JP2024517971A - 放射性医薬品のソマトスタチン受容体リガンドおよびその前駆体 - Google Patents

放射性医薬品のソマトスタチン受容体リガンドおよびその前駆体 Download PDF

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Abstract

神経内分泌腫瘍のイメージングおよび／または処置に適した新規なＳＳＴ受容体リガンド化合物が提供される。これらのＳＳＴ受容体リガンド化合物は、ＳＳＴ結合モチーフ、１９Ｆの１８Ｆによる同位体交換によって１８Ｆで標識されることが可能であるか、または１８Ｆで標識されているフッ化ケイ素アクセプター基、放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成するのに適したキレート化基、および親水性アミノ酸単位またはそのような単位の配列から構成される。

Description

本願は、放射性医薬品のソマトスタチン受容体リガンドおよびその前駆体に関する。
神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）群は、神経内分泌系から発生する、異質混合群の悪性腫瘍である。この系は、内分泌腺（下垂体、上皮小体、副腎）、膵臓組織、または消化器系および呼吸器系（びまん性内分泌系：肺、消化管）に位置する内分泌細胞のような種々の異なる組織において、神経内分泌細胞で構成される［１］。ＮＥＴは、発生率が患者の（民族の）系統に依存して２～５／１０００００（１年で新規に診断される悪性腫瘍の０．５％）の希少な実体である。消化管の腫瘍が６７％で最も頻度が高く、次いで呼吸器系のＮＥＴが２５％である。発生率は低いかもしれないが、診断された実体の数は、過去３０年にわたり、診断方法が最適化されたため、増加してきた［１～４］。しかしながら、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴ）発現は、神経内分泌の肺腫瘍に限定されず、一部の非神経内分泌の癌腫の特徴でもある［５、６］。
クローニング後間もなく、ＳＳＴ受容体の２つの種類または群が、その系統、構造的相同性、および薬理学的性質に基づいて同定された。ａ）第１の種類はＳＲＩＦ１と呼ばれ、ＳＳＴ２、ＳＳＴ３およびＳＳＴ５の各受容体サブタイプを含み、他方の種類はＳＲＩＦ２と呼ばれ、他２つの組換え受容体サブタイプであるＳＳＴ１およびＳＳＴ４を含むものであった［７］。Ｇタンパク質共役型受容体ＳＳＴ１～５は、様々な組織の神経内分泌細胞に天然に発現されるが、様々な種類のＮＥＴおよび他の腫瘍ならびにそれらの転移には過剰発現される［８～１０］。したがって、ＳＳＴ受容体は、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を適用して診断を明確化するために魅力のある標的である［１１］。ＳＳＴ２の発現の密度および頻度の高さは、がんの診断および治療に主要な役割を果たすことが判明し、その結果、一般にＳＳＴ２に対する高親和性および追加で他の受容体に対する様々な程度の親和性を有する放射性医薬品の開発に至った［８、１１］。加えて、５つのサブタイプのすべてに高親和性の汎リガンド（ｐａｎ－ｌｉｇａｎｄ）が開発された［６］。
過去１０年で、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、核医学における主要なイメージング法として発展した［１２］。詳細な解剖学的および形態学的情報を提供するコンピューター断層撮影法および磁気共鳴断層撮影法とは異なり、ＰＥＴは、何らかの肉眼的もしくは形態学的異常または予想される疾患の臨床徴候が現れる前に、機能的情報、すなわち体内の生理学的および生化学的プロセスについての情報を提供する［１３］。
ＰＥＴ診断では、６８Ｇａおよび１８Ｆが、現在最もよく使用されるβ＋（陽電子）放出放射性核種である。ガリウムの錯体形成には、ＤＯＴＡまたはＮＯＴＡのようなキレーターが利用可能である。フッ化ケイ素アクセプター（ＳｉＦＡ）を使用して同位体交換反応によりフッ素を導入する新規な方法は、１８Ｆ標識リガンドの利用可能性を著しく改善することができる［１４］。ＰＥＴの核種の６８Ｇａは、いくつかの有益な性質を示す。６８Ｇａは現場のサイクロトロンによって生成されることも可能であるが、６８Ｇａの広汎な利用能は、市販の取り扱い容易な６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターによって確保される（６８Ｇｅ；ｔ１／２＝２７０．８ｄ）。そのようなジェネレーターは高価であることが多く、通常、溶離毎に１．８ＧＢｑまでの６８Ｇａを提供する。放射性娘核種６８Ｇａは、β＋を、高い存在比（８９％）および陽電子エネルギー（Ｅｍａｘ（β＋）＝１．８９ＭｅＶ）で放出し、臨床スキャナーの良好な解像度を可能にする。６８分という物理的半減期は、標識するのに十分な時間をもたらし、一方で標識は簡便で錯体形成によって行われることが可能であり、放射化学的収率（ＲＣＹ）が高い。
１８Ｆは、その核特性のため、常に最適なＰＥＴ放射性核種であった。６８Ｇａと比較して、１８Ｆは、陽電子存在比がより高く（９７％β＋）、β＋放出エネルギーがより弱く（Ｅｍａｘ（β＋）＝０．６４ＭｅＶ）、半減期がより長い（ｔ１／２＝１０９．８分）。これは、特に小動物スキャナーと組み合わせた場合にも、臨床スキャナーにおいても、より良好な解像度を有する画像をもたらす。６８Ｇａと異なり、１８Ｆの生成は、現場のサイクロトロンまたはサイクロトロンの場所からの１８Ｆ－フルオリドの毎日の供給を必要とする。現在のサイクロトロンは、＞１０ｃｉ（３７０ＧＢｑ）の１８Ｆ－フルオリドの生成を可能にし、ひいては１８Ｆ－放射性医薬品の大規模生成および多くの患者の処置を著しく低いコストで可能にする［１２］。
炭素－フッ素結合の形成によるトレーサーへの１８Ｆの導入については、ほとんどの場合、脱離基の［１８Ｆ］フルオリドによる、脂肪族または芳香族のいずれかの求核置換が行われる。反応性が低いため、無水極性非プロトン性溶媒中でのフッ化物陰イオンの活性化および高い反応温度が通常必要とされる。したがって脱離が観察されることが多く、その結果、副反応および不所望な副生物が生じ、このため精製ステップが必要であり、ＲＣＹが減少する［１５］。
従来の求核フッ素化の問題を回避するため、リン－フッ素結合、ケイ素－フッ素結合、またはホウ素－フッ素結合を形成する新規な方法が開発された。１つの有望な方法は、同位体交換反応によるフッ化ケイ素アクセプターの１８Ｆ標識である［１６］。ここで焦点は、生理学的条件下（血漿中ｐＨ７．４）で高い安定性を有し、室温で迅速な同位体交換も可能にする、ケイ素－フッ素化合物に当てられた。化合物ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル－フルオロシランおよびその誘導体は、フルオリドを含まない水性溶液中の脱フッ素に対して特に安定であることが実証された。その安定性は、五配位中間体を形成して最終的にＳＮ２ベースでそのような化合物のＦをＯＨで置換するＳｉ位置でのヒドロキシル基の攻撃を、効率的に阻害する２つの立体的にかさ高いｔｅｒｔ－ブチル置換基の遮蔽効果に基づいている［１４］。
対照的に、その２つのｔｅｒｔ－ブチル基は、小フッ化物陰イオンの攻撃を防止することができず、次のＳＮ２ベースで１９Ｆを１８Ｆに同位体交換する。１９Ｆから１８Ｆへの同位体交換は室温でも迅速であり、高比放射能（＞１００ＧＢｑ／μｍｏｌ）の１８Ｆ－フルオリドが使用される場合、室温で１０～１５分以内に８０～９０％のＲＣＹが得られる［１４］。したがって、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル－フルオロシランおよびその類似体は、「シリコーン系フッ化物アクセプター」（ＳｉＦＡ）と命名された。ペプチドへの有効なカップリングのためのＳｉＦＡモチーフを含む最初の化合物は、パラ－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリ）安息香酸（ＳｉＦＡ－安息香酸）およびパラ－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリ）ベンズアルデヒド（ＳｉＦＡ－ベンズアルデヒド）であった。ＳｉＦＡ－ベンズアルデヒドは、オキシムライゲーションを介してペプチドに結合されることが可能であり、一方、ＳｉＦＡ－安息香酸は、活性なエステルに変換されるか、またはｉｎ－ｓｉｔｕで活性化され、ペプチドのＮ末端またはペプチドの側鎖アミンでアシル化剤として作用して、ペプチド結合を形成する［１７］。Ｎｉｅｄｅｒｍｏｓｅｒらによって報告された近刊の手法では、ＳｉＦＡｌｉｎＴＡＴＥ、すなわちＳｉＦＡｌｉｎアルデヒド部分を用いて１８Ｆで標識されたＳｉＦＡ系Ｔｙｒ３－オクトレオテート類似体の開発が記載された［１８、１９］。上記の１８Ｆ系ＳＳＴトレーサー［１８Ｆ］ＳｉＦＡｌｉｎＴＡＴＥは、過去数年にわたって関心を惹いてきた［２０、２１］。しかしながら、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥのような臨床的に確立された６８Ｇａ系リガンドと比較して、総合的なｉｎ ｖｉｖｏ特性の有利さは劣っていた［１９、２０、２２］。
合成されたアルデヒドを介して生成されるオキシム系ＳｉＦＡ－放射性医薬品の１つの重要な欠点は、ｐＨ１．５～４．５の水性溶液中の、一方のオキシム生成物と、他方の抽出物（遊離ＳｉＦＡ－アルデヒドまたはＳｉＦＡｌｉｎ－アルヘディド（ａｌｈｅｄｙｄｅ）およびアミノオキシ共役ペプチド）との間の平衡である。したがって、驚くには当たらないが、予備活性化された［１８Ｆ］フルオリドでの同位体交換の前に、シュウ酸（アルカリ性のｐＨを調整するために必要である）を含む溶液にＳｉＦＡｌｉｎ前駆体を溶解すると、前駆体が分解することが発見された［２３］。
Figure 2024517971000001
したがって、本発明は、神経内分泌腫瘍のイメージングおよび／または処置に適した新規なＳｉＦＡ系ＳＳＴ受容体リガンド化合物を提供する。このＳＳＴ受容体リガンド化合物は、１．ＳｉＦＡ－部分、２．キレーターまたはキレートおよび３．親水性のアミノ酸／アミノ酸配列で構成される。後者２つは、高親油性と、ＳｉＦＡの構成要素のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への部分的な結合とを、ｉｎ ｖｉｖｏパラメーター（最も関連するものを挙げると、血液クリアランス、腫瘍組織などの組織内への血管外漏出および拡散、または排出の経路など）に影響する関連要因として補う。加えて、アミノ酸／アミノ酸配列は、リガンド全体の正味荷電を調節し、標的に対するリガンドの親和性に影響する。ＳｉＦＡの構成要素の調整（例えば正電荷の付加）を通して、ＳｉＦＡのＨＳＡに対する親和性は、際立って低くされ得る。それらすべてのパラメーター（親油性、標的に対する親和性およびＨＳＡへの結合）は、そのような放射性医薬品の腫瘍への取り込みに影響を及ぼし、それ故、診断精度または治療効果に影響を及ぼす。加えて、上記のデザインは、１８Ｆ標識された診断用放射性医薬品の開発を可能にするだけでなく、放射性金属（ごく少数を挙げるとＬｕ－１７７、Ｙ－９０またはＡｃ－２２５）と一緒にキレートを形成するキレーター位置で標識された治療用トレーサーの開発も可能にする。そのような治療用トレーサーにおいて、ＳｉＦＡ部分は放射性ではない（・・・Ｓｉ－１９Ｆ）が、治療用トレーサーの１８Ｆ標識された／非放射性のキレートは、ＰＥＴイメージングにより、化学構造が全く同じで、このためｉｎ ｖｉｖｏでの性質が全く同じであるトレーサーを使用することによって、治療前の線量測定に使用され得る。
加えて、ＳｉＦＡ、キレーターおよび追加の親水性構成要素の組合せは、ＳＳＴが発現している腫瘍のイメージングまたは治療に最適な、薬物動態学的性質を調節することを可能にする。したがって、本発明の化合物は、前臨床および臨床イメージングなどの医学的適用、内部放射線治療および治療前の線量測定などの治療適用に特に適している。
特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2024517971000002
［式中、
ＲＢは、ソマトスタチン受容体に結合することができる結合モチーフであり、
ＬＤ１は、二価の連結基であり、
ｍは、２～６、好ましくは２～５、より好ましくは２または３の整数であり、
ＡＨ１は、出現するごとに独立に、親水性アミノ酸の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えて、さらなる親水性官能基を含む当該親水性アミノ酸から誘導されるアミノ酸単位であり、
ｍ単位ＡＨ１のうち１つは、その親水性官能基に結合する、アミノ酸以外の親水性単位をさらに有していてもよく、
ＬＴ１は、三価の連結基であり、
ＲＣＨは、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよいキレート化基であり、
ＲＭ１は、親水性修飾基であり、ｐは０または１であり、
ＬＤ２は、二価の連結基であり、ｑは０または１であり、
ＲＳは、以下の式のうち１つのフッ化ケイ素アクセプター（ＳｉＦＡ）基であり、ケイ素原子およびフッ素原子を含み、１９Ｆの１８Ｆによる同位体交換によって１８Ｆで標識されることが可能であるか、または１８Ｆで標識されており、
ｐが１である場合、ＲＳは、式（Ｓ－３）の基または式（Ｓ－４）の基：
Figure 2024517971000003
（式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、－（ＣＨ２）ｓ－のｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒ基は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくは両方ともメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
であり、
ｐが０である場合、ＲＳは、上に定義された式（Ｓ－４）の基である］
の化合物またはその塩を提供する。
上で説明された通り、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩が、本発明に包含される。したがって、相反する指摘のない限り、本明細書における本発明の化合物への言及はいずれも、式（Ｉ）の化合物（および本明細書に開示されたこれらの式の好ましい実施形態）、およびその塩を包含する。同様に、検討中の化合物の特定の立体化学が特定の文脈に指示されていない限り、式（Ｉ）の任意のキラル化合物およびその塩の、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーはいずれも包含される。本発明の化合物は、ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体に結合する能力およびそのような受容体のリガンドとして作用する能力のため、本発明のＳＳＴ受容体リガンド化合物、または短く、本発明のリガンド化合物とも呼ばれ得る。
以下に、式（Ｉ）の化合物およびその塩ならびにその好ましい実施形態についてさらなる説明が記載される。
図１は、下の表と一致して、低分子量ゲル濾過較正キットを使用してのＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅゲル濾過カラムの較正プロットを示す。ＭＷ：分子量。ｔＲ：実験的に決定した保持時間。Ｖ：溶出体積。Ｋａｖ：分配。 図２は、雌ＡＲ４２担腫瘍ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスにおける［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ］１９のＰＥＴ／ＣＴ ＭＩＰを１０～３０％ＩＤ／ｍＬで示す。矢印は目的の器官／体積を示す：実線＝腫瘍、点線＝腎臓。 図３は、雌ＡＲ４２担腫瘍ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスにおける［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ］４６のＰＥＴ／ＣＴ ＭＩＰを５～３０％ＩＤ／ｍＬで示す。矢印は目的の器官／体積を示す：実線＝腫瘍、点線＝腎臓と生理学的レベルで受容体を発現させる器官（例えば胃および膵臓）との重なり。 図４は、雌ＡＲ４２担腫瘍ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスにおける［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ］５０のＰＥＴ／ＣＴ ＭＩＰを５～４０％ＩＤ／ｍＬで示す。矢印は、目的の器官／体積を示す：実線＝腫瘍、点線＝腎臓と生理学的レベルで受容体を発現させる器官（例えば胃および膵臓）との重なり。
ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体に結合するリガンド化合物として作用することができるように、本発明の化合物は、本発明による化合物とＳＳＴ受容体との間にリガンド／受容体相互作用を確実に発生させ、これにより、化合物のＳＳＴ受容体に対する基本的な親和性アンカーとしての役目をする、結合モチーフＲＢを含む。ＲＢは、本発明の化合物中の標的基または標的モチーフとも呼ばれ得る。好ましくは、ＲＢは、少なくともソマトスタチン受容体２もしくはＳＳＴ２、もしくはもっと多くのソマトスタチン受容体サブタイプ、またはすべてのソマトスタチン受容体サブタイプにさえも結合することができ、最後のものは、いわゆるＳＳＴ汎受容体リガンドということになる。
結合モチーフＲＢは、１つまたは複数のＳＳＴ受容体に高親和性で結合することができる。これに関連して、高親和性結合とは、好ましくは結合モチーフを含むリガンド化合物が、低ナノモル範囲、好ましくは５０ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下、より一層好ましくは５ｎＭ以下のＩＣ５０を示すことを意味する。明確にするために、本明細書において、最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）は、放射性の参照リガンド、ここでは［１２５Ｉ］Ｔｙｒ３－オクトレオチドがｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＳＴ受容体に結合するのを５０％阻害するのに必要な、結合モチーフＲＢまたは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）によるリガンド化合物のモル濃度の定量的尺度と定義される［１］。
本明細書に記載されているように、ＳＳＴ受容体に高親和性結合することができる好ましい結合モチーフは、１つより多いＳＳＴ受容体のタイプに高親和性を示し得る。好ましくは、結合モチーフＲＢは、ＳＳＴ受容体サブタイプの中でＳＳＴ２に最も高い結合親和性を示すものである。
適切な結合モチーフは、ＳＳＴ受容体のアゴニストおよびアンタゴニストを含む。
本発明による化合物とＳＳＴ受容体との間の結合相互作用を確実なものにする構造とともに、結合モチーフＲＢは、通常、カップリング基、すなわちＲＢ基とＬＤ１基またはＬＴ２基との間にそれぞれ形成される共有結合を介して、ＲＢが本発明の化合物の残部に結合されることを可能にする官能基を含む。カップリング基は、１つまたは複数の原子からなり得る。例示的なカップリング基は、－ＮＨ－、－ＮＲ－（Ｒ基はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、第四級アンモニウム基およびチオ尿素架橋またはそのようなチオ尿素架橋をＲＢが結合される相補基と一緒に形成する基から選択され得る。これに関連して、および本明細書においてあり得るカップリング基として第四級アンモニウム基に言及がなされる他の例において、第四級アンモニウム基は、好ましくは式－Ｎ（Ｒ）２ ＋－のカップリング基であり、式中、Ｒ基は、独立にＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。ＲＢに含まれるカップリング基は、本発明による化合物のＬＤ１またはＬＴ２に含まれるさらなる相補カップリング基に共有結合されてもよく、それにより、２つのカップリング基が組み合わさって、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、アルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）またはチオ尿素架橋（－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－）などの結合単位を形成してもよい。本明細書に、また以下のさらなる例にも記載される通り、アルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－の置換基Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。ＲＢはカップリング基－ＮＨ－を含むこと、およびそのカップリング基がＬＤ１またはＬＴ２によりそれぞれ提供される－Ｃ（Ｏ）－基とアミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成することが好ましい。
典型的には、結合モチーフＲＢは、ＳＳＴに結合することができるペプチド構造、好ましくは環状ペプチド構造またはジスルフィド架橋により環化されたペプチドを含む。ＳＳＴに結合することができる様々なペプチドが知られ、文献に記載されている。それらは、例えばペプチドに含有されているカルボン酸基またはアミノ基を使用して、アミド結合を化合物の残部と一緒に形成することにより、本発明の化合物中に結合モチーフを提供するために使用されることが可能である。
したがって、結合モチーフは、Ｔｙｒ３－オクトレオテート（またはＴｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド、ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１，Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－Ｎａｌ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－Ｎａｌ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から、より好ましくはＴＡＴＥまたはＪＲ１１から、最も好ましくはＴＡＴＥから選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基を含むことができ、好ましくはそのような基である。熟練した読者には理解されるであろうが、ＲＢ基は、官能基、例えば受容体アゴニストまたはアンタゴニストに含有されるカルボン酸基またはアミノ基を使用して、ＲＢ基を化合物の残部に結合させるカップリング基を提供することにより、上に列挙された受容体アゴニストまたはアンタゴニストから簡便に誘導されることが可能である。好ましくは、これらのペプチド性受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストは、その中、例えばペプチドに含有される任意選択により置換されたフェニルアラニン単位の中に含有されるアミノ基を使用して、本発明の化合物の残部とアミド結合を形成することによって、ＲＢ基を提供する。この場合、ＲＢとＬＤ１との間（式（Ｉ））の共有結合は、ＲＢのカップリング基としての末端の－ＮＨ－基とＬＤ１の末端のカップリング基として存在し得る末端の－Ｃ（Ｏ）－基との間に形成される。
代替として、熟練した読者には理解されるであろうが、ＲＢ基は、化学結合がＬＤ１と一緒に形成されることを可能にする官能基を提供する追加の機能部分、例えばＬＤ１のアミンに連結してチオ尿素架橋を形成することができるイソチオシアネートを有する部分の導入により、上に列挙された受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから簡便に誘導されることが可能である。熟練した読者には理解されるであろうが、典型的には「バイオコンジュゲーション戦略」と要約される他のコンジュゲーション戦略を使用して、本発明による化合物中のＲＢ基をＬＤ１に連結することもできる。
上記に基づいて、結合モチーフＲＢは、例えば以下に示された式（Ｂ－１）の基または式（Ｂ－２）の基を含んでもよく、好ましくは式（Ｂ－１）の基または式（Ｂ－２）の基である。それらの中で、式（Ｂ－１）の基が好ましい。
式（Ｂ－１）の基は、次の構造：
Figure 2024517971000004
［式中、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］を有する。熟練した読者には理解されるであろうが、式（Ｂ－１）の破線で示された結合は、窒素原子の反対側の端部にメチル基を有さないが、式（Ｉ）の化合物の残部に、すなわちこの場合、式（Ｉ）のＲＢの結合点にＲＢ基を結合させる結合を表す。好ましくは、式（Ｂ－１）の破線で示された結合は、本発明の化合物において、式（Ｂ－１）に示された－ＮＨ－基の窒素原子とＬＤ１の末端基として存在し得るカルボニル基の炭素原子との間に存在する共有結合を示す。このようにして、アミド結合が提供される。
式（Ｂ－２）の基は、次の構造：
Figure 2024517971000005
［式中、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］を有する。熟練した読者には理解されるであろうが、式（Ｂ－２）の破線で示された結合は、窒素原子の反対側の端部にメチル基を有さないが、式（Ｉ）の化合物の残部に、すなわちこの場合、式（Ｉ）のＲＢの結合点にＲＢ基を結合させる結合を表す。好ましくは、式（Ｂ－２）の破線で示された結合は、本発明の化合物において、式（Ｂ－２）に示された－ＮＨ－基の窒素原子とＬＤ１の末端基として存在し得るカルボニル基の炭素原子との間に存在する共有結合を示す。このようにして、アミド結合が提供される。
より好ましくは、結合モチーフＲＢは、式（Ｂ－１ａ）または（Ｂ－２ａ）の基：
Figure 2024517971000006
［式中、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］であり、その中で、式（Ｂ－１ａ）の基が好ましい。
式（Ｉ）の化合物およびその塩のキレート化基ＲＣＨは、放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成するのに適している。適切なキレート化基が誘導されることが可能な種々のキレート化剤は、当技術分野において周知であり、本発明に関連して使用され得る。キレート化基として作用するのに適した金属キレート化剤または陽イオンキレート化剤、例えば大環状化合物または非環式化合物は、複数の製造元から入手可能である。多くのキレート化剤が、当業者によってさほど苦労なく市販品で使用され得ることが理解されよう。所与の陽イオンと一緒にキレートを形成するためのキレート化基の適性は、そのキレート化基が、検討中の陽イオンを含むキレート錯体においてキレート化された配位子を提供することが可能であることを必要とするが、そのキレート化基が、キレート錯体において陽イオンの配位子のみを提供することは必要としないことも、さらに理解されよう。したがって、キレート化基ＲＣＨがキレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有する場合、その陽イオンは、錯陽イオン、例えばそのキレート化基以外の追加の配位配位子、例えばオキソ配位子を有する金属イオンであり得る。
例えば、キレート化基ＲＣＨは、
（ｉ）２個以上、好ましくは３個以上が酸素原子および窒素原子から選択される８～２０個の環原子を有する大環状構造、および
（ｉｉ）２個以上、好ましくは３個以上が酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、８～２０個の主鎖原子を有する非環式の開鎖キレート化構造
の少なくとも１つを含むことができる。
好ましくは、キレート化基ＲＣＨは、Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｐｍ、Ｔｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｗ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｈｇ、Ａｕ、Ｐｂ、Ａｔ、Ｂｉ、Ｒａ、ＡｃおよびＴｈの陽イオンから選択される陽イオンを含むキレート、または１８Ｆもしくは１９Ｆを含む陽イオン性分子を含むキレート、例えば１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋を形成するのに適したキレート化基である。より好ましくは、キレート化基は、Ｃｕ、Ｇａ、ＬｕおよびＰｂの陽イオン、より一層好ましくはＧａまたはＬｕの陽イオンから選択される陽イオンを含むキレートを形成するのに適している。
キレート化基ＲＣＨは、陽イオンのキレート化配位子として適した構造に加えて、一般に、ＲＣＨ基とＬＴ１基との間に形成される共有結合を介してＲＣＨが本発明の化合物の残部に結合されることを可能にするカップリング基を含む。カップリング基は、１つまたは複数の原子からなり得る。例示的なカップリング基は、－ＮＨ－、－ＮＲ－（Ｒ基はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｏ－、第四級アンモニウム基、およびチオ尿素架橋またはそのようなチオ尿素架橋をＲＣＨが結合される相補基と一緒に形成する基から選択され得る。カップリング基は、本発明の化合物のＬＴ１に含まれるさらなる相補カップリング基に共有結合されてもよく、それにより、２つのカップリング基が組み合わさって、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－またはチオ尿素架橋などの結合単位を形成してもよい。ＲＣＨはカップリング基－Ｃ（Ｏ）－を含むこと、およびそのカップリング基がＬＴ１により提供される－ＮＨ－基とアミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成することが好ましい。
キレート化基ＲＣＨは、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）およびその誘導体、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびその誘導体、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザ－ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］－ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］－アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）およびその誘導体、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－二酢酸（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡ－ＧＡ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＤＯＴＡＭ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファト）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン）四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、ならびにトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２マクロパ（Ｈ２ｍａｃｒｏｐａ））、４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタン二酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸（ＤＯ３ＡＭ）、ならびに１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７、１０－テトラキス［メチレン（２－カルボキシエチルホスフィン酸）］（ＤＯＴＰＩ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸、ヒドラジノニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）、６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＡＡＺＴＡ）およびその誘導体、例えば（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピントリアセテート（ＤＡＴＡ）など、ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタ－アミノ五酢酸（ＰＥＰＡ）、ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－六酢酸（ＨＥＨＲ）、４－｛［ビス（ホスホノメチル））カルバモイル］メチル｝－７，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イル）酢酸（ＢＰＡＭＤ）、Ｎ－（４－｛［ビス（ホスホノメチル））カルバモイル］メチル｝－７，１０－ビス（カルボキシメチル）－ノナ－１，４，７－トリアミン三酢酸（ＢＰＡＭ）、１，２－［｛６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル｝メチルアミン］エタン（ＤＥＤＰＡ、Ｈ２ＤＥＤＰＡ）、デフェロキサミン（ＤＦＯ）およびその誘導体、デフェリプロン、（４－アセチルアミノ－４－イル）｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝－ヘプタン二酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＣＰ２５６）およびその誘導体、例えばＹＭ１０３など、テトラアジシクロデカン－ホスフィン酸（ＴＥＡＰ）、６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＡＡＺＴＡ）、１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン（ＳａｒＡｒ）、６，６’－［｛９－ヒドロキシ－１，５－ビス－（メトキシカルボニル）－２，４－ジ（ピリジン－２－イル）－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，７－ジイル｝ビス（メチレン）］ジピコリン酸（Ｈ２ビスパ２（Ｈ２ｂｉｓｐａ２））、１，２－［｛６－（カルボキシラト）ピリジン－２－イル｝メチルアミノ］－エタン（Ｈ２デドパ（Ｈ２ｄｅｄｐａ））、Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４オクタパ（Ｈ４ｏｃｔａｐａ））、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホニルベンジル）－Ｎ，Ｎ’－ビス－（２－メチルピリジル）エチレンジアミン（Ｈ６スブペン（Ｈ６Ｓｂｂｐｅｎ））およびその誘導体、トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸（ＴＴＨＡ）、２－アミノメチルピペリジン三酢酸（２－ＡＭＰＴＡ）およびその誘導体、例えばペプチド構造へのコンジュゲーションに適した追加の官能基を有する、２－ＡＭＰＴＡのさらなる官能化誘導体である２－（Ｎ－（２－ヒドロキシベンジル）アミノメチル）ピペリジン（２－ＡＭＰＴＡ－ＨＢ）、４－ニトロ－２－ヒドロキシベンジル－２－｛［（６）－ｔｒａｎｓ－２－［ベンジル（カルボキシメチル）アミノ］シクロヘキシル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸（ＲＥＳＣＡ）およびその誘導体、ならびに６－カルボキシ－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４）およびその誘導体から選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含んでもよく、好ましくはそのような基である。これらのキレート化剤の中で優先されるものは、ＣＢＴＥ２ａ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥ２Ａ、ＤＯ３ＡＭ、ＳａｒＡｒ、２－ＡＭＰＴＡ、２－ＡＭＰＴＡ－ＨＢおよびＲＥＳＣＡである。より好ましいものは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯ３ＡＭ、ＮＯＴＡおよびＮＯＤＡＧＡである。より一層好ましいものは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡおよびＤＯＴＡＭである。上記の全般的定義に従い、上に列挙された例示的なキレート化剤から誘導されるキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよい。
熟練した読者には理解されるであろうが、本発明による化合物のキレート化基は、キレート化剤に含有される官能基、例えばカルボン酸基、アミド基、アミノ基、ヒドロキシ基、またはチオール官能基のいずれかを使用して、キレート化基を化合物の残部に結合させるカップリング基、例えば－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ－および－Ｏ－から選択される基を提供することにより、上に列挙されたキレート化剤から簡便に誘導されることが可能である。好ましくは、カルボン酸基が使用されてカップリング基－Ｃ（Ｏ）－（カルボニル）を提供し、アミドを形成する。ＲＣＨによって提供されるカップリング基は、ＬＴ１に含まれるさらなる相補カップリング基にそれぞれ共有結合されてもよく、それにより、２つのカップリング基が組み合わさって、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－などの結合単位を形成してもよい。上に述べた通り、ＲＣＨはカップリング基－Ｃ（Ｏ）－を含むこと、およびそのカップリング基がＬＴ１により提供される－ＮＨ－基とアミド結合を形成することが好ましい。
代替として、熟練した読者には理解されるであろうが、本発明による化合物のキレート化基は、追加の官能基の導入、またはＬＴ１への化学結合を形成することができる官能基を有する追加の基、例えばチオ尿素架橋によってＬＴ１のアミンに連結することができるイソチオシアネートを有する追加の残基で修飾されたキレーターの導入により、上に列挙されたキレート化剤から簡便に誘導されることが可能である。熟練した読者には理解されるであろうが、典型的には「バイオコンジュゲーション戦略」と要約される他のコンジュゲーション戦略を使用して、本発明による化合物のキレート化基をＬＴ１に連結することもできる。
ＲＣＨは、式（ＣＨ－１）、（ＣＨ－２）もしくは（ＣＨ－３）の基：
Figure 2024517971000007
［式中、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］または式（ＣＨ－１）、（ＣＨ－２）もしくは（ＣＨ－３）の基とキレート化された放射性または非放射性の陽イオンとによって形成されるキレート、すなわちキレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよい式（ＣＨ－１）、（ＣＨ－２）もしくは（ＣＨ－３）の基であることが特に好ましい。したがって、熟練した読者には理解されるであろうが、式（ＣＨ－１）～（ＣＨ－３）の破線で示されたカルボニル基での結合は、カルボニル基の反対側の端部にメチル基を有さないが、式（Ｉ）の化合物の残部に、すなわちこの場合、式（Ｉ）のＲＣＨの結合点にＲＣＨ基を結合させる結合を表す。好ましくは、式（ＣＨ－１）～（ＣＨ－３）の破線で示された結合は、本発明の化合物において、式（ＣＨ－１）～（ＣＨ－３）に示されたカルボニル基の炭素原子とＬＴ１の末端基として存在し得るＮＨ基の窒素原子との間に存在する共有結合を示す。このようにして、アミド結合が提供される。
キレート化基ＲＣＨに含有され得るキレート化された放射性または非放射性の陽イオンは、好ましくは４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８６ｇＲｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈおよび２２７Ｔｈの陽イオンから、ならびにこれらの金属のいずれかの非放射性同位体から選択される陽イオンを含むか、もしくはそれらからなるか、または１８Ｆもしくは１９Ｆを含む陽イオン性分子、例えば１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋である。キレート化された陽イオンは、錯陽イオン、例えばキレート化基以外の追加の配位配位子、例えば９９ｍＴｃ（Ｖ）－オキソコアを含むキレート中のオキソ配位子を有する金属イオンであってもよい。
キレート化された陽イオンとして特に好ましいものは、Ｇａ、ＬｕまたはＰｂの放射性または非放射性の陽イオン、例えば１７７Ｌｕまたは６８Ｇａである。
さらに、本発明による化合物は、フッ化ケイ素アクセプター（ＳｉＦＡ）基ＲＳを含み、ＲＳは、ケイ素原子およびフッ素原子を含み、１９Ｆの１８Ｆによる同位体交換によって１８Ｆで標識されることが可能であるか、または１８Ｆで標識されている。
式（Ｉ）の変数ｐが１である場合、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその塩がＲＭ１基を含む場合、ＲＳは、式（Ｓ－３）の基または式（Ｓ－４）の基：
Figure 2024517971000008
である。
式（Ｓ－３）の基において、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルである。破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す。
式（Ｓ－４）の基において、ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、－（ＣＨ２）ｓ－のｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒ基は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくは両方ともメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルである。破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す。
式（Ｉ）の変数ｐが０である場合、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその塩がＲＭ１基を含まない場合、ＲＳは、上に定義された式（Ｓ－４）の基である。
２つのＲ置換基を有する式（Ｓ－４）に示された正に荷電した第四級アンモニウム基の例示的な対イオンは、式（Ｉ）の化合物の塩形態に関して本明細書に記載されているように陰イオンであり、例えばトリフルオロ酢酸陰イオンまたは酢酸陰イオンを含む。
熟練した読者には理解されるであろうが、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）の破線で示された結合は、カルボニル基の反対側の端部にメチル基を有さないが、式（Ｉ）の化合物の残部に、すなわちこの場合、式（Ｉ）のＲＳの結合点にＳｉＦＡ基を結合させる結合を表す。好ましくは、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）の破線で示された結合は、本発明の化合物において、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）に示されたカルボニル基の炭素原子とＲＳを有する単位の末端基（すなわち式（Ｉ）のＬＴ１、ＲＭ１またはＬＤ２）として存在し得る－ＮＨ基の窒素原子との間に存在する共有結合を示す。このようにして、アミド結合が提供される。
式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）に示されたフッ素原子は、１８Ｆ原子、または１９Ｆの１８Ｆによる同位体交換によって１８Ｆを提供するために交換されることが可能な１９Ｆ原子であり得る。
（Ｓ－３）基および（Ｓ－４）基の中で、ＲＳ基として最も好ましいものは（Ｓ－４）基である。
さらに、（Ｓ－３）基は、好ましくは（Ｓ－３ａ）基であり、（Ｓ－４）基は、好ましくは（Ｓ－４ａ）基であり、
Figure 2024517971000009
式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示し、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す。（Ｓ－４）に関して上に述べた通り、２つのメチル置換基を有する式（Ｓ－４ａ）に示された正に荷電した第四級アンモニウム基の例示的な対イオンは、式（Ｉ）の化合物の塩形態に関して本明細書に記載されているように陰イオンであり、例えばトリフルオロ酢酸陰イオンまたは酢酸陰イオンを含む。
それぞれ式（Ｓ－３）および（Ｓ－３ａ）ならびに（Ｓ－４）および（Ｓ－４ａ）のＳｉＦＡ基に関する上記の説明は、式（Ｉ）に当てはまるだけでなく、その好ましい実施形態にも当てはまり、その場合、ＳｉＦＡ基ＲＳ１、ＲＳ２またはＲＳ３は、式（Ｓ－３）、好ましくは（Ｓ－３ａ）の基、式（Ｓ－４）、好ましくは（Ｓ－４ａ）の基、または両方を定義する。
式（Ｉ）のＲＢ基、ＲＣＨ基およびＲＳ基を有する、以下に示される足場構造
Figure 2024517971000010
は、１つまたは複数のアミノ酸単位を含む。当業者には理解されるであろうが、アミノ酸単位は、アミノ酸から、すなわち同じ分子中にアミノ基およびカルボン酸基を含む化合物から誘導され得る基である。特定の文脈に他の意味が示されていない限り、アミノ基およびカルボン酸基に加えて１つまたは複数のさらなる官能基が、アミノ酸単位が誘導され得るアミノ酸の中に存在してもよい。特定のアミノ酸単位は、通常、それが誘導され得るアミノ酸の名称によって、例えばグリシン単位、アスパラギン単位などと同定される。特定の文脈に他の意味が示されていない限り、アミノ酸単位が誘導され得るアミノ酸は、好ましくはα－アミノ酸である。足場構造に含まれるアミノ酸単位がキラルアミノ酸から誘導され得る場合、優先されるものはＤ配置である。
さらに、アミノ酸単位は、アミノ酸の官能基のうち１つまたは複数を使用して、アミノ酸単位が結合される隣接の原子または基に結合を形成するカップリング基を提供することによって、そのアミノ酸から誘導され得る。例えば、アミノ酸のアミノ基が使用されてカップリング基－ＮＨ－を提供してもよく、その場合、１つの水素原子への結合が別の隣接の原子または基への結合に置換される。アミノ酸のカルボン酸基が使用されてカップリング基－Ｃ（Ｏ）－を提供してもよく、その場合、－ＯＨ基への結合が別の隣接の原子または基への結合に置換される。好ましくは、アミノ酸によって提供される任意のカップリング基は、本発明による化合物中のさらなる相補カップリング基に共有結合され、それにより、２つの相補カップリング基が組み合わさって、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－などの結合単位、好ましくはアミド結合を形成する。Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。アミノ酸単位を提供するアミノ酸が、アミノ基ともカルボン酸基とも異なるさらなる官能基を含む場合、－ＮＨ－カップリング基および－Ｃ（Ｏ）－カップリング基とは異なるカップリング基、例えば－Ｏ－または－Ｓ－が提供され得る。
アミノ酸単位が一価の単位である場合、その単位は、そのアミノ酸単位が誘導されるアミノ酸によって提供されるアミノ基またはカルボン酸基のいずれかを使用して形成される１つのアミド結合で、本発明の化合物中に結合されることが好ましい。アミノ酸単位が二価の単位である場合、その単位は、そのアミノ酸単位が誘導されるアミノ酸によって提供されるアミノ基およびカルボン酸基を使用して形成される２つのアミド結合で、本発明の化合物中に結合されることが好ましい。アミノ酸に必要とされるアミノ基およびカルボン酸基に加えてさらなる官能基を含むアミノ酸によって提供され得るように、アミノ酸単位が三価の単位である場合、さらなる官能基もアミノ基またはカルボン酸基であること、ならびにその単位が、そのアミノ酸単位が誘導されるアミノ酸によって提供されるアミノ基、カルボン酸基およびさらなる官能基を使用して形成される３つのアミド結合で、本発明の化合物中に結合されることが好ましい。
以下において、式（Ｉ）
Figure 2024517971000011
の中にＲＢ、ＲＣＨおよびＲＳを有する足場構造の構造要素がさらに説明される。
二価の連結基ＬＤ１は、ＲＢ基とアミノ酸単位ＡＨ１との間に連結を提供する。したがって、ＬＤ１は、典型的には、ＲＢが結合されるその末端に、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、アルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－またはチオ尿素架橋などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＲＢに含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を含有する。上記のＲＢの定義に関連して、カップリング基の説明に言及がなされる。好ましくは、このＬＤ１のカップリング基は、－Ｃ（Ｏ）－基である。同様に、ＬＤ１は、典型的には、アミノ酸単位ＡＨ１が結合されるその末端に、アミド結合またはアルキル化アミド結合などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＡＨ１に含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を含有する。好ましくは、このＬＤ１のカップリング基は、－ＮＨ－基である。
好ましい一実施形態では、ＬＤ１は、典型的には上記のカップリング基に加えて、二価のオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基、好ましくは１０以下のエチレングリコール単位を有する二価のオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基、より好ましくは２～５エチレングリコール単位を有する二価のオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基を含む。
この実施形態によれば、ＬＤ１は、式（Ｌ－１ａ）：
－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ａ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｂ－ＮＨ－ （Ｌ－１ａ）
［式中、
ａは１または２、好ましくは１であり、
ｂは２～５、好ましくは２または３の整数である］
の二価の基とすることができる。
上記の式のＣ末端の結合は、好ましくはＲＢと一緒に形成される。
別のより好ましい実施形態では、二価の連結基ＬＤ１は、二価のアミノ酸単位またはアミノ酸単位の二価の鎖、より好ましくは２～５アミノ酸単位の二価の鎖、より一層好ましくは２または３アミノ酸単位の二価の鎖を含む。アミノ酸に含有される官能基があるため、アミノ酸単位／アミノ酸の鎖は、上記のカップリング基をＲＢまたはＡＨ１の結合のために提供することもできる。したがって、二価の連結基ＬＤ１は、二価のアミノ酸単位またはアミノ酸単位の二価の鎖、より好ましくは２～５アミノ酸単位の二価の鎖、より一層好ましくは２または３アミノ酸単位の二価の鎖からなることができる。
この実施形態によれば、ＬＤ１は、式（Ｌ－１ｂ）：
－［ＡＬ１］ｎ－ （Ｌ－１ｂ）
［式中、
ＡＬ１は、ｎが１より大きい場合、出現するごとに独立にアミノ酸単位であり、
ｎは、１～５、好ましくは２～５、より好ましくは２または３の整数である］
で表され得る。
好ましくは、（Ｌ－１ｂ）基は、ＲＢと結合を形成するＣ末端、およびＡＨ１と結合を形成するＮ末端を提供する。
ＬＤ１が１つまたは複数のアミノ酸単位を含むか、またはそれらからなる場合、これらのアミノ酸単位は、遊離アミノ基、遊離酸基、またはそれらの塩をいずれも含有しないことが好ましい。当該アミノ酸単位は、ｐＨ７．０で電荷を帯びる官能基をいずれも含有しないことがより好ましい。例えば、ＬＤ１に含まれるアミノ酸単位は、独立に、グリシン、β－アラニンまたはγ－アミノ酪酸により提供されるアミノ酸単位から、ならびにメチルなどのＣ１～Ｃ４アルキル基、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、および－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ（式中、ｖは１～４、例えば１または２である）から選択される側鎖を含むアミノ酸単位から選択されることが可能である。
ＬＤ１が１つまたは複数のアミノ酸単位を含むか、またはそれらからなる場合、ＬＤ１の各アミノ酸単位は、１つより多いアミノ酸単位がＬＤ１に存在する場合、出現するごとに独立に、グリシン（Ｇｌｙ）単位、β－アラニン単位、アラニン（Ａｌａ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位およびシトルリン（Ｃｉｔ）単位から選択されることがより好ましい。より一層好ましいものは、グリシン単位およびアスパラギン単位から選択されるアミノ酸単位である。それらの立体化学に関して、アミノ酸単位は、グリシン単位を除き、好ましくはＤ－アミノ酸単位である、したがって、例えば、好ましい－［ＡＬ１］ｎ－基は、（ｉ）１つのＧｌｙ単位、（ｉｉ）２つのＧｌｙ単位、（ｉｉｉ）３つのＧｌｙ単位または（ｉｖ）２つのＤ－Ａｓｎ単位からなるものであり得、特に好ましい例は、２つまたは３つのＧｌｙ単位からなる－［ＡＬ１］ｎ－基である。
変数ｍは、２～６、好ましくは２～５、より好ましくは２または３の整数である。
ＡＨ１は、出現するごとに独立に、親水性アミノ酸の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えて、さらなる親水性官能基を含む当該親水性アミノ酸から誘導されるアミノ酸単位である。そのような単位は、本明細書において短く「親水性アミノ酸単位」と呼ばれ得る。ｍ単位ＡＨ１のうち１つは、その親水性官能基に結合する、アミノ酸以外の親水性単位を、任意選択によりさらに有していてもよい。
例えば、アミノ酸単位ＡＨ１のさらなる親水性官能基は、出現するごとに独立に、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＨおよび－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択されることが可能である。これらの中で、好ましいものは、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２である。
好ましくは、ｍアミノ酸単位ＡＨ１の各々は、ｍが１より大きい場合、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択される、末端に親水性官能基を有する側鎖を含み、式中、ｖは１～４であり、ｍ単位ＡＨ１のうち１つの上記の側鎖の末端の官能基は、アミノ酸単位以外の追加の親水性単位と一緒に結合を形成し得る。上記に基づいて、側鎖は、より好ましくは－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され、式中、ｖは１～４である。熟練した読者には理解されるであろうが、アミノ酸単位ＡＨ１の側鎖は、ＬＤ１、ＬＴ１へのまたは隣接のＡＨ１単位への結合には関与しない。上記に基づいて、ｍ単位ＡＨ１のうち１つは、側鎖の末端の親水性官能基に結合する、アミノ酸以外の親水性単位を、任意選択によりさらに有していてもよい。
したがって、アミノ酸単位ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、チオシトルリン単位、メチルイソチオシトルリン単位、カナバニン単位、チオカナバニン単位、α－アミノ－γ－（チオウレアオキシ）－ｎ－酪酸単位、α－アミノ－γ－（チオウレアチア）－ｎ－酪酸単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択されることが好ましい。それらは、好ましくはＤ配置のアミノ酸から誘導されることが可能な単位である。より好ましいものは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される単位である。より一層好ましいものは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位およびシトルリン（Ｃｉｔ）単位から選択される単位である。したがって、上記に基づいて、特に好ましいのは、［ＡＨ１］ｍ基が、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位およびグルタミン（Ｇｌｎ）単位から独立に選択される２または３アミノ酸単位からなる場合である。例えば、好ましい［ＡＨ１］ｍ基は、（ｉ）２つのＤ－Ａｓｐ単位、（ｉｉ）２つのＤ－Ｏｒｎ単位、（ｉｉｉ）２つのＤ－Ａｓｎ単位または（ｉｖ）２つのＤ－Ａｓｐ単位、ならびにＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－ＣｉｔおよびＤ－Ｇｌｕから選択される第３の単位からなるものであり得る。
それに応じて選択されるＡＨ１単位のうち１つは、これらのアミノ酸単位中に提供される末端の親水性官能基に結合する、アミノ酸以外の親水性単位を、任意選択によりさらに有していてもよい。ＡＨ１単位のうち１つに任意選択により結合する、アミノ酸単位以外の任意選択の親水性単位は、例えば、炭水化物基またはトリメシン酸基であり得る。
好ましくは、－［ＡＨ１］ｍ－基は、ＬＤ１と一緒にアミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）を形成し、ＬＴ１と一緒にアミド結合またはアルキル化アミド結合を形成する。より好ましくは、結合はアミド結合である。
好ましくは、－［ＡＨ１］ｍ－基は、ＬＤ１と結合を形成するＣ末端、およびＬＴ１と結合を形成するＮ末端を提供する。
三価の連結基ＬＴ１は、アミノ酸単位ＡＨ１との間、ＲＣＨとの間ならびにｐおよびｑに依存して、ＲＭ１、ＬＤ２またはＲＳとの間に連結を提供する。したがって、ＬＴ１は、典型的には、ＡＨ１が結合されるその末端に、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＡＨ１に含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を含有する。好ましくは、このＬＴ１のカップリング基は、－Ｃ（Ｏ）－基である。同様に、ＬＴ１は、典型的には、ＲＣＨが結合されるその末端または側鎖中のいずれかに、アミド結合、アルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）またはチオ尿素架橋などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＲＣＨに含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を含有する。上記のＲＣＨの定義において、カップリング基の説明に言及がなされる。好ましくは、このＬＴ１のカップリング基は－ＮＨ－基である。
ＬＴ１は、ＲＭ１、ＬＤ２またはＲＳが結合される末端に、典型的には以下の（ｉ）および（ｉｉ）から選択されるカップリング基を含有し、（ｉ）が好ましい。
（ｉ）アミド結合、アルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）またはチオ尿素架橋などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＲＭ１、ＬＤ２またはＲＳに含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基。上記のＲＳの定義において、カップリング基の説明に言及がなされる。好ましくは、このＬＴ１のカップリング基も、典型的にはアミノ基から誘導される－ＮＨ－基である。
（ｉｉ）カップリング基としての第四級アンモニウム基。上に述べた通り、第四級アンモニウム基は、好ましくは式－Ｎ（Ｒ）２ ＋－のカップリング基であり、Ｒ基は、独立にＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。この選択肢は、例えば、ｐおよびｑの両方が０であり、ＲＳがＬＴ１に直接結合される場合、例えばＲＳが上記の（Ｓ－５）基であり、第四級アンモニウム基の窒素原子に結合される置換基を提供する場合、適切に使用され得る。
ＬＴ１は三価アミノ酸単位であることが好ましい。より好ましくは、ＬＴ１は以下の（ｉ）および（ｉｉ）から選択される三価アミノ酸単位であり、（ｉ）がさらに好ましい。
（ｉ）カルボン酸基およびアミノ基に加えて、カルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸から誘導されることが可能な三価アミノ酸単位。より好ましくは、ＬＴ１は、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択され、最も好ましくはＤａｐ単位である。その立体化学に関して、これらのアミノ酸単位は、好ましくはＤ－アミノ酸単位である。
（ｉｉ）三官能性アミノ酸の－ＮＨ２基およびその－ＣＯＯＨ基に加えて第３の官能基として第三級アミノ基を含む当該三官能性アミノ酸、好ましくはＮ－ジアルキル化２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｎ－ジアルキル化２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、Ｎ－ジアルキル化オルニチン（Ｏｒｎ）およびＮ－ジアルキル化リシン（Ｌｙｓ）から選択されるアミノ酸、最も好ましくはＮ－ジメチル化２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｎ－ジメチル化２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、Ｎ－ジメチル化オルニチン（Ｏｒｎ）およびＮ－ジメチル化リシン（Ｌｙｓ）から選択されるアミノ酸から誘導されることが可能な、－Ｎ（Ｒ）２ ＋－基を含む三価アミノ酸単位。第三級アミノ基は、ＲＭ１、ＬＤ２またはＲＳとの、好ましくはＲＳとのコンジュゲーションを介して、第四級アンモニウム基－Ｎ（Ｒ）２ ＋－、好ましくは－Ｎ（ＣＨ３）２ ＋－に変換されることが可能である。その立体化学に関して、これらのアミノ酸単位は、好ましくはＤ－アミノ酸単位である。
三価アミノ酸単位（ｉ）について、このアミノ酸単位は、本発明の化合物において３つのアミド結合によって結合されることが好ましい。さらに、このアミノ酸単位は、ＡＨ１に結合される－Ｃ（Ｏ）－カップリング基、およびＲＣＨに結合される－ＮＨ－カップリング基を提供するように配向されていることが好ましい。
変数ｐは、０または１であり、すなわち親水性修飾基ＲＭ１は、存在してもしなくてもよい。ｐが０であり、そのためＲＭ１が存在しない場合、ＬＴ１は、ＬＤ２（ｑが１である場合）またはＲＳ（ｑも０であり、そのためＬＤ２も存在しない場合）のいずれかと一緒に結合を形成する。
親水性修飾基ＲＭ１は、親水性部分を含む二価の基であり、すなわち典型的には、極性または荷電の部分である。典型的には、ＲＭ１は、ＬＴ１が結合されるその末端に、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＬＴ１に含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を含有する。好ましくは、このＲＭ１のカップリング基は－Ｃ（Ｏ）－基である。ＲＭ１は、好ましくは、ＬＤ２またはＲＳが結合される末端に、アミド結合またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＬＤ２またはＲＳに含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を提供する。好ましくは、このＲＭ１のカップリング基は－ＮＨ基である。
好ましくは、親水性修飾基ＲＭ１は、存在する場合、親水性アミノ酸の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えて、さらなる親水性官能基、好ましくは－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ２、－Ｏ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ２、－Ｏ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｎ）－ＮＨ２－ＯＨおよび－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、それらの中で－ＮＨ２基がさらに好ましい親水性官能基を含む、当該親水性アミノ酸から誘導されることが可能な基である。
より好ましくは、親水性修飾基ＲＭ１は、存在する場合、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択される二価のアミノ酸単位であり、最も好ましくはジアミノプロピオン酸単位である。その立体化学に鑑みて、これらのアミノ酸単位は、好ましくはＤ－アミノ酸単位である。
親水性修飾基は、ＬＴ１と一緒にアミド結合を形成し、ｑが１の場合ＬＤ２と一緒に、またはｑが０の場合ＲＳと一緒にアミド結合を形成することが好ましい。
変数ｑは、０または１であり、すなわち二価の連結基ＬＤ２は、存在してもしなくてもよい。ｑが０であり、そのためＬＤ２が存在しない場合、ＲＳは、ＲＭ１（ｐが１である場合）またはＬＴ１（ｐも０である場合）のいずれかと一緒に結合を形成する。
任意選択の二価の連結基ＬＤ２は、ＲＳと本発明の化合物の残部との間の追加のスペーサーとして作用することができる。典型的には、ＬＤ２は、ＬＴ１またはＲＭ１が結合されるその末端に、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＬＴ１またはＲＭ１に含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を含有する。好ましくは、このＬＤ２のカップリング基は－Ｃ（Ｏ）－基である。ＬＤ２は、好ましくは、ＬＤ２またはＲＳが結合される末端に、アミド結合またはアルキル化アミド結合などの結合単位、好ましくはアミド結合を、ＬＤ２またはＲＳに含有される相補基と一緒に形成するのに適したカップリング基を提供する。好ましくは、このＬＤ２のカップリング基は－ＮＨ－基である。
二価の連結基ＬＤ２は、存在する場合、好ましくは式（Ｌ－２）：
－［ＡＬ２］ｗ－ （Ｌ－２）
［式中、
ＡＬ２は、ｗが１より大きい場合、出現するごとに独立に、アミノ酸単位であり、
ｗは、１～５、好ましくは１～３、より好ましくは１または２である］
の基である。
好ましくは、アミノ酸単位ＡＬ２は、独立に、グリシン単位およびアラニン単位から選択される。アラニン単位は、好ましくはＤ－アラニン単位である。
本発明の化合物の好ましいタイプは、式（Ｉ．１）：
Figure 2024517971000012
［式中、ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＣＨ、ＲＭ１、ＬＤ２およびｑは、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含み、ＲＳ２は、本明細書において上に定義された式（Ｓ－３）、より好ましくは（Ｓ－３ａ）、すなわち：
Figure 2024517971000013
（式中、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む）
のＳｉＦＡ基である］
のものまたはその塩である。
式（Ｉ．１）の化合物またはその塩の中で、さらに優先されるものは、式（Ｉ．２）：
Figure 2024517971000014
［式中、ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＣＨ、ＲＭ１およびＲＳ２は、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む］
のものまたはその塩である。
本発明の化合物のより一層好ましいタイプは、式（Ｉ．３）：
Figure 2024517971000015
［式中、ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＣＨ、ＲＭ１、ｐ、ＬＤ２およびｑは、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含み、ＲＳ３は、本明細書において上に定義された式（Ｓ－４）、より好ましくは（Ｓ－４ａ）、すなわち：
Figure 2024517971000016
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む）
のＳｉＦＡ基である］
のものまたはその塩である。
式（Ｉ．３）の化合物またはその塩の中で、さらに優先されるものは、式（Ｉ．４）および（Ｉ．５）：
Figure 2024517971000017
［式中、ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＣＨ、ＲＭ１、ＬＤ２、ｑおよびＲＳ３は、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む］
のものまたはそれらの塩である。
上記に基づいて、式（Ｉ）の化合物およびその塩について、ならびに式（Ｉ．１）～（Ｉ．５）の化合物およびそれらのそれぞれの塩について、
ＲＢは、Ｔｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＴＡＴＥ）、Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、１－ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ）、１－Ｎａｌ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１、ＢＡＳＳ、およびＫＥ１２１から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基を含み、
ＲＣＨは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯ３ＡＭ、ＮＯＴＡおよびＮＯＤＡＧＡから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含み、そのキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、
ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される
場合が好ましい。
式（Ｉ）の化合物およびその塩について、ならびに式（Ｉ．１）～（Ｉ．５）の化合物およびそれらのそれぞれの塩について、
ＲＢは、Ｔｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＴＡＴＥ）、Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、１－ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ）、１－Ｎａｌ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１、ＢＡＳＳ、およびＫＥ１２１から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基を含み、
ＲＣＨは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯ３ＡＭ、ＮＯＴＡおよびＮＯＤＡＧＡから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含み、そのキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、
ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択され、
ＲＭ１は、存在する場合、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択されるアミノ酸単位であり、より好ましくはジアミノプロピオン酸単位である
場合がさらに好ましい。
式（Ｉ）の化合物およびその塩について、ならびに式（Ｉ．１）～（Ｉ．５）の化合物およびそれらのそれぞれの塩について、
ＲＢは、Ｔｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＴＡＴＥ）およびＪＲ１１から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基を含み、
ＲＣＨは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡおよびＤＯＴＡＭから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含み、そのキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、
ｍは２または３であり、
ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位およびシトルリン（Ｃｉｔ）単位から選択され、
ＲＭ１は、存在する場合、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択されるアミノ酸単位であり、より好ましくはジアミノプロピオン酸単位である
場合がさらに一層好ましい。
上記の式（Ｉ）の化合物およびその塩の説明に基づいて、これらの化合物の好ましい構造は、式（Ｉａ）：
Figure 2024517971000018
［式中、
ＲＢおよびＲＣＨは、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含み、
ｎ１は、２～５、好ましくは２または３であり、
ＲＬ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨから選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｍ１は、２～５、より好ましくは２または３であり、
ＲＨ１は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｄは、０～４の整数であり、
ｅは、０～４の整数であり、
好ましくはｄおよびｅの１つは０であり、もう１つは１～４の整数であり、より好ましくはもう１つは１であり、
ｐ１は、０または１であり、
ＲＨ２は、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｑ１は、０～２の整数であり、
ＲＬ２は、ＨおよびＣＨ３から選択され、ならびに
ｐ１が１である場合、ＲＳ１は、式（Ｓ－３）の基および式（Ｓ－４）の基
Figure 2024517971000019
（式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
から選択され、ならびに
ｐ１が０である場合、ＲＳ１は、上に定義された式（Ｓ－４）の基である］
およびその塩で示される。式（Ｓ－３ａ）および（Ｓ－４ａ）の基は、依然としてこれらのより一層好ましい例である。
式（Ｉａ）において、ＲＢおよびＲＣＨは、本明細書において定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含み、したがって、（Ｂ－１）または（Ｂ－２）は、依然としてＲＢの好ましい構造であり、（ＣＨ－１）～（ＣＨ－３）またはこれらのキレート化基と一緒に形成されるキレートは、依然としてＲＣＨの一層好ましい構造である。
角括弧［・・・］ｎ１内の－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＬ１）－ＮＨ－単位は、アミノ酸単位を表し、ＲＬ１は、Ｈまたはアミノ酸単位の側鎖である。アミノ酸単位がキラルアミノ酸から誘導されることが可能である場合、それは、好ましくはＤ配置である。ＲＬ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチルなどのＣ１～Ｃ４アルキル基、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、および－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨから選択され、式中、ｖは１～４、例えば１または２である。好ましくは、ＲＬ１を有するアミノ酸単位の各々は、独立に、グリシン単位およびアスパラギン単位から、より一層好ましくはグリシン単位およびＤ－アスパラギン単位から選択される。最も好ましいものはグリシン単位である。したがって、例えば、好ましい－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＬ１）－ＮＨ］ｎ１－基は、（ｉ）１つのＧｌｙ単位、（ｉｉ）２つのＧｌｙ単位、（ｉｉｉ）３つのＧｌｙ単位または（ｉｖ）２つのＤ－Ａｓｎ単位からなるものであり得、特に好ましい例は、２つまたは３つのＧｌｙ単位からなる－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＬ１）－ＮＨ］ｎ１－基である。
角括弧［・・・］ｍ１内の－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ１）－ＮＨ－単位は、同様にアミノ酸単位を表し、ＲＨ１は、アミノ酸単位の側鎖である。アミノ酸単位が誘導されるアミノ酸は、好ましくはＤ配置である。ＲＨ１は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４である。
ＲＨ１は、好ましくは－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され、式中、ｖは１～４である。
好ましくは、ＲＨ１を有するアミノ酸単位は、独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から、より好ましくは２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位およびシトルリン（Ｃｉｔ）単位から、より一層好ましくはＤ－２，３－ジアミノプロピオン酸単位、Ｄ－２，４－ジアミノブタン酸単位、Ｄ－オルニチン単位、Ｄ－リシン単位、Ｄ－アルギニン単位、Ｄ－グルタミン酸単位、Ｄ－アスパラギン酸単位、Ｄ－アスパラギン単位、Ｄ－グルタミン単位およびＤ－シトルリン単位から選択される。したがって、例えば、好ましい－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ１）－ＮＨ］ｍ１－基は、（ｉ）２つのＤ－Ａｓｐ単位、（ｉｉ）２つのＤ－Ｏｒｎ単位、（ｉｉｉ）２つのＡｓｎ単位または（ｉｖ）２つのＤ－Ａｓｐ単位、ならびにＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－ＣｉｔおよびＤ－Ｇｌｕから選択される第３の単位からなるものであり得る。
変数ｄは、０～４の整数であり、ｅは、０～４の整数である。より好ましいのは、ｄおよびｅの１つは０であり、もう１つは１～４であり、より一層好ましくはもう１つは１である。したがって、最も好ましい組合せは、ｄが１であり、ｅが０であるか、またはｄが０であり、ｅが１である。
上記の式中の三価の単位
Figure 2024517971000020
は、同様にアミノ酸単位である。好ましくは、それは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択され、より好ましくはＤａｐ単位である。より一層好ましいものは、Ｄ－２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、Ｄ－２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、Ｄ－オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびＤ－リシン（Ｌｙｓ）単位であり、最も好ましいものはＤ－Ｄａｐ単位である。
上記の式中、角括弧［・・・］ｐ１内の－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ２）－ＮＨ－単位は、同様にアミノ酸単位を表し、ＲＨ２は、アミノ酸単位の側鎖である。アミノ酸単位が誘導されるアミノ酸は、好ましくはＤ配置である。ＲＨ２は、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４である。好ましくは、ＲＨ２を有するアミノ酸単位は、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される。それらの中で、Ｄａｐ単位が特に好ましい。より好ましくは、その単位は、Ｄ－２，３－ジアミノプロピオン酸単位、Ｄ－２，４－ジアミノブタン酸単位、Ｄ－オルニチン単位、Ｄ－リシン単位、Ｄ－アルギニン単位、Ｄ－グルタミン酸単位、Ｄ－アスパラギン酸単位、Ｄ－アスパラギン単位、Ｄ－グルタミン単位、Ｄ－セリン単位、Ｄ－シトルリン単位およびＤ－ホスホノメチルアラニン単位から選択され、最も好ましいものは、Ｄ－Ｄａｐ単位である。
角括弧［・・・］ｑ１内の－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＬ２）－ＮＨ－単位は、同様にアミノ酸単位を表し、ＲＬ２は、Ｈまたはアミノ酸単位の側鎖である。ＲＬ２がＨでない場合、アミノ酸単位が誘導されるアミノ酸は、好ましくはＤ配置である。ＲＨ２は、ＨおよびＣＨ３から選択され、好ましくはＨである。
ＲＳ１は、本明細書において定義された式（Ｓ－３）の基および式（Ｓ－４）の基：
Figure 2024517971000021
［式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］
から選択され、より好ましくは（Ｓ－４）基である。
上に述べた通り、（Ｓ－３）基の中で、（Ｓ－３ａ）基が一層好ましく、（Ｓ－４）基の中で、（Ｓ－４ａ）基が一層好ましい。
式（Ｉａ）の化合物またはその塩の好ましいタイプは、式（Ｉａ．１）：
Figure 2024517971000022
［式中、ＲＢ、ＲＬ１、ｎ１、ＲＨ１、ｍ１、ｄ、ｅ、ＲＣＨ、ＲＨ２、ＲＬ２およびｑ１は、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含み、ＲＳ２は、本明細書において上に定義された式（Ｓ－３）、より好ましくは（Ｓ－３ａ）、すなわち：
Figure 2024517971000023
（式中、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む）
のＳｉＦＡ基である］
のものまたはその塩である。
式（Ｉａ．１）の化合物またはその塩の中で、さらに優先されるものは、式（Ｉａ．２）：
Figure 2024517971000024
［式中、ＲＢ、ＲＬ１、ｎ１、ＲＨ１、ｍ１、ｄ、ｅ、ＲＣＨ、ＲＨ２およびＲＳ２は、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む］
のものまたはその塩である。
式（Ｉａ）の化合物またはその塩のより一層好ましいタイプは、式（Ｉａ．３）：
Figure 2024517971000025
［式中、ＲＢ、ＲＬ１、ｎ１、ＲＨ１、ｍ１、ｄ、ｅ、ＲＣＨ、ＲＨ２、ｐ１、ＲＬ２およびｑ１は、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含み、ＲＳ３は、本明細書において上に定義された式（Ｓ－４）、より好ましくは（Ｓ－４ａ）、すなわち：
Figure 2024517971000026
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、本明細書において定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む）
のＳｉＦＡ基である］
のものまたはその塩である。
式（Ｉａ．３）の化合物またはその塩の中で、さらに優先されるものは、式（Ｉａ．４）および（Ｉａ．５）：
Figure 2024517971000027
［式中、ＲＢ、ＲＬ１、ｎ１、ＲＨ１、ｍ１、ｄ、ｅ、ＲＣＨ、ＲＨ２、ＲＬ２、ｑ１およびＲＳ３は、本明細書において上に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態を含む］
のものまたはそれらの塩である。
上に述べた通り、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩を包含する。塩は、好ましくは薬学的に許容される塩、すなわち薬学的に許容される陰イオンまたは陽イオンと一緒に形成される塩である。塩は、例えば窒素原子などのプロトン化しやすい非共有電子対を有する原子を、無機酸または有機酸を用いてプロトン化することによって、またはカルボン酸基などの酸性基から、例えば塩基での中和によりプロトンを分離することによって、形成され得る。本発明による化合物中に存在し得る、およびその化合物を塩の形態で提供し得る他の荷電基は、持続的に荷電される基、例えば窒素が４つのオルガニル基で置換されているアンモニウム陽イオンを含む第四級アンモニウム基、または荷電キレート錯体を含む。
本発明の化合物の塩形態が式（Ｉ）の化合物の正に荷電した形態を含む場合、その塩形態中に対イオンとして存在し得る例示的な陰イオンとして、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩など）、炭酸イオン、炭酸水素イオンもしくは過塩素酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ペンタン酸イオン、ヘキサン酸イオン、ヘプタン酸イオン、オクタン酸イオン、シクロペンタンプロピオン酸イオン、ウンデカン酸イオン、乳酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、ニコチン酸イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオンまたはアスコルビン酸イオン、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、２－ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオン（トシル酸イオン）、２－ナフタレンスルホン酸イオン、３－フェニルスルホン酸イオンまたはカンファースルホン酸イオン）から選択される陰イオンが挙げられ得る。トリフルオロ酢酸は、ペプチドの合成中に頻繁に使用されるため、トリフルオロ酢酸塩は、ペプチド構造を含む化合物が形成される場合に提供される典型的な塩である。そのようなトリフルオロ酢酸塩は、例えばその塩の後処理中に酢酸塩に変換され得る。
本発明の化合物の塩形態が式（Ｉ）の化合物の負に荷電した形態を含む場合、その塩形態中に対イオンとして存在し得る例示的な陽イオンとして、例えば、アルカリ金属陽イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンなど、アルカリ土類金属陽イオン、例えばカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンなど、およびアンモニウムイオン（有機基で置換されたアンモニウムイオンを含む）から選択される陽イオンが挙げられ得る。
本発明による化合物は、ＳＳＴ受容体に、好ましくはＳＳＴ２に、５０ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下、より一層好ましくは５ｎＭ以下のＩＣ５０値によって反映される親和性で、好ましくは結合することができる。
本発明による化合物は、好ましくは、－１．０以下、より好ましくは－２．０以下のオクタノール－水分配係数（ｌｏｇＤ７．４またはｌｏｇＰ値とも呼ばれる）を示す。それは一般に－４．０より低くない。
この分配係数は、例えば、各々１．００ｍｌずつなどの等しい量のｎ－オクタノールおよびＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）を含有する二相系中で、室温（２０℃）にて本発明による化合物の平衡分配を測定し、ｌｏｇＤ７．４値をｌｏｇ１０（オクタノール中濃度／ＰＢＳ中濃度）として計算することによって決定され得る。オクタノールおよびＰＢＳ中の本発明による化合物の（絶対）濃度ではなく、各相中の化合物の濃度に比例するパラメーターは、化合物が放射性部分、例えば放射性キレートを含む場合、放射線活性などの計算にも使用され得る。
本発明の化合物は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への有利な結合特性を提供することができる。見かけの分子量としてｋＤａで表され、下記の実施例の項に記載されているように放射性逆親和性クロマトグラフィー（ｒａｄｉｏ ｉｎｖｅｒｓｅｄ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＲＩＡＣ）によって決定される、中から低のＨＳＡ結合値が実現されることが可能である。好ましくは、ＨＳＡ結合値は、２２ｋＤａ未満であり、より好ましくは１０ｋＤａより低い。
例示的な本発明による化合物として、以下のものがさらに挙げられる。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物２３、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物１９、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物３９、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４０、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物２０、その式に示されたＤＯＴＡＧＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４１、その式に示されたＤＯＴＡＧＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４２、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４２、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物３６、その式に示されたＤＯ３ＡＭキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物３７、その式に示されたＤＯＴＡＧＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物２４、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物３８、その式に示されたＤＯ３ＡＭキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４８、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４９、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５０、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５４、その式に示されたＤＯＴＡＭ（またはＤＯ３ＡＭ）キレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５５、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５６、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５７、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５８、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５９、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物６１、その式に示されたＤＯＴＡＭ（またはＤＯ３ＡＭ）キレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４４、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４５、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４６、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物４７、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５１、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物６０、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５２、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
下記の実施例の項に示された式を有する化合物５３、その式に示されたＤＯＴＡキレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンと一緒にキレートを形成する化合物、またはそれらの任意の塩。
これらの例示的な化合物または塩が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含むという点で、陽イオンは、好ましくはＧａ、ＬｕまたはＰｂの陽イオンである。
さらなる態様において、本発明は、本発明によるリガンド化合物、すなわち本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物（任意のその好ましい実施形態を含む）の１つもしくは複数のタイプ、好ましくは１つのタイプ、もしくはそれらの塩を含むか、またはそれらからなる医薬組成物（治療用組成物とも呼ばれる）を提供する。関連する態様において、本発明によるリガンド化合物は、治療における使用のため、または薬剤としての使用のために提供される。したがって、本発明のリガンド化合物は、対象にリガンド化合物を投与することを含み得る治療方法において使用されることが可能である。その対象は、ヒトまたは動物であり得、好ましくはヒトである。
上記の治療または治療方法は、ヒトまたは動物体の疾患または障害、一般にソマトスタチン受容体の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害、好ましくはＳＳＴ２の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害の、処置または予防を狙いとする。処置または予防されようとする疾患または障害は、がん、好ましくは神経内分泌腫瘍とすることができる。
例えば、キレート化された放射性陽イオン、例えば１７７Ｌｕ陽イオンまたは６８Ｇａ陽イオンを含む本発明による化合物は、有利なことには、放射線治療、例えば上記の疾患または障害の放射線治療に使用されることが可能である。
別の態様において、本発明は、本発明によるリガンド化合物、すなわち本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物（任意のその好ましい実施形態を含む）の１つもしくは複数のタイプ、好ましくは１つのタイプ、もしくはそれらの塩を含むか、またはそれらからなる診断用組成物を提供する。関連する態様において、本発明によるリガンド化合物は、疾患または障害のｉｎ ｖｉｖｏでの診断方法における使用のために提供される。したがって、本発明によるリガンド化合物は、対象にリガンド化合物を投与すること、対象においてリガンド化合物を検出するか、または対象においてリガンド化合物の分布をモニターし、それにより、診断されようとする疾患を検出またはモニターすることを含み得る診断方法において使用されることが可能である。例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）による核イメージングはそれぞれ、本発明によるリガンド化合物を検出またはモニターするために使用されることが可能である。対象は、ヒトまたは動物であり得、好ましくはヒトである。代替として、診断方法は、リガンド化合物を試料に、例えば対象から得られた生理学的試料に、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで添加し、試料中にリガンド化合物を検出することも含み得る。
上記の診断方法は、ヒトまたは動物体の疾患または障害、一般にソマトスタチン受容体の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害、好ましくはＳＳＴ２の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害の同定を狙いとする。したがって、診断適用の点から、本発明の化合物は、好ましくは、がん、より好ましくは神経内分泌腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏでの診断方法における使用のために提供される。
例えば、ＳｉＦＡ基が１８Ｆフルオリドを含む本発明の化合物、またはキレート化基がキレート化された放射性陽イオン、例えば６８Ｇａ陽イオンを含む本発明の化合物は、有利なことには、核画像診断、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）によるか、または単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）による診断に使用されることが可能である。
治療適用および診断適用への適合性は、相互排他的なものではない。すなわち、本発明による化合物は、両方の適用に適切であり得る。例えば、キレート化された１７７Ｌｕ陽イオンを含む化合物は、治療適用および画像診断適用の両方に使用されることが可能である。さらに、キレート化基およびＳｉＦＡ基が存在するため、本発明の化合物は、放射ハイブリッド（ｒｈ）リガンドとして適している。そのようなｒｈリガンドは、［１８Ｆ］フルオリド（例えばＰＥＴ用）または放射性金属（例えばＰＥＴ用に６８Ｇａ陽イオン、または放射線治療用に１７７Ｌｕ陽イオン）で、二者択一的に標識されることが可能である。ｒｈリガンドが［１８Ｆ］フルオリドで標識される場合、非放射性（ｃｏｌｄ）金属陽イオンは、分子中の他の場所で錯化されることが可能であるが、必ずしもそうされなければならないわけではなく、ｒｈリガンドが、対応する放射性金属陽イオンで標識される場合、非放射性［１９Ｆ］フッ素が含まれ得る。したがって、１８Ｆ標識ペプチドおよび対応する放射性金属標識類似体は、同じ化学構造を有し、そのため同一のｉｎ ｖｉｔｒｏ特性およびｉｎ ｖｉｖｏ特性を有し、それにより、診断用および治療用のトレーサーの全く同じｉｎ ｖｉｖｏ特性を有する、構造的に同一のセラノスティックなトレーサーの生成を可能にする（例えば１８Ｆ／１７７Ｌｕ類似体）［２４］。
したがって、この手法に基づいて、本発明のリガンド化合物は、フッ化ケイ素アクセプター基が１８Ｆで標識され、キレート化基がキレート化された非放射性陽イオン（ｎａｔＬｕまたはｎａｔＧａなど）を含有する化合物、およびキレート化基がキレート化された放射性陽イオン（１７７Ｌｕまたは６８Ｇａなど）を含有し、フッ化ケイ素アクセプター基が１８Ｆで標識されていない（したがって１９Ｆを有する）化合物を含む。同様に、本発明は、上記のソマトスタチン受容体の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害の、ｉｎ ｖｉｖｏでの診断および治療のハイブリッド方法における使用のための本発明の化合物を提供し、その方法は、最初に、フッ化ケイ素アクセプター基が１８Ｆで標識され、キレート化基がキレート化された非放射性陽イオン（ｎａｔＬｕまたはｎａｔＧａなど）を含有する本発明の化合物の投与を、次に、キレート化基がキレート化された放射性陽イオンを含有し、フッ化ケイ素アクセプター基が１８Ｆで標識されていない化合物の投与を必要とする。
したがって、別の態様において、本発明は、本発明によるリガンド化合物、すなわち本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物（任意のその好ましい実施形態を含む）の１つもしくは複数のタイプ、好ましくは１つのタイプ、もしくはそれらの塩を含むか、またはそれらからなる専用の組成物を提供する。関連する態様において、本発明によるリガンド化合物は、疾患または障害のｉｎ ｖｉｖｏイメージング方法における使用のために提供される。したがって、本発明によるリガンド化合物は、イメージング方法に使用されることが可能であり、その方法は、治療処置前または処置中の線量測定を計算する目的で、対象にリガンド化合物を投与すること、対象においてリガンド化合物を検出すること、およびｉｎ ｖｉｖｏでのリガンド化合物の分布を注射後様々な時点でモニターすることを含み得る。対象は、ヒトまたは動物であり得、好ましくはヒトである。
上記のイメージング方法は、ヒトまたは動物体の疾患または障害、一般にソマトスタチン受容体の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害、好ましくはＳＳＴ２の発現増加または発現異常に関連する疾患または障害の、治療処置前または処置中の線量測定の計算を狙いとする。したがって、そのような適用の点から、本発明の化合物は、好ましくは、がん、より好ましくは神経内分泌腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏイメージング方法における使用のために提供される。
例えば、ＳｉＦＡ基が１８Ｆフルオリドおよび非放射性ｎａｔＬｕを含む本発明の化合物、またはキレート化基がキレート化された放射性陽イオン、例えば１７７Ｌｕ陽イオンを含むが、ＳｉＦＡが非放射性である本発明の化合物は、有利なことには、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）による核イメージングのためにそれぞれ使用されて、適用された化合物の分布をモニターし、その後、定量的分布動態による個々の線量測定を計算することが可能である。
医薬のまたは診断用の組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。適切な医薬担体、賦形剤および／または希釈剤の例は、当技術分野において周知であり、リン酸緩衝生理食塩水、アミノ酸緩衝液（食塩水を含むまたは含まない）、注射用水、エマルション、例えば油／水エマルション、種々のタイプの湿潤剤、滅菌溶液などを含む。そのような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化され得る。これらの組成物は、対象に適切な用量で投与されることが可能である。適切な組成物の投与は、様々な方法で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内の各投与によって実現され得る。前記投与は、静脈内注射および／または静脈内送達によって行われるのが特に好ましい。組成物は、標的部位に直接投与され得る。投与計画は、主治医および臨床的要因によって決定されることになる。医学分野において周知であるが、任意の一患者の投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されようとする特定の化合物、線量測定、性別、投与の時間および経路、全身の健康、および併用投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。化合物は、例えば０，１ｎｇ～１０μｇ／ｋｇ体重の間の量で投与され得る。例えば、診断適用において、本発明の化合物またはその塩の典型的な投与量は、＜１００μｇ／患者、例えば０．１～３０μｇ／患者の範囲であるが、適切な場合、それより高いまたは低い投与量が想定され得る。放射線治療適用における本発明の化合物またはその塩の典型的な投与量は、５０～２００μｇ／患者、好ましくは７５～１５０μｇ／患者の範囲であるが、適切な場合、それより高いまたは低い投与量が想定され得る。
以下の項目は、本発明の態様の要約である。これらの項目は、上記の説明部分に密接に関連すること、およびこれらの項目において提供される情報は、上記の説明部分を補足することができ、その逆もまた同様であることが理解されよう。
１．式（Ｉ）：
Figure 2024517971000028
［式中、
ＲＢは、ソマトスタチン受容体に結合することができる結合モチーフであり、
ＬＤ１は、二価の連結基であり、
ｍは、２～６、好ましくは２～５、より好ましくは２または３の整数であり、
ＡＨ１は、出現するごとに独立に、親水性アミノ酸の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えて、さらなる親水性官能基を含む当該親水性アミノ酸から誘導されるアミノ酸単位であり、
ｍ単位ＡＨ１のうち１つは、その親水性官能基に結合する、アミノ酸以外の親水性単位をさらに有していてもよく、
ＬＴ１は、三価の連結基であり、
ＲＣＨは、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよいキレート化基であり、
ＲＭ１は、親水性修飾基であり、ｐは０または１であり、
ＬＤ２は、二価の連結基であり、ｑは０または１であり、
ＲＳは、以下の式のうち１つのフッ化ケイ素アクセプター（ＳｉＦＡ）基であり、ケイ素原子およびフッ素原子を含み、１９Ｆの１８Ｆによる同位体交換によって１８Ｆで標識されることが可能であるか、または１８Ｆで標識されており、
ｐが１である場合、ＲＳは、式（Ｓ－３）の基または式（Ｓ－４）の基：
Figure 2024517971000029
（式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、－（ＣＨ２）ｓ－のｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒ基は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくは両方ともメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
であり、
ｐが０である場合、ＲＳは、上に定義された式（Ｓ－４）の基である］
の化合物またはその塩。
２．結合モチーフはソマトスタチン受容体２に結合することができる、項目１の化合物または塩。
３．結合モチーフＲＢは、Ｔｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＴＡＴＥ）、Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、１－ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ）、１－Ｎａｌ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１、ＢＡＳＳおよびＫＥ１２１から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基である、項目１または２の化合物または塩。
４．結合モチーフＲＢは、式（Ｂ－１）または（Ｂ－２）の基：
Figure 2024517971000030
［式中、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］
である、項目１または２の化合物または塩。
５．キレート化基ＲＣＨは、
（ｉ）２個以上、好ましくは３個以上が酸素原子および窒素原子から選択される８～２０個の環原子を有する大環状構造、および
（ｉｉ）２個以上、好ましくは３個以上が酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、８～２０個の主鎖原子を有する非環式の開鎖キレート化構造
の少なくとも１つを含む、項目１から４のいずれかの化合物または塩。
６．キレート化基ＲＣＨは、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）およびその誘導体、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびその誘導体、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザ－ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］－アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）およびその誘導体、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－二酢酸（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡ－ＧＡ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＤＯＴＡＭ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファト）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン）四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、ならびにトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２マクロパ）、４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタン二酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸（ＤＯ３ＡＭ）、ならびに１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７、１０－テトラキス［メチレン（２－カルボキシエチルホスフィン酸）］（ＤＯＴＰＩ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸、ヒドラジノニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）、６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＡＡＺＴＡ）およびその誘導体、例えば（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピントリアセテート（ＤＡＴＡ）など、ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタ－アミノ五酢酸（ＰＥＰＡ）、ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－六酢酸（ＨＥＨＲ）、４－｛［ビス（ホスホノメチル））カルバモイル］メチル｝－７，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イル）酢酸（ＢＰＡＭＤ）、Ｎ－（４－｛［ビス（ホスホノメチル））カルバモイル］メチル｝－７，１０－ビス（カルボキシメチル）－ノナ－１，４，７－トリアミン三酢酸（ＢＰＡＭ）、１，２－［｛６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル｝メチルアミン］エタン（ＤＥＤＰＡ、Ｈ２ＤＥＤＰＡ）、デフェロキサミン（ＤＦＯ）およびその誘導体、デフェリプロン、（４－アセチルアミノ－４－イル）｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝－ヘプタン二酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＣＰ２５６）およびその誘導体、例えばＹＭ１０３など、テトラアジシクロデカン－ホスフィン酸（ＴＥＡＰ）、６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＡＡＺＴＡ）、１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン（ＳａｒＡｒ）、６，６’－［｛９－ヒドロキシ－１，５－ビス－（メトキシカルボニル）－２，４－ジ（ピリジン－２－イル）－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，７－ジイル｝ビス（メチレン）］ジピコリン酸（Ｈ２ビスパ２）、１，２－［｛６－（カルボキシラト）ピリジン－２－イル｝メチルアミノ］－エタン（Ｈ２デドパ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４オクタパ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホニルベンジル）－Ｎ，Ｎ’－ビス－（２－メチルピリジル）エチレンジアミン（Ｈ６スブペン）およびその誘導体、トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸（ＴＴＨＡ）、２－アミノメチルピペリジン三酢酸（２－ＡＭＰＴＡ）およびその誘導体、例えばペプチド構造へのコンジュゲーションに適した追加の官能基を有する、２－ＡＭＰＴＡのさらなる官能化誘導体である２－（Ｎ－（２－ヒドロキシベンジル）アミノメチル）ピペリジン（２－ＡＭＰＴＡ－ＨＢ）、４－ニトロ－２－ヒドロキシベンジル－２－｛［（６）－ｔｒａｎｓ－２－［ベンジル（カルボキシメチル）アミノ］シクロヘキシル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸（ＲＥＳＣＡ）およびその誘導体、ならびに６－カルボキシ－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４）およびその誘導体から選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基であり、そのキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、項目１から５のいずれかによる化合物または塩。
７．キレート化基ＲＣＨは、ＣＢＴＥ２ａ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥ２Ａ、ＤＯ３ＡＭ、ＳａｒＡｒ、２－ＡＭＰＴＡ、２－ＡＭＰＴＡ－ＨＢおよびＲＥＳＣＡから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基であり、そのキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、項目６の化合物または塩。
８．キレート化基ＲＣＨは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯ３ＡＭ、ＮＯＴＡおよびＮＯＤＡＧＡから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基であり、そのキレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、項目７の化合物または塩。
９．ＲＣＨは、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよい、式（ＣＨ－１）、（ＣＨ－２）または（ＣＨ－３）の基：
Figure 2024517971000031
［式中、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す］
である、項目１から８のいずれかの化合物または塩。
１０．キレート化された陽イオンは、存在する場合、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８６ｇＲｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈおよび２２７Ｔｈの陽イオンから、ならびにこれらの金属のいずれかの非放射性同位体から選択される陽イオンを含むか、もしくはそれらからなるか、または１８Ｆもしくは１９Ｆを含む陽イオン性分子、例えば１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋である、項目１から９のいずれかの化合物または塩。
１１．二価の連結基ＬＤ１は、二価のオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基、好ましくは１０以下のエチレングリコール単位を有する二価のオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基、より好ましくは２～５エチレングリコール単位を有する二価のオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基を含む、項目１から１０のいずれかの化合物または塩。
１２．ＬＤ１は、式（Ｌ－１ａ）：
－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ａ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｂ－ＮＨ－ （Ｌ－１ａ）
［式中、
ａは１または２、好ましくは１であり、
ｂは２～５、好ましくは２または３の整数である］
の二価の基である、項目１１の化合物または塩。
１３．二価の連結基ＬＤ１は、二価のアミノ酸単位またはアミノ酸単位の二価の鎖、より好ましくは２～５アミノ酸単位の二価の鎖、より一層好ましくは２または３アミノ酸単位の二価の鎖を含む、項目１から１０のいずれかの化合物または塩。
１４．ＬＤ１は、式（Ｌ－１ｂ）：
－［ＡＬ１］ｎ－ （Ｌ－１ｂ）
［式中、
ＡＬ１は、ｎが１より大きい場合、出現するごとに独立に、アミノ酸単位であり、
ｎは、１～５、好ましくは２～５、より好ましくは２または３の整数である］
で表される、項目１３の化合物または塩。
１５．ＬＤ１のアミノ酸単位は、遊離アミノ基、遊離酸基、またはそれらの塩をいずれも含有しない、項目１３または１４の化合物または塩。
１６．ＬＤ１の各アミノ酸単位は、１つより多いアミノ酸単位がＬＤ１に存在する場合、出現するごとに独立に、グリシン（Ｇｌｙ）単位、アラニン（Ａｌａ）単位、β－アラニン単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位およびシトルリン（Ｃｉｔ）単位から選択される、項目１３から１５のいずれかの化合物または塩。
１７．アミノ酸単位ＡＨ１のさらなる親水性官能基は、出現するごとに独立に、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＨおよび－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択される、項目１から１６のいずれかの化合物または塩。
１８．ｍアミノ酸単位ＡＨ１の各々は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択される、末端に親水性官能基を有する側鎖を含み、式中、ｖは１～４であり、ｍ単位ＡＨ１のうち１つの上記の側鎖の末端の官能基は、アミノ酸単位以外の追加の親水性単位と一緒に結合を形成し得る、項目１から１７のいずれかの化合物または塩。
１９．ｍアミノ酸単位ＡＨ１の各々は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択される、末端に親水性官能基を有する側鎖を含み、式中、ｖは１～４であり、ｍ単位ＡＨ１のうち１つの上記の側鎖の末端の官能基は、アミノ酸単位以外の追加の親水性単位と一緒に結合を形成し得る、項目１８の化合物または塩。
２０．アミノ酸単位ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される、項目１から１８のいずれかの化合物または塩。
２１．アミノ酸単位ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位およびシトルリン（Ｃｉｔ）単位から選択される、項目２０の化合物または塩。
２２．ＡＨ１に任意選択により結合する、アミノ酸単位以外の親水性単位は、炭水化物基またはトリメシン酸基である、項目１から２１のいずれかの化合物または塩。
２３．ＬＴ１は、
（ｉ）２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位、または
（ｉｉ）Ｎ－ジアルキル化２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｎ－ジアルキル化２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、Ｎ－ジアルキル化オルニチン（Ｏｒｎ）およびＮ－ジアルキル化リシン（Ｌｙｓ）から選択される第三級アミノ基を含む三官能性アミノ酸から誘導されることが可能な、－Ｎ（Ｒ）２ ＋－基［式中、Ｒ基は、独立にＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである］を含む三価アミノ酸単位
から選択される三価アミノ酸単位である、項目１から２２のいずれかの化合物または塩。
２４．ｐは１であり、親水性修飾基ＲＭ１は、親水性アミノ酸の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えて、さらなる親水性官能基、好ましくは－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＨおよび－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択される親水性官能基を含む当該親水性アミノ酸から誘導されることが可能な基であるか、またはｐは０である、項目１から２３のいずれかの化合物または塩。
２５．ｐは１であり、親水性修飾基ＲＭ１は、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択されるアミノ酸単位、より好ましくはジアミノプロピオン酸単位であるか、またはｐは０である、項目１から２３のいずれかの化合物または塩。
２６．ｑは１であり、二価の連結基ＬＤ２は、式（Ｌ－２）：
－［ＡＬ２］ｗ－ （Ｌ－２）
［式中、
ＡＬ２は、ｗが１より大きい場合、出現するごとに独立に、アミノ酸単位であり、
ｗは、１～５、好ましくは１～３、より好ましくは１または２である］
の基であるか、またはｑは０である、項目１から２５のいずれかの化合物または塩。
２７．ｑは１であり、アミノ酸単位ＡＬ２は、グリシン単位およびアラニン単位から独立に選択されるか、またはｑは０である、項目２６の化合物または塩。
２８．式（Ｉ．２）：
Figure 2024517971000032
［式中、
ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＣＨおよびＲＭ１は、項目１から２７に記載の通りに定義され、
ＲＳ２は、式（Ｓ－３）の基：
Figure 2024517971000033
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
である］
の化合物またはその塩である、項目１から２７のいずれかの化合物または塩。
２９．式（Ｉ．４）または（Ｉ．５）：
Figure 2024517971000034
［式中、
ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＭ１、ＬＤ２、ｑおよびＲＣＨは、項目１から２７に記載の通りに定義され、
ＲＳ３は、式（Ｓ－４）の基：
Figure 2024517971000035
（式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
である］
の化合物またはそれらの塩である、項目１から２７のいずれかの化合物または塩。
３０．式（Ｉａ）：
Figure 2024517971000036
［式中、
ＲＢおよびＲＣＨは、項目１から２７に記載の通りに定義され、
ｎ１は、２～５、好ましくは２または３であり、
ＲＬ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨから選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｍ１は、２～５、より好ましくは２または３であり、
ＲＨ１は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｄは、０～４、好ましくは０または１の整数であり、
ｅは、０～４、好ましくは０または１の整数であり、より好ましくはｄおよびｅの１つは１であり、もう１つは０であり、
ｐ１は、０または１であり、
ＲＨ２は、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｑ１は、０～２の整数であり、
ＲＬ２は、ＨおよびＣＨ３から選択され、ならびに
ｐ１が１である場合、ＲＳ１は、式（Ｓ－３）の基および式（Ｓ－４）の基
Figure 2024517971000037
（式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
から選択され、ならびに
ｐ１が０である場合、ＲＳ１は、上に定義された式（Ｓ－４）の基である］
の化合物またはその塩である、項目１から２７のいずれかの化合物または塩。
３１．式（Ｉａ．２）：
Figure 2024517971000038
［式中、
ＲＢおよびＲＣＨは、項目１から２７および３０に記載の通りに定義され、
ｎ１は、２～５、好ましくは２または３であり、
ＲＬ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨから選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｍ１は、２～５、より好ましくは２または３であり、
ＲＨ１は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｄは、０～４の整数であり、
ｅは、０～４の整数であり、好ましくはｄおよびｅの１つは０であり、もう１つは１～４の整数であり、より好ましくはもう１つは１であり、
ＲＨ２は、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ＲＳ２は、式（Ｓ－３）の基：
Figure 2024517971000039
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる結合を示す）
である］
の化合物またはその塩である、項目３０の化合物または塩。
３２．式（Ｉａ．４）の化合物もしくはその塩または式（Ｉａ．５）の化合物もしくはその塩：
Figure 2024517971000040
［式中、
ＲＢおよびＲＣＨは、項目１から２７および３０に記載の通りに定義され、
ｎ１は、２～５、好ましくは２または３であり、
ＲＬ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨから選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｍ１は、２～５、より好ましくは２または３であり、
ＲＨ１は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｄは、０～４の整数であり、
ｅは、０～４の整数であり、好ましくはｄおよびｅの１つは０であり、もう１つは１～４の整数であり、より好ましくはもう１つは１であり、
ＲＨ２は、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨおよび－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、式中、ｖは１～４であり、
ｑ１は、０、０～２の整数であり、
ＲＬ２は、ＨおよびＣＨ３から選択され、ならびに
ＲＳ３は、式（Ｓ－４）の基：
Figure 2024517971000041
（式中、
ｒは、１、２または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、より好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に結合させる）
である］
である、項目３０の化合物または塩。
３３．ＲＨ１は、出現するごとに独立に、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され、式中、ｖは１～４である、項目３０から３３のいずれかの化合物または塩。
３４．キレート化基は、キレート化された放射性陽イオンを含有し、フッ化ケイ素アクセプター基は、１８Ｆで標識されていない、項目１から３３のいずれかの化合物または塩。
３５．キレート化された放射性陽イオンは、１７７Ｌｕの陽イオンまたは６８Ｇａの陽イオンである、項目３４の化合物または塩。
３６．フッ化ケイ素アクセプター基は、１８Ｆで標識され、キレート化基は、キレート化された非放射性陽イオンを含有するか、またはキレート化された陽イオンを含まない、項目１から３３のいずれかの化合物または塩。
３７．項目１から３６のいずれかの１つまたは複数の化合物または塩を含むか、またはそれらからなる、医薬組成物。
３８．薬剤としての使用のための、項目１から３６のいずれかの化合物または塩。
３９．好ましくは神経内分泌腫瘍であるがんの、処置または予防における使用のための、項目１から３６のいずれかの化合物もしくは塩または項目３７の医薬組成物。
４０．項目１から３６のいずれかの化合物または塩を含む、またはそれらからなる診断用組成物。
４１．疾患または障害のｉｎ ｖｉｖｏでの診断方法における使用のための、項目１から３６のいずれかの化合物もしくは塩または項目４０の診断用組成物。
４２．疾患または障害はがんであり、そのがんは、好ましくは神経内分泌腫瘍である、項目４１の使用のための化合物もしくは塩または診断用組成物。
４３．診断方法は、核画像診断を必要とし、その核画像診断は、好ましくは陽電子放出断層撮影法または単一光子放出型コンピューター断層撮影法である、項目４１または４２の使用のための化合物もしくは塩または診断用組成物。
本明細書において、科学雑誌論文のみならず、特許出願および製造元のマニュアルも含む複数の文献が引用されている（この点において、例えば下の参照文献のリストを参照）。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関連するとは考えられないが、その全体が参照により本明細書に援用される。より具体的には、個々の文献が具体的かつ個別に参照により援用されるように指定されたかのような場合と同程度に、すべての参考文献が参照により援用される。
略語
２－ＣＴＣ・塩化２－クロロトリチル
Ａｃｍ・アセトアミドメチル
ＡＲ４２Ｊ・ラット膵外分泌腫瘍
Ａｒｇ・アルギニン
Ａｓｐ・アスパラギン酸
ＢＡ・安息香酸
Ｂｏｃ・ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＳＡ・ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ・チャイニーズハムスター卵巣
ＣＴ・コンピューター断層撮影法
Ｃｙｓ・システイン
ｄ・Ｄ－異性体、二重線
ＤＣＭ・ジクロロメタン
Ｄｄｅ・２－アセチルジメドン
ＤＩＰＥＡ・Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ／Ｆ－１２・ダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２
ＤＭＦ・ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ・ジメチルスルホキシド
ｅｑ・当量
ＥＳＩ－ＭＳ・エレクトロスプレーイオン化質量分析法
ＦＣＳ・ウシ胎仔血清、ウシ胎仔血清
Ｆｍｏｃ・フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＧＢｑ・ギガベクレル
Ｇｌｙ・グリシン
ＧＰ・一般手順
ＨＡＴＵ・ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＢＳＳ・ハンクス平衡塩類溶液
ＨＢＳＳ－Ｂ・１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ
ＨＥＰＥＳ・４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＦＩＰ・ヘキサフルオロ－２－プロパノール
ＨＯＡｔ・１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ・高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ・ヒト血清アルブミン
ＩＣ５０・最大半量阻害濃度
Ｊ・スピン－スピン結合
Ｋａｖ・分配係数
ｌ・Ｌ－異性体、ローディング密度
Ｌｙｓ・リシン
Ｍ・分子量
ｍ／ｚ・質量電荷比
ＭＢｑ・メガベクレル
ｍｅｘａｃｔ・計算精密質量
ｍｆｏｕｎｄ・実験により決定した質量
ＭＨｚ・メガヘルツ
ｎ・実験反復回数
ｎｍ・ナノモル、ナノメートル
ＮＭＰ・Ｎ－メチルピロリドン
ＯＩ・光学イメージング
Ｏｒｎ・オルニチン
ｐ・パラ
ＰＢＳ・リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＣ・クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥＧ・ポリエチレングリコール
ＰＥＴ・陽電子放出断層撮影法
ＰＧ・保護基
Ｐｈｅ・フェニルアラニン
ＰＬＬ・ポリ－Ｌ－リシン
Ｐｍａ・ホスホノメチルアラニン
ｐｐｍ・百万分率
Ｒｆ・保持因子
ＲＰ・逆相
ＲＴ・室温
ｓ・一重線
ＳｉＦＡ・フッ化ケイ素アクセプター
ＳＰＥＣＴ・単一光子放出型コンピューター断層撮影法
ＳＳＴ２・ソマトスタチン受容体２型
ＴＡＴＥ・Ｔｙｒ３－オクトレオテート
ＴＢＤＭＳ・ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢｑ・テラベクレル
ＴＢＴＵ・ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ｔＢｕ・ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ・トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ・テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ・トレオニン
ＴＩＰＳ・トリイソプロピルシラン
ＴＬＣ・薄層クロマトグラフィー
ＴＯＣ・オクトレオチド
ｔＲ・保持時間
ＴＲＩＳ・トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｒｐ・トリプトファン
Ｔｙｒ・チロシン
ＵＶ／ＶＩＳ・紫外線／可視
ｖ／ｖ・体積百分率
Ｖ０・空隙体積
Ｖｅ・溶出体積
Ｖｏｌ－％・体積百分率
Ｘａａ・アミノ酸
γ・ガンマ
δ・化学シフト、単位ｐｐｍ
Ｉ．材料および方法
１．一般的方法
１．１ 試薬、溶媒および放射性同位体
試薬および溶媒は、それ以上精製せずに使用した。使用した溶媒は、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｕｃｈｓａｌ、独国）またはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、独国）から購入した。ＨＰＬＣ－溶媒用の水は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ、米国）の構内Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシステムから入手し、Ｔｒａｃｅｐｕｒｅ水はＭｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、独国）から入手した。アミノ酸は、ＩＲＩＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｅｗｉｔｚ、独国）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、独国）、Ｃａｒｂｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ（Ｓｔ．Ｉｎｇｂｅｒｔ、独国）、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、独国）から購入した。樹脂は、ＩＲＩＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｅｗｉｔｚ、独国）またはＣＥＭ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ、米国）から購入した。カップリング試薬および他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、独国）、Ｍｏｌｅｋｕｌａ ＧｍｂＨ（Ｇａｒｃｈｉｎｇ、独国）、ＣＥＭ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ、米国）およびＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ、米国）から入手した。合成用の化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｍｕｎｉｃｈ、独国）およびＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、独国）から購入した。使用したキレーターは、ＣｈｅＭａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、仏国）から入手した。１２５Ｉでの放射性標識は、ＨＡＲＴＭＡＮＮ ＡＮＡＬＹＴＩＣ ＧｍｂＨ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、独国）の４０ｍＭ ＮａＯＨ中［１２５Ｉ］ＮａＩ溶液（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）を用いて実行した。放射性標識用１８Ｆは、Ｋｌｉｎｉｋｕｍ Ｒｅｃｈｔｓ ｄｅｒ Ｉｓａｒ（Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｍｕｎｃｈｅｎ、Ｍｕｎｃｈｅｎ、独国）から受領した。細胞培地、ＰＢＳおよびトリプシンなどの生化学物質は、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ）およびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｃｈｅｎ、独国）から購入した。
１．２ 機器および分析
１．２．１ ＲＰ－ＨＰＬＣシステム
反応制御および品質管理は、分析用ＲＰ－ＨＰＬＣによって行った。この目的のため、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；ｖ／ｖ）中ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、２％Ｈ２Ｏ；ｖ／ｖ）の直線勾配を実行した。それぞれの勾配は、合成指示から得ることができる。検出は、ＵＶ／ＶＩＳ検出器により、λ＝２２０ｎｍまたはλ＝２５４ｎｍで行った。すべてのＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを、株式会社島津製作所（京都、日本）のＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを使用して評価した。分析試験について、以下のシステムを使用した。
株式会社島津製作所（京都、日本）：２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａコミュニケーションモジュール、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器およびＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００－５Ｃ１８－カラム（５μｍ、１２５×４．６ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、独国）からなるもの、流速は１ｍＬ／分。
中間体および最終生成物の完全精製は、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって実行した。ここで再度、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；ｖ／ｖ）中ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、５％Ｈ２Ｏ；ｖ／ｖ）の直線勾配を実行した。それぞれの勾配は、合成指示から得ることができる。検出は、ＵＶ／ＶＩＳ検出器により、λ＝２２０ｎｍまたはλ＝２５４ｎｍで行った。すべてのＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを、株式会社島津製作所（京都、日本）のＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアを使用して評価した。分取的精製について、株式会社島津製作所（京都、日本）の２つのシステムを使用した。
株式会社島津製作所（京都、日本）：２つのＬＣ－２０ＡＰ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＣＢＭ－２０Ａコミュニケーションモジュール、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器およびＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００－５ Ｃ１８－カラム（５μｍ、２５０×１０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、独国）からなるもの、流速は５ｍＬ／分。
株式会社島津製作所（京都、日本）：２つのＬＣ－２０ＡＴ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＣＢＭ－２０Ａコミュニケーションモジュール、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器およびＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００－５ Ｃ１８－カラム（５μｍ、２５０×１０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、独国）からなるもの、流速は５ｍＬ／分。
１．２．２ ＥＳＩ－ＭＳ分光法
質量分析は、Ａｄｖｉｏｎ Ｉｎｃ．社（Ｉｔｈａｃａ、米国）のＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＣＭＳ四重極型デバイスを使用して実行した。
１．２．３ フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィー精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ社（Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）のＩｓｏｌｅｒａ（商標）Ｐｒｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍで、同社のＢｉｏｔａｇｅ０９４７４ Ｒｅｖ．Ｅ Ｂｉｏポンプを用いて行った。精製について、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；ｖ／ｖ）中ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、２％Ｈ２Ｏ；ｖ／ｖ）の直線勾配を実行した。さらに、Ｂｉｏｔａｇｅ社（Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）のＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｃ１８カートリッジ（１２ｇカートリッジ材料、孔径：９３Å、表面：３８２ｍ２／ｇを使用した。
１．２．４ 凍結乾燥
中間体および最終生成物の凍結乾燥は、Ｃｈｒｉｓｔ社（Ｏｓｔｅｒｏｄｅ ａｍ Ｈａｒｚ、独国）のＡｌｐｈａ１－２凍結乾燥機で、Ｖａｃｕｂｒａｎｄ ＧｍｂＨのＲＺ－２真空ポンプを使用して行った。乾燥すべき物質を、事前にＨ２ＯおよびｔＢｕＯＨ（１／１；ｖ／ｖ）に溶解し、その溶液を－８０℃で凍結した。
１．２．５ ＮＭＲ
１Ｈ－および１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）ＡＶＨＤ－３００またはＡＶＨＤ－４００で、３００Ｋにて記録した。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトはｐｐｍで報告され、溶媒の残留プロトンが基準とされる。重水素化溶媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。
２．有機合成
２．１ ＳｉＦＡ－ＢｒおよびＳｉＦＡ－ＢＡの合成
Figure 2024517971000042
（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｂ２）
Figure 2024517971000043
丸底フラスコ中で、４－ブロモベンジルアルコール（Ｂ１、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）４．６８ｇを無水ＤＭＦ７０ｍＬに溶解し、撹拌する。イミダゾール（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）２．０４ｇおよびＴＢＤＭＳ－クロリド（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）４．５２ｇを、撹拌しながら添加する。この混合物を、室温で２０時間反応させる。次いで、反応生成物を氷冷Ｈ２Ｏ２５０ｍＬに注ぎ入れ、有機相をＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）により精製する。溶媒を減圧下で留去した後、生成物Ｂ２（２４．１ｍｍｏｌ、９６％）７．２４ｇを無色油状物として得る。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）：Ｒｆ＝０．９７［ＵＶ］
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ[ppm] = 7.45 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, HAr), 7.20 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, HAr), 4.68 (s, 2 H, Ar-CH2), 0.94 (s, 9 H, C-CH3), 0.10 (s, 6 H, Si-CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 140.3 (s, Ci), 130.1 (s, Cm), 127.5 (s, Co) 120.4 (s, Cp), 64.2, (s, CH2), 25.8 (s, C-CH3), 18.2, (s, C-CH3) 5.4 (s, Si-CH3).
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）フルオロシラン（Ｂ３）
Figure 2024517971000044
アルゴン雰囲気中で、Ｂ２（２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）７．２４ｇを無水ＴＨＦ６７ｍＬに溶解し、－７８℃に冷却する（ドライアイスおよびアセトン）。１．５時間にわたり、ｔＢｕＬｉのペンタン（５５．４ｍｍｏｌ、２．３０当量）中１．７Ｍ溶液３２．６ｍＬを、Ｂ２のＴＨＦ中溶液にゆっくりと滴下する。この混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌する。別の丸底フラスコ中で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシラン（２７．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）５．００ｇを無水ＴＨＦ４４ｍＬに溶解し、同様に－７８℃に冷却する。２時間にわたり連続的に撹拌しながら、Ｂ２とｔＢｕＬｉとのＴＨＦ中混合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシランの溶液にゆっくりと滴下する。反応生成物を室温に加温し、さらに１５時間撹拌する。ブライン１２０ｍＬの添加により、反応を停止させ、有機相を分離する。水性相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で留去する。生成物Ｂ３を帯黄色油状物として得る（９．１４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、９９％）。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 143.0 (s, Ci), 134.1 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 132.0 (d, 2J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.3 (s, Co), 65.0 (s, CH2), 27.5 (s, CH3), 26.8 (s, C-CH3), 26.1 (s, CH3), 20.4 (d, 2J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3), 5.11 (s, Si-CH3).
（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）フェニル）メタノール（Ｂ４）
Figure 2024517971000045
化合物Ｂ３（９．１４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶解する。濃ＨＣｌ（９７．９ｍｍｏｌ、４．１０当量）３．００ｍＬを添加した後、この溶液を室温で１８時間反応させる。混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物をＥｔ２Ｏ５０ｍＬに溶解し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液５０ｍＬで洗浄する。水性相をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水する。溶媒を減圧下で留去し、生成物Ｂ４（５．９０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、９２％）を帯黄色油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 7.61 (d, 2 H, 3J = 8 Hz, HAr), 7.38 (d, 2 H, 3J = 8 Hz, HAr), 4.72 (s, 2 H, Ar-CH2), 1.06 (s, 18 H, C-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 142.3 (s, Ci), 134.4 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 133.1 (d, 2J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.6 (s, Co), 65.4 (s, CH2), 27.4 (s, CH3), 20.4 (d, 2J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3).
ＨＰＬＣ（１５分で５０～１００％Ｂ）ｔＲ＝１０．７分。
４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアルデヒド（Ｂ５）
Figure 2024517971000046
アルコールＢ４（５．９０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を無水ＤＣＭ６０ｍＬに溶解し、ＰＣＣ（５５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）１１．９ｇのＤＣＭ１８０ｍＬ中氷冷溶液にゆっくりと滴下する。この溶液を、０℃で３０分間および室温でさらに４時間撹拌する。Ｅｔ２Ｏ６０ｍＬの添加により、反応を停止させ、上清をデカントする。不溶性の黒色残渣をＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、合わせた有機相をショートシリカプラグで濾過する。減圧下での溶媒留去の後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２．５％ＥｔＯＡｃ）による精製を行う。生成物Ｂ５を帯黄色油状物として得、それがゆっくりと結晶化して帯黄色固体になる（２．２２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、３６％）。
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 10.1 (s, 1 H, CHO), 7.88 (d, 3J = 6 Hz, 2 H, HAr), 7.79 (d, 3J = 9 Hz, 2 H, HAr), 1.07 (s, 18 H, C-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 192.7 (s, CHO), 142.5 (s, Ci), 137.2 (s, Cp), 134.7 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 128.6 (s, Co), 27.4 (s, CH3), 20.5 (s, C-CH3).
18F-NMR (CDCl3) = δ [ppm] = 188.4 (s, F).
ＨＰＬＣ（１５分で５０～１００％Ｂ）ｔＲ＝１５．９分。
４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＳｉＦＡ－ＢＡ）
Figure 2024517971000047
アルデヒドＢ５（１．０当量）をｔＢｕＯＨ（２３ｍＬ／ｇ出発材料）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ／ｇ出発材料）に溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ（１．２５Ｍ、ｐＨ＝４．０～４．５、１５ｍＬ／ｇ抽出物）およびＫＭｎＯ４水溶液（１Ｍ、２３ｍＬ／ｇ出発材料）を添加する。２５分間撹拌した後、この混合物を５℃に冷却する。ＫＭｎＯ４（１．０当量）を添加し、その後すぐＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加により、反応を停止する。混合物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ｎ－ヘキサン（１／３ｖ／ｖ）からの再結晶により精製し、ＳｉＦＡ－ＢＡを無色固体として得る（収率６０％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.10 (d, 3J = 8.1 Hz, 2 H, Hm), 7.74 (d, 3J = 8.1 Hz, 2 H, Ho), 1.07 (s, 18 H, CCH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 171.0 (s, COOH), 141.4 (d, Cp), 134.2 (d, Cm), 129.0 (d, Ci;o), 27.4 (s, CCH3), 20.4 (d, CCH3).
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で５０～１００％）ｔＲ＝８．４分。
（４－（ブロモメチル）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシラン（ＳｉＦＡ－Ｂｒ）
Figure 2024517971000048
Ｂ４（３．０８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とテトラブロモメタン（４．１８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）とのＤＣＭ１００ｍＬ中、０℃に冷却した溶液に、トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、少量ずつ３０分にわたり添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残渣を冷ｎ－ヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。白色沈殿物を濾過により除去し、溶液を真空中で濃縮した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油中５％ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）により行った。化合物ＳｉＦＡ－Ｂｒを無色油状物として単離した（３．０６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、８０％）。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で５０～１００％Ｂ）：ｔＲ＝９．２分、Ｋ’＝３．７３。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.58 (2 H, d, C6H4), 7.40 (2 H, d, C6H4), 4.49 (2 H, s, CH2OSi), 1.05 (18 H, s, Si(tBu)2).
３．ペプチド合成
３．１ 一般手順（ＧＰ）
３．１．１ 固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の一般手順
Ｆｍｏｃを一時的な保護基として使用する、Ｆｍｏｃ戦略による固相ペプチド合成を用いて、ペプチドを樹脂上で合成する。樹脂に、Ｆｍｏｃで保護されたアミノ酸（Ｘａａ）をロードし、次に、それをＦｍｏｃ脱保護し、次のアミノ酸と反応させる。求めるペプチドの完成後、それを樹脂から分離する。ペプチド伸長、保護基の切断または任意の他の種類の化学修飾の前に、既にロードされた樹脂を、適切な溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ）中で３０分間膨潤させなければならない。各反応ステップ後、樹脂を、反応に使用される溶媒で十分に洗浄しなければならない。さらなる反応ステップが行われない場合、樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥しなければならない。
ＧＰ１：２－ＣＴＣ－樹脂ローディング
２－クロロトリチルクロリド樹脂（２－ＣＴＣ）へのＦｍｏｃで保護されたアミノ酸（Ｆｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ）のローディングを、２－ＣＴＣ－樹脂（１．６０ｍｍｏｌ／ｇとＦｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ（０．７０当量）とのＤＭＦ中懸濁液をＤＩＰＥＡ（４．５当量）とともに室温で４時間撹拌することによって行う。残ったトリチルクロリドに、メタノール（２ｍＬ／ｇ樹脂）を添加することによって１５分間キャップをする。次いで、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×５ｍＬ／ｇ樹脂）、メタノール（３×５ｍＬ／ｇ樹脂）で洗浄し、真空中で乾燥する。Ｆｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨの最終ローディングｌは、次式によって決定される。
Figure 2024517971000049
ＧＰ２：樹脂上のペプチド形成
それぞれの側鎖を保護したＦｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ（１．５当量）をＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）に溶解し、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ（１．５当量）、ＨＯＢｔまたはＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）または２，４，６－コリジン（５．５当量）を添加することによって予備活性化させる。溶液を１０分間予備活性化させ、次いで、樹脂に結合したペプチドＮＨ２－（Ｘａａ）ｘ－２－ＣＴを添加し、室温で２時間振盪させる。ラセミ化しやすいアミノ酸の場合（例えばＤａｐ、Ｃｙｓ）、予備活性化時間を厳密に２分に限定し、２，４，６－コリジンを塩基として使用する。次いで、樹脂をＤＭＦ（６×５ｍＬ／ｇ樹脂）で洗浄し、Ｆｍｏｃ脱保護した後、次のアミノ酸を同様にカップリングする。非アミノ酸構成要素（ＳｉＦＡ－ＢＡなど）のカップリングは、同じプロトコールに従って行う。
ＧＰ３：樹脂上のキレーターコンジュゲーション
キレーター（１．５当量）（例えばＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３、Ｒ／Ｓ－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４）をＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡＴ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を添加することによって予備活性化させる。１０分間予備活性化した後、溶液を樹脂に結合したペプチドＨ２Ｎ－（Ｘａａ）ｘ－２－ＣＴに添加し、６～１８時間振盪させる。反応の完了をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳにより確認しなければならない。次いで、樹脂をＤＭＦ（６×５ｍＬ／ｇ樹脂）で洗浄する。
ＧＰ４：樹脂上のＦｍｏｃ脱保護
樹脂に結合したＦｍｏｃ－ペプチドをＤＭＦ（ｖ／ｖ、８ｍＬ／ｇ樹脂）中２０％ピペリジンで５分間、続いて１５分間処理する。その後、樹脂をＤＭＦ（８×５ｍＬ／ｇ樹脂）で十分に洗浄する。
ＧＰ５：樹脂上のＤｄｅ脱保護
Ｄｄｅ脱保護を、イミダゾール（０．４６ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｇ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を添加することによって、室温で３時間実行する。脱保護した後、樹脂をＤＭＦ（６×５ｍＬ／ｇ樹脂）で洗浄する。
ＧＰ６：樹脂からのペプチドの切断（酸に不安定な基の保存）
樹脂に結合したペプチドを切断し、ＨＦＩＰ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ；４／１、８ｍＬ／ｇ樹脂）の混合物に溶解し、４５分間振盪させる。完全に保護されたペプチドを含有する溶液を濾別し、樹脂を、切断溶液の別の部分で４５分間処理する。両方の画分を合わせ、溶媒を真空中で留去する。ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥した後、粗製の完全に保護されたペプチドを得る。
ＧＰ７：樹脂からのペプチドの切断（すべての酸に不安定な基の脱保護）
完全に保護された、樹脂に結合したペプチドを、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ；９０／２．５／７．５）の混合物に溶解し、４５分間振盪させる。溶液を濾別し、樹脂を、同様にさらに４５分間処理する。完全な脱保護を、両方の濾液を合わせること、ならびに４０℃で１時間および室温で２時間（ペプチド中に明らかなｔＢｕ－保護基を有するキレーターがない）または１２時間（ペプチド中に明らかなｔＢｕ－保護基を有するキレーター、例えばＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）インキュベートすることによって実現する。窒素流下で濃縮した後、粗生成物をｔｅｒｔ－ブタノールと水との混合物に溶解し、引き続き凍結乾燥して、粗製ペプチドを得る。
ＧＰ８：試験切断による反応制御
アミノ酸カップリングまたは任意の他の種類の化学修飾の完了を検証するために、樹脂のごく一部を１．５ｍＬ反応チューブの中に移し、ＧＰ６およびＧＰ７に記載された溶液で処理して、保護された（以下において穏やかな試験切断と説明される）または保護されていない（以下において過酷な試験切断と説明される）ペプチドのいずれかを得る。窒素流下で濃縮した後、残渣はＲＰ－ＨＰＬＣ溶媒に溶解され、したがって、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳの調査に適する。
３．１．２ 溶液中合成の一般手順
ＧＰ９：［ｎａｔＧａ］錯体の形成
配位子をＤＭＳＯに２ｍＭの濃度で溶解する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製のための溶媒はＴＦＡで酸性化されるため、ＴＦＡ塩の形成が想定され、分子量に含まれる。錯体形成については、所定体積のペプチド溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＭ）中１．５当量の［ｎａｔＧａ］Ｇａ（ＮＯ３）３と混合する。ＤＭＳＯを添加して、最終濃度１ｍＭを生成する。溶液を７０℃で４０分間放置し、キレーターの化学量論的変換をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳによって確認する。
ＧＰ１０：［ｎａｔＬｕ］錯体の形成
配位子をＤＭＳＯに２ｍＭの濃度で溶解する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製のための溶媒はＴＦＡで酸性化されるため、ＴＦＡ塩の形成が想定され、分子量に含まれる。錯体形成については、所定体積のペプチド溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＭ）中１．５当量の［ｎａｔＬｕ］ＬｕＣｌ３と混合する。ＤＭＳＯを添加して、最終濃度１ｍＭを生成する。溶液を７０℃で４０分間放置し、キレーターの化学量論的変換をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳによって確認する。
ＧＰ１１：［ｎａｔＰｂ］錯体の形成
配位子をＤＭＳＯに２ｍＭの濃度で溶解する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製のための溶媒はＴＦＡで酸性化されるため、ＴＦＡ塩の形成が想定され、分子量に含まれる。錯体形成については、所定体積のペプチド溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＭ）中１．１当量の［ｎａｔＰｂ］ＰｂＣｌ２と混合する。ＤＭＳＯを添加して、最終濃度１ｍＭを生成する。溶液を７０℃で４０分間放置し、キレーターの化学量論的変換をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳによって確認する。
３．２ 構成要素の合成
ＳｉＦＡ－ＢＡ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（Ｂ６）の合成
Figure 2024517971000050
ＳｉＦＡ－ＢＡ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（Ｂ６）の樹脂上の合成は、一般手順ＧＰ１、ＧＰ２、ＧＰ４およびＧＰ６を適用して行われる。手短に言えば、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（０．７当量）を２－ＣＴＣ樹脂（１．０当量；ローディング容量１．６ｍｍｏｌ／ｇ）にロードする。Ｆｍｏｃ脱保護した後、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、ＳｉＦＡ－ＢＡ（１．５当量）をコンジュゲートする。ｔＢｕ－保護基を保存したまま、ペプチドを樹脂から分離するために、ＧＰ６に記載されているように、樹脂をＨＦＩＰ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ；４／１、８ｍＬ／ｇ樹脂）で処理する。最後の凍結乾燥の後、粗生成物Ｂ６を無色固体として得る。正確な生成物形成を、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳにより確認する。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１７．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１９Ｈ２８ＦＮＯ５Ｓｉ）：３９７．２；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517971000051
Ｂｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（Ｂ７）の合成
Figure 2024517971000052
Ｂｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（Ｂ７）の樹脂上の合成は、一般手順ＧＰ１、ＧＰ２、ＧＰ４およびＧＰ６を適用して行われる。手短に言えば、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．７当量）を２－ＣＴＣ樹脂（１．０当量；ローディング容量１．６ｍｍｏｌ／ｇ）にロードする。Ｆｍｏｃ脱保護した後、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用してコンジュゲートする。樹脂からの穏やかなペプチド切断を、ＧＰ６に従って行う。最後の凍結乾燥の後、粗生成物Ｂ７を無色固体として得る。正確な生成物形成を、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳにより確認する。
Figure 2024517971000053
３．３ 結合モチーフの合成
３．３．１ Ｔｙｒ３－オクトレオテート（ＴＡＴＥまたはＸ１）
Figure 2024517971000054
ペプチド配列
完全に保護されたＴＡＴＥの樹脂上の合成は、一般手順ＧＰ１、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して、公開されたプロトコールと同様に行われる［１９、２５］。手短に言えば、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．７当量）を２－ＣＴＣ樹脂（１．０当量；ローディング容量１．６ｍｍｏｌ／ｇ）にロードし、次いでＦｍｏｃ脱保護し、続いてＦｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨのカップリングをする。すべてのアミノ酸のコンジュゲーションについて、以下のプロトコール、すなわち、Ｆｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用する。最後のアミノ酸のＦｍｏｃ保護基は、ジスルフィド架橋が形成されるまで残存する。
ジスルフィド架橋の形成［１９、２５～２７］
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－２－ＣＴ（１．０当量）を、ＤＭＦ中Ｔｌ（ＴＦＡ）３（４．０当量）で４５分間処理する。最初の溶液を廃棄した後、Ｔｌ（ＴＦＡ）３の新たな部分で手順をさらに４５分間反復する。樹脂をＤＭＦ（６×５ｍＬ／ｇ樹脂）で洗浄し、環化の完了をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳで検証し（試験切断：ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ ９０／２．５／７．５）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ［Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ｃｙｓ］－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－２－ＣＴの合成を確認する。最後に、ペプチドをＦｍｏｃ脱保護し、Ｈ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１）を得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１０．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ６４Ｈ７４Ｎ１０Ｏ１４Ｓ２）：１２７０．５；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１２７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024517971000055
３．３．２ ＪＲ１１（Ｘ２５）
Figure 2024517971000056
完全に保護されたＪＲ１１（Ｘ２５）の樹脂上の合成は、一般手順ＧＰ２およびＧＰ４を適用して、Ｘ１について記載された合成と同様に行われる。ＴＡＴＥ系ペプチドについて記載された合成とは異なり、ここで適用される樹脂は、Ｒｉｎｋ－アミド樹脂である。特定のローディングプロトコールはこのタイプの樹脂に必要でなく、したがって、最初のアミノ酸（Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、１．５当量）は、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を適用して、直接コンジュゲートされる。次いでＦｍｏｃ脱保護し、続いてＦｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－ＯＨのカップリングをする。すべてのアミノ酸のコンジュゲーションについて、以下のプロトコール、すなわち、Ｆｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を適用する。最後のアミノ酸のＦｍｏｃ保護基は、ジスルフィド架橋が形成されるまで残存する。ジスルフィド架橋の形成は、Ｘ１について記載された合成と同様に行われる。環化の完了をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳで検証し（試験切断：ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ ９０／２．５／７．５）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）－シクロ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ｃｙｓ］－Ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋ－アミドの合成を確認する。最後に、ペプチドをＦｍｏｃ脱保護し、Ｈ－ＪＲ１１（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２５）を得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝９．９０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ７７Ｈ９０ＣｌＮ１５Ｏ１６Ｓ２）：１５２２．５；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７６３．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３．４ リガンドの合成
３．４．１ 前駆体の合成
Ｈ－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ４）の合成
Figure 2024517971000057
Ｈ－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ４）の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ１（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ（Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ１－ＯＨ、１．５０当量）とコンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ４を得る。
Ｈ－［Ｇｌｙ］１～３－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１２、Ｘ５、Ｘ１３）の合成
Figure 2024517971000058
Ｈ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１２）、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ５）およびＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１３）の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して、同様に行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ１（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．５当量）と、１回、２回または３回コンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ１２、Ｘ５およびＸ１３を得る。
Ｈ－Ｌ／Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌ／Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ６およびＸ１６）の合成
Figure 2024517971000059
Ｈ－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ６）およびＨ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１６）の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ１（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（１．５当量）またはＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（１．５当量）と２回コンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ６およびＸ１６を得る。
Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１７）の合成
Figure 2024517971000060
Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１７）の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ１（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（１．５当量）と２回、およびＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨと１回コンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ１７を得る。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ７）
Figure 2024517971000061
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ７）の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ４（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．５当量）と２回コンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ７を得る。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１４）
Figure 2024517971000062
樹脂に結合したＸ１２から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１４）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ８）
Figure 2024517971000063
樹脂に結合したＸ５から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ８）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１５）
Figure 2024517971000064
樹脂に結合したＸ１３から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）２－ＣＴ（Ｘ１５）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ９）
Figure 2024517971000065
樹脂に結合したＸ６から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ９）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１８）
Figure 2024517971000066
樹脂に結合したＸ１６から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１８）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１９）
Figure 2024517971000067
樹脂に結合したＸ１７から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１９）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１０）の合成
Figure 2024517971000068
樹脂に結合したＸ５から出発し、Ｈ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１０）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。Ｘ７とは異なり、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨではなく、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨをアミノ酸として使用する。他のすべてのステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２３）の合成
Figure 2024517971000069
樹脂に結合したＸ１３から出発し、Ｈ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２３）の合成は、Ｘ１０の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１１）の合成
Figure 2024517971000070
樹脂に結合したＸ５から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ１１）の合成は、Ｘ７の合成と同様に行われる。Ｘ７とは異なり、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨではなく、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨをアミノ酸として使用する。他のすべてのステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２４）の合成
Figure 2024517971000071
樹脂に結合したＸ１３から出発し、Ｈ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２４）の合成は、Ｘ１１の合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。
Ｈ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２０）、Ｈ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２１）およびＨ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ（Ｘ２２）の合成
Figure 2024517971000072
Ｘ２０、Ｘ２１およびＸ２２の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ１５（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）またはＦｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（１．５当量）またはＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．５当量）のいずれかとコンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ２０、Ｘ２１およびＸ２２を得る。
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＪＲ１１（ＰＧ）－ｒｉｎｋ－アミド（Ｘ２６）
Figure 2024517971000073
Ｈ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＪＲ１１（ＰＧ）－ｒｉｎｋ－アミド（Ｘ２６）の合成は、ＧＰ２およびＧＰ４を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合したＸ２５（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨと３回、次いでＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１．５当量）と２回コンジュゲートする。最終的なＦｍｏｃ脱保護により、化合物Ｘ２６を得る。
３．４．２ リガンド合成：単純なＳｉＦＡ－部分
１の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000074
リガンド１の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ７（１．０当量）を、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、ＳｉＦＡ－ＢＡ（１．５当量）を、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用してコンジュゲートする。Ｆｍｏｃ脱保護した後、Ｎ末端（１．０当量）を、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）を室温で２４時間適用して、キレーターであるｒａｃ－ＤＯＴＡＧＡ－無水物（２．５当量）とコンジュゲートする。樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド１を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１０．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４２ＦＮ１９Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２２３１．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７４５．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１１７．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４８９．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
３の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000075
前駆体Ｘ７から出発し、リガンド３の合成は、１について記載された合成と同様に行われる。１の合成とは異なり、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．６当量）を適用し、ＤＯＴＡ－（ｔＢｕ）３（１．２当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド３を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１０．７分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９７Ｈ１３８ＦＮ１９Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２１５９．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７２１．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０８１．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４４１．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
６の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000076
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド６の合成は、１について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド６を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１０．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．６７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３７ＦＮ２０Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ）：２２００．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７３５．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１０１．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６８．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
８の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000077
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド８の合成は、１について記載された合成と同様に行われる。１の合成とは異なり、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．６当量）を適用し、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．２当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド８を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１０．７分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．７４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９５Ｈ１３３ＦＮ２０Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ）：２１２８．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７１１．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０６５．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
２の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000078
リガンド２の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ７（１．０当量）を、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｆｍｏｃ脱保護した後、ＳｉＦＡ－ＢＡ（１．５当量）を、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用してコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、Ｎ末端（１．０当量）を、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）を室温で２４時間適用して、キレーターであるｒａｃ－ＤＯＴＡＧＡ－無水物（２．５当量）にコンジュゲートする。樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド１を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１１．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１０．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４２ＦＮ１９Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２２３１．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７４５．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１１７．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４８９．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
４の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000079
前駆体Ｘ７から出発し、リガンド４の合成は、２について記載された合成と同様に行われる。２の合成とは異なり、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．６当量）を適用し、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．２当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１０．６分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９７Ｈ１３８ＦＮ１９Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２１５９．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７２１．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０８１．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４４１．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
７の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000080
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド７の合成は、２について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド７を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１０．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．６４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３７ＦＮ２０Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ）：２２００．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７３５．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１０１．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６８．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
９の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000081
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド９の合成は、２について記載された合成と同様に行われる。２の合成とは異なり、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．６当量）を適用し、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．２当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド９を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～５５％）：ｔＲ＝１１．０分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９５Ｈ１３３ＦＮ２０Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ）：２１２８．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７１１．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０６５．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４２０．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
１８の合成（参照リガンド）
Figure 2024517971000082
リガンド１８の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ１０（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、ＳｉＦＡ－ＢＡ（１．５当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用してコンジュゲートし、Ｎ末端をＦｍｏｃ脱保護する。Ｒ－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用してコンジュゲートする。樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド１８を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３０～５０％）：ｔＲ＝１６．１分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４７ＦＮ２２Ｏ２７Ｓ２Ｓｉ）：２１９９．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５５０．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７３３．８［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０９９．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６６．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
３．４．３ リガンド合成：ＳｉＦＡでの追加のＤａｐを介する正電荷
２３の合成
Figure 2024517971000083
リガンド２３の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ７（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．５当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用してコンジュゲートする。Ｎ末端をＦｍｏｃ脱保護し、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートし、次いでＦｍｏｃ脱保護する。ＳｉＦＡ－ＢＡ（１．５当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用してコンジュゲートする。樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド２３を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３７～４５％）：ｔＲ＝１４．０分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４４ＦＮ２１Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ）：２２４６．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７４９．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１２３．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４９９．０［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１６８５．７［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
１９の合成
Figure 2024517971000084
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド１９の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド１９を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３３～４５％）：ｔＲ＝１７．６分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３９ＦＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２２１４．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７３９．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１０８．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４７７．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１６６２．５［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
３９の合成
Figure 2024517971000085
前駆体Ｘ１４から出発し、リガンド３９の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド３９を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３４～４４％）：ｔＲ＝１５．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９６Ｈ１３６ＦＮ２１Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ）：２１５７．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７２０．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０８０．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４４０．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１６２０．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
４０の合成
Figure 2024517971000086
前駆体Ｘ１５から出発し、リガンド４０の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４０を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３７～４４％）：ｔＲ＝１４．８分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４２ＦＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ）：２２７１．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７５８．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１３７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５１７．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７０６．５［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
２０の合成
Figure 2024517971000087
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド２０の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。２３の合成とは異なり、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用し、Ｒ－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４（１．５当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド２０を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３４～４２％）：ｔＲ＝１７．１分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４３ＦＮ２２Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２２８６．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５７２．９［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７６３．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１４４．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
４１の合成
Figure 2024517971000088
前駆体Ｘ１１から出発し、リガンド４１の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。２３の合成とは異なり、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用し、Ｒ－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４（１．５当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４１を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４４％）：ｔＲ＝１３．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４５ＦＮ２４Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２２８５．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７６３．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１４３．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５２５．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
４２の合成
Figure 2024517971000089
前駆体Ｘ９から出発し、リガンド４２の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４２を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４５％）：ｔＲ＝１４．６分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０２Ｈ１４５ＦＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２３２９．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７８．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６６．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５５５．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
４３の合成
Figure 2024517971000090
前駆体Ｘ１８から出発し、リガンド４３の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４３を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４５％）：ｔＲ＝１５．４分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０２Ｈ１４５ＦＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２３２９．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７７．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６５．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５５４．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
３６の合成
Figure 2024517971000091
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド３６の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。２３の合成とは異なり、ＤＭＦ／ＮＭＰ（１／１ｖ／ｖ；８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５当量）を室温で３時間適用し、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（１．８当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド３６を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３４～４３％）：ｔＲ＝１４．７分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１４２ＦＮ２５Ｏ２７Ｓ２Ｓｉ）：２２１２．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７２８．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１０６．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４７５．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
３７の合成
Figure 2024517971000092
前駆体Ｘ１１から出発し、リガンド３７の合成は、２３について記載された合成と同様に行われる。２３の合成とは異なり、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用し、Ｒ－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４（１．５当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド３７を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４５％）：ｔＲ＝１０．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１０．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１５３ＦＮ２４Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ）：２２８５．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５７３．１［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７６３．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
３．４．４ リガンド合成：ＳｉＦＡｌｉｎ－構成要素を介する正電荷
２４の合成
Figure 2024517971000093
リガンド２４の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ８（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．５当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用してコンジュゲートする。Ｎ末端をＦｍｏｃ脱保護し、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（３．０当量）、ＴＢＴＵ（３．０当量）および２，４，６－コリジン（９．０当量）を室温で４時間適用して、Ｍｅ２－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．０当量）とコンジュゲートする。ＤＣＭ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＳｉＦＡ－Ｂｒ（３．０当量）および２，４，６－コリジン（６．０当量）で、室温にて２４時間インキュベートすることにより、ＳｉＦＡ－部分を形成する。試験切断（ＧＰ８；穏やかな試験切断）による反応制御により、正確ではあるが不完全な生成物の形成を確認する。しかしそれでも、樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド２４を無色固体として得る。ペプチド中に第四級アミンが存在するため、ＴＦＡ塩の形成が想定される。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３７～５３％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９９Ｈ１４３ＦＮ２１Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋）：２２０１．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１１０１．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６７．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１６５０．４［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
３８の合成
Figure 2024517971000094
前駆体Ｘ８から出発し、リガンド３８の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。２４の合成とは異なり、ＤＭＦ／ＮＭＰ（１／１ｖ／ｖ；８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５当量）を室温で３時間適用し、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（１．８当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド３８を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４３％）：ｔＲ＝１４．６分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９９Ｈ１４６ＦＮ２４Ｏ２６Ｓ２Ｓｉ＋）：２１９８．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７３４．５［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１０１．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
４８の合成
Figure 2024517971000095
前駆体Ｘ１８から出発し、リガンド４８の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４８を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４０～４８％）：ｔＲ＝１６．０分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１４９ＦＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３１５．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７２．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０３２．７［Ｍ－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＳｉｔＢｕ２Ｆ＋２Ｈ］２＋、１１５７．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
４９の合成
Figure 2024517971000096
前駆体Ｘ１９から出発し、リガンド４９の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４９を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４０～４５％）：ｔＲ＝１７．０分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０５Ｈ１５２ＦＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２３７２．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９１．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０６１．２［Ｍ－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＳｉｔＢｕ２Ｆ＋２Ｈ］２＋、１１８６．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
５０の合成
Figure 2024517971000097
前駆体Ｘ１５から出発し、リガンド５０の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５０を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４２～４７％）：ｔＲ＝１４．１分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４６ＦＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ＋）：２２５８．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７５３．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１００４．２［Ｍ－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＳｉｔＢｕ２Ｆ＋２Ｈ］２＋、１１２９．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
５４の合成
Figure 2024517971000098
前駆体Ｘ１５から出発し、リガンド５４の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。２４の合成とは異なり、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５当量）を室温で３時間適用し、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（１．８当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５４を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３６～４２％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４９ＦＮ２５Ｏ２７Ｓ２Ｓｉ＋）：２２５５．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５６４．８［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７５２．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１２８．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５０４．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
５５の合成
Figure 2024517971000099
前駆体Ｘ２３から出発し、リガンド５５の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５５を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３４～４５％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１５６ＦＮ２４Ｏ２６Ｓ２Ｓｉ＋）：２２５６．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５６５．１［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７５３．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１２９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５０５．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１６９３．８［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
５６の合成
Figure 2024517971000100
前駆体Ｘ２４から出発し、リガンド５６の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５６を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３６～４８％）：ｔＲ＝１２．６分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４８ＦＮ２４Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ＋）：２２５６．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７５３．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１２９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５０５．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１６９４．０［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
５７の合成
Figure 2024517971000101
前駆体Ｘ２０から出発し、リガンド５７の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５７を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４２％）：ｔＲ＝１２．３分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５８ＦＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３８６．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝２２５６．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５９７．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７９６．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９４．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９２．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７９１．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋、１９１０．７［４Ｍ＋５Ｈ］５＋。
５８の合成
Figure 2024517971000102
前駆体Ｘ２１から出発し、リガンド５８の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５８を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３８～４２％）：ｔＲ＝１１．３分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５７ＦＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４１５．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８０６．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２０８．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
５９の合成
Figure 2024517971000103
前駆体Ｘ２６から出発し、リガンド５９の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５９を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３７～４５％）：ｔＲ＝１４．１分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１１０Ｈ１５４ＣｌＦＮ２７Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２５１１．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝６２９．０［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８３８．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２５７．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６７６．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８８５．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
６１の合成
Figure 2024517971000104
前駆体Ｘ２３から出発し、リガンド６１の合成は、２４について記載された合成と同様に行われる。２４の合成とは異なり、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５当量）を室温で３時間適用し、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（１．８当量）をキレーターとして使用する。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド６１を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３３～４５％）：ｔＲ＝１１．６分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１０．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１５９ＦＮ２７Ｏ２３Ｓ２Ｓｉ＋）：２２５３．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５６４．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７５２．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１２７．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
４４の合成
Figure 2024517971000105
リガンド４４の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ１５（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、Ｍｅ２－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．０当量）を、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（３．０当量）、ＴＢＴＵ（３．０当量）および２，４，６－コリジン（９．０当量）を室温で４時間適用してコンジュゲートする。Ｎ末端をＦｍｏｃ脱保護し、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用して、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．５当量）とコンジュゲートする。次いで、ＤＣＭ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＳｉＦＡ－Ｂｒ（３．０当量）および２，４，６－コリジン（６．０当量）で、室温にて２４時間インキュベートすることにより、ＳｉＦＡ－部分を形成する。試験切断（ＧＰ８；穏やかな試験切断）による反応制御により、正確ではあるが不完全な生成物の形成を確認する。しかしそれでも、樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド４４を無色固体として得る。ペプチド中に第四級アミンが存在するため、ＴＦＡ塩の形成が想定される。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４５％）：ｔＲ＝１３．２分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４６ＦＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ＋）：２２５８．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７５３．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１２９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５０５．０［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
４５の合成
Figure 2024517971000106
前駆体Ｘ２０から出発し、リガンド４５の合成は、４４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４５を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３２～４２％）：ｔＲ＝１５．０分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５８ＦＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３８６．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５９７．４［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７９５．８［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９３．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９０．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
４６の合成
Figure 2024517971000107
前駆体Ｘ２１から出発し、リガンド４６の合成は、４４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４６を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３５～４２％）：ｔＲ＝１２．１分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５７ＦＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４１５．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８０５．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２０７．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６１０．０［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
４７の合成
Figure 2024517971000108
前駆体Ｘ２２から出発し、リガンド４７の合成は、４４について記載された合成と同様に行われる。すべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド４７を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４０～５０％）：ｔＲ＝１５．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０６Ｈ１５３ＦＮ２３Ｏ３３Ｓ２Ｓｉ＋）：２３８７．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９６．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１０６８．７［Ｍ－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＳｉｔＢｕ２Ｆ＋２Ｈ］２＋、１１９３．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
５１の合成
Figure 2024517971000109
リガンド５１の合成は、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４、ＧＰ５およびＧＰ７を適用して行われる。手短に言えば、樹脂に結合した前駆体Ｘ１５（１．０当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｄｄｅ脱保護した後、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（１．５当量）を、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用してコンジュゲートする。Ｎ末端をＦｍｏｃ脱保護し、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）および２，４，６－コリジン（５．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）とコンジュゲートする。Ｆｍｏｃ脱保護した後、ＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＨＯＡｔ（３．０当量）、ＴＢＴＵ（３．０当量）および２，４，６－コリジン（９．０当量）を室温で４時間適用して、Ｍｅ２－Ｇｌｙ－ＯＨ（３．０当量）をコンジュゲートする。ＤＣＭ（８ｍＬ／ｇ樹脂）中、ＳｉＦＡ－Ｂｒ（３．０当量）および２，４，６－コリジン（６．０当量）を室温で２４時間インキュベートすることによって、ＳｉＦＡ－部分を形成する。試験切断（ＧＰ８；穏やかな試験切断）による反応制御により、正確ではあるが不完全な生成物の形成を確認する。しかしそれでも、樹脂に結合したペプチドを、ＧＰ７に記載されているように、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏでの処理により脱保護し、樹脂から切断する。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、溶媒を減圧下で留去する。沈殿物をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結し、最後の凍結乾燥により、ペプチド５１を無色固体として得る。ペプチド中に第四級アミンが存在するため、ＴＦＡ塩の形成が想定される。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４０～４５％）：ｔＲ＝１４．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０４Ｈ１５２ＦＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３４４．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７８１．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１７１．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１１５６．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７５７．１［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
６０の合成
Figure 2024517971000110
前駆体Ｘ１５から出発し、リガンド６０の合成は、５１について記載された合成と同様に行われる。５１の合成とは異なり、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を適用して、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨではなく、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨをコンジュゲートする。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド６０を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で３７～４３％）：ｔＲ＝１５．８分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１４９ＦＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３１５．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５７９．８［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７７２．８［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１５８．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５４４．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
５２の合成
Figure 2024517971000111
前駆体Ｘ１５から出発し、リガンド５２の合成は、５１について記載された合成と同様に行われる。５１の合成とは異なり、Ｍｅ２－Ｇｌｙ－ＯＨのコンジュゲーションの前に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨが連結される。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５２を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４５～４８％）：ｔＲ＝１１．３分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０６Ｈ１５５ＦＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４０１．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８００．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９９．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９９．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８００．２［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
５３の合成
Figure 2024517971000112
前駆体Ｘ１５から出発し、リガンド５３の合成は、５１について記載された合成と同様に行われる。５１の合成とは異なり、Ｍｅ２－Ｇｌｙ－ＯＨのコンジュゲーションの前に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨが２回連結される。他のすべての合成ステップは移し換え可能である。脱保護し、樹脂から切断した後、セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣを適用して粗生成物を精製し、ペプチド５３を無色固体として得る。
ＲＰ－ＨＰＬＣセミ分取（２０分で４２～４５％）：ｔＲ＝１３．５分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０８Ｈ１５８ＦＮ２６Ｏ３３Ｓ２Ｓｉ＋）：２４５８．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８１９．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２８．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６３７．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８４１．８［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
３．４．５ 生物学的評価のための金属錯体形成
ｎａｔＧａＩＩＩ－キレート、ｎａｔＬｕＩＩＩ－キレートおよびｎａｔＰｂＩＩ－キレートの形成を、一般手順ＧＰ９、ＧＰ１０およびＧＰ１１を適用して実現した。得られた分析データ（分析用ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳ）が以下に列挙される。
ｎａｔＧａＩＩＩ－錯体
［ｎａｔＧａ］１
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１０．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１３９ＦＮ１９Ｏ３２Ｓ２ＳｉＧａ）：２２９８．７；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７６７．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１５０．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５３３．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］２
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１０．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１３９ＦＮ１９Ｏ３２Ｓ２ＳｉＧａ）：２２９８．７；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７６７．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１５０．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５３３．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］３
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１１．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９７Ｈ１３５ＦＮ１９Ｏ３０Ｓ２ＳｉＧａ）：２２２６．７；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７４３．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１１４．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４８５．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝１１．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９７Ｈ１３５ＦＮ１９Ｏ３０Ｓ２ＳｉＧａ）：２２２６．７；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７４３．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１１４．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４８５．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］５
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０９Ｈ１４５ＦＮ２１Ｏ３６Ｓ２ＳｉＧａ）：２５０４．７；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８３６．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２５３．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６７１．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］６
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３４ＦＮ２０Ｏ３１Ｓ２ＳｉＧａ）：２２６７．６；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１１３５．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５１３．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］７
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．７７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３４ＦＮ２０Ｏ３１Ｓ２ＳｉＧａ）：２２６７．６６；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１１３５．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５１３．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］８
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９５Ｈ１３０ＦＮ２０Ｏ２９Ｓ２ＳｉＧａ）：２１９５．６；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１０９９．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６６．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～９０％）：ｔＲ＝８．８１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９５Ｈ１３０ＦＮ２０Ｏ２９Ｓ２ＳｉＧａ）：２１９５．６；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１０９９．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６６．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］１８
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４５ＦＧａＮ２２Ｏ２７Ｓ２Ｓｉ）：２２６５．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１１３４．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、７５７．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］１９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３８ＦＧａＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２２８２．８；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１１４２．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５２２．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７１２．１［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
［ｎａｔＧａ］２０
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４１ＦＧａＮ２２Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２３５３．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝１１７８．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５７０．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７６６．４［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
［ｎａｔＧａ］２３
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４２ＦＧａＮ２１Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ）：２３１２．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７１．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１５７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５４２．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］２４
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９９Ｈ１４１ＦＧａＮ２１Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋）：２２６７．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１３４．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５１２．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］３７
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１５１ＦＧａＮ２４Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ）：２３５２．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７８５．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１７７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］３９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９６Ｈ１３４ＦＧａＮ２１Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ）：２２２４．８；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７４３．０ １１１４．１。
［ｎａｔＧａ］４０
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１００Ｈ１４０ＦＧａＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ）：２３３８．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７８１．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１７１．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５６１．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４１
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４３ＦＧａＮ２４Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２３５１．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７８５．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１７７．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５７１．０［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４２
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．７分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０２Ｈ１４３ＦＧａＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２３９５．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８００．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２００．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９９．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４３
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０２Ｈ１４３ＦＧａＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２３９５．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９９．８［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９９．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９９．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４４
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４４ＦＧａＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ＋）：２３２４．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７５．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６２．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５４９．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４５
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５６ＦＧａＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２４５３．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８１７．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２６．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６３４．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４６
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５５ＦＧａＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４８２．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８２７．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２４０．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６５３．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４７
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０６Ｈ１５１ＦＧａＮ２３Ｏ３３Ｓ２Ｓｉ＋）：２４５３．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８１７．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２６．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６３５．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４８
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１４７ＦＧａＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３８１．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９４．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８７．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］４９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０５Ｈ１５０ＦＧａＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４３８．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８１３．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１８．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６２５．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８２９．４［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
［ｎａｔＧａ］５０
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４４ＦＧａＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ＋）：２３２４．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７５．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６２．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５４９．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７４２．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
［ｎａｔＧａ］５１
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０４Ｈ１５０ＦＧａＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２４１０．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８０３．５［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２０４．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６０５．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］５２
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．５分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０６Ｈ１５３ＦＧａＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４６８．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８２２．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２３２．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６４３．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］５３
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０８Ｈ１５６ＦＧａＮ２６Ｏ３３Ｓ２Ｓｉ＋）：２５２５．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８４１．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２６１．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６８０．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］５５
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１５４ＦＧａＮ２４Ｏ２６Ｓ２Ｓｉ＋）：２３２３．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝５８１．８［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７７５．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６３．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］５６
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４６ＦＧａＮ２４Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ＋）：２３２２．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７７５．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６１．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５４９．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］５７
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５６ＦＧａＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２４５３．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８１８．８［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２７．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＧａ］５８
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５５ＦＧａＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２４８２．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８２８．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２４２．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６５５．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＧａ］５９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１１０Ｈ１５２ＣｌＦＧａＮ２７Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２５７７．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８６０．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２９０．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７２０．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１９３５．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
［ｎａｔＧａ］６０
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１４７ＦＧａＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２３８１．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９５．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９２．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８８．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ｎａｔＬｕＩＩＩ－錯体
［ｎａｔＬｕ］１９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１３６ＦＬｕＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ）：２３８６．８；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９６．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９４．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９３．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］２０
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４０ＦＬｕＮ２２Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ）：２４５８．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８２０．８［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２３０．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６４１．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］２４
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９９Ｈ１４０ＦＬｕＮ２１Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋）：２３７２．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝７９０．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１８５．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８１．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］４４
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．２分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４３ＦＬｕＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ＋）：２４２９．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８０９．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１４．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６１８．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］４５
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５５ＦＬｕＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２５５８．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８５２．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２７８．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７０３．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］４６
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０７Ｈ１５４ＦＬｕＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２５８７．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８６２．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２９２．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７２２．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］４７
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０６Ｈ１５０ＦＬｕＮ２３Ｏ３３Ｓ２Ｓｉ＋）：２５５８．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８５３．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２７８．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７０４．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］４８
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．１分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１４６ＦＬｕＮ２３Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２４８６．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８２９．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２４２．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６５６．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］４９
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．０分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０５Ｈ１４９ＦＬｕＮ２４Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２５４３．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８４７．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２７１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６９４．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１９０７．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
［ｎａｔＬｕ］５０
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４３ＦＬｕＮ２２Ｏ３０Ｓ２Ｓｉ＋）：２４２９．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８１０．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１４．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６１８．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］５１
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０４Ｈ１４９ＦＬｕＮ２４Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋）：２５１５．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８３８．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２５７．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６７６．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］５２
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．９分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０６Ｈ１５２ＦＬｕＮ２５Ｏ３２Ｓ２Ｓｉ＋）：２５７３．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８５７．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２８５．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７１４．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＬｕ］５３
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１２．３分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０８Ｈ１５５ＦＬｕＮ２６Ｏ３３Ｓ２Ｓｉ＋）：２６３０．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８７６．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１３１４．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７５１．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ｎａｔＰｂＩＩ－錯体
［ｎａｔＰｂ］３６
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．４分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９８Ｈ１４０ＦＮ２５Ｏ２７ＰｂＳ２Ｓｉ）：２４１７．９；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８０７．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１０．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６１３．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＰｂ］３８
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．８分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ９９Ｈ１４４ＦＮ２４Ｏ２６ＰｂＳ２Ｓｉ＋）：２４０４．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝８０１．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２０２．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６０３．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＰｂ］５４
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１１．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０１Ｈ１４７ＦＮ２５Ｏ２７ＰｂＳ２Ｓｉ＋）：２４６１．０；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝６１６．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８２１．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２３１．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６４１．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ｎａｔＰｂ］６１
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分で１０～６０％）：ｔＲ＝１０．６分。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍｅｘａｃｔ（Ｃ１０３Ｈ１５７ＦＮ２７Ｏ２３ＰｂＳ２Ｓｉ＋）：２４５９．１；ｍｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝６１５．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８２０．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２３０．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
４．放射標識
４．１ ６８Ｇａ－標識
６８Ｇａ－標識を、以前に記載されているように、自動化システム（ＧａｌｌＥｌｕｔ＋、Ｓｃｉｎｔｏｍｉｃｓによる、独国）を使用して行った［２８］。手短に言えば、ＳｎＯ２マトリックスを用いる６８Ｇｅ／６８Ｇａ－ジェネレーター（ＩＴｈｅｍｂａ ＬＡＢＳ）を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で溶離し、そこからおよそ８０％の活性（５００～７００ＭＢｑ）の画分（１．２５ｍＬ）を反応バイアル（ＡＬＬＴＥＣＨ、５ｍＬ）中に移した。溶離前に、反応器に、２．７Ｍ ＨＥＰＥＳ水溶液（９００μＬ）中２～５ｎｍｏｌのそれぞれのキレーターコンジュゲートを充填した。溶離後、バイアルを９５℃で５分間加熱した。反応混合物を固相抽出カートリッジ（Ｃ８ライト、ＳｅｐＰａｋ）に通過させることによって精製を行い、これを水（１０ｍＬ）でパージし、生成物を５０％エタノール水溶液（２ｍＬ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１ｍＬ）および再度水（１ｍＬ）で溶離した。エタノールを真空中で留去した後、放射標識化合物の純度を、放射性ＴＬＣ（ＩＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー用紙、移動相：０．１Ｍクエン酸三ナトリウムおよび１Ｍ酢酸アンモニウムとメタノールとの１：１混合物（ｖ／ｖ））により、決定した。
４．２ １８Ｆ標識
１８Ｆ標識について、以前に公開された手順を適用した［２９］。
４．３ ＴＯＣの１２５Ｉ－標識
Figure 2024517971000113
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験用の参照リガンド［１２５Ｉ］ＴＯＣを、以前に公開された手順に従って調製した［３０］。手短に言えば、非ヨウ素化前駆体ＴＯＣ５０～１５０μｇを、ＤＭＳＯ２０μＬおよびトリスヨウ素化緩衝液（２５ｍＭトリス－ＨＣｌ、０．４ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ＝７．５）２８０μＬに溶解した。５．００μＬ（１５～２０ＭＢｑ）［１２５Ｉ］ＮａＩ（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、３．１ＧＢｑ／ｍＬ、４０ｍＭ ＮａＯＨ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、独国）を添加した後、この溶液を、ＩｏｄｏＧｅｎ（登録商標）１５０μｇをコーティングした反応バイアルに移した。反応を、室温で１５分間インキュベートし、溶液を酸化剤から分離することにより、停止した。［１２５Ｉ］Ｉ－ＴＯＣの粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ［（１５分で２０％～５０％Ｂ）：ｔＲ＝９．４分］により精製し、最終溶解生成物を１０Ｖｏｌ－％のアスコルビン酸ＮａのＨ２Ｏ中１００ｍＭ溶液で処理して、放射線分解を防止した。
５．ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験
５．１ ＩＣ５０の決定
ＳＳＴ２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を添加した、ダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２）およびＧｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（１：１）（Ｇｉｂｃｏ）中で培養し、加湿５％ＣＯ２雰囲気中に３７℃で維持した。最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の決定のために、実験の２４±２時間前に細胞を回収し、２４ウェルプレートに播種し（１．０×１０５細胞）、１ｍＬ／ウェルの培養培地中でインキュベートした。培養培地を除去した後、細胞を、ＨＢＳＳ－Ｂ（ハンクス平衡塩類溶液、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、Ｂｅｒｌｉｎ、独国、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を添加）３００μＬで１回処理し、ＨＢＳＳ－Ｂ２００μＬとともに放置した。次に、ＨＢＳＳ－Ｂ（対照）または漸増濃度（ＨＢＳＳ－Ｂ中１０－１０～１０－４Ｍのそれぞれのリガンドのいずれかを含有するウェル当たり２５μＬの溶液を添加し、続いてＨＢＳＳ－Ｂ中［１２５Ｉ］ＴＯＣ（［１２５Ｉ］Ｔｙｒ３－オクトレオチド）（１．０ｎＭ）２５μＬを添加した。各濃度を三重反復で調査した。室温で６０分インキュベートした後、アッセイ培地を除去し、引き続き冷ＰＢＳ３００μＬですすぐことにより、実験を終了した。両ステップの培地を合わせて１つの画分にした。これは非結合の放射性リガンドの量を表す。その後、細胞を１Ｍ ＮａＯＨ３００μＬで溶解し、次の洗浄ステップの１Ｍ ＮａＯＨ３００μＬと合わせた。結合および非結合の放射性リガンドの定量化を、γカウンター中で実現した。
５．２ 内在化
ＡＲ４２Ｊ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）および２ｍＭ Ｌ－Ｇｌｕを添加したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養し、加湿５％ＣＯ２雰囲気中に３７℃で維持した。内在化試験のために、実験の２４±２時間前にＡＲ４２Ｊ細胞を回収し、２４ウェルＰＬＬ－プレートに播種した（１ｍＬ／ウェル中２×１０５細胞）。培養培地を除去した後、細胞をＲＰＭＩ（５％ＢＳＡ、２ｍＭ Ｌ－Ｇｌｕ）３００μＬで１回洗浄し、ＲＰＭＩ（５％ＢＳＡ、２ｍＭ Ｌ－Ｇｌｕ）２００μＬ中で３７℃にて少なくとも１５分間放置して平衡化させた。各ウェルをＲＰＭＩ（５％ＢＳＡ、２ｍＭ Ｌ－Ｇｌｕ）または１０μＭ ＴＯＣ溶液（１μＭアッセイ濃度）のいずれか２５μＬで、遮断するために処理した。次に、１８Ｆ標識したＳＳＴリガンドを２０ｎＭ濃度で含有し、参照リガンド［１２５Ｉ］ＴＯＣも１ｎＭ濃度で含有する溶液２５μＬを添加し、細胞を３７℃で１５分間、３０分間および６０分間インキュベートした。各調査時点について、別々のウェルプレートを準備した。２４ウェルプレートを氷上に置き、引き続き培地を除去することにより、実験を終了した。各ウェルをＲＰＭＩ（２ｍＭ Ｌ－Ｇｌｕ）３００μＬですすぎ、これらの最初の２ステップからの画分を合わせた。これは遊離放射性リガンドの量を表す。表面結合活性の除去は、細胞を氷冷酸洗浄溶液３００μＬで１５分間インキュベートすることによって実現し、別の３００μＬの氷冷酸洗浄で再度すすいだ。内在化活性は、細胞を１Ｍ ＮａＯＨ３００μＬ中でインキュベートすること、および次の１．０Ｍ ＮａＯＨ３００μＬでの洗浄ステップの画分と合わせることによって決定した。各実験（制御および遮断）は、三重反復で実行した。遊離活性、表面結合活性および内在化活性を、γカウンター中で定量化した。データを非特異的内在化について補正し、放射性ヨウ素化参照化合物について観察された特異的内在化を基準として正規化した。
５．３ オクタノール－水分配係数
エッペンドルフチューブの中で、およそ１ＭＢｑの標識トレーサーを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）とｎ－オクタノールの１：１混合物（体積による）１ｍＬに溶解した。この懸濁液を室温で３分間激しく混合した後、バイアルを１５０００ｇで５分間遠心分離し（Ｂｉｏｆｕｇｅ１５、Ｈｅｒａｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ、Ｏｓｔｅｒｏｄｅ、独国）、両方の層の１００μＬアリコートをガンマカウンター中で測定した。実験は、少なくとも６回反復した。
５．４ ＨＳＡ結合
ＲＩＡＣ法
ゲル濾過カラムＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅ１０／３００ ＧＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を、製造元の推奨に従い、分子量が既知の参照タンパク質として、コンアルブミン（ＭＷ：７５ｋＤａ）、オボアルブミン（４４ｋＤａ）、炭酸脱水酵素（２９ｋＤａ）、リボヌクレアーゼＡ（１３．７ｋＤａ）およびアプロチニン（６．５ｋＤａ）を含む市販のゲル濾過較正キット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、英国）を用いて事前に較正した。ＡＭＳＥＣ実験は、０．８ｍＬ／分の一定流速を室温で使用して行った。生理的濃度（７００μＭ）のＨＳＡのＰＢＳ中溶液を移動相として使用した。ＳＳＴ２リガンドを、１０～２０ＧＢｑ／μｍｏｌのモル活性で、記載された通りに標識した。１．０ＭＢｑの放射性リガンドのプローブを、標識化溶液から直接注入した。ＨＳＡ結合を、確定された較正曲線を使用して放射性リガンドの保持時間から計算された見かけの分子量ＭＷとして表した。
図１は、下の表と一致して、低分子量ゲル濾過較正キットを使用してのＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅゲル濾過カラムの較正プロットを示す。ＭＷ：分子量。ｔＲ：実験的に決定した保持時間。Ｖ：溶出体積。Ｋａｖ：分配。
評価のため、実験的に決定した保持時間ｔＲは、最初に流速を乗じることにより溶出体積Ｖｅに変換され、その後、式
Figure 2024517971000114
［式中、Ｖ０はカラム空隙体積（８．０２７ｍＬ）であり、Ｖｃは幾何学的カラム体積（２４ｍＬ）である］に従って分配係数Ｋａｖに変換される。カラム較正の傾向線プロットによって与えられる式
Ｋａｖ＝－０．１８ｌｎ（ＭＷ）＋２．０９６７
を使用して、見かけの分子量ＭＷは、
Figure 2024517971000115
として計算される。
６．Ｉｎ ｖｉｖｏ実験
６．１ マウスモデルおよび腫瘍モデル
すべての動物実験は、独国の一般動物保護規制ならびに動物の飼育および使用に関する制度上の指針に従って行った。腫瘍異種移植片を確立するため、ＡＲ４２Ｊ細胞（５×１０６細胞／１００μＬ）をダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２およびＧｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（１：１）中に懸濁させ、８週齢の雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、独国）の右肩に皮下接種した。マウスは、腫瘍が直径５～９ｍｍに成長したとき（接種から７～１５日後）、実験に使用した。
６．２ μＰＥＴ／ＣＴイメージング
イメージング実験は、ＭＩＬａｂｓ ＶＥＣＴｏｒ４小動物ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴを使用して行った。得られたデータを、関連するＰＭＯＤ（バージョン４．０）ソフトウェアにより、分析した。マウスをイソフルランで麻酔し、１８Ｆ標識化合物を尾静脈経由で注射した（０．０５～０．２５ｎｍｏｌ；１～２０ＭＢｑ）。マウスを注射１時間後に安楽死させ、後の生体内分布試験用の血液試料を心穿刺により採取し、その後、画像を取得した。静態像は、４５分の撮像時間で、ＨＥ－ＵＨＲ－Ｍコリメーターおよび段階的らせん状ベッド移動を使用して取得した。すべての画像は、ＭＩＬａｂｓ－Ｒｅｃソフトウェア（バージョン１０．０２）およびピクセルベースの類似性制御サブセット化による期待値最大化法（Ｓｉｍｉｌｉａｒｉｔｙ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔｓ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ：ＳＲＯＳＥＭ）アルゴリズムをウインドウベースの錯乱補正（それぞれ光電ピークの２０％未満および２０％超）とともに使用して再構築した。ボクセルサイズＣＴ：８０μｍ、１．６ｍｍ Ｇａｕｓｓｉａｎぼかし、較正係数（単位ｋＢｑ／ｍＬ）および減衰補正有り。遮断のために、ＴＯＣ２０μｇをトレーサー注射の前に直接投与した。
６．３ 生体内分布
およそ０．５～２．０ＭＢｑ（０．０５～０．２５ｎｍｏｌ）の１８Ｆ標識ＳＳＴ２リガンドを、ＡＲ４２Ｊ担腫瘍雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスの尾静脈に注射し、注射１時間後にマウスを致死させた（ｎ＝３～５）。選択した器官を除去し、秤量し、γカウンター中で測定した。
ＩＩ．結果
表１、２および３は、本明細書に記載されたＳＳＴリガンドのｉｎ ｖｉｔｒｏデータの要約である。
Figure 2024517971000116
表１の参照リガンドは、放射ハイブリッド構造（キレーターとＳｉＦＡ－部分との組合せ）の実現に関する困難を例証するものである。組み込まれたキレーターは、ＳｉＦＡ－部分の高親油性と均衡する（リガンド［Ｇａ］１～［Ｇａ］９）。しかし、三価のリンカーとしてのアミノ酸Ｄ－Ｄａｐを介して直接連結されたＳｉＦＡ－安息香酸とＤＯＴＡまたはＤＯＴＡＧＡとを使用すると、標的親和性（ＩＣ５０）にマイナスに影響した。したがって、特許請求の範囲において定義され、以下の例により説明される、十分な標的親和性、親油性およびヒト血清アルブミンに対する低親和性を有するリガンドを開発するために、特定の最適化ステップが行われなければならなかった。
Figure 2024517971000117
Figure 2024517971000118
表４、５および６は、ｉｎ ｖｉｖｏマウス実験の結果の要約である。すべての生体内分布試験について、ＡＲ４２Ｊ腫瘍異種移植片を有する雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスを使用し、注射１時間後に致死させた。
Figure 2024517971000119
Figure 2024517971000120
Figure 2024517971000121
図２、３および４は、ＡＲ４２Ｊ担腫瘍雌マウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ）のＰＥＴ／ＣＴスキャンのＭＩＰを示す。静的ＰＥＴ／ＣＴスキャンを実行するために、マウスを注射１時間後に安楽死させ、画像を４５分の撮像時間で取得した。
図２は、雌ＡＲ４２担腫瘍ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスにおける［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ］１９のＰＥＴ／ＣＴ ＭＩＰを１０～３０％ＩＤ／ｍＬで示す。矢印は目的の器官／体積を示す：実線＝腫瘍、点線＝腎臓。
図３は、雌ＡＲ４２担腫瘍ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスにおける［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ］４６のＰＥＴ／ＣＴ ＭＩＰを５～３０％ＩＤ／ｍＬで示す。矢印は目的の器官／体積を示す：実線＝腫瘍、点線＝腎臓と生理学的レベルで受容体を発現させる器官（例えば胃および膵臓）との重なり。
図４は、雌ＡＲ４２担腫瘍ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスにおける［１８Ｆ］［ｎａｔＧａ］５０のＰＥＴ／ＣＴ ＭＩＰを５～４０％ＩＤ／ｍＬで示す。矢印は、目的の器官／体積を示す：実線＝腫瘍、点線＝腎臓と生理学的レベルで受容体を発現させる器官（例えば胃および膵臓）との重なり。
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Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024517971000122
     ［式中、
    ＲＢは、ソマトスタチン受容体に結合することができる結合モチーフであり、
    ＬＤ１は、二価の連結基であり、
    ｍは、２～６の整数であり、
    ＡＨ１は、出現するごとに独立に、親水性アミノ酸の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えて、さらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸から誘導されるアミノ酸単位であり、
    ｍ単位ＡＨ１のうち１つは、その親水性官能基に結合する、アミノ酸以外の親水性単位をさらに有していてもよく、
    ＬＴ１は、三価の連結基であり、
    ＲＣＨは、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよいキレート化基であり、
    ＲＭ１は、親水性修飾基であり、ｐは０または１であり、
    ＬＤ２は、二価の連結基であり、ｑは０または１であり、
    ＲＳは、以下の式のうち１つのフッ化ケイ素アクセプター（ＳｉＦＡ）基であり、ケイ素原子およびフッ素原子を含み、１９Ｆの１８Ｆによる同位体交換によって１８Ｆで標識されることが可能であるか、または１８Ｆで標識されており、
    ｐが１である場合、ＲＳは、式（Ｓ－３）の基または式（Ｓ－４）の基：
    Figure 2024517971000123
     （式中、
    ｒは、１、２または３であり、－（ＣＨ２）ｓ－のｓは、１～６の整数であり、
    Ｒ基は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、破線は、前記基を前記化合物の残部に結合させる結合を示す）
    であり、
    ｐが０である場合、ＲＳは、上に定義された式（Ｓ－４）の基である］
    の化合物またはその塩。
  2. 結合モチーフＲＢが、Ｔｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＴＡＴＥ）、Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、１－ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ）、１－Ｎａｌ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１、ＢＡＳＳおよびＫＥ１２１から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基を含む、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. 結合モチーフＲＢが、式（Ｂ－１）または（Ｂ－２）の基：
    Figure 2024517971000124
     ［式中、破線は、前記基を前記化合物の残部に結合させる結合を示す］
    を含む、請求項１または２に記載の化合物または塩。
  4. キレート化基ＲＣＨが、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）およびその誘導体、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびその誘導体、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザ－ビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］－ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］－アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）およびその誘導体、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－二酢酸（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡ－ＧＡ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＤＯＴＡＭ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファト）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン）四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、ならびにトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ２マクロパ）、４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタン二酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸（ＤＯ３ＡＭ）、ならびに１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７、１０－テトラキス［メチレン（２－カルボキシエチルホスフィン酸）］（ＤＯＴＰＩ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸、ヒドラジノニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）、６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＡＡＺＴＡ）およびその誘導体、例えば（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピントリアセテート（ＤＡＴＡ）など、ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタ－アミノ五酢酸（ＰＥＰＡ）、ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－六酢酸（ＨＥＨＲ）、４－｛［ビス（ホスホノメチル））カルバモイル］メチル｝－７，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イル）酢酸（ＢＰＡＭＤ）、Ｎ－（４－｛［ビス（ホスホノメチル））カルバモイル］メチル｝－７，１０－ビス（カルボキシメチル）－ノナ－１，４，７－トリアミン三酢酸（ＢＰＡＭ）、１，２－［｛６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル｝メチルアミン］エタン（ＤＥＤＰＡ、Ｈ２ＤＥＤＰＡ）、デフェロキサミン（ＤＦＯ）およびその誘導体、デフェリプロン、（４－アセチルアミノ－４－イル）｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝－ヘプタン二酸ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＣＰ２５６）およびその誘導体、例えばＹＭ１０３など、テトラアジシクロデカン－ホスフィン酸（ＴＥＡＰ）、６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＡＡＺＴＡ）、１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン（ＳａｒＡｒ）、６，６’－［｛９－ヒドロキシ－１，５－ビス－（メトキシカルボニル）－２，４－ジ（ピリジン－２－イル）－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，７－ジイル｝ビス（メチレン）］ジピコリン酸（Ｈ２ビスパ２）、１，２－［｛６－（カルボキシラト）ピリジン－２－イル｝メチルアミノ］－エタン（Ｈ２デドパ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（Ｈ４オクタパ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－スルホニルベンジル）－Ｎ，Ｎ’－ビス－（２－メチルピリジル）エチレンジアミン（Ｈ６スブペン）およびその誘導体、トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸（ＴＴＨＡ）、２－アミノメチルピペリジン三酢酸（２－ＡＭＰＴＡ）およびその誘導体、例えばペプチド構造へのコンジュゲーションに適した追加の官能基を有する、２－ＡＭＰＴＡのさらなる官能化誘導体である２－（Ｎ－（２－ヒドロキシベンジル）アミノメチル）ピペリジン（２－ＡＭＰＴＡ－ＨＢ）、４－ニトロ－２－ヒドロキシベンジル－２－｛［（６）－ｔｒａｎｓ－２－［ベンジル（カルボキシメチル）アミノ］シクロヘキシル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸（ＲＥＳＣＡ）およびその誘導体、ならびに６－カルボキシ－１，４，８，１１－テトラアザウンデカン（Ｎ４）およびその誘導体から選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含み、キレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または塩。
  5. キレート化基ＲＣＨが、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯ３ＡＭ、ＮＯＴＡおよびＮＯＤＡＧＡから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含み、キレート化基が、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. ＲＣＨが、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含有してもよい、式（ＣＨ－１）、（ＣＨ－２）または（ＣＨ－３）の基：
    Figure 2024517971000125
     ［式中、破線は、前記基を前記化合物の残部に結合させる結合を示す］
    である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物または塩。
  7. 式（Ｓ－３）の基が、式（Ｓ－３ａ）の基であり、式（Ｓ－４）の基が、式（Ｓ－４ａ）の基であり、
    Figure 2024517971000126
     式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示し、破線は、前記基を前記化合物の残部に結合させる結合を示す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または塩。
  8. アミノ酸単位ＡＨ１のさらなる親水性官能基が、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＨおよび－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物または塩。
  9. アミノ酸単位ＡＨ１が、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から独立に選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物または塩。
  10. ｐが１であり、親水性修飾基ＲＭ１が、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位およびリシン（Ｌｙｓ）単位から選択されるアミノ酸単位、より好ましくはジアミノプロピオン酸単位であるか、またはｐは０である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物または塩。
  11. ｑが１であり、二価の連結基ＬＤ２が、式（Ｌ－２）：
    －［ＡＬ２］ｗ－ （Ｌ－２）
    ［式中、
    ＡＬ２は、ｗが１より大きい場合、出現するごとに独立に、アミノ酸単位であり、
    ｗは、１～５、好ましくは１～３、より好ましくは１または２である］
    の基であるか、またはｑは０である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または塩。
  12. 式（Ｉ．２）：
    Figure 2024517971000127
     ［式中、
    ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＣＨおよびＲＭ１は、請求項１から１１に記載の通りに定義され、
    ＲＳ２は、式（Ｓ－３）の基：
    Figure 2024517971000128
     （式中、
    Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、破線は、前記基を前記化合物の残部に結合させる結合を示す）
    である］
    の化合物またはその塩である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または塩。
  13. 式（Ｉ．４）または（Ｉ．５）：
    Figure 2024517971000129
     ［式中、
    ＲＢ、ＬＤ１、ＡＨ１、ｍ、ＬＴ１、ＲＭ１、ＬＤ２、ｑおよびＲＣＨは、請求項１から１２に記載の通りに定義され、
    ＲＳ３は、式（Ｓ－４）の基：
    Figure 2024517971000130
     （式中、
    ｒは、１、２または３であり、ｓは、１～６の整数であり、
    Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり，
    Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、互いに独立に、直鎖または分岐鎖のＣ３～Ｃ１０アルキル基であり、破線は、前記基を、前記化合物の残部に結合させる結合を示す）
    である］
    の化合物またはそれらの塩である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または塩。
  14. ＲＢは、Ｔｙｒ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＴＡＴＥ）、Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、１－ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ）、１－Ｎａｌ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１、ＢＡＳＳ、およびＫＥ１２１から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストから誘導されることが可能な基を含み、
    ＲＣＨは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯ３ＡＭ、ＮＯＴＡおよびＮＯＤＡＧＡから選択されるキレート化剤から誘導されることが可能な基を含み、キレート化基は、キレート化された放射性または非放射性の陽イオンを含んでもよい、
    ＡＨ１は、出現するごとに独立に、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リシン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される、請求項１、１０または１１のいずれかに記載の化合物または塩。
  15. 請求項１から１４のいずれかに記載の１つもしくは複数の化合物もしくは塩を含むか、または１つもしくは複数の化合物もしくは塩からなる、医薬組成物または診断用組成物。
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