基与羧酸基团之间)或1,2,3-三唑(叠氮化物与炔烃之间的反应)或通过马来酰亚胺和硫醇基之间的反应附接至接头。许多合适的放射性核素螯合剂是已知的，例如如Price和Orvig，Chem.Soc.Rev.，2014，43，260-290。在一些实施方式中，但不限于，放射性核素螯合剂选自由以下组成的组：DOTA和DOTA衍生物；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及可选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3,2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；可选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的sarcophagine和sarcophagine衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；H2-macropa或其衍生物；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5dedpa、以及其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；H6phospa；三硫醇螯合物；巯基乙酰基；肼基烟酰胺；二巯基琥珀酸；1,2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙基酯；亚甲基二膦酸酯；六甲基丙烯胺肟；以及六(甲氧基异丁基异腈)。在一些实施方式中，放射性核素螯合剂是DOTA或DOTA衍生物。
放射性核素螯合剂的示例性非限制性实施例和可以由这些螯合剂螯合的示例性放射性核素示于表2中。在替代实施方式中，RX是或包含选自上文或表2中列出的那些的放射性核素螯合剂。然而，应当指出，本领域的普通技术人员可以用另一螯合剂替代在此列出的任何螯合剂。
表2：示例性螯合剂和结合所描述螯合剂的示例性放射性核素
在一些实施方式中，RX还包含放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基，并且放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基与放射性核素-螯合剂络合物螯合。在一些实施方式中，放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基是：68Ga、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、72As、77As、211At、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn、94mTc、99mTc、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、或[18F]AlF。在其他实施方式中，放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基是：68Ga、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、111In、44Sc、86Y、177Lu、90Y、225Ac、213Bi、或212Bi。在一些实施方式中，螯合剂是来自表2的螯合剂，并且螯合的放射性核素是作为螯合剂的结合剂在表2中指示的放射性核素。
在一些实施方式中，螯合剂是：与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、165Er、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、225Ac、227Th、223Ra、47Sc、64Cu或67Cu轭合的DOTA或其衍生物；与225Ac轭合的H2-MACROPA；与227Th轭合的Me-3,2-HOPO；与225Ac、227Th或177Lu轭合的H4py4pa；与177Lu轭合的H4pypa；与68Ga轭合的NODAGA；与111In轭合的DTPA；或与89Zr轭合的DFO。
在一些实施方式中，螯合剂是TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、SarAr(1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、TRAP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[甲基(2-羧乙基)次膦酸)、HBED(N,N0-双(2-羟基苄基)-乙二胺-N,N0-二乙酸)、2,3-HOPO(3-羟基吡啶-2-酮)、PCTA(3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]-十五-1(15)、11,13-三烯-3,6,9,-三乙酸)、DFO(去铁胺)、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、OCTAPA(N,N0-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N0-二乙酸)、或另一吡啶甲酸衍生物。
在一些实施方式中，RX是或包含用于用99mTc、94mTc、186Re或188Re放射性标记的螯合剂，诸如，巯基乙酰基、肼基烟酰胺、二巯基琥珀酸、1,2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙基酯、亚甲基二膦酸酯、六甲基亚丙基胺肟和六(甲氧基异丁基异腈)等。在一些实施方式中，RX是或包含螯合剂，其中，螯合剂是巯基乙酰基、肼基烟酰胺、二巯基琥珀酸、1,2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙酯、亚甲基二膦酸酯、六甲基亚丙基胺肟、或六(甲氧基异丁基异腈)。在这些实施方式中的一些中，螯合剂被放射性核素结合。在一些此类实施方式中，放射性核素是99mTc、94mTc、186Re、或188Re。
在一些实施方式中，Rx是或包含可以结合18F-氟化铝([18F]AlF)的螯合剂，诸如，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸酯(NODA)等。在一些实施方式中，螯合剂是NODA。在一些实施方式中，螯合剂由[18F]AlF结合。
在一些实施方式中，RX是或包含可以结合72As或77As的螯合剂，诸如，三硫醇螯合物等。在一些实施方式中，螯合剂是三硫醇螯合物。在一些实施方式中，螯合剂轭合至72As。在一些实施方式中，螯合剂轭合至77As。
在某些实施方式中，RX是或包含含有能够18F/19F交换放射性标记的三氟硼酸盐(BF3)的辅基。在这些实施方式的一些中，RX是R1R2BF3，其中：R1是
其中，L是接头，并且R3是不存在的、
基团-R2BF3可以是表3(以下)或表4(以下)中列出的那些中的一种，或者是
其中，R4和R5独立地是C1-C5直链或支链烷基。
在某些实施方式中，RX是或包含多于一个(例如，2、3或4个)各自含有能够18F/19F交换放射性标记的三氟硼酸盐(BF3)的辅基。在这些实施方式的一些中，RX包含多于一个R1R2BF3，其中：每个R1独立地是
其中，L是接头，并且每个R3独立地是不存在的、
每个-R2BF3可以独立地是表3(以下)或表4(以下)中列出的那些中的一种，或者是
其中，每个R4独立地是C1-C5直链或支链烷基，并且每个R5独立地是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施方式中，RX是或恰好包含附接至接头的两个R1R2BF3基团。在一些此类实施方式中，接头是支链肽接头，其中，每个R1R2BF3基团通过形成键合至接头的氨基酰胺键附接至接头。例如，当接头是(Xaa5)1-4时，R1R2BF3基团可以键合至N末端Xaa5的N末端，和/或R1R2BF3基团可以键合至Xaa5的任何其他游离氨基。具有能够与R1R2BF3基团形成酰胺的侧链的氨基酸残基的非限制性实施例包括Lys、Orn、Dab、Dap、Arg、homo-Arg等。在一些实施方式中，R1R2BF3键合至N端Xaa5的N末端。在一些实施方式中，第一R1R2BF3基团可以键合至N末端Xaa5的N末端，并且第二R1R2BF3基团可以键合至Xaa5的侧链官能团(例如，氨基)。或者，两个R1R2BF3基团中的每一个可以键合至不同的Xaa5侧链或其他官能团。
对于下表3和表4，被-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2基团取代的吡啶中的每个R独立地是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施方式中，-R2BF3基团选自表3中所列的那些。在一些实施方式中，-R2BF3基团选自表4中列出的那些。一个或多个含三氟硼酸盐的辅基可以包含18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的一个氟是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是19F。
表3：示例性-R2BF3基团。
表4：示例性-R2BF3基团。
在一些实施方式中，每个-R2BF3可以独立地形成
其中，吡啶取代的-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2中的每个R(当存在时)独立地是直链或支链C1-C5烷基。在一些实施方式中，R是甲基。在一些实施方式中，R是乙基。在一些实施方式中，R是丙基。在一些实施方式中，R是异丙基。在一些实施方式中，R是正丁基。一个或多个含三氟硼酸盐的辅基可以包含18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的一个氟是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是19F。
在一些实施方式中，每个-R2BF3可以独立地形成
其中，吡啶取代的-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2中的每个R(当存在时)独立地是直链或支链C1-C5烷基。在一些实施方式中，R是甲基。在一些实施方式中，R是乙基。在一些实施方式中，R是丙基。在一些实施方式中，R是异丙基。在一些实施方式中，R是正丁基。在一些实施方式中，-R2BF3是
在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的一个氟是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是19F。
在一些实施方式中，每个-R2BF3独立地是
其中，R4和R5独立地是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施方式中，R4是甲基。在一些实施方式中，R4是乙基。在一些实施方式中，R4是丙基。在一些实施方式中，R4是异丙基。在一些实施方式中，R4是丁基。在一些实施方式中，R4是正丁基。在一些实施方式中，R4是戊基。在一些实施方式中，R5是甲基。在一些实施方式中，R5是乙基。在一些实施方式中，R5是丙基。在一些实施方式中，R5是异丙基。在一些实施方式中，R5是丁基。在一些实施方式中，R5是正丁基。在一些实施方式中，R5是戊基。在一些实施方式中，R4和R5都是甲基。含三氟硼酸盐的辅基可以包含18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的一个氟是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是18F。在一些实施方式中，-R2BF3中的所有三个氟都是19F。
在某些实施方式中，化合物与用于表达GRPR的肿瘤的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像的放射性核素轭合，其中，化合物与放射性核素轭合，该放射性核素是正电子发射体或γ发射体。非限制性地，发射正电子或γ的放射性放射性核素是68Ga、67Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、110mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、152Tb、155Tb、18F、131I、123I、124I、以及72As。
在某些实施方式中，化合物与用于治疗的放射性核素轭合。这包括放射性同位素，诸如，165Er、212Bi、211At、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu、111In、213Bi、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、165Er、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、225Ac、227Th、223Ra、47Sc、77As、64Cu、或67Cu。
化合物可以具有以下化学结构或是其盐或溶剂化物，可选地与放射性核素X螯合：
(ProBOMB1)。在替代实施方式中，X是177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、165Er、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、225Ac、227Th、223Ra、47Sc、64Cu、或67Cu。在一些实施方式中，X是68Ga。在一些实施方式中，X是64Cu。在一些实施方式中，X是67Cu。在一些实施方式中，X是67Ga。在一些实施方式中，X是111In。在一些实施方式中，X是177Lu。在一些实施方式中，X是90Y。在一些实施方式中，X是225Ac。
化合物可以具有以下化学结构或是其盐或溶剂化物，可选地与放射性核素X螯合：
(ProBOMB2)。在替代实施方式中，X是177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、165Er、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、225Ac、227Th、223Ra、47Sc、64Cu、或67Cu。在一些实施方式中，X是68Ga。在一些实施方式中，X是64Cu。在一些实施方式中，X是67Cu。在一些实施方式中，X是67Ga。在一些实施方式中，X是111In。在一些实施方式中，X是177Lu。在一些实施方式中，X是90Y。在一些实施方式中，X是225Ac。
还公开了一种具有化学式Ib的化合物/组合物：
(放射性核素-螯合剂络合物)-(接头)-AA1-Gln-Trp-Ala-Val-AA2-His-AA3-ψ-AA4-NH2 (1b)
在一些实施方式中，具有化学式1b的化合物/组合物是68Ga-ProBOMB1(68Ga-DOTA-pABzA-DIG-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ-Pro-NH2；参见以上关于ProBOMB1的结构)。化合物可用于体内PET成像表达GRPR的组织。因此，本文公开的这种和其他化合物/组合物可用于诊断和检测以GRPR的异常/异位表达为特征的疾病或病症，包括但不限于各种形式的癌症。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的放射性核素68Ga可以被其他三价放射性金属(诸如，90Y或177Lu)替代，这些放射性药物可以与DOTA形成稳定的络合物。这些新型的组合物(表示与68Ga-ProBOMB1的治疗诊断学对)包括用于治疗以GRPR的异常/异位表达为特征的障碍或疾病(包括但不限于癌症)的新的放射治疗剂。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的螯合剂DOTA可以被其他适合的螯合剂取代/替代，这些螯合剂包括但不限于其他放射性金属螯合剂(诸如，DOTAGA、NOTA、或NOTAGA、或三氟硼酸盐)以用于用氟-18(18F)进行放射性标记。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的接头对氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)可以被其他适合的接头取代/替代，包括但不限于Pip(4-氨基-(1-羧甲基)哌啶)或dPEG2(9-氨基-4,7-二氧杂壬酸)。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的AA1D-Phe可以被其他适合的氨基酸取代/替代，包括但不限于D-Cpa(4-氯苯基丙氨酸)、Cpa、Tpi(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4b]吲哚-3-甲酸)、D-Tpi、Nal、或D-Nal。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的AA2Gly可以被其他适合的氨基酸取代/替代，包括但不限于N-甲基-Gly或D-Ala。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的AA3 Leu可以被其他适合的氨基酸取代/替代，包括但不限于D-Pro、Pro或Phe。
在一些实施方式中，68Ga-ProBOMB1中的AA4 Pro可以被其他合适的氨基酸取代/替代，包括但不限于Phe、Tac(噻唑烷-4-羧酸)或N-甲基-Leu。
参考式1a和式1b的化合物，当放射性标记基团(即，式1a中的Rx或式1b的放射性核素-螯合剂络合物或三氟硼酸盐包含诊断性放射性核素或与诊断性放射性核素轭合。公开了本文公开的化合物(即，式1a、式1b化合物或其盐或溶剂化物)用于制备用于对在受试者中表达GRPR的组织进行成像的放射性标记的示踪剂。还公开了一种对受试者中表达GRPR的组织进行成像的方法，其中，方法包括：向受试者给予包含化合物(即，具有化学式1a、化学式1b的化合物或其盐或溶剂化物)以及药学上可接受的赋形剂的某些实施方式的组合物；并且例如使用PET或SPECT对受试者的组织进行成像。当组织是患病组织(例如，表达GRPR的癌症)时，然后可以选择GRPR靶向治疗用于治疗受试者。
再次参考式1a和式1b的化合物，当放射性标记基团(即，式1a中的Rx或式1b的放射性核素-螯合剂络合物或三氟硼酸盐包含治疗性放射性核素时，公开了化合物(或其药物组合物)的某些实施方式用于治疗表达GRPR的病症或疾病(例如，在受试者中的癌症等)的用途。因此，提供了本文公开的化合物(即式1a、式1b或其盐或溶剂合物)在制备用于治疗在受试者中表达GRPR的病症或疾病的药物中的用途。还提供了治疗在受试者中表达GRPR的疾病的方法，其中方法包括：向受试者给予包含化合物(即式1a、式1b的化合物或其盐或溶剂化物)的组合物以及药学上可接受的赋形剂。例如但不限于，疾病可以是表达GRPR的癌症。
已经在各种病症和疾病中检测到异常或异位GRPR表达，包括精神/神经障碍、炎性疾病和癌症(5、19-23和39-43)。因此，但不限于，表达GRPR的病症或疾病可以是精神障碍、神经障碍、炎性疾病、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、或成神经细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。
在本文呈现的化合物结合肽，这些肽可以通过本领域中建立的多种方法中的任一种来合成。这包括但不限于使用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和/或叔丁氧羰基(Boc)化学方法和/或其他合成方法合成液相肽以及固相肽。
固相肽合成方法和技术是本领域熟知的。例如，可以通过依次连续掺入感兴趣的氨基酸残基来合成肽。在此类方法中，典型地通过将感兴趣的肽的C末端氨基酸附接至适合的树脂上来启动肽合成。在此之前，通过适合的保护基团保护这些氨基酸的反应性侧链和α氨基免于反应，仅允许α羧基基团与固体支持物上的官能团(诸如，胺基团、羟基基团或烷基卤基团)反应。在将C末端氨基酸偶联至支持物之后，选择性地去除侧链上的保护基团和/或氨基酸的α氨基，允许偶联下一个感兴趣的氨基酸。重复该过程，直至完全合成所需的肽，此时可以从支持物上切割肽并且进行纯化。用于固相肽合成的仪器的非限制性实施例是Aapptec Endevaor 90肽合成仪。
为了允许另外的氨基酸的偶联，可以从固体支持物上的氨基酸去除Fmoc保护基团，例如，在温和的碱性条件下，诸如，在DMF中的哌啶(20-50％v/v)。待添加的氨基酸也必须被活化用于偶联(例如，在α羧酸酯处)。活化试剂的非限制性实施例包括但不限于2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP)。外消旋化通过使用三唑(诸如，1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt))而最小化。偶联可以在合适的碱(诸如，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA/DIEA))等的存在下进行。
除了形成典型的肽键以延长肽之外，可以通过附接至侧链官能团(例如，羧酸基团或氨基)以分支方式延长肽：或侧链至侧链；或侧链至主链氨基或羧酸酯。偶联至氨基酸侧链可以通过任何已知的方法进行，并且可以在树脂上或树脂外进行。非限制性实施例包括：在含有羧基的氨基酸侧链(例如，Asp、D-Asp、Glu、D-Glu等)与含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)或肽N末端之间形成酰胺；在含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)与含有羧基的氨基酸侧链(例如.Asp、D-Asp、Glu、D-Glu等)或肽C末端之间形成酰胺；并且通过点击化学在含有叠氮基(例如，Lys(N3)、D-Lys(N3)等)和炔基(例如，Pra、D-Pra等)的氨基酸侧链之间形成1,2,3-三唑。适当的官能团上的保护基团必须在酰胺键形成之前选择性地去除，而炔基与叠氮基之间通过点击反应形成1,2,3-三唑的反应不需要选择性脱保护。可选择性去除的保护基团的非限制性实施例包括2-苯基异丙酯(O-2-PhiPr)(例如，在Asp/Glu上)以及4-甲基三甲苯基(Mtt)、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)和1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)(例如，在Lys/Orn/Dab/Dap上)。O-2-PhiPr和Mtt保护基团可以在温和的酸性条件下选择性地脱保护，例如，在DCM中的2.5％三氟乙酸(TFA)。可以使用在DCM中的四(三苯基膦)钯(0)和苯基硅烷将Alloc保护基团选择性地脱保护。可以使用在DMF中的2-5％肼对Dde和ivDde保护基团进行选择性脱保护。例如，通过使用上述偶联反应条件，然后可以偶联Asp/Glu(L-或D-形式)和Lys/Orn/Dab/Dap(L-或D-形式)的脱保护的侧链。以上提供了用于包括多个BF3基团的手段。
肽主链酰胺可以是N-甲基化的(即，α氨基甲基化的)。这可以通过在肽合成期间直接使用Fmoc-N-甲基化氨基酸来实现。或者，可在Mitsunobu条件下进行N-甲基化。首先，使用4-硝基苯磺酰氯(Ns-Cl)和2,4,6-三甲基吡啶(三甲基吡啶)在NMP中的溶液保护游离的伯胺基团。然后可以在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和甲醇的存在下实现N-甲基化。随后，可以在NMP中使用巯基乙醇和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行N-脱保护。为了将受保护的氨基酸偶联至N-甲基化的α氨基，可以使用HATU、HOAt和DIEA。
非肽部分(例如，放射性标记基团和/或接头)可以偶联至肽N末端，而肽附接至固体支持物。当非肽部分包括活化的羧酸酯(以及如果必要的受保护的基团)以使得可以在树脂上进行偶联时，这是容易的。例如但不局限于，双功能螯合剂(诸如，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)三(叔丁酯))可以在N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下活化以用于偶联至肽。或者，非肽部分可以在液相或固相条件下经由铜催化的点击反应结合到化合物中。铜催化的点击反应在本领域中是充分建立的。例如，2-叠氮基乙酸首先被NHS和DCC活化并且偶联至肽。然后，可以在水和有机溶剂(诸如，乙腈(ACN)和DMF等)中在Cu2+和抗坏血酸钠的存在下将含炔的非肽部分点击至含叠氮化物肽。
放射性金属螯合剂的合成是众所周知的并且许多螯合剂是(例如，从Sigma-AldrichTM/Milipore SigmaTM以及其他公司)可商购的。用于将放射性金属轭合到螯合剂的方案也是熟知的(例如参见以下实施例1)。
化合物的R1R2BF3组分的合成可以按照先前报道的程序实现(Liu等人，Angew ChemInt Ed 2014 53：11876-11880；Liu等人，J Nucl Med 2015 55：1499-1505；Liu等人，NatProtoc 2015 10：1423-1432；Kuo)等人，J Nucl Med，2019 60：1160-1166；其各自通过引用以其全文结合)。通常，通过在含BF3的叠氮基(或炔基)和接头上的炔基(或叠氮基)之间形成1,2,3-三唑环，或者通过在含BF3的羧酸酯与接头上的氨基之间形成酰胺键，含BF3的基序可以通过点击化学偶联至接头。为了制备含BF3的叠氮化物、炔烃或羧酸酯，首先通过在HCl、DMF和KHF2的混合物中将硼酸酯转化成BF3来制备含硼酸酯的叠氮化物、炔烃或羧酸酯。对于烷基BF3，含硼酸酯的叠氮化物、炔烃或羧酸酯可以通过将含硼酸酯的烷基卤化物(诸如，碘甲基硼酸频哪醇酯)与含胺的叠氮化物、炔烃或羧酸酯(诸如，N,N-二甲基炔丙基丙胺)偶联来制备。对于芳基BF3，硼酸酯可以通过Suzuki偶联使用芳基卤(碘或溴)和双(频哪醇)二硼来制备。
经由18F-19F同位素交换反应进行的含BF3化合物的18F-氟化可以按照先前公开的程序来实现(Liu等人，Nat Protoc 2015 10:1423-1432，通过引用以其全文结合)。通常，将约100nmol的含BF3的化合物溶解于15μL的哒嗪-HCl缓冲液(pH＝2.0-2.5，1M)、15μL的DMF和1μL的7.5mM KHF2水溶液的混合物中。将18F-氟化物溶液(在盐水中，60μL)添加到反应混合物中，并且将所得溶液在80℃下加热20min。在反应结束时，所期望的产物可以通过固相萃取或通过使用水和乙腈的混合物作为流动相的反向高效液相色谱法(HPLC)进行纯化。
当肽已经在固体支持物上完全合成时，可以使用适合的试剂(诸如，TFA、三异丙基硅烷(TIS)和水)将所期望的肽从固体支持物上切割。同时去除侧链保护基团(即，脱保护)，诸如，Boc、五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、三苯甲基(Trt)和叔丁基(tBu)。粗肽可以通过添加冷醚随后离心从溶液中沉淀和收集。可以通过标准分离技术(诸如，高效液相色谱(HPLC))基于肽的大小、电荷和极性进行肽的纯化和表征。可以通过质谱法或其他类似方法来确认纯化的肽的身份。
在以下实施例中描述了示例性化合物ProBOMB1和ProBOMB2以及与68Ga和177Lu的结合的合成方案。以下实施例显示，本发明的化合物可以具有纳摩尔亲和力以及体内高稳定性，并且可以产生具有良好肿瘤摄取和极低胰腺摄取的高对比度图像(例如，PET)，这优于衍生自BBN的现有技术示踪剂。
在以下实施例中将进一步说明本发明。
实施例1：ProBOMB1
1.1材料和方法
通过固相肽合成来合成ProBOMB1(DOTA-pABzA-DIG-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2)。聚氨基羧化物螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)偶联至N末端并且通过对氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)接头与GRPR靶向序列分离。使用基于细胞的竞争测定来确定对GRPR的结合亲和力，而使用钙流出测定来确定激动剂/拮抗剂特性。
对于68Ga-ProBOMB1，用68GaCl3放射性标记ProBOMB1。对于177Lu-ProBOMB1，用177LuCl3放射性标记ProBOMB1。在携带PC-3前列腺癌异种移植物的雄性免疫功能不全小鼠中进行PET成像和生物分布研究。阻断实验用[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射进行。用OLINDA软件进行剂量计算。
所有试剂和溶剂均购自商业来源并且不经进一步纯化而使用。[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)和蛙皮素分别购自Bachem和Anaspec。在AAPPTecEndevaor 90肽合成仪上合成其他肽。在Agilent 1260infinity系统(1200型四元泵，1200型UV吸光度检测器，设定在220nm，Bioscan NaI闪烁检测器)上进行高效液相色谱(HPLC)。所使用的HPLC柱是来自Phenomenex的半制备柱(Luna C18，5μ，250×10mm)和分析柱(Luna，C18，5μ，250×4.6mm)。使用具有ESI离子源的AB SCIEX 4000QTRAP质谱仪进行质量分析。将68Ga从iThemba Labs发生器洗脱并且根据先前公开的程序使用来自EichromTechnologies LLC的DGA树脂柱进行纯化(24)。使用Capintec CRC-25R/W剂量校准器测量68Ga标记的肽的放射性，并且使用Perkin Elmer Wizard2 2480γ计数器对从生物分布研究中收集的组织中的放射性进行计数。
1.1.1化学和放射性标记。用于放射性标记前体和非放射性标准品的合成程序如下所示。
1.1.1.1 68Ga-ProBOMB1和68Ga-NeoBOMB1。将纯化的68GaCl3(289-589MBq，在0.6mL水中)添加到含有ProBOMB1或NeoBOMB1(25μg)的0.6mL HEPES缓冲液(2M，pH 5.3)中。将混合物通过微波炉(Danby DMW7700WDB；功率设定2；1min)加热。使用HPLC纯化来从未标记的前体中分离68Ga标记的产物(半制备柱；对于68Ga-ProBOMB1，在水中23％乙腈和0.1％TFA；对于68Ga-NeoBOMB1，在水中35％乙腈和0.1％HCOOH；流速：4.5mL/min)。保留时间：23.7min(68Ga-ProBOMB1)；11.0min(68Ga-NeoBOMB1)。收集含有68Ga-ProBOMB1或68Ga-NeoBOMB1的级分，用水(50mL)稀释，并且通过C18 Sep-Pak柱体。将捕获在柱体上的68Ga-ProBOMB1或68Ga-NeoBOMB1用乙醇(0.4mL)洗脱出并且用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释。使用分析柱进行质量控制：在水中的24％乙腈和0.1％TFA(68Ga-ProBOMB1)；在水中的35％乙腈和0.1％TFA(68Ga-NeoBOMB1)；流速：2mL/min。保留时间：7.9min(68Ga-ProBOMB1)；9.4min(68Ga-NeoBOMB1)。
1.1.1.2 177Lu-ProBOMB1。将473.6-932.4MBq的[177Lu]LuCl3添加到在0.5mL乙酸钠缓冲液(0.1M；pH 4.5)中的25μg ProBOMB1中，并且在95℃孵育15分钟。此后，将混合物注入HPLC，以将放射性配体与未反应[177Lu]LuCl3和未标记前体(半制备柱；；22％乙腈和0.1％TFA的水溶液；流速4.5mL/min，保留时间：23.9min)分离。使用分析柱(在水中的24％乙腈和0.1％TFA)；流速：2.0mL/min，保留时间：7.6min。
1.1.2Fmoc-对氨基甲基苯胺的合成。将在60mL乙腈中的FmocOSu(10.12g，30mmol)逐滴添加至在30mL乙腈中的4-氨基苄胺(3.67g，30mmol)和三乙胺(2.79mL，30mmol)的溶液中并且搅拌过夜。将水(100mL)加入到反应混合物中，过滤后收集沉淀。将沉淀物用乙醇/醚(1：1，50mL)洗涤三次，并且在真空下干燥，以获得呈白色粉末状的产物(产率：5.5g，53％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.70(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H，Ar)，6.89(d，J＝8.2Hz，2H，Ar)，6.50(d，J＝8.2Hz，2H，Ar)，4.94(s，2H，NH2)，4.31(d，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，4.21(t，J＝6.8Hz，1H，CH2CH)，4.00(d，J＝6.0Hz，2H，NHCH2)。ESI-MS：对于Fmoc-对氨基甲基苯胺C22H20N2O2，[M+H]+计算值为345.2；实测值为345.2。
1.1.3Fmoc-对氨基甲基苯胺二甘醇酸酯的合成。将二乙醇酸酐(1.09g，9.4mmol)添加到在二氯甲烷(30mL)中的Fmoc-对氨基甲基苯胺(2.94g，8.6mmol)的悬浮液中。将反应混合物搅拌2小时并且过滤。将收集的固体用二氯甲烷(50mL)洗涤三次，并且在真空下干燥，以获得呈白色粉末状的产物(产率：2.87g，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H，NH)，7.89(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.80(t，J＝6.0Hz，1H，NHCH2)，7.69(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H，Ar)，7.32(t，J＝7.3Hz，2H，Ar)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，4.35(d，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，4.27-4.22(m，1H，CH2CH)，4.22-4.19(m，2H，NHCH2)，4.18-4.08(m，4H，O(CH2)2)。ESI-MS：对于Fmoc-对氨基甲基苯胺C26H24N2O6，[M+H]+计算值为461.2；实测值为461.3。
1.1.4ProBOMB1的合成。使用基于Fmoc的方法在固相上合成ProBOMB1。用在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的20％哌啶处理Rink酰胺-MBHA树脂(0.3mmol)以去除Fmoc保护基团。将用HATU(3eq)、HOAt(3eq)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA，6eq)预活化的Fmoc-Pro-OH偶联至树脂。在去除Fmoc保护基团之后，在5mL DMF(1％乙酸)中的过量氰基硼氢化钠(33eq)的存在下，通过还原胺化将按照公开的程序合成的Fmoc-Leu-醛(10eq)偶联至树脂。将Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH(用HATU(3eq)、HOAt(3eq)、DIEA(6eq)预活化)、Fmoc-保护的pABzA-DIG接头(用HATU(3eq)和DIEA(6eq)预活化)、以及DOTA(用HATU(3eq)和DIEA(6eq)预活化)依次偶联至树脂。在室温下，用81.5％三氟乙酸(TFA)、1％三异丙基硅烷(TIS)、5％水、2.5％1,2-乙二硫醇(EDT)、5％苯甲硫醚和5％苯酚的混合物将肽脱保护并且在4小时内从树脂上切割。过滤后，通过添加冷二乙醚沉淀肽，通过离心收集，并且通过HPLC(半制备柱；23％乙腈和在水中的0.1％TFA，流速：4.5mL/min)纯化。分离的产率是1.1％。保留时间：11.0min。ESI-MS：对于ProBOMB1 C79H113N20O19，[M+H]+计算值为1645.8；实测值为1645.8。
1.1.5NeoBOMB1的合成。使用基于Fmoc的方法在固相上合成NeoBOMB1。将BAL树脂(1％DVB，0.3mmol)在DMF中溶胀，排干，并且通过在4mL的47.5:47.5:5甲醇/DMF/乙酸溶液中振摇10分钟进行活化。添加在2mL的1:1甲醇/DMF溶液中的2,6-二甲基庚烷-4-胺(10eq)，并且将混合物振荡1h。添加氰基硼氢化钠(10eq)并且将混合物摇动16h。将反应小瓶排干并且用二氯甲烷和DMF洗涤。然后将在DMF(6mL)中用HATU(3eq)、HOAt(3eq)以及DIEA(8eq)预活化的Fmoc-His(Trt)-OH(3eq)添加到反应小瓶中，并且摇动至少1h。使用在DMF中的20％哌啶进行Fmoc-脱保护。使用类似的程序，随后将Fmoc-Gly-OH(由HBTU和HOBt取代的HATU和HOAt)、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-保护的pABzA-DIG接头和DOTA偶联至肽序列。将肽用82.5/5/2.5/5/5TFA/水/EDT/苯甲硫醚/苯酚的混合物切割并且通过HPLC(Agilent 1260Infinity II制备系统)使用制备柱(
5μm NX-C18
LC柱50x 30mm；在10分钟内在水中的29-30.5％乙腈和0.1％TFA，并且之后保持在30.5％乙腈和0.1％TFA；流速：30mL/min)进行纯化。分离的产率是39％。保留时间：9.0min。ESI-MS：对于NeoBOMB1 C77H111N18O18，[M+H]+计算值为1575.8；实测值为1576.0。
1.1.6非放射性标准物的合成。将在500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的ProBOMB1(1.3mg，0.79μmol)和GaCl3(0.284M，13.9μL，3.90μmol)在80℃下孵育15min，并且通过HPLC使用半制备柱(在水中23％乙腈和0.1％TFA；流速：4.5mL/min)进行纯化。分离的产率是67％。保留时间：15.7min。ESI-MS：对于Ga-ProBOMB1 C79H110N20O19Ga，[M+H]+计算值为1711.8；实测值为1711.7。将在460μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH 4.2)和60μL乙腈中的NeoBOMB1(2.0mg，1.17μmol)和GaCl3(0.265M，47μL，12.46μmol)在80℃下孵育15min，并且通过HPLC使用制备柱(在水中的30％乙腈和0.1％TFA；流速：30mL/min)进行纯化。分离的产率是38％。保留时间：13.0min。ESI-MS：对于Ga-NeoBOMB1C77H109N18O18Ga，[M+H]+计算值为1643.7；实测值为1644.0。
1.1.7LogD7.4测量。使用如先前报道的摇瓶方法测量放射性标记的肽的LogD7.4值(24)。
1.1.8细胞培养。将PC-3前列腺腺癌细胞系(ATCC-CRL-1435)在湿润的孵育箱(5％CO2；37℃)中在补充有20％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100I.U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Life Technologies)的F-12K培养基中培养。
1.1.9竞争结合测定。体外竞争结合测定是从先前公开的程序修改的(25)。在进行实验18-24h之前，将PC-3细胞以2×105个细胞/孔接种在24孔聚-D-赖氨酸板中。用400μL的反应培养基替换生长培养基。将细胞在37℃下孵育30-60分钟。将50μL递减浓度(10μM至1pM)和50μL0.011nM[125I-Tyr4]蛙皮素的非放射性肽添加到孔中。。将细胞在27℃下在适度搅拌下孵育1小时，用冰冷的PBS洗涤三次，通过胰蛋白酶消化收获，并且在γ计数器上测量活性。用GraphPad Prism 7使用非线性回归(用于竞争测定的一个结合位点模型)分析数据。
1.1.10荧光钙释放测定。根据公开的程序，使用FLIPR钙6测定试剂盒(MolecularDevices)进行钙释放测定(26)。简而言之，将5×104PC-3细胞在96孔透明底黑板中接种过夜。用含有钙敏感性染料的加样缓冲液替换生长培养基并且在37℃下孵育30分钟。将板置于FlexStation 3酶标仪(Molecular Devices)中，并且15秒内采集基线荧光信号。将5或50nM的Ga-ProBOMB1、[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)、蛙皮素、三磷酸腺苷(ATP，阳性对照)或PBS(阴性对照)添加至细胞，并且获得荧光信号持续105秒。相对荧光单位(RFU＝Max-Min)用于确定激动/拮抗特性。
1.1.11动物模型。动物实验由哥伦比亚大学的动物伦理委员会批准。将从内部集落获得的雄性NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)小鼠皮下接种5×106个PC-3细胞(100μL；1:1PBS/基质胶)，并且使肿瘤生长2至3周。
1.1.12 PET/CT成像。在有或没有100μg[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的情况下，将携带PC-3肿瘤的小鼠经静脉注射放射性示踪剂(4.67±0.91MBq)进行麻醉(在O2中的2.5％异氟烷)。用加热垫维持体温对小鼠进行镇静和扫描(Siemens InveonmicroPET/CT)。在注射(p.i.)放射性示踪剂后1或2小时获得CT扫描(80kV；500μA；3个床位置；34％重叠；220°连续旋转)，随后获得10min静态PET。PET数据是以列表模式获取的，使用3维有序子集期望最大化(2次迭代)重建，随后用基于CT的衰减校正的快速最大值先验算法(18次迭代)重建。使用Inveon Research Workplace软件(Siemens Healthineers)分析图像。
1.1.13生物分布。在有或没有100μg[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的情况下，将携带PC-3肿瘤的小鼠经静脉注射放射性示踪剂(1.84±0.99MBq)进行麻醉(在O2中的2.5％异氟烷)。在30min、1h和2h p.i，通过吸入CO2处死小鼠。通过心脏穿刺收集血液。收获器官/组织，用PBS冲洗，吸干，并且称重。通过γ计数器测定组织中的活性，并且表示为每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)。
1.1.14体内稳定性。将68Ga-ProBOMB1(16.1±2.9MBq)静脉内注射到两只雄性NRG小鼠中。在摄取5分钟后，使小鼠镇静/安乐死，并且收集血液。分离血浆，并且遵循公布的程序用放射性HPLC(在水中的24％乙腈和0.1％TFA；流速：2.0mL/min)进行分析(26)。68Ga-ProBOMB1的保留时间：8.8min。
1.1.15剂量测定。将生物分布数据(％ID/g)衰减至适当的时间点并且使用内部开发的Python脚本(Python Software Foundation，v3.5)拟合至单指数或双指数模型。拟合的选择基于R2和残差。对所得的时间-活动曲线进行积分以获得停留时间，该停留时间乘以模型器官质量(25gMOBY小鼠模型)，为OLINDA(Hermes Medical Solution，v2.0)提供输入值以计算剂量(27,28)。
1.1.16统计分析。在GraphPad Prism 7上用单因素方差分析(one-way ANOVA)用事后t检验分析结合亲和力。使用R(R统计计算基础，v.3.4.2)计算生物分布数据的统计。使用Grubbs’检验鉴定异常值(阈值：p＜0.01)。使用Shapiro-Wilk检验来确定分布是否正常(阈值：p>0.05)；如果正常，使用Welcht检验，否则使用Wilcoxon检验。通过Holm方法校正多重比较。
1.2结果
1.2.1化学、放射性标记和亲水性。分别以1.1％和39％的产率获得放射性标记前体ProBOMB1和NeoBOMB1。分别以67％和38％产率获得非放射性标准品Ga-ProBOMB1和Ga-NeoBOMB1。以48.2％±10.9％衰减校正的分离产率获得具有121±46.9GBq/μmol摩尔活性和96.9±1.4％放射化学纯度(n＝6)的68Ga-ProBOMB1。以34.0％±11.8％衰减校正的分离产率获得具有239±87.3GBq/μmol摩尔活性和96.4±0.8％放射化学纯度(n＝3)的68Ga-NeoBOMB1。68Ga-ProBOMB1和68Ga-NeoBOMB1的LogD7.4值分别是-2.34±0.05和-0.88±0.02(n＝3)。
1.2.2结合亲和力和激动剂/拮抗剂表征
在PC-3细胞中测量[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)、Ga-ProBOMB1、以及Ga-NeoBOMB1对GRPR的结合亲和力(图8)。化合物成功地以剂量依赖性方式取代[125I-Tyr4]蛙皮素的结合。[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)、Ga-ProBOMB1和Ga-NeoBOMB1的Ki值分别是10.7±1.06nM、3.97±0.76nM和1.71±0.28nM。化合物之间的结合亲和力的差异是统计学显著的(p＜0.05)。
测量Ga-ProBOMB1的PC-3细胞的细胞内钙释放(图2和图9)。与用于缓冲液对照的18.3±5.4RFU相比，蛙皮素(5和50nM)和ATP(50nM)诱导的钙释放对应于535±52.0RFU、549±58.7RFU、511±45.5RFU。差异是统计学显著的(p＜0.001)。对于[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)(5和50nM)，观察到22.3±16.8RFU和42.0±20.4RFU，而对于Ga-ProBOMB1(5和50nM)观察到22.3±14.4RFU和16.0±3.7RFU。与缓冲液对照相比的差异不是统计学显著的。
1.2.3 PET成像
生物分布和稳定性。代表性最大强度投影PET/CT图像(1和2h p.i.)显示于图3中。68Ga-ProBOMB1和68Ga-NeoBOMB1使得能够清楚地显现PC-3肿瘤异种移植物。68Ga-NeoBOMB1经由肝胆和肾通路两者被排泄，而68Ga-ProBOMB1主要通过肾通路被清除。对于68Ga-ProBOMB1，在膀胱中观察到最高活性，随后是肿瘤。对于68Ga-NeoBOMB1，在肿瘤、肝脏、胰腺、肠、以及膀胱中观察到活性。与68Ga-NeoBOMB1相比，68Ga-ProBOMB1的更快的清除导致更高的对比度图像。[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射使肿瘤中68Ga-ProBOMB1的平均摄取减少62％。
对于生物分布，比较了68Ga-NeoBOMB1和68Ga-ProBOMB1的选定的器官的摄取(％ID/g)(图4)。注射后内三十分钟，68Ga-ProBOMB1(4.62±2.13)的PC-3肿瘤摄取低于68Ga-NeoBOMB1(9.60±0.99)(p＜0.001)。68Ga-ProBOMB1的肿瘤摄取在60分钟时是8.17±2.13并且在120min时是8.31±3.88，并且68Ga-NeoBOMB1的肿瘤摄取在60min时是9.83±1.48并且在120min时是12.1±3.72(没有显著差异)。在所有时间点，68Ga-ProBOMB1的血液、肝脏、胰腺和肾脏的摄取低于68Ga-NeoBOMB1的血液、肝脏、胰腺和肾脏的摄取(p＜0.05)。具体地，与68Ga-NeoBOMB1(对应地：95.7±12.7、122±28.4、139±26.8)相比，68Ga-ProBOMB1(对应地：10.4±3.79、4.68±1.26、1.55±0.49)在30、60、以及120min处的胰腺摄取明显更低。在60min和120min处，在68Ga-ProBOMB1相比于68Ga-NeoBOMB1中，仅肌肉摄取明显更低(p＜0.01)。除了在60min处的精囊之外，对于所有其他收集的器官(表6和表7)，68Ga-ProBOMB1比68Ga-NeoBOMB1存在更少的吸收，尽管这不总是统计学显著的。当与[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)(图5)共注射时，68Ga-ProBOMB1在60min处的肿瘤摄取明显降低至3.12±1.68(p＜0.01)。68Ga-NeoBOMB1(6.01±2.89pmol)和68Ga-ProBOMB1(20.24±12.9pmol)的注射的放射性标记的肽质量是不同的(p＜0.001)，但是在30和60min具有重叠范围。
在注射后5分钟在血浆中测量68Ga-ProBOMB1的稳定性。根据HPLC结果(图6)，68Ga-ProBOMB1(tR＝8.84min)是96.3±2.7％完整。在tR＝2.72min观察到次要代谢物峰。
1.2.4剂量测定
基于从生物分布数据得到的动力学曲线(图10和图11)，小鼠中的吸收剂量示于图7和表8中。接受来自68Ga-ProBOMB1的最高剂量的器官是膀胱(10.00mGy/MBq)。除了膀胱之外，所有其他器官接受不到1mGy/MBq。在大多数器官(包括胰腺(8.00mGy/MBq)、肾脏(3.29mGy/MBq)、大肠和小肠(3.24和3.15mGy/MBq))中观察到更高剂量的68Ga-NeoBOMB1。
还计算平均成人男性的估计吸收全身剂量(表5)。与小鼠模型一致，在除了膀胱之外的所有器官中，68Ga-NeoBOMB1比68Ga-ProBOMB1获得更高的剂量(5.69×10-2对比6.59×10-2mGy/MBq)。值得注意的是，预期胰腺对于68Ga-NeoBOMB1接收2.63×10-1mGy/MBq，而对于68Ga-ProBOMB1接收1.44×10-2mGy/MBq。预期肾对于68Ga-NeoBOMB1接收1.69×10-2mGy/MBq,而对比68Ga-ProBOMB1接收4.32×10-3mGy/MBq。
ProBOMB1和非放射性Ga-ProBOMB1分别以1.1和67％的产率获得。GRPR的Ga-ProBOMB1的Ki值是3.97±0.76nM。Ga-ProBOMB1在修饰后保留拮抗剂特性。以48.2％±10.9％衰变校正的放射化学产率获得具有121％±46.9GBq/μmol摩尔活性和>95％放射化学纯度的68Ga-ProBOMB1。成像/生物分布研究显示68Ga-ProBOMB1的排泄主要通过肾途径。在注射后1h(p.i.)，PC-3肿瘤异种移植物被清楚地描绘在PET图像中，具有优异的对比度。基于1h p.i.的生物分布数据，68Ga-ProBOMB1的肿瘤摄取是每克8.17±2.57％注射剂量(％ID/g)，并且68Ga-NeoBOMB1是9.83±1.48％ID/g。这对应于68Ga-ProBOMB1的肿瘤与血液以及肿瘤与肌肉摄取比率为20.6±6.79和106±57.7，并且68Ga-NeoBOMB1的肿瘤与血液以及肿瘤与肌肉摄取比率为8.38±0.78和39.0±12.6。用[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)阻断使肿瘤中68Ga-ProBOMB1的平均摄取显著降低62％。与68Ga-NeoBOMB1相比，68Ga-ProBOMB1在膀胱以外的所有器官中的总吸收剂量更低。
我们报道了一种新颖的BBN拮抗剂、68Ga-ProBOMB1(68Ga-DOTA-pABzA-DIG-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ-Pro-NH2)的合成和生物学评估，基于先前报道的RC-3950-II(D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ-Tac-NH2；Tac：4-噻唑烷羧酸；图1)的序列。
表5：用OLINDA软件计算的成年人男性中不同器官的估计吸收剂量。
表6：在选定的时间点，携带PC-3异种移植物的小鼠中68Ga-NeoBOMB1的生物分布和肿瘤与器官的对比。
表7：在选定的时间点，携带PC-3异种移植物的小鼠中68Ga-ProBOMB1的生物分布和肿瘤与器官的对比。
*小鼠接受100μg的[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射。
表8：用OLINDA软件计算的小鼠中不同器官的吸收剂量。
1.3讨论
由于GRPR受体在癌症中的过表达，开发靶向GRPR的放射性药物一直受到关注。乳腺癌中的雌激素受体阳性与过表达密切相关(29)，并且组群研究已经显示GRPR拮抗剂在检测患者中的原发性和转移性病变中有效(12,30)。有大量文献支持GRPR放射性药物用于前列腺癌患者(6,9,31)。由于肿瘤异质性，已经假定GRPR放射治疗诊断学可以补足前列腺膜特异性抗原(PSMA)试剂以改善前列腺癌管理(32,33)。
基于RC-3950-II、[Leu13ψAA14]BBNBBN衍生物的序列，合成68Ga-ProBOMB1(17)。我们用Pro14替换最后的氨基酸Tac14，因为脯氨酸在我们的实验室中容易获得并且显示出良好的结构同源性(图1)。与天然BBN序列相比，RC-3950-II具有增强结合效力的D-Phe6取代(34)，并且存在于其他拮抗剂如RM2(15)和NeoBOMB1(13,35)中。将放射性金属/螯合剂络合物(68Ga-DOTA)附加在GRPR靶向序列的N末端处并且通过pABzA-DIG接头(与68Ga-NeoBOMB1的模块设计平行的模块设计)分开。最近，Nock等人呈现四个前列腺癌患者中的首次人体研究(13)。68Ga-NeoBOMB1是良好耐受的并且生成高对比度PET图像。示踪剂成功地定位于原发性前列腺肿瘤和远端转移位点(淋巴结、肝脏和骨)。作者正在探索177Lu标记的NeoBOMB1用于肽受体放射性核素治疗的用途。
GRPR的Ga-ProBOMB1的Ki值(3.97±0.76nM)比Ga-NeoBOMB1高约两倍。它还高于RC-3950-II的报告值(0.078nM)；然而，使用Swiss3T3细胞确定后一值(17)。我们继续使用钙流出测定研究Ga-ProBOMB1的激动剂/拮抗剂特性(图2)。虽然与缓冲液对照(18.3±5.4RFU)相比，BBN和ATP显著诱导细胞内钙释放(>500RFU)，但是Ga-ProBOMB1充当拮抗剂并且不显著诱导钙释放(16.0±3.7RFU)。对于GRPR，这种特性对于在人类中的耐受性是重要的。此外，对于生长抑等选定的肽-受体系统，存在有利于使用拮抗剂而不是激动剂以用于肿瘤靶向的范式变换(36)。
PET成像证明68Ga-ProBOMB1和68Ga-NeoBOMB1能够检测表达GRPR的PC-3前列腺癌异种移植物(图3)。68Ga-ProBOMB1通过肾通路快速清除以在1h p.i(注射后)下产生高对比度图像。我们注意到，对于68Ga-ProBOMB1，肿瘤摄取在2h p.i.时被保留，连同背景活性进一步降低。这表明在不损害灵敏度或对比度的情况下，最佳成像窗口可以延伸超过1h时间点。用[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)成功阻断肿瘤来确认靶向特异性。
我们的生物分布数据与PET成像研究一致(图4和图5)。肿瘤中68Ga-ProBOMB1的摄取(％ID/g)从30min处的4.62±2.13增加到2h处的8.31±3.88。类似地，肿瘤中68Ga-NeoBOMB1的摄取从30min处的9.60±0.99增加到2h处的12.1±3.72。68Ga-ProBOMB1示出比68Ga-NeoBOMB1更慢的肿瘤靶向和积累，但从血液中更快的清除(2h处0.13±0.01对比0.45±0.10)。随后，对于68Ga-ProBOMB1观察到更好的对比率。在1h p.i.，肿瘤与血液、肿瘤与肌肉、肿瘤与肾、以及肿瘤与肝脏的对比率分别是20.6±6.79对比8.38±0.78、106±57.7对比39.0±12.6、6.25±2.33对比1.66±0.26、以及7.33±2.97对比0.08±0.03。68Ga-ProBOMB1在肿瘤异种移植物中的稍微较低的吸收可以通过其对GRPR的较低结合亲和力来解释，而较好的对比可以归因于亲水性的差异。有趣地，我们观察到与68Ga-NeoBOMB1(在1和2小时处123±28.4％ID/g和139±26.8％ID/g)相比，68Ga-ProBOMB1(在1和2小时处4.68±1.26和1.55±0.49％ID/g)的胰腺摄取显著更低。除了在我们的研究中注意到的更高的胰腺摄取之外，68Ga-NeoBOMB1所获得的结果与Dalm等人所呈现的那些是可比较的(35)。68Ga-NeoBOMB1的高胰腺摄取可能潜在地归因于摩尔活性和/或小鼠品系的差异。Dalm等人注射250pmol的68Ga-NeoBOMB1用于生物分布研究，并且在携带PC-3肿瘤的裸鼠中，肿瘤和胰腺中的摄取分别是约10％ID/g和15％ID/g(35)。从相同的论文中，当针对177Lu-NeoBOMB1(200对比10pmol)注射更大质量的肽时，胰腺摄取减少。
基于BBN的放射性药物的一般限制是它们的代谢稳定性，因为BBN易受中性内肽酶的酶切割影响(37,38)。68Ga-ProBOMB1在血浆中在5min p.i.处稳定>95％。虽然观察到较小的亲水性代谢物峰，但在本研究中没有探询它的一致性。化合物的稳定性对于翻译或对于作为放射治疗剂的重新定位是有前景的。DOTA螯合剂可以与治疗性三价放射性药物(像90Y或177Lu)形成稳定的络合物，以产生治疗诊断学对。
计算小鼠的剂量测定并且外推至成年男性。当与68Ga-NeoBOMB1相比时，68Ga-ProBOMB1的吸收剂量在在小鼠中除了膀胱之外的所有器官中均较低(9.33与10.00mGy/MBq)。在68Ga-ProBOMB1的情况下，小鼠接受肾和胰腺估计吸收剂量的约六分之一和十分之一。对于人类模型，对于68Ga-ProBOMB1也获得了更低的剂量。因此，预测平均成年男性分别接受肾和胰腺约四分之一和二十分之一的吸收剂量。
1.4结论。我们基于[Leu13ψAA14]BBN家族合成了一种新颖的GRPR成像剂68Ga-ProBOMB1。放射性药物显示对GRPR的纳摩尔亲和力和体内高稳定性。68Ga-ProBOMB1能够在前列腺癌模型中产生具有良好肿瘤摄取的高对比度PET图像。与68Ga-NeoBOMB1相比，68Ga-ProBOMB1具有更好的剂量测定曲线(增强的对比度和更低的全身吸收剂量)。
实施例2：ProBOMB2
2.1材料和方法
2.1.1方法和方法的总体概述。通过固相肽合成来合成ProBOMB2(DOTA-Pip-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2)。聚氨基羧化物螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10四乙酸(DOTA)偶联至N末端并且通过4-氨基-(1-羧甲基)哌啶(Pip)接头与GRPR靶向序列分离。使用基于细胞的竞争测定来确定对GRPR的结合亲和力，而使用钙流出测定来确定激动剂/拮抗剂特性。用68GaCl3放射性标记ProBOMB2。在携带PC-3前列腺癌异种移植物的雄性免疫功能不全小鼠中进行PET成像和生物分布研究。阻断实验用[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射进行。
2.1.2一般方法。除了Fmoc-Leu-ψ(CH2N)-Tac-OH(由我们的实验室合成)之外，所有试剂和溶剂购自商业来源并且无需进一步纯化而使用。[D-Phe6，Leu-NHEt13，des-Met14]蛙皮素(6-14)和蛙皮素分别购自Bachem和Anaspec。在AAPPTec Endevaor 90肽合成仪上合成其他肽。在Agilent 1260infinity系统(1200型四元泵，1200型UV吸光度检测器，设定在220nm，Bioscan NaI闪烁检测器)上进行高效液相色谱(HPLC)。所使用的HPLC柱是来自Phenomenex的半制备柱(Luna C18，5μ，250×10mm)和分析柱(Luna，C18，5μ，250×4.6mm)。使用具有ESI离子源的AB SCIEX 4000QTRAP质谱仪进行质量分析。将68Ga从iThemba Labs发生器洗脱并且根据先前公开的程序使用来自Eichrom Technologies LLC的DGA树脂柱进行纯化(24)。使用Capintec CRC-25R/W剂量校准器测量68Ga标记的肽的放射性，并且使用Perkin Elmer Wizard2 2480γ计数器对从生物分布研究中收集的组织中的放射性进行计数。
2.1.3化学和放射性标记。用于放射性标记前体和非放射性标准品的合成程序如下所示。将纯化的68GaCl3(289-589MBq，在0.6mL水中)添加到含有ProBOMB2的0.6mL HEPES缓冲液(2M，pH 5.3)中。将混合物通过微波炉(Danby DMW7700WDB；功率设定2；1min)进行加热。使用HPLC纯化来从未标记的前体(半制备柱)中分离68Ga标记的产物。
2.1.4Fmoc-Leu-ψ(CH2N)-Tac-OH的合成。将50mL二氯甲烷中的Fmoc-亮氨醇(1.1g，3.24mmol)与Dess-Martin高碘烷(2.7g，6.36mmol)在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，之后添加己烷(70mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)并且在过滤之前搅拌15分钟。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(3x50mL)、水(3x50mL)和盐水(3x50mL)洗涤。收集有机层并且经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中蒸发以获得粗制的结晶化合物。将分离的固体与L-脯氨酸(410mg，3.56mmol)一起溶解于36mL二氯乙烷中，并且将混合物在室温下搅拌48h。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.1mmol)添加到混合物中并且进一步搅拌16h。然后将溶液在真空中浓缩并且添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(1:1，50mL)，并且将混合物搅拌10min。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3x50mL)、水(3x50mL)和盐水(3x50mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩之前用MgSO4干燥，以得到黄色粗固体。将粗材料使用HPLC(Phenomenex Gemini Prep柱，在水中38％乙腈和0.1％TFA，流速30mL/min)进行纯化。保留时间：9.8min。收集产物峰并且冻干以获得呈白色粉末的产物(产率：436mg，31％)。ESI-MS：对于Fmoc-LeuψTacC26H32N2O4，[M+H]+，计算值为437.2；实测值为437.3。
2.1.5 ProBOMB2的合成。使用基于Fmoc的方法在固相上合成ProBOMB2。用在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的20％哌啶处理Rink酰胺-MBHA树脂(0.1mmol)以去除Fmoc保护基团。将用HATU(3eq)、HOAt(3eq)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA，6eq)预活化的Fmoc-Leu-ψ(CH2N)-Pro-OH(以下示出)偶联至树脂。在去除Fmoc保护基之后，将Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH(用HATU(3eq)、HOAt(3eq)以及DIEA(6eq)预活化)、Fmoc-保护的Pip接头(用HATU(3eq)和DIEA(6eq)预活化)、以及DOTA(用HATU(3eq)和DIEA(6eq)预活化)依次偶联至树脂。在室温下，用92.5％三氟乙酸(TFA)、2.5％三异丙基硅烷(TIS)、2.5％水、2.5％2,2’-(乙二氧基)二乙硫醇(DODT)的混合物将肽脱保护并且在4小时内从树脂上切割。过滤后，通过添加冷二乙醚沉淀肽，通过离心收集，并且通过HPLC(半制备柱；在水中的20％乙腈和0.1％TFA，流速：4.5mL/min)进行纯化。分离的产率是2.4％。保留时间：16.8min。ESI-MS：对于C75H112N20O17Ga ProBOMB2，[M+2H]+计算值为1567.8；实测值为1567.4。
2.1.6非放射性标准物的合成。将在450μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的ProBOMB2(1.8mg，1.15μmol)和GaCl3(0.2M，28.5μL，5.75μmol)在80℃下孵育30min，并且通过HPLC使用半制备柱(在水中20％乙腈和0.1％TFA；流速：4.5mL/min)进行纯化。分离的产率是88％。保留时间：12.1min。ESI-MS：对于Ga-ProBOMB2 C75H110N20O19Ga，[M+H]+计算值为1631.7；实测值为1631.9。将在450μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH 4.2)中的ProBOMB2(1.36mg，0.869μmol)和LuCl3(0.2M，21.7μL，4.3455μmol)在80℃下孵育30min，并且通过HPLC使用半制备柱(在水中21％乙腈和0.1％TFA；流速：4.5mL/min)进行纯化。分离的产率是86％。保留时间：8.6min。ESI-MS：对于Lu-ProBOMB2C75H110N20O17Lu，[M+H]+计算值为1738.7；实测值为1738.7。
2.1.7细胞培养。将人PC-3前列腺腺癌和鼠Swiss 3T3成纤维细胞系分别在湿润的孵育箱(5％CO2；37℃)中在F-12K培养基和RPMI培养基(Life Technologies)中培养并且维持，并且补充有20％胎牛血清、100I.U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(生命技术公司)。
2.1.8竞争结合测定。体外竞争结合测定是从先前公开的程序修改的(25)。在进行实验18-24h之前，将PC-3细胞以2×105个细胞/孔接种在24孔聚-D-赖氨酸板中。用400μL的反应培养基替换生长培养基。将细胞在37℃下孵育30-60分钟。将50μL递减浓度(10μM至1pM)和50μL 0.011nM[125I-Tyr4]蛙皮素的非放射性肽添加到孔中。。将细胞在27℃下在适度搅拌下孵育1小时，用冰冷的PBS洗涤三次，通过胰蛋白酶消化收获，并且在γ计数器上测量活性。用GraphPad Prism 7使用非线性回归(用于竞争测定的一个结合位点模型)分析数据。
2.1.9动物模型。动物实验由哥伦比亚大学的动物伦理委员会批准。将从内部集落获得的雄性NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)小鼠皮下接种5×106个PC-3细胞(100μL；1:1PBS/基质胶)，并且使肿瘤生长3周。
2.1.10 PET/CT成像。在有或没有100μg[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的情况下，将携带PC-3肿瘤的小鼠经静脉注射放射性示踪剂(4.18±0.68MBq)进行i.v.麻醉(在O2中的2.5％异氟烷)。用加热垫维持体温对小鼠进行镇静和扫描(Siemens InveonmicroPET/CT)。在注射(p.i.)放射性示踪剂后1或2小时获得CT扫描(80kV；500μA；3个床位置；34％重叠；220°连续旋转)，随后获得10min静态PET。PET数据是以列表模式获取的，使用3维有序子集期望最大化(2次迭代)重建，随后用基于CT的衰减校正的快速最大值先验算法(18次迭代)重建。使用Inveon Research Workplace软件(Siemens Healthineers)分析图像。
2.1.11生物分布。在有或没有100μg[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的情况下，将携带PC-3肿瘤的小鼠经静脉注射放射性示踪剂(1.47±1.17MBq)进行麻醉(在O2中的2.5％异氟烷)。在1h和2hp.i，通过吸入CO2处死小鼠。通过心脏穿刺收集血液。收获器官/组织，用PBS冲洗，吸干，并且称重。通过γ计数器测定组织中的活性，并且表示为每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)。
2.1.12体内稳定性。将68Ga-ProBOMB2(5.9±0.3MBq)静脉内注射到两只雄性NSG小鼠中。在5min和15min摄取期后，在每个时间点使两只小鼠镇静/安乐死，并且收集血液。用乙腈从全血提取血浆，涡旋，并且分离上清液。用放射性HPLC(在水中的21％乙腈和0.1％TFA)分析血浆；流速：2.0mL/min。68Ga-ProBOMB2的保留时间：9.3min。
2.2结果
2.2.1化学和放射性标记。以30％的产率获得非天然氨基酸Fmoc-Leu-ψ(CH2N)-Pro-OH。以2.4％的产率获得放射性标记前体ProBOMB2。分别以88％和86％产率获得非放射性标准品Ga-ProBOMB2和Lu-ProBOMB2。以48.2±0.3％衰减校正的分离产率和96％放射化学纯度获得68Ga-ProBOMB2。
2.2.2结合亲和力。在PC-3和Swiss 3T3细胞中分别测量Ga-ProBOMB2和Lu-ProBOMB2对人和鼠GRPR的结合亲和力(图15和图16)。化合物成功地以剂量依赖性方式取代[125I-Tyr4]蛙皮素的结合。对于人和鼠GRPR受体，Ga-ProBOMB2的Ki值分别是4.58±0.67nM和3.97±0.76nM。对于人和鼠GRPR受体，Lu-ProBOMB2的Ki值分别是7.29±1.73nM和7.91±2.60nM。
2.2.3 PET成像、生物分布和稳定性
代表性最大强度投影PET/CT图像(1h、1h阻断和2h p.i.)示于图12中。68Ga-ProBOMB2使得能够清楚地显现PC-3肿瘤异种移植物。68Ga-ProBOMB2主要通过肾通路被清除。[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射使肿瘤中68Ga-ProBOMB2的平均摄取减少65％。
将68Ga-ProBOMB2在1h p.i.和2h p.i.时选定的器官的生物分布、摄取(％ID/g)进行了比较(图13；表9)。
在5min和15min p.i下在血浆中测量68Ga-ProBOMB2的稳定性。根据HPLC结果(图14)，68Ga-ProBOMB2(tR＝9.35min)是89％完整。在tR＝2.72min观察到次要代谢物峰。
表9.在选定的时间点，在携带PC-3异种移植物的小鼠中，68Ga-ProBOMB2的生物分布和肿瘤与器官的对比。
*小鼠接受100μg的[D-Phe6、Leu-NHEt13、des-Met14]蛙皮素(6-14)的共注射。
未内联引用的参考文献列表
1.Roesler R,Schwartsmann G.Gastrin-releasing peptide receptors in thecentral nervous system:Role in brain function and as a drug target.FrontEndocrinol(Lausanne).2012；3:159.
2.Bitar KN,Zhu XX.Expression of bombesin-receptor subtypes and theirdifferential regulation of colonic smooth muscle contraction.Gastroenterology.1993；105:1672-1680.
3.Weber HC.Regulation and signaling of human bombesin receptors andtheir biological effects.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2009；16:66-71.
4.Jensen RT,Battey JF,Spindel ER,Benya R V.International Union ofPharmacology.LXVIII.Mammalian Bombesin Receptors:Nomenclature,Distribution,Pharmacology,Signaling,and Functions in Normal and Disease States.PharmacolRev.2008；60:1-42.
5.Cornelio DB,Roesler R,Schwartsmann G.Gastrin-releasing peptidereceptor as a molecular target in experimental anticancer therapy.AnnOncol.2007；18:1457-1466.
6.Maina T,Nock BA,Kulkarni H,Singh A,Baum RP.Theranostic Prospects ofGastrin-Releasing Peptide Receptor–Radioantagonists in Oncology.PETClin.2017；12:297-309.
7.Lin KS,Luu A,Baidoo KE,et al.A new high affinity technetiumanalogue of bombesin containing DTPA as a pharmacokinetic modifier.In:Bioconjugate Chemistry.Vol 15.American Chemical Society；2004:1416-1423.
8.Inkster J,Lin KS,Ait-Mohand S,et al.2-Fluoropyridine prostheticcompounds for the18F labeling of bombesin analogues.Bioorganic Med ChemLett.2013；23:3920-3926.
9.Mansi R,Minamimoto R,
H,Iagaru AH.Bombesin-Targeted PET ofProstate Cancer.J Nucl Med.2016；57:67S-72S.
10.Bodei L,Ferrari M,Nunn A,et al.177Lu-AMBA Bombesin analogue inhormone refractory prostate cancer patients:a phase I escalation study withsingle-cycle administrations.In:JOINT EANM-EORTC Symposium.；2007.
11.Sah BR,Burger IA,Schibli R,et al.Dosimetry and First ClinicalEvaluation of the New 18F-Radiolabeled Bombesin Analogue BAY 864367 inPatients with Prostate Cancer.J Nucl Med.2015；56:372-378.
12.Zang J,Mao F,Wang H,et al.68Ga-NOTA-RM26 PET/CT in the Evaluationof Breast Cancer:A Pilot Prospective Study.Clin Nucl Med.2018；43:663-669.
13.Nock BA,Kaloudi A,Lymperis E,et al.Theranostic Perspectives inProstate Cancer with the Gastrin-Releasing Peptide Receptor AntagonistNeoBOMB1:Preclinical and First Clinical Results.J Nucl Med.2017；58:75-80.
14.Maina T,Bergsma H,Kulkarni HR,et al.Preclinical and first clinicalexperience with the gastrin-releasing peptide receptor-antagonist[68Ga]SB3and PET/CT.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2016；43:964-973.
15.Kahkonen E,Jambor I,Kemppainen J,et al.In vivo imaging of prostatecancer using[68Ga]-labeled bombesin analog BAY86-7548.Clin Cancer Res.2013；19:5434-5443.
16.Wieser G,Mansi R,Grosu AL,et al.Positron emission tomography(PET)imaging of prostate cancer with a gastrin releasing peptide receptorantagonist-from mice to men.Theranostics.2014；4:412-419.
17.Coy DH,Heinz-Erian P,Jiang NY,et al.Probing peptide backbonefunction in bombesin.A reduced peptide bond analogue with potent and specificreceptor antagonist activity.J Biol Chem.1988；263:5056-5060.
18.Reile H,Cai RZ,Armatis P,Schally A V.New antagonists of bombesin/gastrin-releasing peptide with C-terminal Leu(CH2N)Tac-NH2.Int J Oncol.1995；7:749-754.
19.Bajo AM,Schally A V,Krupa M,Hebert F,Groot K,Szepeshazi K.Bombesinantagonists inhibit growth of MDA-MB-435 estrogen-independent breast cancersand decrease the expression of the ErbB-2/HER-2 oncoprotein and c-jun and c-fos oncogenes.Proc Natl Acad Sci U S A.2002；99:3836-3841.
20.Koppán M,Halmos G,Arencibia JM,Lamharzi N,Schally A V.Bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists RC-3095 and RC-3940-II inhibit tumorgrowth and decrease the levels and mRNA expression of epidermal growth factorreceptors in H-69 small cell lung carcinoma.Cancer.1998；83:1335-1343.
21.Shirahige Y,Cai RZ,Szepeshazi K,et al.Inhibitory effect ofbombesin/gastrin-releasing peptide(GRP)antagonists RC-3950-II and RC-3095onMCF-7 MIII human breast cancer xenografts in nude mice.BiomedPharmacother.1994；48:465-472.
22.Cai RZ,Qin Y,Ertl T,Schally A V.New pseudononapeptide bombesinantagonists with C-terminal Leu-psi(CH2N)Tac-NH2 show high binding affinityto bombesin/GRP receptors on CFPAC-1 human pancreatic cancer cells.Int JOncol.1995；6:1165-1172.
23.Jungwirth A,Pinski J,Galvan G,et al.Inhibition of growth ofandrogen-independent DU-145 prostate cancer in vivo by luteinising hormone-releasing hormone antagonist cetrorelix and bombesin antagonists RC-3940-IIand RC-3950-II.Eur J Cancer Part A.1997；33:1141-1148.
24.Lin KS,Pan J,Amouroux G,et al.In vivo radioimaging of bradykininreceptor B1,a widely overexpressed molecule in human cancer.Cancer Res.2015；75:387-393.
25.Pourghiasian M,Liu Z,Pan J,et al.18F-AmBF3-MJ9:A novelradiofluorinated bombesin derivative for prostate cancer imaging.BioorganicMed Chem.2015；23:1500-1506.
26.Amouroux G,Pan J,Jenni S,et al.Imaging Bradykinin B1 Receptor with68Ga-Labeled[des-Arg10]Kallidin Derivatives:Effect of the Linker onBiodistribution and Tumor Uptake.Mol Pharm.2015；12:2879-2888.
27.Stabin MG,Sparks RB,Crowe E.OLINDA/EXM:the second-generationpersonal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine.JNucl Med.2005；46:1023-7.
28.Keenan MA,Stabin MG,Segars WP,Fernald MJ.RADAR Realistic AnimalModel Series for Dose Assessment.J Nucl Med.2010；51:471-476.
29.Morgat C,MacGrogan G,Brouste V,et al.Expression of Gastrin-Releasing Peptide Receptor in Breast Cancer and Its Association withPathologic,Biologic,and Clinical Parameters:A Study of 1,432 Primary Tumors.JNucl Med.2017；58:1401-1407.
30.Stoykow C,Erbes T,Maecke HR,et al.Gastrin-releasing PeptideReceptor Imaging in Breast Cancer Using the Receptor Antagonist(68)Ga-RM2 AndPET.Theranostics.2016；6:1641-50.
31.Sonni I,Baratto L,Iagaru A.Imaging of Prostate Cancer UsingGallium-68–Labeled Bombesin.PET Clin.2017；12:159-171.
32.Eder M,
M,Bauder-Wüst U,Haberkorn U,Eisenhut M,KopkaK.Preclinical evaluation of a bispecific low-molecular heterodimer targetingboth PSMA and GRPR for improved PET imaging and therapy of prostatecancer.Prostate.2014；74:659-668.
33.Minamimoto R,Hancock S,Schneider B,et al.Pilot Comparison of 68Ga-RM2 PET and 68Ga-PSMA-11 PET in Patients with Biochemically RecurrentProstate Cancer.J Nucl Med.2016；57:557-562.
34.Lin JT,Coy DH,Mantey SA,Jensen RT.Comparison of the peptidestructural requirements for high affinity interaction with bombesinreceptors.Eur J Pharmacol.1995；294:55-69.
35.Dalm SU,Bakker IL,de Blois E,et al.68 Ga/177 Lu-NeoBOMB1,a NovelRadiolabeled GRPR Antagonist for Theranostic Use in Oncology.J Nucl Med.2017；58:293-299.
36.Fani M,Maecke HR,Okarvi SM.Radiolabeled peptides:Valuable toolsfor the detection and treatment of cancer.Theranostics.2012；2:481-501.
37.Richter S,Wuest M,Bergman CN,Krieger S,Rogers BE,WuestF.Metabolically Stabilized 68Ga-NOTA-Bombesin for PET Imaging of ProstateCancer and Influence of Protease Inhibitor Phosphoramidon.Mol Pharm.2016；13:1347-1357.
38.Nock BA,Maina T,Krenning EP,de Jong M.“To Serve and Protect”:Enzyme Inhibitors as Radiopeptide Escorts Promote Tumor Targeting.J NuclMed.2014；55:121-127.
39.Gonzalez N,Nakagawa T,Mantey SA,et al.Molecular basis for theselectivity of the mammalian bombesin peptide,neuromedin B,for its receptor.JPharmacol Exp Ther.2009；331(1):265-276.
40.Dalm SU,Schrijver WA,Sieuwerts AM,et al.Prospects of Targeting theGastrin Releasing Peptide Receptor and Somatostatin Receptor 2 for NuclearImaging and Therapy in Metastatic Breast Cancer.PLoS One.2017；12(1):e0170536.
41 Guo M,Qu X,Qin XQ.Bombesin-like peptides and their receptors:recent findings in pharmacology and physiology.Curr Opin Endocrinol DiabetesObes.2015；22(1):3-8.
42.Ischia J,Patel O,Bolton D,Shulkes A,Baldwin GS.Expression andfunction of gastrin-releasing peptide(GRP)in normal and cancerous urologicaltissues.BJU Int.2014；113 Suppl 2:40-47.
43.Ramos-Alvarez et al.Peptide 2015；72:128-144。
Claims (27)
1.一种式Ia的化合物：
RX-L-Xaa1-Gln-Trp-Ala-Val-Xaa2-His-Xaa3-ψ-Xaa4-NH2
(Ia)
其中，
RX包含放射性核素螯合剂或含三氟硼酸盐的辅基；
L是接头；
Xaa1是D-Phe、Cpa(4-氯苯基丙氨酸)、D-Cpa、Tpi(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4b]吲哚-3-甲酸)、D-Tpi、Nal(萘基丙氨酸)、或D-Nal；
Xaa2是Gly、N-甲基-Gly、或D-Ala；
Xaa3是Leu、Pro、D-Pro、或Phe；
Xaa4是Pro、Phe、Tac(噻唑烷-4-甲酸)、Nle(正亮氨酸)、4-氧杂-L-Pro(噁唑烷-4-甲酸)；并且
ψ表示Xaa3与Xaa4之间的减少的肽键，其中，当Xaa4是Pro、Tac或4-氧杂-L-Pro时ψ是
或当Xaa4是Phe或Nle时ψ是-CH2N(R)-，其中，R是H或C1-C5直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，RX包含放射性核素螯合剂。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述放射性核素螯合剂选自由以下组成的组：DOTA和衍生物；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及可选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3,2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；可选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的sarcophagine和sarcophagine衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；H2-macropa或其衍生物；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5dedpa、以及其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；H6phospa；三硫醇螯合物；巯基乙酰基；肼基烟酰胺；二巯基琥珀酸；1,2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙基酯；亚甲基二膦酸酯；六甲基丙烯胺肟；以及六(甲氧基异丁基异腈)。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述放射性核素螯合剂选自DOTA和DOTA衍生物。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，RX还包含放射性金属、放射性核素结合金属或含放射性核素结合金属的辅基，并且其中，所述放射性金属、所述放射性核素结合金属或所述含放射性核素结合金属的辅基与所述放射性核素-螯合剂络合物螯合。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述放射性金属、所述放射性核素结合金属或所述含放射性核素结合金属的辅基是：68Ga、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、72As、77As、211At、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn、94mTc、99mTc、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、或[18F]AlF。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述放射性金属、所述放射性核素结合金属或所述含放射性核素结合金属的辅基是：68Ga、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、111In、44Sc、86Y、177Lu、90Y、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、225Ac、213Bi、或212Bi。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，RX包含一个或多于一个含三氟硼酸盐的辅基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，RX包含一个或多于一个R1R2BF3基团，其中：
每个R1独立地是
其中，每个R3独立地是不存在的、
并且
每个R2BF3独立地是：
10.根据权利要求8所述的化合物，其中，RX包含一个或多于一个R1R2BF3，其中：
每个R1独立地是
其中，每个R3独立地是不存在的、
并且
每个R2BF3独立地是：
11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中，所述Rx包含单个R1R2BF3基团。
12.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中，所述Rx包含两个R1R2BF3基团。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的化合物，其中，所述含三氟硼酸盐的辅基包含18F。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，所述接头是肽接头(Xaa5)1-4，其中，每个Xaa5独立地是蛋白源性氨基酸残基或非蛋白源性氨基酸残基。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，所述接头是肽接头(Xaa5)1-4，其中，每个Xaa5独立地是蛋白源性氨基酸残基或非蛋白源性氨基酸残基，其中，每个肽主链氨基基团独立地可选地被甲基化，并且其中，每个非蛋白源性氨基酸残基独立地选自由以下组成的组：蛋白源性氨基酸的D-氨基酸、Nε,Nε,Nε-三甲基-赖氨酸、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸(Orn)、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)、β-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、2-氨基辛酸、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aad)、磺基丙胺酸、透明质酸、对氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、NH2(CH2)2O(CH2)2C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]2C(O)OH(dPEG2)、NH2(CH2)2[O(CH2)2]3C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]4C(O)OH、NH2(CH2)2[O(CH2)2]5C(O)OH、以及NH2(CH2)2[O(CH2)2]6C(O)OH。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，所述接头是对-氨基甲基苯胺-二甘醇酸(pABzA-DIG)、4-氨基-(1-羧甲基)哌啶(Pip)、9-氨基-4,7-二氧杂壬酸(dPEG2)、或4-(2-氨乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述接头是pABzA-DIG或Pip。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中，Xaa1是D-Phe。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，Xaa2是Gly。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中，Xaa3是Leu。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，Xaa4是Pro、Tac、或4-氧杂-L-Pro。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，Xaa4是Pro。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中，Xaa1是D-Phe，Xaa2是Gly，Xaa3是Leu，并且Xaa4是Pro。
24.一种化合物，所述化合物具有以下化学结构或其盐或溶剂化物，可选地与放射性核素X螯合：
25.一种化合物，所述化合物具有以下化学结构或其盐或溶剂化物，可选地与放射性核素X螯合：
26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中，X是：68Ga、64Cu、67Cu、67Ga、111In、177Lu、90Y、或225Ac。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中，X是68Ga或177Lu。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862760857P | 2018-11-13 | 2018-11-13 | |
| US62/760,857 | 2018-11-13 | ||
| PCT/CA2019/051620 WO2021068051A1 (en) | 2018-11-13 | 2019-11-13 | Radiolabeled bombesin-derived compounds for in vivo imaging of gastrin-releasing peptide receptor (grpr) and treatment of grpr-related disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113454098A true CN113454098A (zh) | 2021-09-28 |
Family
ID=75436710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980088719.6A Pending CN113454098A (zh) | 2018-11-13 | 2019-11-13 | 用于胃泌素释放肽受体(grpr)的体内成像和治疗grpr相关病症的放射性标记蛙皮素衍生化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210402016A1 (zh) |
| EP (1) | EP3880691A4 (zh) |
| JP (1) | JP2022507296A (zh) |
| CN (1) | CN113454098A (zh) |
| AU (1) | AU2019469641A1 (zh) |
| CA (1) | CA3118743A1 (zh) |
| WO (1) | WO2021068051A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4282439A1 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-29 | Erasmus University Rotterdam Medical Center | Radioisotope labeled sstr2-agonists with linkers |
| EP4342890A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-27 | Erasmus University Rotterdam Medical Center | Platform and scaffold for fap targeting agents |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009109332A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Universitätsspital Bern | Bombesin analog peptide antagonist conjugates |
| EP2198878A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-23 | University Of Miami | Polypeptide bombesin antagonists |
| WO2014052471A1 (en) * | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Biosynthema Inc. | Grpr-antagonists for detection, diagnosis and treatment of grpr-positive cancer |
-
2019
- 2019-11-13 US US17/293,455 patent/US20210402016A1/en active Pending
- 2019-11-13 AU AU2019469641A patent/AU2019469641A1/en active Pending
- 2019-11-13 CA CA3118743A patent/CA3118743A1/en active Pending
- 2019-11-13 JP JP2021525792A patent/JP2022507296A/ja active Pending
- 2019-11-13 EP EP19948391.8A patent/EP3880691A4/en active Pending
- 2019-11-13 CN CN201980088719.6A patent/CN113454098A/zh active Pending
- 2019-11-13 WO PCT/CA2019/051620 patent/WO2021068051A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009109332A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Universitätsspital Bern | Bombesin analog peptide antagonist conjugates |
| EP2198878A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-23 | University Of Miami | Polypeptide bombesin antagonists |
| WO2014052471A1 (en) * | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Biosynthema Inc. | Grpr-antagonists for detection, diagnosis and treatment of grpr-positive cancer |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BARATTO L等: "Prostate Cancer Theranostics Targeting Gastrin-Releasing Peptide Receptors", MOL IMAGING BIOL, vol. 20, no. 4, 18 December 2017 (2017-12-18), pages 501 - 509, XP036544989, DOI: 10.1007/s11307-017-1151-1 * |
| MARAL POURGHIASIAN等: "18F-AmBF3-MJ9: A novel radiofluorinated bombesin derivative for prostate cancer imaging", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, no. 7, 20 February 2015 (2015-02-20), pages 1500 - 1506, XP029204979, DOI: 10.1016/j.bmc.2015.02.009 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021068051A1 (en) | 2021-04-15 |
| JP2022507296A (ja) | 2022-01-18 |
| AU2019469641A1 (en) | 2021-07-01 |
| EP3880691A1 (en) | 2021-09-22 |
| EP3880691A4 (en) | 2022-09-21 |
| CA3118743A1 (en) | 2021-04-15 |
| US20210402016A1 (en) | 2021-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2790732B1 (en) | Clicked somatostatin conjugated analogs for biological applications | |
| US20240100204A1 (en) | Compositions and methods for cancer imaging and radiotherapy | |
| CN114401947A (zh) | 靶向前列腺特异性膜抗原的放射性标记化合物 | |
| CA3136979A1 (en) | Radiolabelled compounds for diagnosis or treatment of prostate-spe cific membrane antigen-expressing cancer | |
| EP2895204B1 (en) | Compositions targeting bradykinin receptor b1 for medical imaging of cancer and other disorders | |
| CN113454098A (zh) | 用于胃泌素释放肽受体(grpr)的体内成像和治疗grpr相关病症的放射性标记蛙皮素衍生化合物 | |
| CN114364690A (zh) | 用于诊断和治疗的新型放射性标记的cxcr4靶向化合物 | |
| WO2011131731A1 (en) | Cyclopeptide derivatives and uses thereof | |
| US20240100203A1 (en) | Novel cxcr4-targeting compounds | |
| CA2464002C (en) | Pacap compositions and methods for tumor imaging and therapy | |
| JP2024517971A (ja) | 放射性医薬品のソマトスタチン受容体リガンドおよびその前駆体 | |
| US20240123099A1 (en) | Radiolabeled compounds for in vivo imaging of gastrin-releasing peptide receptor (grpr) and treatment of grpr-related disorders | |
| JP4318985B2 (ja) | ソマトスタチンアナログ誘導体およびその利用 | |
| CA3008052C (en) | Selective glucagon receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging purposes | |
| WO2023133645A1 (en) | Radiolabeled compounds for imaging of fibroblast activation protein (fap) and treatment of fap-related disorders | |
| WO2024016071A1 (en) | Radiolabeled compounds targeting the prostate-specific membrane antigen | |
| WO2023201435A1 (en) | Cxcr4-targeting compounds, and methods of making and using the same | |
| WO2021198229A1 (en) | Selective gip receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging and therapy purposes | |
| JP2023506297A (ja) | 癌のイメージングおよび治療のための修飾されたｇｒｐｒアンタゴニストペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |