CN117320759A - 放射性药物生长抑素受体配体及其前体 - Google Patents

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Abstract

提供了适合用于神经内分泌肿瘤的成像和/或治疗的新的SST受体配体化合物。这些SST受体配体化合物由SST结合基序、氟化硅受体基团、螯合基团以及亲水性氨基酸单元或此类单元的序列组成，所述氟化硅受体基团可以通过18F与19F的同位素交换而用18F标记，或者被18F标记，所述螯合基团适合与放射性或非放射性阳离子形成螯合物。

Description

放射性药物生长抑素受体配体及其前体
神经内分泌肿瘤(NET)是一组异质性恶性肿瘤，起源于神经内分泌系统。这个系统由多种不同组织如内分泌腺(垂体、甲状旁腺、肾上腺)、胰腺组织中的神经内分泌细胞或位于消化和呼吸系统的内分泌细胞(弥散性内分泌系统：肺、胃肠道)组成[1]。NET是一种罕见的实体瘤，发病率为2-5/100000(占每年新诊断恶性肿瘤的0.5％)，具体取决于患者(种族)的血统。胃肠道肿瘤最常见，占67％，其次是呼吸系统NET，占25％。尽管发病率可能不高，但由于诊断方法的优化，过去30年诊断的实体的数量有所增加[1-4]。然而，生长抑素受体(SST)的表达并不限于神经内分泌肺肿瘤，它也是一些非神经内分泌瘤的特征[5，6]。
在克隆后不久，根据其系统发育、结构同源性和药理学性质鉴定了两类或两组SST受体：a)第一类称为SRIF1，包括SST2、SST3和SST5受体亚型，而另一类被称为SRIF2，包括另外两种重组受体亚型SST1和SST4[7]。G蛋白偶联受体SST1-5在各种组织的神经内分泌细胞上天然表达，但在各种类型的NET和其他肿瘤及其转移灶上过表达[8–10]。因此，SST受体是诊断澄清的有吸引力的目标，例如应用正电子发射断层扫描(PET)[11]。发现SST2的高表达密度和频率在癌症的诊断和治疗中发挥着主导作用，从而导致了开发对SST2具有普遍高亲和力且对其他受体具有不同程度的额外亲和力的放射性药物[8，11]。此外，还开发了对所有5种亚型都具有高亲和力的泛配体(pan-ligand)[6]。
在过去的几十年中，正电子发射断层扫描(PET)已发展成为核医学领域领先的成像方法[12]。与提供详细解剖学和形态学信息的计算机断层扫描和磁共振断层扫描相反，PET提供功能信息，即，在出现任何宏观或形态学异常或可能的疾病的临床症状之前关于体内的生理和生化过程的信息[13]。
对于PET诊断，68Ga和18F是目前最常用的发射β+(正电子)的放射性核素。对于镓的络合，可以使用DOTA或NOTA等螯合剂。一种使用氟化硅受体(SiFA)通过同位素交换反应引入氟的新方法可以显著提高18F-标记配体的可及性[14]。作为PET核素，68Ga显示出一些有益的性质。虽然68Ga也可以通过现场的回旋加速器产生，但68Ga的广泛可用性是通过可商购的易于操作的68Ge/68Ga发生器(68Ge；t1/2＝270.8天)来确保的。此类发生器通常价格昂贵，每次洗脱通常可提供高达1.8GBq 68Ga。子放射性核素68Ga发射高丰度(89％)的β+和正电子能量(Emax(β+)＝1.89MeV)，可在临床扫描仪上提供良好的分辨率。68分钟的物理半衰期为标记提供了充足的时间，而且标记是简单的并可以以高放射化学产率(RCY)通过络合进行。
由于其核性质，18F一直是PET放射性核素的选择。与68Ga相比，18F具有更高的正电子丰度(97％β+)、更弱的β+发射能量(Emax(β+)＝0.64MeV)和更长的半衰期(t1/2＝109.8分钟)。这提供了具有更好分辨率的图像，特别是与小型的动物扫描仪组合使用，而且还可以在临床扫描仪上使用。与68Ga不同，18F的产生需要现场回旋加速器或者每天从回旋加速器处供应18F-氟化物。现代回旋加速器可以产生>10ci(370GBq)的18F-氟化物，从而允许大规模生产18F-放射性药物并治疗大量患者，并且显著降低成本[12]。
为了通过形成碳-氟键而将18F引入示踪剂中，最常见的是用[18F]氟化物对离去基团进行亲核取代(脂肪族或芳香族取代)。由于反应活性低，通常需要在无水极性非质子溶剂中活化氟阴离子以及升高反应温度。因此，经常观察到消除反应，导致副反应和不需要的副产物，这需要纯化步骤并导致RCY降低[15]。
为了解决经典的亲核氟化的问题，开发了形成磷-氟、硅-氟或硼-氟键的新方法。一种有前途的方法是通过同位素交换反应对氟化硅受体进行18F标记[16]。这里的重点是硅氟化合物，其在生理条件下(在血浆中pH 7.4)具有高稳定性，而且在室温下也允许快速同位素交换。化合物二-叔丁基苯基氟硅烷及其衍生物被证明在无氟水溶液中对于脱氟特别稳定。这种稳定性是基于两个对空间上有要求的叔丁基取代基的屏蔽效应，其有效地抑制了在Si处羟基的攻击以形成五配位中间体并最终形成此类化合物的基于SN2的OH对F的取代[14]。
相反，这两个叔丁基基团无法防止小的氟化物阴离子的攻击和随后基于SN2的18F取代19F的同位素交换。即使在室温下，19F与18F同位素交换也很快，当使用高比活度(>100GBq/μmol)的18F-氟化物时，在室温下10至15分钟内即可产生80-90％ RCY[14]。因此，二叔丁基苯基氟硅烷及其类似物被命名为“硅基氟化物受体”(SiFA)。第一个具有SiFA基序以与肽有效偶联的化合物是对-(二叔丁基氟硅烷基)苯甲酸(SiFA-苯甲酸)和对-(二叔丁基氟硅烷基)苯甲醛(SiFA-苯甲醛)。SiFA-苯甲醛可以通过肟连接连到肽上，而SiFA-苯甲酸则转化为活性酯或在原位活化，用作肽的N末端或肽的侧链胺的酰化剂以形成肽键[17]。Niedermoser等人最近发布的一种方法描述了SiFAlinTATE的开发，这是一种基于SiFA的Tyr3-Octreotate类似物，其通过SiFAlin醛部分用18F标记[18，19]。上述基于18F的SST示踪剂[18F]SiFAlinTATE在过去几年中引起了一些兴趣[20，21]。然而，与临床上已确立的基于68Ga的配体如[68Ga]DOTA-TATE相比，总体的体内特性不太有利[19，20，22]。
通过合成的醛产生的基于肟的SiFA-放射性药物的一个显著缺点是在pH1.5-4.5的水溶液中一方面肟产物与另一方面离析物(游离SiFA-醛或SiFAlin-醛和氨基氧基缀合的肽-酮)之间的平衡。因此，毫不奇怪地，已经发现在与预活化的[18F]氟化物进行同位素交换之前，将SiFAlin前体溶解在含有草酸的溶液中(这是调节碱性pH值所必需的)会导致前体分解[23]。
本发明因此提供了适合神经内分泌肿瘤的成像和/或治疗的新的基于SiFA的SST受体配体化合物。这些SST受体配体化合物由以下组成：1.SiFA-部分，2.螯合剂或螯合物，以及3.亲水性氨基酸/氨基酸序列。后两者补偿了SiFA-结构单元的高亲脂性和与人血清白蛋白(HSA)的部分结合，作为影响体内参数的相关因素，如提到最相关的血液清除、外渗和扩散到组织例如肿瘤组织，或排泄途径。此外，所述氨基酸/氨基酸序列调节总体的配体净电荷，影响配体对靶标的亲和力。通过调整SiFA结构单元(例如添加正电荷)，可以显著降低SiFA对HSA的亲和力。所有这些参数，即亲脂性、靶标亲和力和HSA结合，都会影响肿瘤对此类放射性药物的摄取，从而影响诊断准确性或治疗效果。此外，上述设计不仅使得可以开发18F标记的诊断性放射性药物，而且还可以开发在与放射性金属(例如Lu-177、Y-90或Ac-225，仅举几例)形成螯合物的螯合剂上标记的治疗性示踪剂。虽然在此类治疗性示踪剂中，SiFA部分不具有放射性(…Si-19F)，但治疗性示踪剂的18F标记的或非放射性的螯合物可通过使用具有完全相同的化学结构和相应体内性质的示踪剂，通过PET成像用于治疗前剂量测定。
此外，SiFA、螯合剂和其他亲水性结构单元的组合使得可调节药代动力学性质，最适合于表达SST的肿瘤的成像或治疗。因此，本发明化合物特别适合于医学应用例如临床前和临床成像，治疗应用例如腔内放射疗法，以及治疗前剂量测定。
具体地，本发明提供了式(I)的化合物或其盐：
其中：
RB是能够与生长抑素受体结合的结合基序；
LD1是二价连接基团；
m是2至6的整数，优选2至5的整数，更优选2或3的整数；
AH1每次出现时均独立地是衍生自亲水性氨基酸的氨基酸单元，其除了其-NH2及其-COOH官能团之外还包含另外的亲水性官能团，
m个单元AH1之一还可以进一步带有与其亲水性官能团结合的氨基酸以外的亲水性单元；
LT1是三价连接基团；
RCH是任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子的螯合基团；
RM1是亲水性修饰基团，且p是0或1；
LD2是二价连接基团，且q是0或1；及
RS是下式之一的氟化硅受体(SiFA)基团，其包含硅原子和氟原子，并且其可以通过18F与19F的同位素交换而用18F标记，或者其被18F标记：
如果p是1，则RS为式(S-3)的基团或式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，优选是1，在-(CH2)s-中的s是1至6的整数，优选是1，
基团R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，更优选二者均为甲基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基；且其中虚线标示了将所述基团连接到所述化合物其余部分的键；以及
如果p是0，则RS是如上所定义的式(S-4)的基团。
如上所述，本发明化合物涵盖式(I)的化合物。此外，式(I)化合物的盐、通常药学上可接受的盐也涵盖在本发明范围内。因此，除非有相反指示，否则本文中对本发明化合物的任何提及均涵盖式(I)化合物(以及本文公开的这些式的优选实施方案)及其盐。同样，涵盖了式(I)的任何手性化合物及其盐的任何外消旋体、对映异构体或非对映异构体，除非在具体上下文中指出所考虑的化合物的具体立体化学。由于其与生长抑素(SST)受体结合并充当此类受体的配体的能力，因此本发明化合物也可称为本发明的SST受体配体化合物，或简称为本发明的配体化合物。
下面将提供式(I)化合物及其盐以及其优选实施方案的进一步描述。
为了能够充当生长抑素(SST)受体结合配体化合物，本发明化合物包含结合基序RB，其确保本发明化合物与SST受体之间发生配体/受体相互作用，并且因此用作所述化合物对SST受体的基本亲和力锚。RB也可称为本发明化合物中的靶向基团或靶向基序。优选地，RB能够结合至少生长抑素受体2，或SST2，或结合更多的生长抑素受体亚型，或者甚至结合所有生长抑素受体亚型，后者导致所谓的SST的泛-受体配体。
结合基序RB能够以高亲和力结合一种或多种SST受体。在本文中，高亲和力结合优选是指包含所述结合基序的配体化合物表现出低纳摩尔范围内的IC50值，优选50nM或更低，更优选10nM或更低，还更优选5nM或更低。为了清楚起见，半数最大抑制浓度(IC50)在此被定义为使放射性参考配体(在此为[125I]Tyr3-奥曲肽)与SST受体在体外的结合被抑制50％所需的结合基序RB或者式(I)或(II)的配体化合物的摩尔浓度的定量量度。[1]
应当理解，能够以高亲和力结合本文提及的SST受体的优选结合基序可以显示出对一种以上的SST受体类型的高亲和力。优选地，所述结合基序RB是在SST受体亚型中对SST2显示出最高结合亲和力的结合基序。
合适的结合基序包括SST受体的激动剂和拮抗剂。
与确保本发明化合物与SST受体之间的结合相互作用的结构一起，结合基序RB通常包含偶联基团，即通过分别在基团RB与LD1或LT2之间形成共价键而使得RB连接至本发明化合物其余部分的官能团。所述偶联基团可以由一个或多个原子组成。示例性的偶联基团可以选自-NH-、-NR-(其中基团R是C1-C6烷基并且优选是甲基)、-C(O)-、-O-、-S-、季铵基团和硫脲桥或与连接RB的互补基团一起形成此类硫脲桥的基团。在本文中，以及在提及季铵基团作为本文可能的偶联基团的其他情况下，所述季铵基团优选为式-N(R)2 +-的偶联基团，其中基团R独立地是C1-C6烷基，优选甲基。如应当理解的，RB包含的偶联基团可以共价连接至本发明化合物中的LD1或LT2包含的另外的互补偶联基团，使得两个偶联基团组合形成结合单元，例如酰胺键-(C(O)-NH-)、烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)或硫脲桥(-NH-C(S)-NH-)。如本文所提及的，以及在下文进一步的实例中，烷基化的酰胺键-C(O)-NR-中的取代基R是C1-C6烷基，优选甲基。优选RB包含偶联基团-NH-，并且该偶联基团分别与LD1或LT2提供的基团-C(O)-形成酰胺键-C(O)-NH-。
通常，结合基序RB包含能够结合SST的肽结构，优选环肽结构或通过二硫键环化的肽。能够结合SST的多种肽是已知的并且在文献中进行了描述。它们可用于提供本发明化合物中的结合基序，例如通过使用所述肽中所含的羧酸基团或氨基与所述化合物的其余部分形成酰胺键。
因此，所述结合基序可以包含基团，并且优选是可以衍生自选自以下的受体激动剂或受体拮抗剂的基团：Tyr3-Octreotate(或Tyr3,Thr8-奥曲肽，TATE，H-D-Phe-环(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-OH)，Thr8-奥曲肽(ATE)，Phe1，Tyr3-奥曲肽(TOC，H-D-Phe-环(L-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol)，Nal3-奥曲肽(NOC，H-D-Phe-环(L-Cys-L-1-Nal-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-L-Thr-ol)，1-Nal3,Thr8-奥曲肽(NOCATE)，BzThi3-奥曲肽(BOC)，BzThi3,Thr8-奥曲肽(BOCATE)，JR11(H-L-Cpa-环(D-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2)，BASS(H-L-Phe(4-NO2)-环(D-Cys-L-Tyr-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Cys)-D-Tyr-NH2)和KE121(环(D-Dab-L-Arg-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe))，更优选选自TATE或JR11，最优选选自TATE。如本领域技术人员将理解的，基团RB可以方便地衍生自上面列出的受体激动剂或拮抗剂，通过使用受体激动剂或拮抗剂中所含的官能团如羧酸基团或氨基，提供将基团RB连接至所述化合物其余部分的偶联基团。优选地，这些肽受体激动剂或受体拮抗剂提供基团RB，通过使用其中例如在肽中包含的任选取代的苯丙氨酸单元中所含的氨基，以与本发明化合物其余部分形成酰胺键。在这种情况下，RB和LD1之间的共价键(式(I))是在RB中作为偶联基团的末端-NH-基团与可以作为LD1中末端基团存在的末端-C(O)-基团之间形成的。
或者，如本领域技术人员将理解的，基团RB可以通过引入另外的官能部分而方便地从上面列出的受体激动剂或受体拮抗剂衍生，所述另外的官能部分提供使得与LD1形成化学键的官能团，例如具有异硫氰酸酯的部分，其可以连接LD1上的胺以形成硫脲桥。如本领域技术人员将理解的，通常概括为“生物缀合策略”的其他缀合策略也可以用于将本发明化合物中的基团RB与LD1连接。
与上文一致，结合基序RB可以包含例如式(B-1)或式(B-2)的基团，优选是如下所示的式(B-1)或式(B-2)的基团。其中，优选式(B-1)的基团。
式(B-1)的基团具有以下结构：
其中虚线标示了将该基团连接至所述化合物其余部分的键。如本领域技术人员将理解的，式(B-1)中由虚线标示的键在其与氮原子相反的末端不带有甲基，而是代表将基团RB连接至式(I)化合物其余部分的键，即，在这种情况下连接至式(I)中RB的连接点。优选地，式(B-1)中虚线标示的键表示本发明化合物中存在的在式(B-1)中示出的-NH-基团的氮原子与可作为LD1中末端基团存在的羰基的碳原子之间的共价键。因此，提供了酰胺键。
式(B-2)的基团具有以下结构：
其中虚线标示了将该基团连接至所述化合物其余部分的键。如本领域技术人员将理解的，式(B-2)中由虚线标示的键在其与氮原子相反的末端不带有甲基，而是代表将基团RB连接至式(I)化合物其余部分的键，即，在这种情况下连接至式(I)中RB的连接点。优选地，式(B-2)中虚线标示的键表示本发明化合物中存在的式(B-2)中所示-NH-基团的氮原子与可作为LD1中末端基团存在的羰基的碳原子之间的共价键。因此，提供了酰胺键。
更优选地，所述结合基序RB是式(B-1a)或(B-2a)的基团，其中优选式(B-1a)的基团：
其中虚线标示了将该基团连接至所述化合物其余部分的键。
式(I)化合物及其盐中的螯合基团RCH适合与放射性或非放射性阳离子形成螯合物。可以衍生合适的螯合基团的多种螯合剂是本领域熟知的且可以在本发明的上下文中使用。金属螯合剂或阳离子螯合剂，例如适合用作螯合基团的大环或无环化合物可从许多制造商处获得。应当理解，本领域技术人员可以以现成的方式使用多种螯合剂，无需多费周折。还应当理解，螯合基团与给定阳离子形成螯合物的适合性要求所述螯合基团能够在包含所考虑的阳离子的螯合络合物中提供螯合的配体，但不要求所述螯合基团提供螯合络合物中阳离子的唯一配体。因此，如果螯合基团RCH含有螯合的放射性或非放射性阳离子，则该阳离子可以是络合物阳离子，例如带有除所述螯合基团之外的另外的配位配体的金属离子，例如氧代配体。
例如，所述螯合基团RCH可包含以下至少一种结构：
(i)具有8至20个环原子的大环结构，其中2个或更多个、优选3个或更多个环原子选自氧原子和氮原子；和
(ii)具有8至20个主链原子的无环开链螯合结构，其中2个或更多个、优选3个或更多个主链原子是选自氧原子和氮原子的杂原子。
优选地，螯合基团RCH是适合形成螯合物的螯合基团，所述螯合物包含选自以下的阳离子：Sc，Cr，Mn，Co，Fe，Ni，Cu，Ga，Zr，Y，Tc，Ru，Rh，Pd，Ag，In，Sn，Te，Pr，Nd，Gd，Pm，Tb，Sm，Eu，Gd，Tb，Ho，Dy，Er，Yb，Tm，Lu，Re，W，Pt，Ir，Hg，Au，Pb，At，Bi，Ra，Ac和Th，或所述螯合物包含含有18F或19F的阳离子分子例如18F-[AlF]2+。更优选地，所述螯合基团适合形成包含选自Cu、Ga、Lu和Pb的阳离子且更优选Ga或Lu的阳离子的螯合物。
与适合作为阳离子的螯合配体的结构一起，螯合基团RCH通常包含偶联基团，其使得RCH可通过在基团RCH和LT1之间形成的共价键连接至本发明化合物的其余部分。所述偶联基团可以由一个或多个原子组成。示例性的偶联基团可以选自-NH、-NR-(其中基团R是C1-C6烷基并且优选是甲基)、-C(O)-、-S-、-O-、季铵基团和硫脲桥或者与RCH所连接的互补基团一起形成此类硫脲桥的基团。所述偶联基团可以共价连接至本发明化合物的LT1中包含的另外的互补偶联基团，使得两个偶联基团组合形成结合单元，例如酰胺键-C(O)-NH-、烷基化的酰胺键-C(O)-NR-或硫脲桥。优选RCH包含偶联基团-C(O)-，并且该偶联基团与由LT1提供的基团-NH-形成酰胺键-C(O)-NH-。
所述螯合基团RCH可以包含或者是可衍生自选自以下的螯合剂的基团：二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(EDTMP)及其衍生物，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物，二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂-双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)，4-(1,4,8,11-四氮杂环十四-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)，N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]-戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]-氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)及其衍生物，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)，2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸(DOTAGA或DOTA-GA)，1,4,7,10-四(氨甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DOTAM)，N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸酯-5,5'-二(磷酸酯)(DPDP)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)，乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)，N,N-二(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)，羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)，1-(对-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)，6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)，4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)，三联吡啶-二(亚甲胺)四乙酸(TMT)，1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)，和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)，N,N′-二[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠-6(H2macropa)，4-氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](THP)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸(TRAP)，2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DO3AM)，和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四[亚甲基(2-羧基乙基次膦酸)](DOTPI)，S-2-(4-异硫氰酸苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，肼基烟酸(HYNIC)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-N,N,N',N'-四乙酸(AAZTA)及其衍生物，例如(6-戊酸)-6-(氨基)甲基-1,4-二氮杂卓三乙酸酯(DATA)，十五烷-1,4,7,10,13-五-氨基五乙酸(PEPA)，十六烷-1,4,7,10,13,16-六胺-六乙酸(HEHR)，4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(BPAMD)，N-(4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-壬烷-1,4,7-三胺三乙酸(BPAM)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲胺]乙烷(DEDPA，H2DEDPA)，去铁胺(DFO)及其衍生物，去铁酮，(4-乙酰氨基-4-基){2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](CP256)及其衍生物例如YM103；四氮杂环十二烷-次膦酸(TEAP)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-N,N,N',N'-四乙酸(AAZTA)；1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺(SarAr)，6,6′-[{9-羟基-1,5-双-(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基}二(亚甲基)]二(吡啶-2-甲酸)(H2bispa2)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲基氨基]-乙烷(H2dedpa)，N,N′-二(6-羧基-2-吡啶甲基)-乙二胺-N,N′-二乙酸(H4octapa)，N,N′-二(2-羟基-5-磺酰基苄基)-N,N′-二-(2-甲基吡啶基)乙二胺(H6Sbbpen)及其衍生物，三亚乙基四胺-N,N,N′,N″,N″′,N″′-六乙酸(TTHA)，2-氨基甲基哌啶三乙酸(2-AMPTA)及其衍生物，例如具有适合与肽结构缀合的另外的官能团的2-AMPTA的进一步官能化衍生物2-(N-(2-羟基苄基)氨基甲基)哌啶(2-AMPTA-HB)，4-硝基-2-羟基苄基-2-{[(6)-反式-2-[苄基(羧甲基)氨基]环己基](羧甲基)氨基}乙酸(RESCA)及其衍生物，以及6-羧基-1,4,8,11-四氮杂十一烷(N4)及其衍生物。在这些螯合剂中，优选CBTE2a、DOTA、DOTAGA、DOTAM、NODASA、NODAGA、NOTA、TE2A、DO3AM、SarAr、2-AMPTA、2-AMPTA-HB和RESCA。更优选DOTA、DOTAGA、DOTAM、DO3AM、NOTA和NODAGA。进一步优选DOTA、DOTAGA和DOTAM。根据上面提供的一般定义，衍生自上面列出的示例性螯合剂的螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。
如本领域技术人员将理解的，本发明化合物中的螯合基团可以方便地衍生自上面列出的螯合剂，所述衍生通过使用螯合剂中所含的官能团如羧酸基团、酰胺基团、氨基、羟基或硫醇官能团以提供偶联基团，例如选自-C(O)-、NH-、-S-和-O-，其将所述螯合基团连接至化合物的其余部分。优选地，使用羧酸基团来提供偶联基团-C(O)-(羰基)以形成酰胺。由RCH提供的偶联基团可以分别共价连接至LT1中包含的另外的互补偶联基团，使得两个偶联基团组合形成结合单元，例如酰胺键-C(O)-NH-。如上所述，优选RCH包含偶联基团-C(O)-，并且该偶联基团与LT1提供的基团-NH-形成酰胺键。
或者，如技术人员将理解的，本发明化合物中的螯合基团可以方便地衍生自上面列出的螯合剂，所述衍生通过引入能够与LT1形成化学键的另外的官能团或引入具有所述官能团的另外的基团，例如用具有异硫氰酸酯的额外残基修饰的螯合剂，其可以通过硫脲桥与LT1上的胺连接。如本领域技术人员将理解的，通常概括为“生物缀合策略”的其他缀合策略也可以用于将本发明化合物中的螯合基团与LT1连接。
特别优选的是，RCH是式(CH-1)、(CH-2)或(CH-3)的基团，或由式(CH-1)、(CH-2)或(CH-3)的基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成的螯合物，即，式(CH-1)、(CH-2)或(CH-3)的基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子：
其中虚线标示了将该基团连接至所述化合物的其余部分的键。如本领域技术人员将理解的，式(CH-1)至(CH-3)中虚线标示的羰基处的键因此在其与羰基相对的末端处不带有甲基，而是表示将基团RCH连接至式(I)化合物的其余部分的键，即，在这种情况下连接至式(I)中RCH的连接点。优选地，式(CH-1)至(CH-3)中虚线标示的键表示存在于本发明化合物中的在式(CH-1)至(CH-3)中所示羰基的碳原子与可作为LT1中末端基团存在的NH基团的氮原子之间的共价键。因此，提供了酰胺键。
所述螯合基团RCH中可包含的螯合的放射性或非放射性阳离子优选包含或由选自以下的阳离子组成：43Sc，44Sc，47Sc，51Cr，52mMn，55Co，57Co，58Co，52Fe，56Ni，57Ni，62Cu，64Cu，67Cu，66Ga，68Ga，67Ga，89Zr，90Y，86Y，94mTc，99mTc，97Ru，105Rh，109Pd，111Ag,110mIn，111In，113mIn，114mIn，117mSn，121Sn，127Te，142Pr，143Pr，147Nd，149Gd，149Pm，151Pm，149Tb，152Tb，155Tb，153Sm，156Eu，157Gd，155Tb，161Tb，164Tb，161Ho，166Ho，157Dy，165Dy，166Dy，160Er，165Er，169Er，171Er，166Yb，169Yb，175Yb，167Tm，172Tm，177Lu，186Re，186gRe，188Re，188W，191Pt，195mPt，194Ir，197Hg，198Au，199Au，212Pb，203Pb，211At，212Bi，213Bi，223Ra，224Ra，225Ac，226Th和227Th，以及选自任何这些金属的非放射性同位素，或者是包含18F或19F的阳离子分子，例如18F-[AlF]2+。螯合的阳离子可以是络合物阳离子，例如携带除螯合基团之外的另外的配位配体的金属离子，例如包含99mTc(V)-氧代核的螯合物中的氧代配体。
特别优选作为螯合的阳离子的是Ga、Lu或Pb的放射性或非放射性阳离子，例如177Lu或68Ga。
此外，本发明化合物包含氟化硅受体(SiFA)基团RS，其包含硅原子和氟原子，并且可以通过18F与19F的同位素交换而用18F标记，或者其被18F标记。
如果式(I)中的变量p是1，即如果式(I)的化合物或其盐包含基团RM1，则RS是式(S-3)的基团或式(S-4)的基团：
在式(S-3)基团中，R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基。虚线标示了将该基团连接到所述化合物其余部分的键。
在式(S-4)基团中，r是1、2或3，优选1，在-(CH2)s中的s是1至6的整数，优选1，
基团R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，更优选均为甲基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基。虚线标示了将该基团连接到所述化合物其余部分的键。
如果式(I)中的变量p是0，即如果式(I)化合物或其盐不包含基团RM1，则RS是如上所定义的式(S-4)基团。
式(S-4)中所示的带有两个取代基R的带正电的季铵基团的示例性抗衡离子是如本文关于式(I)化合物的盐形式所讨论的阴离子，其包括例如三氟乙酸盐阴离子或乙酸盐阴离子。
如本领域技术人员将理解的，式(S-3)和(S-4)中由虚线标记的键在其与羰基相反的末端处不带有甲基，而是表示将SiFA基团连接到式(I)化合物的其余部分的键，即在这种情况下连接到式(I)中RS的连接点。优选地，式(S-3)和(S-4)中虚线标示的键表示本发明化合物中存在于式(S-3)和(S-4)所示羰基的碳原子与-NH基团的氮原子之间的共价键，所述-NH基团可以作为带有RS的单元中的末端基团存在(即式(I)中的LT1、RM1或LD2)。因此，提供了酰胺键。
式(S-3)和(S-4)中所示的氟原子可以是18F原子，或者是可以通过18F与19F的同位素交换以提供18F的19F原子。
在基团(S-3)和(S-4)中，作为基团RS最优选的是基团(S-4)。
另外，基团(S-3)优选是基团(S-3a)，基团(S-4)优选是基团(S-4a)：
其中tBu表示叔丁基，虚线标示了将该基团连接到所述化合物其余部分的键。如上文关于(S-4)所述，式(S-4a)中所示的带有两个甲基取代基的带正电的季铵基团的示例性抗衡离子是阴离子，如本文关于式(I)化合物的盐形式所讨论的阴离子，其包括例如三氟乙酸盐阴离子或乙酸盐阴离子。
应当理解，上述分别关于式(S-3)和(S-3a)以及(S-4)和(S-4a)的SiFA基团的解释不仅适用于式(I)，而且也适用于其优选实施方案，其中SiFA基团RS1、RS2或RS3定义了式(S-3)且优选(S-3a)的基团、式(S-4)且优选(S-4a)的基团，或两者皆是。
式(I)中带有RB、RCH和RS基团的支架结构如下所示：
其包含一个或多个氨基酸单元。如技术人员将理解的，氨基酸单元是可衍生自氨基酸的基团，即衍生自在同一分子中包含氨基和羧酸基团的化合物。除非在具体上下文中另有说明，否则除氨基和羧酸基团之外的一个或多个另外的官能团可以存在于所述氨基酸单元可以衍生自其中的氨基酸中。特定的氨基酸单元通常通过其来源的氨基酸的名称来识别，例如甘氨酸单元、天冬酰胺单元等。除非在具体上下文中另有说明，否则可以衍生所述氨基酸单元的氨基酸优选是α-氨基酸。如果支架结构中包含的氨基酸单元可以衍生自手性氨基酸，则优选D-构型。
如将进一步理解的，氨基酸单元可以通过使用一个或多个其官能团而衍生自氨基酸，所述官能团提供偶联基团，所述偶联基团与该氨基酸单元所连接的相邻原子或基团形成键。例如，氨基酸的氨基可用于提供偶联基团-NH-，其中与一个氢原子的键被与另一相邻原子或基团的键替代。氨基酸的羧酸基团可用于提供偶联基团-C(O)-，其中与-OH基团的键被与另一个相邻原子或基团的键替代。优选地，由氨基酸提供的任何偶联基团与本发明化合物中的另外的互补偶联基团共价连接，使得两个互补偶联基团组合形成结合单元，例如酰胺键(-C(O)-NH-)或烷基化的酰胺键-C(O)-NR-，优选酰胺键。R是C1-C6烷基，优选甲基。如果提供氨基酸单元的氨基酸包含不同于氨基或羧酸基团的另外的官能团，则可以提供不同于-NH-和-C(O)-偶联基团的偶联基团，例如-O-或-S-。
如果氨基酸单元是一价单元，则优选该单元通过一个酰胺键连接在本发明化合物中，所述酰胺键是使用由衍生出所述氨基酸单元的氨基酸提供的氨基或羧酸基团形成的。如果所述氨基酸单元是二价单元，则优选该单元通过两个酰胺键连接在本发明化合物中，所述酰胺键是使用由衍生出所述氨基酸单元的氨基酸提供的氨基和羧酸基团形成的。如果所述氨基酸单元是三价单元，由于其可以由除了氨基酸所需的氨基和羧酸基之外还包含另外的官能团的氨基酸提供，优选所述另外的官能团也是氨基或羧酸基团，并且该单元通过三个酰胺键连接在本发明化合物中，所述酰胺键是使用由衍生出所述氨基酸单元的氨基酸提供的氨基、羧酸基团和另外的官能团形成的。
下面进一步讨论式(I)中携带RB、RCH和RS的支架结构的结构元件：
二价连接基团LD1提供基团RB和氨基酸单元AH1之间的连接。因此，LD1通常在其连接RB的末端含有偶联基团，该基团适合于与RB中包含的互补基团形成结合单元，例如形成酰胺键(-C(O)-NH-)、烷基化的酰胺键-C(O)-NR-，或硫脲桥，优选酰胺键。参考上文定义RB的上下文中对偶联基团的讨论。优选地，LD1中的这个偶联基团是基团-C(O)-。同样地，LD1通常在其连接氨基酸单元AH1的末端含有偶联基团，该基团适合于与AH1中包含的互补基团形成结合单元，例如酰胺键或烷基化的酰胺键，优选酰胺键。优选地，LD1中的这个偶联基团是基团-NH-。
在一个优选的实施方案中，LD1通常除了上述偶联基团之外还包含二价低聚乙二醇基团或聚乙二醇基团；优选具有10个或更少的乙二醇单元的二价低聚乙二醇基团或聚乙二醇基团，更优选具有2至5个乙二醇单元的二价低聚乙二醇基团或聚乙二醇基团。
根据这个实施方案，LD1可以是式(L-1a)的二价基团：
-C(O)-(CH2)a-(O-CH2-CH2)b-NH- (L-1a)
其中
a是1或2，优选1；并且
b是2至5的整数，优选2或3。
上式C末端的键优选是与RB形成的键。
在另一个更优选的实施方案中，二价连接基团LD1包含二价氨基酸单元或氨基酸单元的二价链，更优选2至5个氨基酸单元的二价链，还更优选2或3个氨基酸单元的二价链。由于氨基酸中含有官能团，因此所述氨基酸单元/氨基酸链也可以提供上面讨论的用于连接RB或AH1的偶联基团。因此，二价连接基团LD1可以由二价氨基酸单元或氨基酸单元的二价链组成，更优选2至5个氨基酸单元的二价链，还更优选2或3个氨基酸单元的二价链。
根据这个实施方案，LD1可以由式(L-1b)表示：
-[AL1]n- (L-1b)
其中
如果n大于1，则AL1每次出现时独立地是氨基酸单元；并且
n是1至5的整数，优选2至5的整数，更优选2或3。
优选地，基团(L-1b)提供与RB形成键的C末端和与AH1形成键的N末端。
如果LD1包含或由一个或多个氨基酸单元组成，则优选这些氨基酸单元不包含任何游离氨基、游离酸基团或其盐。更优选所述氨基酸单元不含任何在pH7.0下带电荷的官能团。例如，LD1包含的氨基酸单元可以独立地选自由甘氨酸、β-丙氨酸或γ-氨基丁酸提供的氨基酸单元和选自包含选自以下侧链的氨基酸单元：C1-C4烷基例如甲基、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、和-(CH2)v-OH，其中v是1至4，例如1或2。
如果LD1包含或由一个或多个氨基酸单元组成，则更优选地，如果LD1中存在多于一个氨基酸单元，则LD1中的每个氨基酸单元每次出现时独立地选自甘氨酸(Gly)单元、β-丙氨酸单元、丙氨酸(Ala)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元和瓜氨酸(Cit)单元。还更优选的是选自甘氨酸单元和天冬酰胺单元的氨基酸单元。就其立体化学而言，除甘氨酸单元外的氨基酸单元优选为D-氨基酸单元。因此，例如，一个优选的基团-[AL1]n-可由(i)一个Gly单元、(ii)两个Gly单元、(iii)三个Gly单元或(iv)两个D-Asn单元组成，一个特别优选的实例是由两个或三个Gly单元组成的基团-[AL1]n-。
变量m是2至6的整数，优选2至5的整数，更优选2或3。
AH1每次出现时独立地是衍生自亲水性氨基酸的氨基酸单元，其除了其-NH2及其-COOH官能团之外还包含另外的亲水性官能团。这样的单元在本文中可以简称为“亲水性氨基酸单元”。m个单元AH1之一可以任选地进一步带有除了与其亲水性官能团结合的氨基酸之外的亲水性单元。
例如，氨基酸单元AH1的另外的亲水性官能团在每次出现时可以独立地选自-NH2、-COOH、-NH-C(＝NH)-NH2、-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)-NH2、-OH和-P(＝O)(OH)2。在这些中优选-NH2、COOH、-NH-C(＝NH)-NH2、C(＝O)NH2、和-NHC(＝O)NH2。
优选地，如果m大于1，则m个氨基酸单元AH1中的每一个单元在每次出现时独立地包含具有末端亲水性官能团的侧链，所述侧链选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)vP(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
并且其中m个单元AH1之一中的上述侧链的末端官能团可以与氨基酸单元之外的另外的亲水性单元形成键。与上述一致，所述侧链更优选选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、和-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2，其中v是1至4。如技术人员将理解的，氨基酸单元AH1的侧链不参与与LD1、LT1或相邻单元AH1的键合。与上述一致，m个单元AH1之一可以任选地进一步带有与侧链末端亲水性官能团结合的氨基酸之外的亲水性单元。
因此，优选氨基酸单元AH1在每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元、硫代瓜氨酸单元、甲基异硫代瓜氨酸单元、刀豆氨酸单元、硫代刀豆氨酸单元、α-氨基-γ-(硫脲氧基)-正丁酸单元、α-氨基-γ-(硫脲基)-正丁酸单元，和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。其优选是可衍生自D-构型氨基酸的单元。更优选的单元是选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元、以及膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。还更优选的单元是选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元和瓜氨酸(Cit)单元。因此，根据上述，特别优选基团[AH1]m是由2或3个氨基酸单元组成，所述氨基酸单元独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元和谷氨酰胺(Gln)单元。例如，优选的基团[AH1]m可以由(i)两个D-Asp单元、(ii)两个D-Orn单元、(iii)两个D-Asn单元或(iv)两个D-Asp单元和选自D-Lys、D-Cit和D-Glu的第三单元组成。
相应选择的单元AH1之一可以任选地进一步带有与这些氨基酸单元中提供的末端亲水性官能团结合的氨基酸之外的亲水性单元。任选地结合至单元AH1之一的氨基酸单元之外的任选亲水性单元可以是例如碳水化合物基团或均苯三甲酸基团。
优选地，基团-[AH1]m-与LD1形成酰胺键(-C(O)-NH-)或烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)，并与LT1形成酰胺键或烷基化的酰胺键。更优选所述键是酰胺键。
优选基团-[AH1]m-提供与LD1形成键的C末端和与LT1形成键的N末端。
三价连接基团LT1提供在氨基酸单元AH1、RCH以及RM1、LD2或RS(取决于p和q)之间的连接。因此，LT1通常在其连接AH1的末端含有偶联基团，该基团适合于与AH1中包含的互补基团形成结合单元，例如酰胺键(-C(O)-NH-)或烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)，优选酰胺键。优选地，LT1中的这个偶联基团是基团-C(O)-。同样，LT1通常在其连接RCH的末端或侧链中包含偶联基团，该基团适合于与包含在RCH中的互补基团形成结合单元，例如酰胺键、烷基化的酰胺键(-C(O)-N-R)或硫脲桥，优选酰胺键。参考上述RCH定义中关于偶联基团的讨论。优选地，LT1中的这个偶联基团是基团-NH-。
在连接RM1、LD2或RS的末端，LT1通常含有选自以下(i)和(ii)的偶联基团，其中(i)是优选的。
(i)适合与RM1、LD2或RS中包含的互补基团形成结合单元的偶联基团，所述结合单元例如酰胺键、烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)或硫脲桥，优选酰胺键。参考上述定义RS中关于偶联基团的讨论。优选地，LT1中的这个偶联基团也是基团-NH-，其通常衍生自氨基。
(ii)作为偶联基团的季铵基团。如上所述，季铵基团优选为式-N(R)2 +-的偶联基团，其中基团R独立地为C1-C6烷基，并且优选为甲基。可以适当地使用该选项，例如，如果p和q均为0并且RS直接连接至LT1，例如如果RS是如上所述的基团(S-5)并且提供连接至季铵基团的氮原子的取代基时。
优选LT1是三价氨基酸单元。更优选LT1是选自以下(i)和(ii)的三价氨基酸单元，进一步优选(i)。
(i)三价氨基酸单元，其可衍生自除包含羧酸基团和氨基之外还包含选自羧酸基团和氨基的另外的官能团的氨基酸。更优选地，LT1选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元，最优选Dap单元。就其立体化学而言，这些氨基酸单元优选是D-氨基酸单元。
(ii)包含-N(R)2 +-基团的三价氨基酸单元，所述单元可以衍生自除了其-NH2基团及其-COOH基团之外还包含叔氨基作为第三官能团的三官能氨基酸，优选选自以下的氨基酸：N-二烷基化的2,3-二氨基丙酸(Dap)、N-二烷基化的2,4-二氨基丁酸(Dab)、N-二烷基化的鸟氨酸(Orn)和N-二烷基化的赖氨酸(Lys)的氨基酸，最优选选自N-二甲基化2,3-二氨基丙酸(Dap)、N-二甲基化2,4-二氨基丁酸(Dab)、N-二甲基化鸟氨酸(Orn)和N-二甲基化赖氨酸(Lys)。应当理解，所述叔氨基可通过与RM1、LD2或RS、优选RS缀合而转化为季铵基团-N(R)2 +-，优选-N(CH3)2 +-。就其立体化学而言，这些氨基酸单元优选是D-氨基酸单元。
对于三价氨基酸单元(i)，优选所述氨基酸单元通过三个酰胺键连接在本发明化合物中。此外，优选所述氨基酸单元被定向以提供连接至AH1的-C(O)-偶联基团和连接至RCH的-NH-偶联基团。
变量p是0或1，即亲水修饰基团RM1可以存在或不存在。如果其是0，则RM1不存在，LT1与LD2(如果q为1)或RS(如果q也为0，则LD2也不存在)形成键。
亲水性修饰基团RM1是包含亲水性部分(即通常为极性或带电部分)的二价基团。通常，RM1在其连接LT1的末端含有一个偶联基团，该基团适合于与LT1中包含的互补基团形成结合单元，例如酰胺键(-C(O)-NH-)或烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)，优选酰胺键。优选地，RM1中的这个偶联基团是基团-C(O)-。在连接LD2或RS的末端，RM1优选提供适合与LD2或RS中包含的互补基团形成结合单元的偶联基团，所述结合单元例如酰胺键或烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)，优选酰胺键。优选地，RM1中的这个偶联基团是基团-NH-。
优选地，如果存在的话，亲水性修饰基团RM1是可以衍生自亲水性氨基酸的基团，其除了其-NH2及其-COOH官能团之外还包含另外的亲水性官能团，优选选自-NH2、COOH、-NH-C(＝NH)-NH2、-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝S)-NH2、-O-NH-C(＝S)-NH2、-O-NH-C(＝N)-NH2-OH和-P(＝O)(OH)2的亲水性官能团，其中进一步优选-NH2基团。
更优选地，如果存在的话，亲水性修饰基团RM1是选自二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元的二价氨基酸单元，最优选二氨基丙酸单元。考虑到其立体化学，这些氨基酸单元优选是D-氨基酸单元。
优选所述亲水性修饰基团与LT1形成酰胺键，并且如果q是1则与LD2形成酰胺键，或者如果q是0则与RS形成酰胺键。
变量q是0或1，即二价连接基团LD2可以存在或不存在。如果其是0，则LD2不存在，RS与RM1(如果p为1)或与LT1(如果p也为0)形成键。
任选的二价连接基团LD2可以充当RS与本发明化合物的其余部分之间的另外的间隔基。通常，LD2在其连接LT1或RM1的末端含有一个偶联基团，该基团适合于与LT1或RM1中包含的互补基团形成结合单元，例如酰胺键(-C(O)-NH-)或烷基化的酰胺键(-C(O)-NR-)，优选酰胺键。优选地，LD2中的这个偶联基团是基团-C(O)-。在连接LD2或RS的末端，LD2优选提供适合于与LD2或RS中包含的互补基团形成结合单元的偶联基团，所述结合单元例如酰胺键或烷基化的酰胺键，优选酰胺键。优选地，LD2中的这个偶联基团是基团-NH-。
如果存在的话，二价连接基团LD2优选是式(L-2)的基团：
-[AL2]w- (L-2)
其中
如果w大于1，则AL2每次出现时独立地是氨基酸单元；并且
w是1至5，优选1至3，更优选1或2。
优选地，氨基酸单元AL2独立地选自甘氨酸单元和丙氨酸单元。所述丙氨酸单元优选为D-丙氨酸单元。
本发明化合物的优选类型是式(I.1)之一或其盐：
其中RB、LD1、AH1、m、LT1、RCH、RM1、LD2和q如上文所定义，包括其优选实施方案，并且RS2是式(S-3)、更优选如上文所定义的(S-3a)的SiFA基团，即：
其中R1S和R2S如上文所定义，包括其优选实施方案。
在式(I.1)化合物或其盐中，进一步优选式(I.2)化合物或其盐：
其中RB、LD1、AH1、m、LT1、RCH、RM1和RS2如上文所定义，包括其优选实施方案。
本发明化合物的更优选类型是式(I.3)之一或其盐：
其中RB、LD1、AH1、m、LT1、RCH、RM1、p、LD2和q如上文所定义，包括其优选实施方案，并且RS3是式(S-4)、更优选如上文所定义的(S-4a)的SiFA基团，即：
其中r、s、R、R1S和R2S如上文所定义，包括其优选实施方案。
在式(I.3)化合物或其盐中，进一步优选式(I.4)和(I.5)化合物或其盐：
其中RB、LD1、AH1、m、LT1、RCH、RM1、LD2、q和RS3如上文所定义，包括其优选实施方案。
根据上文，应当理解，优选式(I)化合物及其盐，以及式(I.1)至(I.5)化合物及其各自的盐，其中：
RB包含可衍生自受体激动剂或受体拮抗剂的基团，所述受体激动剂或受体拮抗剂选自：Tyr3,Thr8-奥曲肽(TATE)，Tyr3-奥曲肽(TOC)，Thr8-奥曲肽(ATE)；1-Nal3-奥曲肽(NOC)，1-Nal3,Thr8-奥曲肽(NOCATE)，BzThi3-奥曲肽(BOC)，BzThi3,Thr8-奥曲肽(BOCATE)，JR11，BASS和KE121；
RCH包含可衍生自选自DOTA、DOTAGA、DOTAM、DO3AM、NOTA和NODAGA的螯合剂的基团，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子；以及
AH1每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。
进一步优选式(I)化合物及其盐，以及式(I.1)至(I.5)化合物及其各自的盐，其中：
RB包含可衍生自受体激动剂或受体拮抗剂的基团，所述受体激动剂或受体拮抗剂选自：Tyr3,Thr8-奥曲肽(TATE)，Tyr3-奥曲肽(TOC)，Thr8-奥曲肽(ATE)；1-Nal3-奥曲肽(NOC)，1-Nal3,Thr8-奥曲肽(NOCATE)，BzThi3-奥曲肽(BOC)，BzThi3,Thr8-奥曲肽(BOCATE)，JR11，BASS和KE121；
RCH包含可衍生自选自DOTA、DOTAGA、DOTAM、DO3AM、NOTA和NODAGA的螯合剂的基团，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子；
AH1每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元；和
RM1如果存在的话，是选自二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元的氨基酸单元，并且更优选是二氨基丙酸单元。
进一步优选式(I)化合物及其盐，以及式(I.1)至(I.5)化合物及其各自的盐，其中：
RB包含可衍生自选自Tyr3,Thr8-奥曲肽(TATE)和JR11的受体激动剂或受体拮抗剂的基团；
RCH包含可衍生自选自DOTA、DOTAGA和DOTAM的螯合剂的基团，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子；
m是2或3；
AH1每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元和瓜氨酸(Cit)单元；以及
RM1如果存在的话，是选自二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元的氨基酸单元，并且更优选是二氨基丙酸单元。
根据式(I)化合物及其盐的上述讨论，这些化合物的优选结构由式(Ia)及其盐示例说明：
其中
RB和RCH如上文所定义，包括其优选实施方案；
n1是2至5，优选是2或3；
RL1每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2和-(CH2)v-OH，其中v是1至4；
m1是2至5，更优选为2或3；
RH1每次出现时独立地选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
d是0至4的整数；
e是0至4的整数；
且优选d和e之一是0，另一个是1至4的整数，更优选另一个是1；
p1是0或1；
RH2选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
q1是0至2的整数；
RL2选自H和CH3，并且
如果p1为1，则RS1选自式(S-3)的基团和式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，优选1，s是1至6的整数且优选1，
R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，更优选甲基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基；且其中虚线标示了将所述基团连接到所述化合物其余部分的键；以及
如果p1是0，则RS1是如上所定义的式(S-4)的基团。应当理解，式(S-3a)和(S-4a)基团仍然是这些基团的甚至更优选的实例。
在式(Ia)中，RB和RCH如本文所定义，包括其优选实施方案，由此(B-1)或(B-2)仍然是RB的优选结构，并且(CH-1)至(CH-3)或与这些螯合基团形成的螯合物仍然是RCH的高度优选结构。
应当理解，括号[…]n1内的单元-C(O)-CH(RL1)-NH-表示氨基酸单元，并且RL1是H或氨基酸单元的侧链。如果所述氨基酸单元可以衍生自手性氨基酸，则其优选为D-构型。RL1每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基如甲基、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、和-(CH2)v-OH，其中v是1至4，例如1或2。优选地，携带RL1的每个氨基酸单元独立地选自甘氨酸单元和天冬酰胺单元，并且还更优选地选自甘氨酸单元和D-天冬酰胺单元。最优选的是甘氨酸单元。因此，例如，优选的基团-[C(O)-CH(RL1)-NH]n1-可由(i)一个Gly单元、(ii)两个Gly单元、(iii)三个Gly单元或(iv)两个D-Asn单元组成，一个特别优选的实例是由两个或三个Gly单元组成的基团-[C(O)-CH(RL1)-NH]n1-。
括号[…]m1内的单元-C(O)-CH(RH1)-NH-同样表示氨基酸单元，并且RH1是氨基酸单元的侧链。所述氨基酸单元所源自的氨基酸优选为D-构型。RH1每次出现时独立地选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4。
RH1优选选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、及-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2，其中v是1至4。
优选地，携带RH1的氨基酸单元独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2，4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元，更优选选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元和瓜氨酸(Cit)单元，并且还更优选选自D-2,3-二氨基丙酸单元、D-2,4-二氨基丁酸单元、D-鸟氨酸单元、D-赖氨酸单元、D-精氨酸单元、D-谷氨酸单元、D-天冬氨酸单元、D-天冬酰胺单元、D-谷氨酰胺单元和D-瓜氨酸单元。因此，例如，优选的基团-[C(O)-CH(RH1)-NH]m1-可以由(i)两个D-Asp单元、(ii)两个D-Orn单元、(iii)两个Asn单元或(iv)两个D-Asp单元和选自D-Lys、D-Cit和D-Glu的第三个单元组成。
变量d是0至4的整数，e是0至4的整数。更优选d和e之一是0，另一个是1至4，还更优选另一个是1。因此，最优选的组合是d是1且e是0，或d是0且e是1。
上式中的三价单元也同样是氨基酸单元。优选地，其选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元，更优选Dap单元。还更优选的是D-2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、D-2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、D-鸟氨酸(Orn)单元和D-赖氨酸(Lys)单元，最优选D-Dap单元。
上式中括号[…]p1内的单元-C(O)-CH(RH2)-NH-同样表示氨基酸单元，RH2为氨基酸单元的侧链。氨基酸单元所源自的氨基酸优选为D-构型。RH2选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4。优选地，携带RH2的氨基酸单元选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。其中，特别优选Dap单元。更优选地，所述单元选自D-2,3-二氨基丙酸单元、D-2,4-二氨基丁酸单元、D-鸟氨酸单元、D-赖氨酸单元、D-精氨酸单元、D-谷氨酸单元、D-天冬氨酸单元、D-天冬酰胺单元、D-谷氨酰胺单元、D-丝氨酸单元、D-瓜氨酸单元和D-膦酰甲基丙氨酸单元，最优选的是D-Dap单元。
括号[…]q1内的单元-C(O)-CH(RL2)-NH-同样表示氨基酸单元，并且RL2是H或氨基酸单元的侧链。如果RL2不是H，则衍生所述氨基酸单元的氨基酸优选为D-构型。RH2选自H和CH3，并且优选为H。
RS1选自如本文所定义的式(S-3)的基团和式(S-4)的基团，并且更优选为基团(S-4)：
其中
r是1、2或3，优选是1，s是1至6的整数且优选是1，
R独立地是H或C1-C6烷基，优选是H或C1-C2烷基，更优选是甲基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基；且其中虚线标示了将该基团连接到所述化合物其余部分的键。
如上所述，在基团(S-3)中，高度优选基团(S-3a)，并且在基团(S-4)中，高度优选基团(S-4a)。
式(Ia)化合物或其盐的优选类型是式(Ia.1)之一或其盐：
其中RB、RL1、n1、RH1、m1、d、e、RCH、RH2、RL2和q1如上文所定义，包括其优选实施方案，并且RS2是式(S-3)、更优选如上文定义的(S-3a)的SiFA基团，即：
其中R1S和R2S如上文所定义，包括其优选实施方案。
在式(Ia.1)的化合物或其盐中，进一步优选式(Ia.2)的化合物或其盐：
其中RB、RL1、n1、RH1、m1、d、e、RCH、RH2和RS2如上文所定义，包括其优选实施方案。
式(Ia)的化合物或其盐的更优选类型为式(Ia.3)之一或其盐：
其中RB、RL1、n1、RH1、m1、d、e、RCH、RH2、p1、RL2和q1如上文所定义，包括其优选实施方案，并且RS3是式(S-4)、更优选如上文所定义的(S-4a)的SiFA基团，即：
/>
其中r、s、R、R1S和R2S如上文所定义，包括其优选的实施方案。
在式(Ia.3)的化合物或其盐中，进一步优选式(Ia.4)和(Ia.5)的化合物或其盐：
其中RB、RL1、n1、RH1、m1、d、e、RCH、RH2、RL2、q1和RS3如上文所定义，包括其优选的实施方案。
如上所述，本发明化合物包括式(I)的化合物及其盐。盐优选是药学上可接受的盐，即与药学上可接受的阴离子或阳离子形成的盐。盐可以例如通过用无机或有机酸质子化带有易于质子化的孤对电子的原子(例如氮原子)，或通过用碱中和将质子与酸性基团(例如羧酸基团)分离而形成。可以存在于本发明化合物中并且可以提供盐形式的化合物的其他带电基团包括连续带电的基团，例如包含铵阳离子的季铵基团，其中氮被四个有机基团取代，或带电的螯合络合物。
作为可以充当本发明化合物的盐形式中的抗衡离子存在的示例性阴离子，如果该盐形式包含式(I)化合物的带正电形式，则可以提及例如选自以下阴离子：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐，或樟脑磺酸盐。由于在肽的合成过程中经常使用三氟乙酸，因此三氟乙酸盐是在形成包含肽结构的化合物时提供的典型盐。此类三氟乙酸盐在其后处理过程中可以转化为例如乙酸盐。
作为可以充当本发明化合物的盐形式中的抗衡离子存在的示例性阳离子，如果该盐形式包含式(I)化合物的带负电形式，则可以提及的是例如选自以下的阳离子：碱金属阳离子，例如锂、钠或钾；碱土金属阳离子，例如钙或镁；以及铵(包括被有机基团取代的铵离子)。
本发明化合物优选能够以50nM或更低、更优选10nM或更低、还更优选5nM或更低的IC50值所反映的亲和力来结合SST受体，优选结合SST2。
本发明化合物优选表现出辛醇-水分配系数(也称为logD7.4或logP值)为-1.0或更小，更优选为-2.0或更小。一般不低于-4.0。
这个分配系数的确定可以是在两相系统中通过测量本发明化合物例如在室温(20℃)下平衡分布，所述两相系统含有等量(例如各1.00ml)正辛醇和PBS(pH＝7.4)，并根据log10计算logD7.4值(辛醇中的浓度/PBS中的浓度)。除了本发明化合物在辛醇和PBS中的(绝对)浓度外，也可以使用与每个相中的化合物浓度成比例的参数来进行计算，例如如果所述化合物包含放射性部分，例如包含放射性螯合物，则以放射活性计算。
本发明化合物可以提供与人血清白蛋白(HSA)有利的结合特性。可以实现中等至低的HSA结合值，其表示为以kDa为单位的表观分子量并通过如下实施例部分中描述的放射性反相亲和色谱法(RIAC)测定。优选地，HSA结合值小于22kDa，更优选低于10kDa。
作为根据本发明的示例性化合物，进一步提及以下化合物。
具有下面实施例部分所示的式的化合物23，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物19，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物39，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有以下实施例部分所示式的化合物40，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有以下实施例部分所示式的化合物20，是其中式中所示的DOTAGA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下述实施例部分所示式的化合物41，是其中式中所示的DOTAGA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物42，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物42，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物36，是其中式中所示的DO3AM螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物37，是其中式中所示的DOTAGA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物24，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物38，是其中式中所示的DO3AM螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物48，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物49，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物50，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物54，是其中式中所示的DOTAM(或DO3AM)螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物55，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物56，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物57，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物58，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物59，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物61，是其中式中所示的DOTAM(或DO3AM)螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物44，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物45，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分中所示式的化合物46，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物47，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分中所示式的化合物51，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有以下实施例部分所示式的化合物60，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分中所示式的化合物52，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
具有下面实施例部分所示的式的化合物53，是其中式中所示的DOTA螯合基团与螯合的放射性或非放射性阳离子形成螯合物的化合物或其任何盐。
就这些示例性化合物或盐包含螯合的放射性或非放射性阳离子而言，所述阳离子优选为Ga、Lu或Pb的阳离子。
在另一方面，本发明提供了药物组合物(也称为治疗组合物)，其包含或由一种或多种类型、优选一种类型的本发明的配体化合物组成，所述配体化合物即式(I)的化合物或其盐，包括本文所讨论的其任何优选实施方案。在相关方面，提供了本发明的配体化合物，其用于治疗或用作药物。因此，本发明的配体化合物可用于治疗方法中，所述方法可包括将所述配体化合物施用于个体。所述个体可以是人或动物，优选是人。
上述治疗或治疗方法旨在治疗或预防人体或动物体的疾病或病症，通常是与生长抑素受体表达增加或异常相关的疾病或病症，优选与SST2表达增加或异常相关的疾病或病症。待治疗或预防的疾病或病症可以是癌症，优选神经内分泌肿瘤。
例如，包含螯合的放射性阳离子例如177Lu阳离子或68Ga阳离子的本发明化合物可以有利地用于放射治疗，例如上述疾病或病症的放射治疗。
另一方面，本发明提供了诊断组合物，其包含或由一种或多种类型、优选一种类型的本发明的配体化合物组成，所述配体化合物即式(I)化合物或其盐，包括如本文所讨论的其任何优选实施方案。在相关方面，提供了本发明的配体化合物，用于疾病或病症的体内诊断方法。因此，本发明的配体化合物可用于诊断方法中，所述方法可包括将所述配体化合物施用于个体，并检测所述个体中的所述配体化合物，或监测所述配体化合物在个体中的分布，从而检测或监测待诊断的疾病。例如，分别通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的核成像可用于检测或监测本发明的配体化合物。所述个体可以是人或动物，优选是人。或者，诊断方法还可以包括将所述配体化合物加入样品中，例如得自个体的体外或离体生理样品，并检测样品中的所述配体化合物。
上述诊断方法旨在鉴定人体或动物体的疾病或病症，通常是与生长抑素受体表达增加或异常相关的疾病或病症，优选与SST2表达增加或异常相关的疾病或病症。因此，就诊断应用而言，优选提供本发明化合物用于体内诊断癌症、更优选神经内分泌肿瘤的方法。
例如，其中SiFA基团包含18F氟化物的本发明化合物、或其中螯合基团包含螯合的放射性阳离子例如68Ga阳离子的本发明化合物，可有利地用于核诊断成像，例如通过正电子发射断层扫描(PET)或通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)进行诊断。
应当理解，治疗和诊断应用的适用性并不相互排斥。即，本发明化合物可以适合这两种应用。例如，包含螯合的177Lu阳离子的化合物可用于治疗性应用和诊断性成像应用。此外，由于螯合基团和SiFA基团的存在，本发明化合物适合作为放射杂合(rh)配体。这种rh配体可以用[18F]氟化物(例如用于PET)或放射性金属(例如用于PET的68Ga阳离子，或用于放射治疗的177Lu阳离子)标记。当rh配体用[18F]氟化物标记时，冷(非放射性的)金属阳离子可以但不一定必须在分子的别处络合，并且当将其用相应的放射性金属阳离子标记时，可以包括冷[19F]氟。因此，18F标记的肽和相应的放射性金属标记的类似物可以具有相同的化学结构，由此具有相同的体外和体内性质，从而允许生成结构相同的治疗诊断(theranostic)示踪剂，其具有与诊断和治疗示踪剂(例如18F/177Lu类似物)完全相同的体内性质[24]。
因此，根据这个方法，本发明的配体化合物包括其中氟化硅受体基团用18F标记并且螯合基团含有螯合的非放射性阳离子(例如natLu或natGa)的化合物，以及其中螯合基团含有螯合的放射性阳离子(例如177Lu或68Ga)并且氟化硅受体基团未用18F标记(因此带有19F)的化合物。同样，本发明提供了用于体内诊断和治疗如上所述与生长抑素受体表达增加或异常相关的疾病或病症的混合方法的本发明化合物，其中所述方法包括首先施用其中氟化硅受体基团用18F标记且螯合基团含有螯合的非放射性阳离子(例如natLu或natGa)的本发明化合物，并随后施用其中螯合基团含有螯合的放射性阳离子且氟化硅受体基团未用18F标记的化合物。
因此，在另一方面，本发明提供了一种专用组合物，其包含或由一种或多种类型、优选一种类型的本发明的配体化合物组成，所述配体化合物即式(I)的化合物或其盐，包括本文讨论的其任何优选的实施方案。在相关方面，提供本发明的配体化合物，用于疾病或病症的体内成像方法。因此，本发明的配体化合物可用于成像方法，所述方法可包括将所述配体化合物施用于个体并检测个体体内所述配体化合物以及监测所述配体化合物在注射后不同时间点的体内分布，目标是计算治疗前或治疗期间的剂量测定。所述个体可以是人或动物并且优选是人。
上述成像方法的目标是在治疗人体或动物体的疾病或病症之前或期间计算剂量测定，所述疾病或病症通常是与生长抑素受体表达增加或异常相关的疾病或病症，优选与SST2表达增加或异常相关的疾病或病症。因此，就此类应用而言，优选提供本发明化合物，用于癌症、更优选神经内分泌肿瘤的体内成像方法。
例如，其中SiFA基团包含18F氟化物和非放射性natLu的本发明化合物，或其中螯合基团包含螯合的放射性阳离子例如177Lu阳离子且SiFA是非放射性的本发明化合物，可以分别通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)有利地用于核成像，以监测所应用化合物的分布，然后通过定量的分布动力学计算个体的剂量测定。
所述药物或诊断组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的实例是本领域众所周知的并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、氨基酸缓冲溶液(含有或不含盐水)、注射用水、乳剂例如油/水乳剂、各种类型湿润剂、无菌溶液等。包含此类载体的组合物可以通过熟知的常规方法配制。这些组合物可以以合适的剂量施用于个体。合适的组合物的施用可以以不同的方式完成，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌内、局部、皮内、鼻内或支气管内施用。特别优选的是，所述施用通过静脉注射和/或递送进行。所述组合物可以直接施用于靶位点。剂量方案将由主治医师和临床因素决定。正如医学领域所熟知的，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、待施用的具体化合物、剂量测定、性别、施用时间和途径、一般健康状况以及同时施用的其它药物。所述化合物可以例如以0.1ng至10μg/kg体重之间的量被施用。例如，在诊断应用中，本发明化合物或其盐的典型剂量为<100μg/患者，例如在0.1至30μg/患者的范围内，然而，如果合适的话，可以设想更高或更低的剂量。本发明化合物或其盐在放射治疗应用中的典型剂量范围为50至200μg/患者，优选75至150μg/患者，然而，如果合适的话，可以设想更高或更低的剂量。
以下条目总结了本发明的各方面。应当理解，这些条目与说明书的以上部分密切相关，且这些条目中提供的信息可以补充说明书的以上部分，反之亦然。
1.式(I)的化合物或其盐：
其中：
RB是能结合生长抑素受体的结合基序；
LD1是二价连接基团；
m是2至6的整数，优选2至5的整数，更优选2或3；
AH1在每次出现时独立地是衍生自亲水性氨基酸的氨基酸单元，其除了其-NH2及其-COOH官能团之外还包含另外的亲水性官能团，
并且其中m个单元AH1之一可以进一步带有与其亲水性官能团结合的氨基酸以外的亲水性单元；
LT1是三价连接基团；
RCH是任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子的螯合基团；
RM1是亲水性修饰基团，且p为0或1；
LD2是二价连接基团，并且q是0或1；以及
RS是下式之一的氟化硅受体(SiFA)基团，其包含硅原子和氟原子，并且其可以通过18F与19F的同位素交换而用18F标记，或者其被18F标记：
如果p是1，则RS是式(S-3)的基团或式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，在-(CH2)s-中的s是1至6的整数且优选为1，
基团R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，且更优选二者都是甲基，
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基；并且其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键；并且
如果p是0，则RS是如上所定义的式(S-4)的基团。
2.根据条目1的化合物或盐，其中所述结合基序能够结合生长抑素受体2。
3.根据条目1或2的化合物或盐，其中结合基序RB是可衍生自受体激动剂或受体拮抗剂的基团，所述受体激动剂或受体拮抗剂选自：Tyr3,Thr8-奥曲肽(TATE)，Tyr3-奥曲肽(TOC)，Thr8-奥曲肽(ATE)；1-Nal3-奥曲肽(NOC)，1-Nal3,Thr8-奥曲肽(NOCATE)，BzThi3-奥曲肽(BOC)，BzThi3,Thr8-奥曲肽(BOCATE)，JR11，BASS和KE121。
4.根据条目1或2的化合物或盐，其中所述结合基序RB是式(B-1)或(B-2)的基团：
其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
5.根据条目1至4中任一项的化合物或盐，其中所述螯合基团RCH包含以下至少一种结构：
(i)具有8至20个环原子的大环结构，其中2个或更多个、优选3个或更多个环原子选自氧原子和氮原子；和
(ii)具有8至20个主链原子的无环开链螯合结构，其中2个或更多个、优选3个或更多个主链原子是选自氧原子和氮原子的杂原子。
6.根据条目1至5中任一项的化合物或盐，其中所述螯合基团RCH是可衍生自选自以下的螯合剂的基团：二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(EDTMP)及其衍生物，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物，二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂-双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)，4-(1,4,8,11-四氮杂环十四-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)，N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]-戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]-氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)及其衍生物，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)，2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸(DOTAGA或DOTA-GA)，1,4,7,10-四(氨甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DOTAM)，N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸酯-5,5'-二(磷酸酯)(DPDP)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)，乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)，N,N-二(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)，羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)，1-(对-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)，6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)，4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)，三联吡啶-二(亚甲胺)四乙酸(TMT)，1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)，和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)，N,N′-二[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠-6(H2macropa)，4-氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](THP)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸(TRAP)，2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DO3AM)，和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四[亚甲基(2-羧基乙基次膦酸)](DOTPI)，S-2-(4-异硫氰酸苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，肼基烟酸(HYNIC)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-N,N,N',N'-四乙酸(AAZTA)及其衍生物，例如(6-戊酸)-6-(氨基)甲基-1,4-二氮杂卓三乙酸酯(DATA)，十五烷-1,4,7,10,13-五-氨基五乙酸(PEPA)，十六烷-1,4,7,10,13,16-六胺-六乙酸(HEHR)，4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(BPAMD)，N-(4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-壬烷-1,4,7-三胺三乙酸(BPAM)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲胺]乙烷(DEDPA，H2DEDPA)，去铁胺(DFO)及其衍生物，去铁酮，(4-乙酰氨基-4-基){2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](CP256)及其衍生物例如YM103；四氮杂环十二烷-次膦酸(TEAP)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-N,N,N',N'-四乙酸(AAZTA)；1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺(SarAr)，6,6′-[{9-羟基-1,5-双-(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基}二(亚甲基)]二(吡啶-2-甲酸)(H2bispa2)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲基氨基]-乙烷(H2dedpa)，N,N′-二(6-羧基-2-吡啶甲基)-乙二胺-N,N′-二乙酸(H4octapa)，N,N′-二(2-羟基-5-磺酰基苄基)-N,N′-二-(2-甲基吡啶基)乙二胺(H6Sbbpen)及其衍生物，三亚乙基四胺-N,N,N′,N″,N″′,N″′-六乙酸(TTHA)，2-氨基甲基哌啶三乙酸(2-AMPTA)及其衍生物，例如具有适合与肽结构缀合的另外的官能团的2-AMPTA的进一步官能化衍生物2-(N-(2-羟基苄基)氨基甲基)哌啶(2-AMPTA-HB)，4-硝基-2-羟基苄基-2-{[(6)-反式-2-[苄基(羧甲基)氨基]环己基](羧甲基)氨基}乙酸(RESCA)及其衍生物，以及6-羧基-1,4,8,11-四氮杂十一烷(N4)及其衍生物，且其中螯合基团任选含有螯合的放射性或非放射性阳离子。
7.根据条目6的化合物或盐，其中所述螯合基团RCH是可衍生自选自CBTE2a、DOTA、DOTAGA、DOTAM、NODASA、NODAGA、NOTA、TE2A、DO3AM、SarAr、2-AMPTA、2-AMPTA-HB和RESCA的螯合剂的基团，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。
8.根据条目7的化合物或盐，其中所述螯合基团RCH是可衍生自选自DOTA、DOTAGA、DOTAM、DO3AM、NOTA和NODAGA的螯合剂的基团，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。
9.根据条目1至8中任一项的化合物或盐，其中RCH是式(CH-1)、(CH-2)或(CH-3)的基团，其任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子：
其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
10.根据条目1至9中任一项的化合物或盐，其中所述螯合阳离子(如果存在的话)包含或由选自以下的阳离子组成：43Sc，44Sc，47Sc，51Cr，52mMn，55Co，57Co，58Co，52Fe，56Ni，57Ni，62Cu，64Cu，67Cu，66Ga，68Ga，67Ga，89Zr，90Y，86Y，94mTc，99mTc，97Ru，105Rh，109Pd，111Ag,110mIn，111In，113mIn，114mIn，117mSn，121Sn，127Te，142Pr，143Pr，147Nd，149Gd，149Pm，151Pm，149Tb，152Tb，155Tb，153Sm，156Eu，157Gd，155Tb，161Tb，164Tb，161Ho，166Ho，157Dy，165Dy，166Dy，160Er，165Er，169Er，171Er，166Yb，169Yb，175Yb，167Tm，172Tm，177Lu，186Re，186gRe，188Re，188W，191Pt，195mPt，194Ir，197Hg，198Au，199Au，212Pb，203Pb，211At，212Bi，213Bi，223Ra，224Ra，225Ac，226Th和227Th，以及选自任何这些金属的非放射性同位素，或者是包含18F或19F的阳离子分子，如18F-[AlF]2+。
11.根据条目1至10中任一项的化合物或盐，其中二价连接基团LD1包含二价低聚乙二醇基团或聚乙二醇基团；优选具有10个或更少的乙二醇单元的二价低聚乙二醇基团或聚乙二醇基团，并且更优选具有2至5个乙二醇单元的二价低聚乙二醇基团或聚乙二醇基团。
12.根据条目11的化合物或盐，其中LD1是式(L-1a)的二价基团：
-C(O)-(CH2)a-(O-CH2-CH2)b-NH- (L-1a)
其中
a是1或2，优选1；
b是2至5的整数，优选2或3。
13.根据条目1至10中任一项的化合物或盐，其中二价连接基团LD1包含二价氨基酸单元或氨基酸单元的二价链，更优选2至5个氨基酸单元的二价链，还更优选2或3个氨基酸单元的二价链。
14.根据条目13的化合物或盐，其中LD1由式(L-1b)表示：
-[AL1]n- (L-1b)
其中
如果n大于1，则AL1每次出现时独立地是氨基酸单元；并且
n是1至5的整数，优选2至5的整数，更优选2或3。
15.根据条目13或14的化合物或盐，其中LD1中的氨基酸单元不含有任何游离氨基、游离酸基或其盐。
16.根据条目13至15中任一项的化合物或盐，其中如果LD1中存在多于一个氨基酸单元，则LD1中的每个氨基酸单元每次出现时独立地选自甘氨酸(Gly)单元、丙氨酸(Ala)单元、β-丙氨酸单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元和瓜氨酸(Cit)单元。
17.根据条目1至16中任一项的化合物或盐，其中所述氨基酸单元AH1的另外的亲水性官能团每次出现时独立地选自-NH2、-COOH、-NH-C(＝NH)-NH2、-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)-NH2、-OH和-P(＝O)(OH)2。
18.根据条目1至17中任一项的化合物或盐，其中m个氨基酸单元AH1中的每一个在每次出现时独立地包含具有末端亲水性官能团的侧链，所述侧链选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4，并且其中m个单元AH1之一中的上述侧链的末端官能团可以与氨基酸单元之外的另外的亲水性单元形成键。
19.根据条目18的化合物或盐，其中m个氨基酸单元AH1中的每一个在每次出现时独立地包含具有末端亲水性官能团的侧链，所述侧链选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、及-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2，其中v是1至4，并且其中m个单元AH1之一中的上述侧链的末端官能团可以与氨基酸单元之外的另外的亲水性单元形成键。
20.根据条目1至18中任一项的化合物或盐，其中所述氨基酸单元AH1每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。
21.根据条目20的化合物或盐，其中所述氨基酸单元AH1每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元和瓜氨酸(Cit)单元。
22.根据条目1至21中任一项的化合物或盐，其中所述任选地与AH1结合的氨基酸单元之外的亲水性单元是碳水化合物基团或均苯三甲酸基团。
23.根据条目1至22中任一项的化合物或盐，其中LT1是选自以下的三价氨基酸单元：
(i)2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元；或
(ii)包含-N(R)2 +-基团的三价氨基酸单元，其中基团R独立地是C1-C6烷基，并且优选是甲基，并且该单元可以衍生自包含叔氨基基团的三官能氨基酸，所述叔氨基基团选自N-二烷基化的2,3-二氨基丙酸(Dap)、N-二烷基化的2,4-二氨基丁酸(Dab)、N-二烷基化的鸟氨酸(Orn)和N-二烷基化的赖氨酸(Lys)。
24.根据条目1至23中任一项的化合物或盐，其中p是1并且亲水性修饰基团RM1是可以衍生自亲水性氨基酸的基团，其除了其-NH2及其-COOH官能团之外还包含另外的亲水性官能团，优选选自-NH2、-COOH、-NH-C(＝NH)-NH2、-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)-NH2、-OH和-P(＝O)(OH)2的亲水性官能团，或其中p是0。
25.根据条目1至23中任一项的化合物或盐，其中p是1并且亲水性修饰基团RM1是选自以下的氨基酸单元：二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元、更优选二氨基丙酸单元，或其中p是0。
26.根据条目1至25中任一项的化合物或盐，其中q是1并且二价连接基团LD2是式(L-2)的基团，或者q是0：
-[AL2]w- (L-2)
其中
如果w大于1，则AL2每次出现时独立地是氨基酸单元；并且
w是1至5，优选1至3，更优选1或2。
27.根据条目26的化合物或盐，其中q是1并且氨基酸单元AL2独立地选自甘氨酸单元和丙氨酸单元，或者q是0。
28.根据条目1至27中任一项的化合物或盐，其是式(I.2)的化合物或其盐：
其中
RB、LD1、AH1、m、LT1、RCH和RM1如前述各项定义；并且
RS2是式(S-3)的基团：
其中
R1S和R2S彼此独立地为直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基；并且其中虚线表示将所述基团连接到所述化合物的其余部分的键。
29.根据条目1至27中任一项的化合物或盐，其是式(I.4)或(I.5)的化合物或这些化合物的盐：
其中
RB、LD1、AH1、m、LT1、RM1、LD2、q和RCH如前述各项定义；并且
RS3是式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，优选1，s是1至6的整数且优选1，
R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，更优选是甲基，
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S是叔丁基；且其中虚线表示将所述基团连接到所述化合物的其余部分的键。
30.根据条目1至27中任一项的化合物或盐，其是式(Ia)的化合物或其盐：
其中
RB和RCH如前述各项定义；
n1是2至5，优选2或3；
RL1每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、和-(CH2)v-OH，其中v是1至4；
m1是2至5，更优选2或3；
RH1每次出现时独立地选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
d是0至4的整数，优选0或1；
e是0至4的整数，优选0或1；更优选d和e之一是1，另一个是0；
p1是0或1；
RH2选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
q1是0至2的整数；
RL2选自H和CH3，并且
如果p1是1，则RS1是选自式(S-3)的基团和式(S-4)的基团，
其中
r是1、2或3，优选1，s是1至6的整数且优选1，
R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，更优选为甲基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S为叔丁基；且其中虚线表示将所述基团连接到所述化合物的其余部分的键；并且
如果p1是0，则RS1是如上所定义的式(S-4)的基团。
31.根据条目30的化合物或盐，其是式(Ia.2)的化合物或其盐：
其中
RB和RCH如前述各项定义；
n1是2至5，优选2或3；
RL1每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、及-(CH2)v-OH，其中v是1至4；
m1是2至5，优选2或3；
RH1在每次出现时独立地选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
d是0至4的整数；
e是0至4的整数；优选d和e之一是0，另一个是1至4的整数，更优选另一个是1；
RH2选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；并且
RS2是式(S-3)的基团：
其中
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S为叔丁基，其中虚线表示将所述基团连接到所述化合物的其余部分的键。
32.根据条目30的化合物或盐，其是式(Ia.4)的化合物或其盐或式(Ia.5)的化合物或其盐：
其中
RB和RCH如前述各项定义；
n1是2至5，优选2或3；
RL1每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、和-(CH2)v-OH，其中v是1至4；
m1是2至5，更优选2或3；
RH1每次出现时独立地选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
d是0至4的整数；
e是0至4的整数；优选d和e之一是0，另一个是1至4的整数，更优选另一个是1；
RH2选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2、-(CH2)v-OH和-(CH2)v-P(＝O)(OH)2，其中v是1至4；
q1是0至2的整数；
RL2选自H和CH3，并且
RS3是式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，优选1，s是1至6的整数且优选1，
R独立地是H或C1-C6烷基，优选H或C1-C2烷基，更优选为甲基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基，优选R1S和R2S选自异丙基和叔丁基，更优选R1S和R2S为叔丁基；并且其中虚线表示将所述基团与所述化合物的其余部分连接。
33.根据条目30至33中任一项的化合物或盐，其中RH1每次出现时独立地选自-(CH2)v-NH2、-(CH2)v-COOH、-(CH2)v-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)v-C(＝O)NH2、和-(CH2)v-NH-C(＝O)-NH2，其中v是1至4。
34.根据条目1至33中任一项的化合物或盐，其中所述螯合基团含有螯合的放射性阳离子并且所述氟化硅受体基团未被18F标记。
35.根据条目34的化合物或盐，其中所述螯合的放射性阳离子是177Lu的阳离子或68Ga的阳离子。
36.根据条目1至33中任一项的化合物或盐，其中所述氟化硅受体基团用18F标记并且所述螯合基团含有螯合的非放射性阳离子或不含螯合的阳离子。
37.一种药物组合物，其包含条目1至36中任一项的一种或多种化合物或盐，或由条目1至36中任一项的一种或多种化合物或盐组成。
38.根据条目1至36中任一项的化合物或盐，其用作药物。
39.根据条目1至36中任一项的化合物或盐或条目37的药物组合物，用于治疗或预防癌症，其中所述癌症优选是神经内分泌肿瘤。
40.一种诊断组合物，其包含条目1至36中任一项的化合物或盐，或由条目1至36中任一项的化合物或盐组成。
41.根据条目1至36中任一项的化合物或盐或条目40的诊断组合物，其用于体内诊断疾病或病症的方法。
42.用于条目41使用的化合物或盐或诊断组合物，其中所述疾病或病症是癌症，并且其中所述癌症优选是神经内分泌肿瘤。
43.用于条目41或42使用的化合物或盐或诊断组合物，其中所述诊断方法涉及核诊断成像，其中所述核诊断成像优选是正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描成像。
在本说明书中，引用了许多文件，不仅包括科学期刊文章，还包括专利申请和制造商手册(例如，参见下文这方面的参考文献列表)。这些文献的公开内容虽然被认为与本发明的专利性无关，但其全部内容通过引用并入本文。更具体地，所有参考文献均通过引用并入，其程度如同每个单独的文献被具体且单独地指示通过引用并入一样。
缩写
2-CTC·2-氯代三苯甲基氯
Acm·乙酰胺基甲基
AR42J·大鼠胰腺外分泌肿瘤
Arg·精氨酸
Asp·天冬氨酸
BA·苯甲酸
Boc·叔丁氧基羰基
BSA·牛血清白蛋白
CHO·中国仓鼠卵巢
CT·计算机断层扫描
Cys·半胱氨酸
d·D-异构体，双峰
DCM·二氯甲烷
Dde·2-乙酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮
DIPEA·N,N-二异丙基乙胺
DMEM/F-12·杜尔贝科改良的伊格尔培养基/营养混合物F-12
DMF·二甲基甲酰胺
DMSO·二甲基亚砜
eq·当量
ESI-MS·电喷雾电离质谱法
FCS·胎牛血清
Fmoc·芴甲氧基羰基
GBq·千兆贝克勒尔(Gigabecquerels)
Gly·甘氨酸
GP·一般程序
HATU·氮杂苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBSS·汉克平衡盐溶液
HBSS-B·含有1％ BSA的HBSS
HEPES·4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP·六氟代-2-丙醇
HOAt·1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt·羟基苯并三唑
HPLC·高效液相色谱法
HSA·人血清白蛋白
IC50·半数最大抑制浓度
J·自旋自旋耦合
Kav·分配系数
l·L-异构体；加载密度
Lys·赖氨酸
M·分子量
m/z·质荷比
MBq·兆贝克勒尔(Megabecquerels)
mexact·计算的精确质量
mfound·实验测定的质量
MHz·兆赫(Megahertz)
n·实验重复次数
nm·纳摩尔，纳米
NMP·N-甲基吡咯烷酮
OI·光学成像
Orn·鸟氨酸
p·对位
PBS·磷酸盐缓冲盐水
PCC·氯铬酸吡啶鎓盐
PEG·聚乙二醇
PET·正电子发射断层扫描
PG·保护基
Phe·苯丙氨酸
PLL·聚-L-赖氨酸
Pma·膦酰甲基丙氨酸
ppm·百万分份数
Rf·保留系数
RP·反相
RT·室温
s·单峰
SiFA·氟化硅受体
SPECT·单光子发射计算机断层扫描
SST2·2型生长抑素受体
TATE·Tyr3-Octreotate
TBDMS·叔丁基二甲基甲硅烷基
TBq·太贝克勒尔(Terrabecquerels)
TBTU·苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐
tBu·叔丁基
TFA·三氟乙酸
THF·四氢呋喃
Thr·苏氨酸
TIPS·三异丙基硅烷
TLC·薄层色谱法
TOC·奥曲肽(Octreotid)
tR·保留时间
TRIS·三(羟甲基)氨基甲烷
Trp·色氨酸
Tyr·酪氨酸
UV/VIS·紫外光/可见光
v/v·体积百分比
V0·空隙体积
Ve·洗脱体积
Vol-％·体积百分比
Xaa·氨基酸
γ·伽马
δ·以ppm为单元的化学位移
实施例
I.材料和方法
1.一般方法
1.1试剂、溶剂和放射性同位素
所述试剂和溶剂无需进一步纯化即可使用。所用溶剂购自VWR International(Buchsal,Germany)或Sigma Aldrich(Munich,Germany)。用于HPLC溶剂的水得自来自Thermo Fischer Scientific Inc.(Waltham MA,USA)的内部Millipore系统，而Tracepure水得自Merck Millipore公司(Darmstadt,Germany)。氨基酸购自IRIS Biotech GmbH(Marktredewitz,Germany)、Sigma-Aldrich(Munich,Germany)、Carbolution ChemicalsGmbH(St.Ingbert,Germany)、Merck Millipore(Darmstadt,Germany)。树脂购自IRISBiotech GmbH(Marktredewitz,Germany)或CEM(Matthews,USA)。偶联剂和其他化学品来自Sigma-Aldrich(Munich,Germany)、Molekula GmbH(Garching,Germany)、CEM(Matthews,USA)和Macrocyclics Inc.(Dallas,USA)。用于合成的化学品购自公司Sigma-Aldrich(Munich,Germany)和Merck KGaA(Darmstadt,Germany)。所用螯合剂来自CheMatech(Dijon,France)。用125I进行放射性标记是使用来自HARTMANN ANALYTIC GmbH(Braunschweig,Deutschland)的在40mM NaOH(74TBq/mmol)中的[125I]NaI溶液进行。用于放射性标记的18F来自Klinikum Rechts der Isar(TechnischeMünchen,München,Deutschland)。作为细胞培养基的生化制剂PBS和Trypsin购自Biochrom GmbH(Berlin)和Sigma-Aldrich(München,Deutschland)。
1.2仪器和分析
1.2.1RP-HPLC系统
通过分析型RP-HPLC进行反应和质量控制。为此，运行在H2O(0.1％ TFA；v/v)中MeCN(0.1％ TFA，2％ H2O；v/v)的线性梯度。相应的梯度可以从合成指令中获取。通过UV/VIS检测器在λ＝220nm或λ＝254nm进行检测。所有RP-HPLC色谱图均使用岛津公司(日本京都)的LabSolutions软件进行评估。对于分析研究，使用了以下系统：
岛津公司(日本京都)：由两台LC-20AD梯度泵、一个CBM-20A通信模块、一个CTO-20A柱温箱、一个SPD-20A UV/VIS检测器和一个MultoKrom100-5C18-色谱柱(5μm，125×4.6mm，CS Chromatographie GmbH，Langerwehe，Germany)组成，流速为1mL/分钟。
通过半制备型RP-HPLC对中间体和最终产物进行完全纯化。这里再次运行在H2O(0.1％ TFA；v/v)中MeCN(0.1％ TFA，5％ H2O；v/v)的线性梯度。相应的梯度可以从合成指令中获取。通过UV/VIS检测器在λ＝220nm或λ＝254nm进行检测。所有RP HPLC色谱图均使用岛津公司(日本京都)的LabSolution软件进行评估。对于制备纯化，使用岛津公司(日本京都)的两个系统：
岛津公司(日本京都)：由两台LC-20AP梯度泵、一台DGU-20A脱气装置、一台CBM-20A通信模块、一台CTO-20A柱温箱、一台SPD-20A UV/VIS检测器和一台MultoKrom 100-5C18-色谱柱(5μm，250×10mm，CS Chromatographie GmbH，Langerwehe，Germany)组成，流速为5mL/min。
岛津公司(日本京都)：由两台LC 20AT梯度泵、一台DGU-20A脱气装置、一台CBM-20A通信模块、一台SPD-20A UV/VIS检测器和一台MultoKrom100-5C18-色谱柱(5μm，250×10mm，CS Chromatographie GmbH，Langerwehe，Germany)组成，流速为5mL/min。
1.2.2ESI-MS光谱学
使用Advion Inc.(Ithaca，USA)公司的Expression CMS Quadrupole装置进行质谱分析。
1.2.3快速色谱法
快速色谱纯化在Biotage公司(Uppsala，Sweden)的IsoleraTM Prime系统上使用同一公司的Biotage 09474Rev.E Bio泵进行。为了纯化，运行在H2O(0.1％TFA；v/v)中MeCN(0.1％ TFA，2％ H2O；v/v)的线性梯度。此外，使用来自Biotage公司(Uppsala,Sweden)的BiotageTM SNAP KP-C18柱(柱材料12g，孔径：表面积：382m2/g。
1.2.4冻干法
中间产物和最终产物的冻干是在Christ公司(Osterode am Harz，Germany)的Alpha 1-2冻干仪器上使用Vacubrand GmbH的RZ-2真空泵进行的。将待干燥的物质预先溶解在H2O和tBuOH(1/1；v/v)中并将溶液在-80℃冷冻。
1.2.5NMR
1H-和13C-NMR谱在Bruker(Billerica，Massachusetts，USA)AVHD-300或AVHD-400在300K记录。1H和13C化学位移以ppm报告，并参考溶剂的残留质子。氘化溶剂获自SigmaAldrich。
2.有机合成
2.1SiFA-Br和SiFA-BA的合成
路线1：合成SiFA-溴化物(SiFA-Br)和SiFA-乙酸(SiFA-BA)的一般策略。
((4-溴代苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(B2)
在圆底烧瓶中，将4.68g 4-溴代苄基醇(B1，25.0mmol，1.00当量)溶解在70mL无水DMF中并搅拌。在搅拌下加入2.04g咪唑(30.0mmol，1.20当量)和4.52g TBDMS-氯化物(30.0mmol，1.20当量)。将混合物在室温下反应20小时。然后将反应混合物倒入250mL冰冷的H2O中，并用Et2O(5×50mL)萃取有机相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂并通过柱色谱法纯化粗产物(在石油醚中的5％EtOAc)。减压除去溶剂后，得到7.24g无色油状产物B2(24.1mmol，96％)。
TLC(SiO2，5％ EtOAc/石油醚)：Rf＝0.97[UV]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.45(d，3J＝8Hz，2H，HAr)，7.20(d，3J＝8Hz，2H，HAr)，4.68(s，2H，Ar-CH2)，0.94(s，9H，C-CH3)，0.10(s，6H，Si-CH3)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝140.3(s，Ci)，130.1(s，Cm)，127.5(s，Co)120.4(s，Cp)，64.2，(s，CH2)，25.8(s，C-CH3)，18.2，(s，C-CH3)5.4(s，Si-CH3)。
二-叔丁基(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氟硅烷(B3)
在氩气环境中，将7.24g B2(24.1mmol，1.00当量)溶解在67mL无水THF中，并冷却至-78℃(干冰和丙酮)。在1.5小时内，将32.6mL在戊烷中1.7MtBuLi溶液(55.4mmol，2.30当量)缓慢滴加至在THF中B2溶液中。将混合物在-78℃下再搅拌30分钟。在另一个圆底烧瓶中，将5.00g二叔丁基二氟硅烷(27.7mmol，1.10当量)溶解在44mL无水THF中，并冷却至-78℃。经过2小时并在持续搅拌下，将B2和tBuLi在THF中的混合物缓慢滴加至二叔丁基二氟硅烷的溶液中。使反应温热至室温并搅拌另外15小时。通过加入120mL盐水终止反应并分离有机相。用Et2O(3×100mL)萃取水相，用MgSO4干燥合并的有机相，并在减压下除去溶剂。得到淡黄色油状产物B3(9.14g，23.9mmol，99％)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝143.0(s，Ci)，134.1(d，3J(13C，19F)＝12Hz，Cm)，132.0(d，2J(13C，19F)＝56Hz，Cp)，125.3(s，Co)，65.0(s，CH2)，27.5(s，CH3)，26.8(s，C-CH3)，26.1(s，CH3)，20.4(d，2J(13C，19F)＝8Hz，C-CH3)，5.11(s，Si-CH3)。
(4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯基)甲醇(B4)
将化合物B3(9.14g，23.9mmol，1.00当量)溶解在50mL MeOH中。在加入3.00mL浓缩HCl(97.9mmol，4.10当量)后，将溶液在室温下反应18小时。将混合物减压浓缩，并将沉淀物溶解在50mL Et2O中，用50mL饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。将水相用Et2O(3×50mL)萃取，合并有机相并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到呈淡黄色油状的产物B4(5.90g，22.0mmol，92％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝7.61(d，2H，3J＝8Hz，HAr)，7.38(d，2H，3J＝8Hz，HAr)，4.72(s，2H，Ar-CH2)，1.06(s，18H，C-CH3)。
13C-NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝142.3(s，Ci)，134.4(d，3J(13C，19F)＝12Hz，Cm)，133.1(d，2J(13C，19F)＝56Hz，Cp)，125.6(s，Co)，65.4(s，CH2)，27.4(s，CH3)，20.4(d，2J(13C，19F)＝8Hz，C-CH3)。
HPLC(在15分钟内50-100％ B)tR＝10.7分钟。
4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯甲醛(B5)
将醇B4(5.90g，55.0mmol，2.5当量)溶解在60mL无水DCM中，并缓慢滴加至在180mLDCM中11.9g PCC(55.0mmol，2.5当量)的冰冷溶液中。将溶液在0℃搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌4小时。通过加入60mL Et2O终止反应并倒出上清液。用Et2O彻底洗涤不溶的黑色残余物，并通过短的硅胶柱(silica plug)过滤合并的有机相。减压除去溶剂，然后通过柱色谱法纯化(在石油醚中2.5％ EtOAc溶液)。得到淡黄色油状的产物B5，缓慢结晶为淡黄色固体(2.22g，8.33mmol，36％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝10.1(s，1H，CHO)，7.88(d，3J＝6Hz，2H，HAr)，7.79(d，3J＝9Hz，2H，HAr)，1.07(s，18H，C-CH3)。
13C-NMR(CDCl3)：δ[ppm]＝192.7(s，CHO)，142.5(s，Ci)，137.2(s，Cp)，134.7(d，3J(13C，19F)＝12Hz，Cm)，128.6(s，Co)，27.4(s，CH3)，20.5(s，C-CH3)。
18F-NMR(CDCl3)＝δ[ppm]＝188.4(s，F)。
HPLC(在15分钟内50-100％ B)tR＝15.9分钟。
4-(二-叔丁基氟甲硅烷基)苯甲酸(SiFA-BA)
将醛B5(1.0当量)溶解在tBuOH(23mL/g起始材料)、DCM(2.5mL/g起始材料)和NaH2PO4×H2O(1.25M，pH＝4.0-4.5，15mL/g离析物)中，加入KMnO4水溶液(1M，23mL/g起始材料)。搅拌25分钟后，将混合物冷却至5℃。加入KMnO4(1.0当量)，随后不久通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。将混合物经MgSO4干燥并减压蒸发溶剂。通过从Et2O/正己烷(1/3v/v)中重结晶来纯化粗产物，得到无色固体状的SiFA-BA(产率60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.10(d，3J＝8.1Hz，2H，Hm)，7.74(d，3J＝8.1Hz，2H，Ho)，1.07(s，18H，CCH3)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3):δ[ppm]＝171.0(s，COOH)，141.4(d，Cp)，134.2(d，Cm)，129.0(d，Ci；o)，27.4(s，CCH3)，20.4(d，CCH3)。
RP-HPLC(15分钟内50-100％)tR＝8.4分钟。
(4-(溴甲基)苯基)二-叔丁基氟硅烷(SiFA-Br)
向在100mL DCM中的B4(3.08g，11.5mmol，1.0当量)和四溴甲烷(4.18g，12.6mmol，1.1当量)的0℃冷却溶液中，在30分钟内以小份加入三苯基膦(3.30g，12.6mmol，1.1当量)。将溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并用冷正己烷(3×50mL)洗涤残余物。通过过滤除去白色沉淀并将溶液真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，5％ EtOAc的汽油溶液，v/v)进行纯化。分离化合物SiFA-Br，为无色油状物(3.06g，9.20mmol，80％)。
RP-HPLC(在15分钟内50-100％ B)：tR＝9.2min，K’＝3.73。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.58(2H，d，C6H4)，7.40(2H，d，C6H4)，4.49(2H，s，CH2OSi)，1.05(18H，s，Si(tBu)2)。
3.肽合成
3.1一般程序(GP)
3.1.1固相肽合成的一般程序(SPPS)
通过Fmoc策略的固相肽合成法，在树脂上合成肽，其中Fmoc用作临时保护基团。为所述树脂加载Fmoc保护的氨基酸(Xaa)，随后进行Fmoc脱保护并与下一个氨基酸反应。完成所需肽后，将其从树脂上分离出来。
在肽延伸、保护基团裂解或任何其他类型的化学修饰之前，必须使已加载的树脂在合适的溶剂(DMF、DCM、NMP)中溶胀30分钟。在每个反应步骤后，必须使用所述反应所用的溶剂彻底洗涤该树脂。如果不进行进一步的反应步骤，则必须用DCM洗涤该树脂并真空干燥。
GP1：2-CTC-树脂加载
通过在室温下搅拌4小时2-CTC-树脂(1.60mmol/g)和Fmoc-Xaa-OH(0.70当量)在DMF与DIPEA(4.5当量)中的悬浮液，用Fmoc-保护的氨基酸(Fmoc-Xaa-OH)加载2-氯三酰氯树脂(2-CTC)。通过加入甲醇(2mL/g树脂)15分钟封盖剩余的三苯甲基氯。随后过滤树脂并用DMF(5×5mL/g树脂)、甲醇(3×5mL/g树脂)洗涤并真空干燥。Fmoc-Xaa-OH的最终加载量l由以下方程确定：
GP2：树脂上的肽形成
将相应侧链保护的Fmoc-Xaa-OH(1.5当量)溶解在DMF(8mL/g树脂)中，并通过加入TBTU或HATU(1.5当量)、HOBt或HOAt(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)或2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)进行预活化。将溶液预活化10分钟，然后加入树脂结合的肽NH2-(Xaa)x-2-CT，并在室温下摇动2小时。对于对外消旋作用敏感的氨基酸(例如Dap、Cys)，预活化时间严格限制为2分钟，并使用2,4,6-三甲基吡啶作为碱。随后，将树脂用DMF(6×5mL/g树脂)洗涤，并在Fmoc脱保护后，类似地偶联下一个氨基酸。非氨基酸结构单元(SiFA-BA等)的偶联按照相同的方案进行。
GP3：树脂上螯合剂缀合
将螯合剂(1.5当量)(例如DOTA(tBu)3、R/S-DOTAGA(tBu)4)溶解在DMF(8mL/g树脂)中，并通过加入HATU(1.5当量)、HOAT(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)进行预活化。预活化10分钟后，将溶液加入树脂结合的肽H2N-(Xaa)x-2-CT中，并摇动6至18小时。反应的完全性必须通过RP-HPLC和ESI-MS来确认。随后，将树脂用DMF(6×5mL/g树脂)洗涤。
GP4：树脂上Fmoc-脱保护
将树脂结合的Fmoc-肽用在DMF中的20％哌啶(v/v，8mL/g树脂)处理5分钟，然后处理15分钟。之后，将树脂用DMF(8×5mL/g树脂)彻底洗涤。
GP5：树脂上Dde-脱保护
通过在室温下加入在NMP(2.5mL)和DCM(0.5mL)中的咪唑(0.46g)、盐酸羟胺(0.63g)的溶液3小时来进行Dde-脱保护。脱保护后，将树脂用DMF(6×5mL/g树脂)洗涤。
GP6：从树脂中裂解肽(酸不稳定基团的保留)
将树脂结合的肽裂解并溶解在HFIP/DCM(v/v；4/1，8mL/g树脂)的混合物中，并摇动45分钟。滤出含有完全保护的肽的溶液，并将树脂用另一部分裂解溶液处理45分钟。将两个级分合并，并真空除去溶剂。在tBuOH/H2O中冻干后，获得完全受保护的肽。
GP7：从树脂中裂解肽(所有酸不稳定基团的脱保护)
将完全保护的树脂结合的肽溶解在TFA/TIPS/H2O(v/v/v；90/2.5/7.5)的混合物中并摇动45分钟。滤出溶液并以相同方式将树脂再处理45分钟。通过合并滤液并在40℃温育1小时及在室温温育2小时(所述肽中没有带有tBu保护基团的螯合剂)或12小时(所述肽中显然可见带有tBu保护基团的螯合剂，例如DOTA(tBu)3)来实现完全脱保护。在氮气流下浓缩后，将粗产物溶解在叔丁醇和水的混合物中，随后冻干以获得粗制肽。
GP8：通过测试-裂解的反应控制
为了验证氨基酸偶联或任何其他类型的化学修饰的完整性，将一小部分树脂转移到1.5mL反应管中，并用GP6和GP7名称下描述的溶液处理，以获得受保护的(在下文描述为轻度测试裂解)或未受保护的(在下文描述为严格测试裂解)肽。在氮气流下浓缩后，将剩余物溶解在RP-HPLC溶剂中，因此适合RP-HPLC和ESI-MS研究。
3.1.2在溶液中合成的一般程序
GP9：[natGa]络合物的形成
将配体以2mM浓度溶解在DMSO中。由于用于通过半制备型RP-HPLC纯化的溶剂是用TFA酸化的，因此假定形成TFA盐并将其包含在分子量中。为了进行复合，将一定体积的肽溶液与在H2O(20mM)中1.5当量的[natGa]Ga(NO3)3混合。加入DMSO以产生1mM的终浓度。将溶液在70℃放置40分钟，并通过RP-HPLC和ESI-MS确认螯合剂的化学计量转化。
GP10：[natLu]络合物的形成
将配体以2mM浓度溶解在DMSO中。由于用于通过半制备型RP-HPLC纯化的溶剂是用TFA酸化的，因此假定形成TFA盐并将其包含在分子量中。为了进行复合，将一定体积的肽溶液与在H2O(20mM)中1.5当量的[natLu]LuCl3混合。加入DMSO以产生1mM的终浓度。将溶液在70℃放置40分钟，并通过RP-HPLC和ESI-MS确认螯合剂的化学计量转化。
GP11：[natPb]络合物的形成
将配体以2mM浓度溶解在DMSO中。由于用于通过半制备型RP-HPLC纯化的溶剂是用TFA酸化的，因此假定形成TFA盐并将其包含在分子量中。为进行络合，将一定体积的肽溶液与在H2O(10mM)中1.1当量的[natPb]PbCl2混合。加入DMSO以产生1mM的终浓度。将溶液在70℃放置40分钟，并通过RP-HPLC和ESI-MS确认螯合剂的化学计量转化。
3.2结构单元的合成
SiFA-BA-D-Asp-OtBu(B6)的合成
SIFA-BA-D-ASP-OtBu(B6)的树脂上合成是采用一般程序GP1、GP2、GP4和GP6进行的。简而言之，将Fmoc-D-Asp-OtBu(0.7当量)加载到2-CTC树脂上(1.0当量；加载容量1.6mmol/g)。在FMOC脱保护后，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)缀合SIFA-BA(1.5当量)。为了在保留tBu-保护基团下将肽与树脂分离，如GP6所述将树脂用HFIP/DCM(v/v；4/1，8mL/g树脂)处理。在最终的冻干后，产生粗制产物B6，为无色固体。通过RP-HPLC和ESI-MS确认正确的产物形成。
RP-HPLC(在15分钟内10-90％)：tR＝17.1分钟。
ESI-MS：mexact(C19H28FNO5Si)：397.2；mfound：m/z＝398.2[M+H]+。
路线2：B6的合成策略。a)2-CTC树脂，DIPEA，Fmoc-D-Asp-OtBu(DMF)；b)Fmoc-脱保护：在DMF中20％哌啶；c)SiFA-BA，HOAt，TBTU，2,4,6-三甲基吡啶(DMF)；d)HFIP(DCM)。
Boc-D-Orn(Boc)-D-Orn(Boc)-OH(B7)的合成
通过使用一般程序GP1、GP2、GP4和GP6进行Boc-D-Orn(Boc)-D-Orn(Boc)-OH(B7)的合成。简而言之，将Fmoc-D-Orn(Boc)-OH(0.7当量)加载到2-CTC树脂上(1.0当量；加载容量1.6mmol/g)。在Fmoc-脱保护后，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)缀合Boc-D-Orn(Boc)-OH(1.5当量)。根据GP6从树脂进行轻度肽裂解。最终的冻干后，获得粗产物B7，为无色固体。通过RP-HPLC和ESI-MS确认正确的产物形成。
路线3：合成B7的策略。a)2-CTC树脂，DIPEA，Fmoc-D-Orn(Boc)-OH(DMF)；b)Fmoc-脱保护：在DMF中20％哌啶；c)Fmoc-D-Orn(Boc)-OH，HOAt，TBTU，2,4,6-三甲基吡啶(DMF)；d)HFIP(DCM)。
3.3结合基序的合成
3.3.1Tyr3-Octreotate(TATE或X1)
肽序列
完全受保护的TATE的树脂上合成类似于应用一般程序GP1、GP2和GP4的已发布方案进行[19,25]。简而言之，将Fmoc-L-Thr(tBu)-OH(0.7当量)加载于2-CTC树脂上(1.0当量；加载容量1.6mmol/g)，随后进行Fmoc-脱保护及之后偶联Fmoc-L-Cys(Acm)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Acm)-OH和Fmoc-D-Phe-OH。对于所有氨基酸的缀合，应用以下方案：Fmoc-Xaa-OH(1.5当量)、HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)。最后一个氨基酸的Fmoc保护基团保留直至形成二硫键。
二硫键形成[19,25–27]
Fmoc-D-Phe-L-Cys(Acm)-L-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-L-Lys(Boc)-L-Thr(tBu)-L-Cys(Acm)-L-Thr(tBu)-2-CT(1.0当量)用在DMF中的Tl(TFA)3(4.0当量)处理45分钟。弃去第一溶液后，用新的Tl(TFA)3部分重复该程序进行另外45分钟。将树脂用DMF(6×5mL/g树脂)洗涤，并通过RP-HPLC和ESI-MS验证环化的完整性(测试裂解：TFA/H2O/TIPS 90/2.5/7.5)，确认Fmoc-D-Phe-环[l-Cys-L-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-L-Lys(Boc)-L-Thr(tBu)-L-Cys]-L-Thr(tBu)-2-CT的合成。最后，所述肽经过Fmoc脱保护，得到H-TATE(PG)-2-CT(X1)。
RP-HPLC(在15分钟内10-90％)：tR＝10.8分钟。
ESI-MS：mexact(C64H74N10O14S2):1270.5；mfound:m/z＝1273.4[M+H]+。
路线4：合成H-TATE(PG)-2-CT(X1)的策略。应用HOAt、TBTU、2,4,6-三甲基吡啶(DMF)进行所有氨基酸缀合。在每次偶联后进行Fmoc-脱保护(在DMF中的20％哌啶)。a)Fmoc-L-Thr(tBu)-OH，DIPEA(DMF)；b)Fmoc-L-Cys(Acm)-OH；c)Fmoc-L-Thr(tBu)-OH；d)Fmoc-L-Lys(Boc)-OH；e)Fmoc-D-Trp(Boc)-OH；f)Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH；g)Fmoc-L-Cys(Acm)-OH；h)Fmoc-L-Phe-OH；i)Tl(TFA)3(DCM)。
3.3.2JR11(X25)
完全保护的JR11(X25)的树脂上合成类似于针对X1所描述的合成进行，应用一般程序GP2和GP4。与基于TATE的肽的合成描述相反，此处应用的树脂是Rink-amide树脂。这种类型的树脂不需要特定的加载方案，因此应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.0当量)直接缀合第一个氨基酸(Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，1.5当量)。随后进行Fmoc-脱保护及之后偶联Fmoc-L-Cys(Acm)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-D-Aph(Cbm)-OH、Fmoc-L-Aph(Hor)-OH、Fmoc-D-Cys(Acm)-OH和Fmoc-L-Phe(4-Cl)-OH。对于所有氨基酸的缀合，应用以下方案：Fmoc-Xaa-OH(1.5当量)、HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.0当量)。最后一个氨基酸的Fmoc保护基团保留直至形成二硫键。二硫键的形成类似于针对X1所述的合成进行。通过RP-HPLC和ESI-MS验证环化的完整性(测试裂解：TFA/H2O/TIPS 90/2.5/7.5)，确认Fmoc-L-Phe(4-Cl)-环[d-Cys-L-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-L-Lys(Boc)-L-Thr(tBu)-L-Cys]-D-Tyr(tBu)-rink-amide树脂的合成。最后，所述肽经过Fmoc脱保护，得到H-JR11(PG)-2-CT(X25)。
RP-HPLC(在15分钟内10-90％)：tR＝9.90分钟。
ESI-MS：mexact(C77H90ClN15O16S2):1522.5；mfound:m/z＝763.7[M+2H]2+,1524.2[M+H]+。
3.4配体的合成
3.4.1前体的合成
H-PEG1-TATE(PG)-2-CT(X4)的合成
应用GP2和GP4进行H-PEG1-TATE(PG)-2-CT(X4)的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)使树脂结合的X1(1.0当量)与Fmoc-O2Oc-OH(Fmoc-PEG1-OH，1.50当量)缀合。最终Fmoc-脱保护获得化合物X4。
H-[Gly]1-3-TATE(PG)-2-CT(X12，X5，X13)的合成
应用GP2和GP4类似地进行H-Gly-TATE(PG)-2-CT(X12)、H-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X5)和H-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X13)的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的X1(1.0当量)与Fmoc-Gly-OH(1.5当量)缀合一次、两次或三次。最终Fmoc-脱保护获得化合物X12、X5和X13。
H-L/D-Asn(Trt)-L/D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X6和X16)的合成
应用GP2和GP4进行H-L-Asn(Trt)-L-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X6)和H-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X16)的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的X1(1.0当量)与Fmoc-L-Asn(Trt)-OH(1.5当量)或Fmoc-D-Asn(Trt)-OH(1.5当量)缀合两次。最终Fmoc-脱保护获得化合物X6和X16。
H-Gly-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X17)的合成
应用GP2和GP4进行H-Gly-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X17)的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的X1(1.0当量)与Fmoc-D-Asn(Trt)-OH(1.5当量)缀合两次及与Fmoc-Gly-OH缀合一次。最终Fmoc-脱保护获得化合物X17。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-PEG1-TATE(PG)-2-CT(X7)
应用GP2和GP4进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-PEG1-TATE(PG)-2-CT(X7)的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的X4(1.0当量)与Fmoc-D-Asp(tBu)-OH(1.5当量)缀合两次。最终Fmoc-脱保护获得化合物X7。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-TATE(PG)-2-CT(X14)
反应起始自树脂结合的X12，类似于X7的合成进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-TATE(PG)-2-CT(X14)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X8)
反应起始自树脂结合的X5，类似于X7的合成进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X8)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X15)
反应起始自树脂结合的X13，类似于X7的合成进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)2-CT(X15)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-L-Asn(Trt)-L-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X9)
反应起始自树脂结合的X6，类似于X7的合成进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-L-Asn(Trt)-L-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X9)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X18)
反应起始自树脂结合的X16，类似于X7的合成进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X18)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X19)
反应起始自树脂结合的X17，类似于X7的合成进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-TATE(PG)-2-CT(X19)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Orn(Boc)-D-Orn(Boc)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X10)的合成
反应起始自树脂结合的X5，类似于X7的合成进行H-D-Orn(Boc)-D-Orn(Boc)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X10)的合成。与X7相反，代替Fmoc-D-Asp(tBu)-OH，Fmoc-D-Orn(Boc)-OH用作氨基酸。所有其它步骤均是可转移的。
H-D-Orn(Boc)-D-Orn(Boc)-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X23)的合成
反应起始自树脂结合的X13，类似于X10的合成进行H-D-Orn(Boc)-D-Orn(Boc)-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X23)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X11)的合成
反应起始自树脂结合的X5，类似于X7的合成进行H-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X11)的合成。与X7相反，代替Fmoc-D-Asp(tBu)-OH，Fmoc-D-Asn(Trt)-OH用作氨基酸。所有其它步骤均是可转移的。
H-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X24)的合成
反应起始自树脂结合的X13，类似于X11的合成进行H-D-Asn(Trt)-D-Asn(Trt)-Gly-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X24)的合成。所有合成步骤均是可转移的。
H-D-Lys(Boc)-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X20)、H-D-Cit-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X21)和H-D-Glu(tBu)-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-TATE(PG)-2-CT(X22)的合成
应用GP2和GP4进行X20、X21和X22的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的X15(1.0当量)与Fmoc-D-Lys(Boc)-OH(1.5当量)或Fmoc-D-Cit-OH(1.5当量)或Fmoc-D-Glu(tBu)-OH(1.5当量)缀合。最终Fmoc-脱保护获得化合物X20、X21和X22。
H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-Gly-JR11(PG)-rink-amide(X26)
应用GP2和GP4进行H-D-Asp(tBu)-D-Asp(tBu)-Gly-Gly-Gly-JR11(PG)-rink-amide(X26)的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.0当量)，使树脂结合的X25(1.0当量)与Fmoc-Gly-OH缀合三次，然后与Fmoc-D-Asp(tBu)-OH(1.5当量)缀合两次。最终Fmoc-脱保护获得化合物X26。
3.4.2配体合成：简单SiFA-部分
1的合成(参考配体)
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体1的合成。简而言之，应用HOBt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)使树脂结合的前体X7(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Dde-脱保护后，应用HOBt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)缀合SiFA-BA(1.5当量)。在Fmoc-脱保护后，应用在DMF(8mL/g树脂)中的DIPEA(10.0当量)使N-末端(1.0当量)与螯合剂rac-DOTAGA-酸酐(2.5当量)在室温缀合24小时。如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，使树脂结合的肽脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃冷冻，最终冻干，得到无色固体状的肽1。
RP-HPLC半制备型(在20分钟内38-55％)：tR＝11.8分钟。
RP-HPLC(在15分钟内10-90％)：tR＝10.9分钟。
ESI-MS：mexact(C100H142FN19O32S2Si)：2231.9；mfound：m/z＝745.3[M+3H]3+，1117.2[M+2H]2+，1489.4[2M+3H]3+。
3的合成(参考配体)
反应起始自前体X7，类似于针对1所述的合成进行配体3的合成。与1的合成相反，DOTA-(tBu)3(1.2当量)用作螯合剂，应用HOBt(1.2当量)、TBTU(1.2当量)和DIPEA(3.6当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽3。
RP-HPLC半制备型(在20分钟内38-55％)：tR＝10.7分钟。
RP-HPLC(在15分钟内10-90％)：tR＝8.84分钟。
ESI-MS：mexact(C97H138FN19O30S2Si)：2159.9；mfound：m/z＝721.1[M+3H]3+，1081.1[M+2H]2+，1441.1[2M+3H]3+。
6的合成(参考配体)
反应起始自前体X8，类似于针对1所述的合成进行配体6的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽6。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-55％)：tR＝10.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.67分钟。
ESI-MS：mexact(C98H137FN20O31S2Si)：2200.9；mfound：m/z＝735.2[M+3H]3+，1101.9[M+2H]2+，1468.4[2M+3H]3+。
8的合成(参考配体)
反应起始自前体X8，类似于针对1所述的合成进行配体8的合成。与1的合成相反，DOTA(tBu)3(1.2当量)用作螯合剂，应用HOBt(1.2当量)、TBTU(1.2当量)和DIPEA(3.6当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽8。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-55％)：tR＝10.7分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.74分钟。
ESI-MS：mexact(C95H133FN20O29S2Si)：2128.9；mfound：m/z＝711.3[M+3H]3+，1065.7[M+2H]2+。
2的合成(参考配体)
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体2的合成。简而言之，应用HOBt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的前体X7(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Fmoc-脱保护后，应用HOBt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)缀合SiFA-BA(1.5当量)。在Dde-脱保护后，应用在DMF(8mL/g树脂)中的DIPEA(10.0当量)使N-末端(1.0当量)与螯合剂rac-DOTAGA-酸酐(2.5当量)在室温缀合24小时。如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，使树脂结合的肽脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃冷冻，最终冻干，得到无色固体状的肽1。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-55％)：tR＝11.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝10.7分钟。
ESI-MS：mexact(C100H142FN19O32S2Si)：2231.9；mfound：m/z＝745.3[M+3H]3+，1117.2[M+2H]2+，1489.4[2M+3H]3+。
4的合成(参考配体)
反应起始自前体X7，类似于针对2所述的合成进行配体4的合成。与2的合成相反，DOTA(tBu)3(1.2当量)用作螯合剂，应用HOBt(1.2当量)、TBTU(1.2当量)和DIPEA(3.6当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽4。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-55％)：tR＝10.6分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.83分钟。
ESI-MS：mexact(C97H138FN19O30S2Si)：2159.9；mfound：m/z＝721.1[M+3H]3+，1081.1[M+2H]2+，1441.1[2M+3H]3+。
7的合成(参考配体)
反应起始自前体X8，类似于针对2所述的合成进行配体7的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽7。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-55％)：tR＝10.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.64分钟。
ESI-MS：mexact(C98H137FN20O31S2Si)：2200.9；mfound：m/z＝735.2[M+3H]3+，1101.9[M+2H]2+，1468.4[2M+3H]3+。
9的合成(参考配体)
反应起始自前体X8，类似于针对2所述的合成进行配体9的合成。与2的合成相反，DOTA(tBu)3(1.2当量)用作螯合剂，应用HOBt(1.2当量)、TBTU(1.2当量)和DIPEA(3.6当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽9。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-55％)：tR＝11.0分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.89分钟。
ESI-MS：mexact(C95H133FN20O29S2Si)：2128.9；mfound：m/z＝711.3[M+3H]3+，1065.7[M+2H]2+，1420.7[2M+3H]3+。
18的合成(参考配体)
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体18的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)使树脂结合的前体X10(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Dde-脱保护后，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)缀合SiFA-BA(1.5当量)并且N-末端是Fmoc-脱保护的。应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)缀合R-DOTAGA(tBu)4。如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，使树脂结合的肽脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃下冷冻，最终冻干，得到无色固体状的肽18。
RP-HPLC半制备型(20分钟内30-50％)：tR＝16.1分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.2分钟。
ESI-MS：mexact(C100H147FN22O27S2Si)：2199.0；mfound：m/z＝550.7[M+4H]4+，733.8[M+3H]3+，1099.9[M+2H]2+，1466.1[2M+3H]3+。
3.4.3配体合成：通过在SiFA额外的DAP产生正电荷
23的合成
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体23的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)，使树脂结合的前体X7(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Dde-脱保护后，应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)缀合DOTA(tBu)3(1.5当量)。使N-末端Fmoc-脱保护并使用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)与Fmoc-D-Dap(Boc)-OH(1.5当量)缀合，随后进行Fmoc-脱保护。应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)缀合SiFA-BA(1.5当量)。如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，使树脂结合的肽脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃冷冻，最终冻干，得到无色固体状的肽23。
RP-HPLC半制备型(20分钟内37-45％)：tR＝14.0分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.2分钟。
ESI-MS：mexact(C100H144FN21O31S2Si):2246.0；mfound：m/z＝749.6[M+3H]3+，1123.8[M+2H]2+，1499.0[2M+3H]3+，1685.7[3M+4H]4+。
19的合成
反应起始自前体X8，类似于针对23所述的合成进行配体19的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽19。
RP-HPLC半制备型(20分钟内33-45％)：tR＝17.6分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C98H139FN22O30S2Si):2214.9；mfound：m/z＝739.7[M+3H]3+，1108.5[M+2H]2+，1477.8[2M+3H]3+，1662.5[3M+4H]4+。
39的合成
反应起始自前体X14，类似于针对23所述的合成进行配体39的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽39。
RP-HPLC半制备型(20分钟内34-4％)：tR＝15.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.3分钟。
ESI-MS：mexact(C96H136FN21O29S2Si):2157.9；mfound：m/z＝720.6[M+3H]3+，1080.5[M+2H]2+，1440.9[2M+3H]3+，1620.3[3M+4H]4+。
40的合成
反应起始自前体X15，类似于针对23所述的合成进行配体40的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽40。
RP-HPLC半制备型(20分钟内37-44％)：tR＝14.8分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C100H142FN23O31S2Si)：2271.9；mfound：m/z＝758.7[M+3H]3+，1137.6[M+2H]2+，1517.2[2M+3H]3+，1706.5[3M+4H]4+。
20的合成
反应起始自前体X8，类似于针对23所述的合成进行配体20的合成。与23的合成相反，R-DOTAGA(tBu)4(1.5当量)用作螯合剂，应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽20。
RP-HPLC半制备型(20分钟内34-42％)：tR＝17.1分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.7分钟。
ESI-MS：mexact(C101H143FN22O32S2Si)：2286.9；mfound：m/z＝572.9[M+4H]4+，763.7[M+3H]3+，1144.5[M+2H]2+。
41的合成
反应起始自前体X11，类似于针对23所述的合成进行配体41的合成。与23的合成相反，R-DOTAGA(tBu)4(1.5当量)用作螯合剂，应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽41。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-44％)：tR＝13.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.7分钟。
ESI-MS：mexact(C101H145FN24O30S2Si)：2285.0；mfound：m/z＝763.1[M+3H]3+，1143.7[M+2H]2+，1525.4[2M+3H]3+。
42的合成
反应起始自前体X9，类似于针对23所述的合成进行配体42的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽42。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-45％)：tR＝14.6分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.8分钟。
ESI-MS：mexact(C102H145FN24O32S2Si)：2329.0；mfound：m/z＝778.0[M+3H]3+，1166.9[M+2H]2+，1555.6[2M+3H]3+。
43的合成
反应起始自前体X18，类似于针对23所述的合成进行配体43的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽43。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-45％)：tR＝15.4分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C102H145FN24O32S2Si)：2329.0；mfound：m/z＝777.7[M+3H]3+，1165.8[M+2H]2+，1554.5[2M+3H]3+。
36的合成
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反应起始自前体X8，类似于针对23所述的合成进行配体36的合成。与23的合成相反，DO3AM-乙酸(1.8当量)用作螯合剂，应用在DMF/NMP(1/1v/v；8mL/g树脂)中的HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(5.5当量)在室温进行3小时。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽36。
RP-HPLC半制备型(20分钟内34-43％)：tR＝14.7分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.3分钟。
ESI-MS：mexact(C98H142FN25O27S2Si)：2212.0；mfound：m/z＝728.4[M+3H]3+，1106.7[M+2H]2+，1475.9[2M+3H]3+。
37的合成
反应起始自前体X11，类似于针对23所述的合成进行配体37的合成。与23的合成相反，R-DOTAGA(tBu)4(1.5当量)用作螯合剂，应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽37。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-45％)：tR＝10.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝10.8分钟。
ESI-MS：mexact(C103H153FN24O28S2Si)：2285.1；mfound：m/z＝573.1[M+4H]4+，763.9[M+3H]3+。
3.4.4配体合成：通过SiFAlin-构建模块产生正电荷
24的合成
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体24的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)使树脂结合的前体X8(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Dde-脱保护后，应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)缀合DOTA(tBu)3(1.5当量)。使N-末端Fmoc-脱保护并使用在DMF(8mL/g树脂)中的HOAt(3.0当量)、TBTU(3.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(9.0当量)与Me2-Gly-OH(3.0当量)在室温缀合4小时。通过与SiFA-Br(3.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.0当量)在DCM(8mL/g树脂)中在室温温育24小时而形成SiFA-部分。通过测试裂解(GP8；轻度测试裂解)进行反应控制，确认正确但不完全的产物形成。然而，如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，所述树脂结合的肽被脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃下冷冻，最后冻干，得到无色固体状的肽24。由于所述肽中存在季胺，推测会形成TFA盐。
RP-HPLC半制备型(20分钟内37-53％)：tR＝11.9分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.2分钟。
ESI-MS：mexact(C99H143FN21O29S2Si+)：2201.0；mfound：m/z＝1101.0[M+2H]2+，1467.6[2M+3H]3+，1650.4[3M+4H]4+。
38的合成
反应起始自前体X8，类似于针对24所述的合成进行配体38的合成。与24的合成相反，DO3AM-乙酸(1.8当量)用作螯合剂，应用在DMF/NMP(1/1v/v；8mL/g树脂)中的HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(5.5当量)在室温反应3小时。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽38。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-43％)：tR＝14.6分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.7分钟。
ESI-MS：mexact(C99H146FN24O26S2Si+)：2198.0；mfound：m/z＝734.5[M+3H]3+，1101.3[M+2H]2+。
48的合成
反应起始自前体X18，类似于针对24所述的合成进行配体48的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽48。
RP-HPLC半制备型(20分钟内40-48％)：tR＝16.0分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C103H149FN23O31S2Si+)：2315.0；mfound：m/z＝772.3[M+3H]3+，1032.7[M-CH2-C6H4-SitBu2F+2H]2+，1157.8[M+2H]2+。
49的合成
反应起始自前体X19，类似于针对24所述的合成进行配体49的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽49。
RP-HPLC半制备型(20分钟内40-45％)：tR＝17.0分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.8分钟。
ESI-MS：mexact(C105H152FN24O32S2Si+)：2372.0；mfound：m/z＝791.3[M+3H]3+，1061.2[M-CH2-C6H4-SitBu2F+2H]2+，1186.4[M+2H]2+。
50的合成
从前体X15开始，类似于针对24所述的合成进行配体50的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽50。
RP-HPLC半制备型(20分钟内42-47％)：tR＝14.1分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C101H146FN22O30S2Si+)：2258.0；mfound：m/z＝753.3[M+3H]3+，1004.2[M-CH2-C6H4-SitBu2F+2H]2+，1129.4[M+2H]2+。
54的合成
从前体X15开始，类似于针对24所述的合成进行配体54的合成。与24的合成相反，DO3AM-乙酸(1.8当量)用作螯合剂，应用在DMF(8mL/g树脂)中的HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(5.5当量)在室温反应3小时。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽54。
RP-HPLC半制备型(20分钟内36-42％)：tR＝11.8分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.6分钟。
ESI-MS：mexact(C101H149FN25O27S2Si+)：2255.0；mfound：m/z＝564.8[M+4H]4+，752.7[M+3H]3+，1128.6[M+2H]2+，1504.8[2M+3H]3+。
55的合成
从前体X23开始，类似于针对24所述的合成进行配体55的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽55。
RP-HPLC半制备型(20分钟内34-45％)：tR＝11.9分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.0分钟。
ESI-MS：mexact(C103H156FN24O26S2Si+)：2256.1；mfound：m/z＝565.1[M+4H]4+，753.2[M+3H]3+，1129.2[M+2H]2+，1505.1[2M+3H]3+，1693.8[3M+4H]4+。
56的合成
反应起始自前体X24，类似于针对24所述的合成进行配体56的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽56。
RP-HPLC半制备型(20分钟内36-48％)：tR＝12.6分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C101H148FN24O28S2Si+)：2256.0；mfound：m/z＝753.0[M+3H]3+，1129.2[M+2H]2+，1505.3[2M+3H]3+，1694.0[3M+4H]4+。
57的合成
反应起始自前体X20，类似于针对24所述的合成进行配体57的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽57。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-42％)：tR＝12.3分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.4分钟。
ESI-MS：mexact(C107H158FN24O31S2Si+)：2386.1；mfound：m/z＝2256.0；mfound：m/z＝597.7[M+4H]4+，796.4[M+3H]3+，1194.2[M+2H]2+，1592.3[2M+3H]3+，1791.3[3M+4H]4+，1910.7[4M+5H]5+。
58的合成
反应起始自前体X21，类似于针对24所述的合成进行配体58的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽58。
RP-HPLC半制备型(20分钟内38-42％)：tR＝11.3分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C107H157FN25O32S2Si+)：2415.1；mfound：m/z＝806.1[M+3H]3+，1208.8[M+2H]2+。
59的合成
反应起始自前体X26，类似于针对24所述的合成进行配体59的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽59。
RP-HPLC半制备型(20分钟内37-45％)：tR＝14.1分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C110H154ClFN27O32S2Si+)：2511.0；mfound：m/z＝629.0[M+4H]4+，838.3[M+3H]3+，1257.0[M+2H]2+，1676.1[2M+3H]3+，1885.3[3M+4H]4+。
61的合成
反应起始自前体X23，类似于针对24所述的合成进行配体61的合成。与24的合成相反，DO3AM-乙酸(1.8当量)用作螯合剂，应用在DMF(8mL/g树脂)中的HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(5.5当量)在室温反应3小时。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽61。
RP-HPLC半制备型(20分钟内33-45％)：tR＝11.6分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝10.6分钟。
ESI-MS：mexact(C103H159FN27O23S2Si+)：2253.1；mfound：m/z＝564.5[M+4H]4+，752.2[M+3H]3+，1127.4[M+2H]2+。
44的合成
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体44的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)使树脂结合的前体X15(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Dde-脱保护后，应用在DMF(8mL/g树脂)中的HOAt(3.0当量)、TBTU(3.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(9.0当量)在室温缀合Me2-Gly-OH(3.0当量)4小时。使N-末端Fmoc-脱保护并使用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)与DOTA(tBu)3(1.5当量)缀合。随后，通过在DCM(8mL/g树脂)中与SiFA-Br(3.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.0当量)在室温下温育24小时，形成SiFA部分。通过测试裂解(GP8；轻度测试裂解)进行反应控制，确认正确但不完全的产物形成。然而，如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，所述树脂结合的肽被脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃冷冻，最后冻干，得到无色固体状的肽44。由于所述肽中存在季胺，推测会形成TFA盐。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-45％)：tR＝13.2分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C101H146FN22O30S2Si+)：2258.0；mfound：m/z＝753.2[M+3H]3+，1129.2[M+2H]2+，1505.0[2M+3H]3+。
45的合成
反应起始自前体X20，类似于针对44所述的合成进行配体45的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽45。
RP-HPLC半制备型(20分钟内32-42％)：tR＝15.0分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.3分钟。
ESI-MS：mexact(C107H158FN24O31S2Si+)：2386.1；mfound：m/z＝597.4[M+4H]4+，795.8[M+3H]3+，1193.2[M+2H]2+，1590.7[2M+3H]3+。
46的合成
反应起始自前体X21，类似于针对44所述的合成进行配体46的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽46。
RP-HPLC半制备型(20分钟内35-42％)：tR＝12.1分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.8分钟。
ESI-MS：mexact(C107H157FN25O32S2Si+)：2415.1；mfound：m/z＝805.4[M+3H]3+，1207.7[M+2H]2+，1610.0[2M+3H]3+。
47的合成
反应起始自前体X22，类似于针对44所述的合成进行配体47的合成。所有合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽47。
RP-HPLC半制备型(20分钟内40-50％)：tR＝15.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C106H153FN23O33S2Si+)：2387.0；mfound：m/z＝796.3[M+3H]3+，1068.7[M-CH2-C6H4-SitBu2F+2H]2+，1193.8[M+2H]2+。
51的合成
应用GP2、GP3、GP4、GP5和GP7进行配体51的合成。简而言之，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)使树脂结合的前体X15(1.0当量)与Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(1.5当量)缀合。在Dde-脱保护后，应用HOAt(1.5当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)缀合DOTA(tBu)3(1.5当量)。使N-末端Fmoc-脱保护并使用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和2,4,6-三甲基吡啶(5.5当量)与Fmoc-D-Dap(Boc)-OH(1.5当量)缀合。在Fmoc-脱保护后，应用在DMF(8mL/g树脂)中的HOAt(3.0当量)、TBTU(3.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(9.0当量)在室温缀合Me2-Gly-OH(3.0当量)4小时。通过在DCM(8mL/g树脂)中与SiFA-Br(3.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.0当量)在室温下温育24小时，形成SiFA部分。通过测试裂解(GP8；轻度测试裂解)进行反应控制，确认正确但不完全的产物形成。然而，如GP7中所述，通过用TFA/TIPS/H2O处理，所述树脂结合的肽被脱保护并从树脂上裂解。应用半制备型RP-HPLC纯化粗产物并减压除去溶剂。将沉淀物溶解在tBuOH/H2O中，在-80℃冷冻，最后冻干，得到无色固体状的肽51。由于所述肽中存在季胺，推测会形成TFA盐。
RP-HPLC半制备型(20分钟内40-45％)：tR＝14.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.6分钟。
ESI-MS：mexact(C104H152FN24O31S2Si+)：2344.0；mfound：m/z＝781.3[M+3H]3+，1171.4[M+2H]2+，1156.9[2M+3H]3+，1757.1[3M+4H]4+。
60的合成
从前体X15开始，类似于针对51所述的合成进行配体60的合成。与51的合成相反，Fmoc-Gly-OH代替Fmoc-D-Dap(Boc)-OH被缀合，应用HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽60。
RP-HPLC半制备型(20分钟内37-43％)：tR＝15.8分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.2分钟。
ESI-MS：mexact(C103H149FN23O31S2Si+)：2315.0；mfound：m/z＝579.8[M+4H]4+，772.8[M+3H]3+，1158.5[M+2H]2+，1544.9[2M+3H]3+。
52的合成
从前体X15开始，类似于针对51所述的合成进行配体52的合成。与51的合成相反，在Me2-Gly-OH缀合之前偶联Fmoc-Gly-OH。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽52。
RP-HPLC半制备型(20分钟内45-48％)：tR＝11.3分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.7分钟。
ESI-MS：mexact(C106H155FN25O32S2Si+)：2401.1；mfound：m/z＝800.2[M+3H]3+，1199.9[M+2H]2+，1599.9[2M+3H]3+，1800.2[3M+4H]4+。
53的合成
从前体X15开始，类似于针对51所述的合成进行配体53的合成。与51的合成相反，在Me2-Gly-OH缀合之前偶联Fmoc-Gly-OH两次。所有其他合成步骤都是可转移的。在脱保护并从树脂上裂解后，使用半制备型RP-HPLC纯化粗产物，得到无色固体状的肽53。
RP-HPLC半制备型(20分钟内42-45％)：tR＝13.5分钟。
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.8分钟。
ESI-MS：mexact(C108H158FN26O33S2Si+)：2458.1；mfound：m/z＝819.2[M+3H]3+，1228.3[M+2H]2+，1637.4[2M+3H]3+，1841.8[3M+4H]4+。
3.4.5用于生物学评估的金属络合
natGaIII-、natLuIII-和natPbII-螯合物的形成是应用一般程序GP9、GP10和GP11实现的。下面列出了所得分析数据(分析性RP-HPLC和ESI-MS)。
natGaIII-络合物
[natGa]1
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝10.9分钟。
ESI-MS：mexact(C100H139FN19O32S2SiGa)：2298.7；mfound：m/z＝767.6[M+3H]3+，1150.7[M+2H]2+，1533.9[2M+3H]3+。
[natGa]2
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝10.4分钟。
ESI-MS：mexact(C100H139FN19O32S2SiGa)：2298.7；mfound：m/z＝767.6[M+3H]3+，1150.7[M+2H]2+，1533.9[2M+3H]3+。
[natGa]3
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝11.1分钟。
ESI-MS：mexact(C97H135FN19O30S2SiGa)：2226.7；mfound：m/z＝743.3[M+3H]3+，1114.6[M+2H]2+，1485.9[2M+3H]3+。
[natGa]4
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝11.4分钟。
ESI-MS：mexact(C97H135FN19O30S2SiGa)：2226.7；mfound：m/z＝743.3[M+3H]3+，1114.6[M+2H]2+，1485.9[2M+3H]3+。
[natGa]5
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.87分钟。
ESI-MS：mexact(C109H145FN21O36S2SiGa)：2504.7；mfound：m/z＝836.2[M+3H]3+，1253.5[M+2H]2+，1671.4[2M+3H]3+。
[natGa]6
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.81分钟。
ESI-MS：mexact(C98H134FN20O31S2SiGa)：2267.6；mfound：m/z＝1135.6[M+2H]2+，1513.6[2M+3H]3+。
[natGa]7
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.77分钟。
ESI-MS：mexact(C98H134FN20O31S2SiGa)：2267.66；mfound：m/z＝1135.6[M+2H]2+，1513.6[2M+3H]3+。
[natGa]8
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.80分钟。
ESI-MS：mexact(C95H130FN20O29S2SiGa)：2195.6；mfound：m/z＝1099.6[M+2H]2+，1466.4[2M+3H]3+。
[natGa]9
RP-HPLC(15分钟内10-90％)：tR＝8.81分钟。
ESI-MS：mexact(C95H130FN20O29S2SiGa)：2195.6；mfound：m/z＝1099.6[M+2H]2+，1466.4[2M+3H]3+。
[natGa]18
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.6分钟。
ESI-MS：mexact(C100H145FGaN22O27S2Si)：2265.9；mfound：m/z＝1134.6[M+2H]2+，757.0[M+3H]3+。
[natGa]19
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.7分钟。
ESI-MS：mexact(C98H138FGaN22O30S2Si)：2282.8；mfound：m/z＝1142.1[M+2H]2+，1522.5[2M+3H]3+，1712.1[3M+4H]4+。
[natGa]20
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C101H141FGaN22O32S2Si)：2353.9；mfound：m/z＝1178.2[M+2H]2+，1570.5[2M+3H]3+，1766.4[3M+4H]4+。
[natGa]23
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C100H142FGaN21O31S2Si)：2312.9；mfound：m/z＝771.9[M+3H]3+，1157.6[M+2H]2+，1542.9[2M+3H]3+。
[natGa]24
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.4分钟。
ESI-MS：mexact(C99H141FGaN21O29S2Si+)：2267.9；mfound：m/z＝756.6[M+3H]3+，1134.4[M+2H]2+，1512.6[2M+3H]3+。
[natGa]37
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.1分钟。
ESI-MS：mexact(C103H151FGaN24O28S2Si)：2352.0；mfound：m/z＝589.2[M+4H]4+，785.4[M+3H]3+，1177.6[M+2H]2+。
[natGa]39
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C96H134FGaN21O29S2Si)：2224.8；mfound：m/z＝743.0 1114.1。
[natGa]40
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.8分钟。
ESI-MS：mexact(C100H140FGaN23O31S2Si)：2338.9；mfound：m/z＝781.1[M+3H]3+，1171.1[M+2H]2+，1561.3[2M+3H]3+。
[natGa]41
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C101H143FGaN24O30S2Si)：2351.9；mfound：m/z＝785.2[M+3H]3+，1177.7[M+2H]2+，1571.0[2M+3H]3+。
[natGa]42
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.7分钟。
ESI-MS：mexact(C102H143FGaN24O32S2Si)：2395.9；mfound：m/z＝800.2[M+3H]3+，1200.3[M+2H]2+，1599.2[2M+3H]3+。
[natGa]43
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝分钟。
ESI-MS：mexact(C102H143FGaN24O32S2Si)：2395.9；mfound：m/z＝799.8[M+3H]3+，1199.5[M+2H]2+，1599.8[2M+3H]3+。
[natGa]44
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.1分钟。
ESI-MS：mexact(C101H144FGaN22O30S2Si+)：2324.9；mfound：m/z＝775.4[M+3H]3+，1162.4[M+2H]2+，1549.6[2M+3H]3+。
[natGa]45
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.4分钟。
ESI-MS：mexact(C107H156FGaN24O31S2Si+)：2453.0；mfound：m/z＝817.9[M+3H]3+，1226.0[M+2H]2+，1634.6[2M+3H]3+。
[natGa]46
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C107H155FGaN25O32S2Si+)：2482.0；mfound：m/z＝827.6[M+3H]3+，1240.8[M+2H]2+，1653.3[2M+3H]3+。
[natGa]47
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C106H151FGaN23O33S2Si+)：2453.9；mfound：m/z＝817.9[M+3H]3+，1226.6[M+2H]2+，1635.3[2M+3H]3+。
[natGa]48
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.1分钟。
ESI-MS：mexact(C103H147FGaN23O31S2Si+)：2381.9；mfound：m/z＝794.1[M+3H]3+，1190.3[M+2H]2+，1587.6[2M+3H]3+。
[natGa]49
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C105H150FGaN24O32S2Si+)：2438.9；mfound：m/z＝813.1[M+3H]3+，1218.8[M+2H]2+，1625.1[2M+3H]3+，1829.4[3M+4H]4+。
[natGa]50
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.2分钟。
ESI-MS：mexact(C101H144FGaN22O30S2Si+)：2324.9；mfound：m/z＝775.1[M+3H]3+，1162.1[M+2H]2+，1549.1[2M+3H]3+，1742.3[3M+4H]4+。
[natGa]51
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.4分钟。
ESI-MS：mexact(C104H150FGaN24O31S2Si+)：2410.9；mfound：m/z＝803.5[M+3H]3+，1204.6[M+2H]2+，1605.6[2M+3H]3+。
[natGa]52
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.5分钟。
ESI-MS：mexact(C106H153FGaN25O32S2Si+)：2468.0；mfound：m/z＝822.3[M+3H]3+，1232.8[M+2H]2+，1643.7[2M+3H]3+。
[natGa]53
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C108H156FGaN26O33S2Si+)：2525.0；mfound：m/z＝841.4[M+3H]3+，1261.3[M+2H]2+，1680.8[2M+3H]3+。
[natGa]55
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.1分钟。
ESI-MS：mexact(C103H154FGaN24O26S2Si+)：2323.0；mfound：m/z＝581.8[M+4H]4+，775.3[M+3H]3+，1163.2[M+2H]2+。
[natGa]56
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C101H146FGaN24O28S2Si+)：2322.9；mfound：m/z＝775.3[M+3H]3+，1161.9[M+2H]2+，1549.4[2M+3H]3+。
[natGa]57
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.4分钟。
ESI-MS：mexact(C107H156FGaN24O31S2Si+)：2453.0；mfound：m/z＝818.8[M+3H]3+，1227.9[M+2H]2+。
[natGa]58
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C107H155FGaN25O32S2Si+)：2482.0；mfound：m/z＝828.2[M+3H]3+，1242.2[M+2H]2+，1655.7[2M+3H]3+。
[natGa]59
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C110H152ClFGaN27O32S2Si+)：2577.9；mfound：m/z＝860.6[M+3H]3+，1290.4[M+2H]2+，1720.9[2M+3H]3+，1935.3[3M+4H]4+。
[natGa]60
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.2分钟。
ESI-MS：mexact(C103H147FGaN23O31S2Si+)：2381.9；mfound：m/z＝795.0[M+3H]3+，1192.0[M+2H]2+，1588.6[2M+3H]3+。
natLuIII-络合物
[natLu]19
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C98H136FLuN22O30S2Si)：2386.8；mfound：m/z＝796.9[M+3H]3+，1194.6[M+2H]2+，1593.2[2M+3H]3+。
[natLu]20
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.3分钟。
ESI-MS：mexact(C101H140FLuN22O32S2Si)：2458.9；mfound：m/z＝820.8[M+3H]3+，1230.9[M+2H]2+，1641.4[2M+3H]3+。
[natLu]24
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.4分钟。
ESI-MS：mexact(C99H140FLuN21O29S2Si+)：2372.9；mfound：m/z＝790.7[M+3H]3+，1185.8[M+2H]2+，1581.2[2M+3H]3+。
[natLu]44
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.2分钟。
ESI-MS：mexact(C101H143FLuN22O30S2Si+)：2429.9；mfound：m/z＝809.9[M+3H]3+，1214.2[M+2H]2+，1618.7[2M+3H]3+。
[natLu]45
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.6分钟。
ESI-MS：mexact(C107H155FLuN24O31S2Si+)：2558.0；mfound：m/z＝852.6[M+3H]3+，1278.3[M+2H]2+，1703.4[2M+3H]3+。
[natLu]46
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C107H154FLuN25O32S2Si+)：2587.0；mfound：m/z＝862.2[M+3H]3+，1292.8[M+2H]2+，1722.8[2M+3H]3+。
[natLu]47
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.1分钟。
ESI-MS：mexact(C106H150FLuN23O33S2Si+)：2558.9；mfound：m/z＝853.0[M+3H]3+，1278.7[M+2H]2+，1704.1[2M+3H]3+。
[natLu]48
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.1分钟。
ESI-MS：mexact(C103H146FLuN23O31S2Si+)：2486.9；mfound：m/z＝829.0[M+3H]3+，1242.7[M+2H]2+，1656.3[2M+3H]3+。
[natLu]49
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.0分钟。
ESI-MS：mexact(C105H149FLuN24O32S2Si+)：2543.9；mfound：m/z＝847.9[M+3H]3+，1271.2[M+2H]2+，1694.7[2M+3H]3+，1907.3[3M+4H]4+。
[natLu]50
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.3分钟。
ESI-MS：mexact(C101H143FLuN22O30S2Si+)：2429.9；mfound：m/z＝810.0[M+3H]3+，1214.0[M+2H]2+，1618.3[2M+3H]3+。
[natLu]51
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C104H149FLuN24O31S2Si+)：2515.9；mfound：m/z＝838.4[M+3H]3+，1257.5[M+2H]2+，1676.2[2M+3H]3+。
[natLu]52
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.9分钟。
ESI-MS：mexact(C106H152FLuN25O32S2Si+)：2573.0；mfound：m/z＝857.3[M+3H]3+，1285.0[M+2H]2+，1714.6[2M+3H]3+。
[natLu]53
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝12.3分钟。
ESI-MS：mexact(C108H155FLuN26O33S2Si+)：2630.0；mfound：m/z＝876.4[M+3H]3+，1314.2[M+2H]2+，1751.9[2M+3H]3+。
natPbII-络合物
[natPb]36
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.4分钟。
ESI-MS：mexact(C98H140FN25O27PbS2Si)：2417.9；mfound：m/z＝807.2[M+3H]3+，1210.8[M+2H]2+，1613.5[2M+3H]3+。
[natPb]38
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.8分钟。
ESI-MS：mexact(C99H144FN24O26PbS2Si+)：2404.0；mfound：m/z＝801.7[M+3H]3+，1202.0[M+2H]2+，1603.4[2M+3H]3+。
[natPb]54
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝11.6分钟。
ESI-MS：mexact(C101H147FN25O27PbS2Si+)：2461.0；mfound：m/z＝616.2[M+4H]4+，821.2[M+3H]3+，1231.5[M+2H]2+，1641.7[2M+3H]3+。
[natPb]61
RP-HPLC(15分钟内10-60％)：tR＝10.6分钟。
ESI-MS：mexact(C103H157FN27O23PbS2Si+)：2459.1；mfound：m/z＝615.7[M+4H]4+，820.7[M+3H]3+，1230.5[M+2H]2+。
4.放射标记
4.1 68Ga-标记
如前所述[28]，使用自动化系统GallElut+(Scintomics，Germany)进行68Ga-标记。简而言之，用1.0M的HCl水溶液洗脱具有SnO2基质的68Ge/68Ga发生器(IThemba LABS)，并将约80％活性(500-700MBq)的级分(1.25mL)移至反应瓶(ALLTECH，5mL)中。在洗脱之前，向反应器加载在2.7M HEPES水溶液(900μL)中的2至5nmol相应的螯合剂缀合物。洗脱后，将反应瓶在95℃加热5分钟。通过使反应混合物通过固相萃取柱(C 8light，SepPak)进行纯化，将所述柱用水(10mL)净化，并将产物用50％乙醇的水溶液(2mL)、磷酸盐缓冲盐水(PBS，1mL)洗脱产物，以及再次用水洗脱(1mL)。真空除去乙醇后，放射性标记化合物的纯度通过放射性TLC测定(ITLC-SG纸色谱法，流动相：0.1M柠檬酸三钠以及1M乙酸铵与甲醇的1:1混合物(v/v)。
4.2 18F-标记
对于18F-标记，采用先前公布的程序[29]。
4.3TOC的125I-标记
用于体外研究的参考配体[125I]TOC是根据先前公布的程序制备的[30]。简而言之，将50-150μg未碘化的前体TOC溶解在20μL的DMSO和280μL的TRIS碘化缓冲液中(25mMTRIS-HCl，0.4mM NaCl，pH＝7.5)。在加入5.00μL(15-20MBq)的[125I]NaI(74TBq/mmol，3.1GBq/mL，40mM NaOH，Hartmann Analytic，Braunschweig，德国)后，将溶液移至用150μg涂覆的反应瓶中。将反应在室温下温育15分钟，然后通过将溶液与氧化剂分离来终止反应。将[125I]I-TOC的粗产物通过RP-HPLC纯化[(15分钟内20％至50％的B)：tR＝9.4分钟]，并将最终溶解的产物用10％体积的100mM抗坏血酸钠的H2O溶液处理以防止辐射分解。
5.体外实验
5.1IC50的测定
将SST2转染的CHO细胞在补充10％胎牛血清(FCS)的杜尔贝科改良伊格尔培养基/营养混合物F-12(DMEM/F-12)(含有Glutamax-I(1:1))(Gibco)中培养，并在湿润的5％ CO2气氛中保持在37℃。为了测定半数最大抑制浓度(IC50)，在实验前24±2小时收获细胞，接种到24孔板(1.0×105个细胞)中，并在1mL/孔的培养基中温育。除去培养基后，将细胞用300μL HBSS-B(汉克平衡盐溶液，Biochrom，柏林，德国，添加1％牛血清白蛋白(BSA))处理一次，并在200μLHBSS-B中静置。接下来，每孔加入25μL溶液，其含有HBSS-B(对照)或浓度递增的相应配体(在HBSS-B中为10-10至10-4m)，随后加入25μL在HBSS-B中的[125I]TOC([125I]Tyr3-奥曲肽)(1.0nm)。每个浓度一式三份进行研究。在室温下温育60分钟后，通过去除试验介质并用300μL冷PBS连续冲洗来终止实验。将两个步骤的培养基合并为一份，代表未结合的放射性配体的量。然后，用300μL的1M NaOH裂解细胞，并与后续洗涤步骤的300μL的1M NaOH在一起。结合和未结合的放射性配体的定量分析是在γ-计数器中完成的。
5.2内化
将AR42J细胞在补充有10％胎牛血清(FCS)和2mM L-Glu的RPMI培养基(Gibco)中培养，并在湿润的5％ CO2气氛中维持在37℃。对于内化研究，在实验前24±2小时收获AR42J细胞，并将其接种到24孔PLL板中(2×105个细胞，1mL/孔)。除去培养基后，将细胞用300μL RPMI(5％ BSA，2mM L-Glu)洗涤一次，并在200μL RPMI(5％ BSA，2mM L-Glu)中于37℃平衡至少15分钟。将每个孔用25μL RPMI(5％ BSA，2mM L-Glu)或10μM TOC溶液(1μM测定浓度)处理以进行封闭。接下来，加入25μL溶液，其含有浓度为20nM的18F标记的SST配体，还含有浓度为1nM的参考配体[125I]TOC，将细胞在37℃温育15、30和60分钟。对于每个研究的时间点，制备单独的孔板。通过将24孔板置于冰上并连续除去培养基来终止实验。将每孔用300μL RPMI(2mM L-Glu)冲洗，并将前两个步骤的级分合并，代表游离放射性配体的量。将细胞与300μL冰冷的酸洗液一起温育15分钟，然后用另外300μL冰冷的酸洗液再次冲洗，从而去除表面结合活性。通过将细胞在300μL的1M NaOH中温育并与随后用300μL的1.0M NaOH洗涤的级分合并来确定内化活性。每个实验(对照和封闭)一式三份进行。在γ计数器中对游离的、表面结合的和内化的活性进行定量。针对非特异性的内化对数据进行校正，并将数据相对于放射性碘化的参考化合物观察到的特异性内化进行标准化。
5.3辛醇-水分配系数
将大约1MBq的标记的示踪剂溶解在Eppendorf管中的1mL磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)和正辛醇的1:1混合物(按体积)中。在室温下用力混合所述悬浮液3分钟后，将小瓶在15000g下离心5分钟(Biofuge 15，Heraus Sepatech，Osterode，德国)，将两层的100μL等分试样在伽马计数器中测量。将所述实验至少重复六次。
5.4HSA结合
RIAC方法
按照生产商的建议，使用商购的凝胶过滤校准试剂盒(GE Healthcare，Buckinghamshire，UK)预先校准凝胶过滤柱Superdex 75Increase 10/300GL(GEHealthcare，Uppsala，Sweden)，所述试剂盒包含伴清蛋白(MW：75kDa)、卵清蛋白(44kDa)、碳酸酐酶(29kDa)、核糖核酸酶A(13.7kDa)和抑肽酶(6.5kDa)作为已知分子量的参考蛋白。在室温下使用0.8mL/min的恒定流速进行AMSEC实验。使用生理浓度(700μM)的在PBS中的HSA溶液作为流动相。SST2配体以摩尔活性10-20GBq/μmol进行所述标记。从标记溶液中直接注入1.0MBq放射性配体的探针。HSA结合表示为表观分子量MW，其使用测定的校准曲线从放射性配体的保留时间计算。
图1显示了使用低分子量凝胶过滤校准试剂盒的Superdex 75Increase凝胶过滤柱的校准图，与下表中的数据一致。MW：分子量。tR：实验测定的保留时间。V：洗脱体积。Kav：分配。
为了进行评估，首先将实验测定的保留时间tR乘以流速而转换为洗脱体积Ve，然后按照以下方程转换为分配系数Kav：
其中V0是柱空隙体积(8.027mL)，Vc是几何柱体积(24mL)。使用柱校准的趋势线图给出的方程：
Kav＝-0.18ln(MW)+2.0967
计算表观分子量如下：
6.体内实验
6.1小鼠模型和肿瘤模型
所有动物实验均按照德国的通用动物福利法规以及动物照护和使用机构指南进行。为了建立肿瘤异种移植物，将AR42J细胞(5×106细胞/100μL)悬浮于杜尔贝科改良伊格尔培养基/F-12与Glutamax-I营养混合物(1:1)中，将其经皮下接种到8周龄雌性CD1 nu/nu小鼠(Charles River，Sulzfeld，Germany)的右肩。当肿瘤生长到直径5-9mm(接种后7至15天)时，将小鼠用于实验。
6.2μPET/CT成像
使用MILabs VECTor4小动物SPECT/PET/OI/CT进行成像实验。通过相关的PMOD(4.0版)软件分析所得数据。将小鼠用异氟烷麻醉，并通过尾静脉注射18F标记的化合物(0.05-0.25nmol；1-20MBq)。注射后1小时对小鼠实施安乐死。用于后续生物分布研究的血液样本是在图像采集之前通过心脏穿刺收集的。使用HE-UHR-M准直仪和步进的螺旋床运动，在45分钟采集时间内获得静态图像。所有图像均使用MILabs Rec软件(版本10.02)和基于像素的相似性调节的有序子集最大期望值(SROSEM)算法进行重建，并采用基于窗口的散射校正(分别低于光峰值20％和高于光峰值20％)。体素尺寸CT：80μm，1.6mm高斯模糊，具有以kBq/mL表示的校准因子和衰减校正。对于阻断，在示踪剂注射之前直接施用20μg TOC。
6.3生物分布
将大约0.5-2.0MBq(0.05-0.25nmol)的18F标记的SST2-配体注射到携带AR42J肿瘤的雌性CD1 nu/nu小鼠的尾静脉中，并在注射后1小时处死(n＝3-5)。取出选择的器官，称重并在γ计数器中进行测量。
II.结果
表1、2和3总结了本文描述的SST配体的体外数据。
表1：参考配体的体外数据
表1中的参考配体举例说明了实施放射杂合结构(螯合剂和SiFA部分的组合)的困难。掺入的螯合剂抗衡了SiFA部分(配体[Ga]1至[Ga]9)的高亲脂性。但是，使用SiFA-苯甲酸和DOTA或DOTAGA通过氨基酸D-Dap作为三价接头的直接连接，会对靶点亲和力(IC50)产生负面影响。因此，必须进行特定的优化步骤，以开发具有足够的靶点亲和力、亲脂性和对人血清白蛋白的低亲和力的配体，其如权利要求中所定义并通过以下实施例举例说明。
表2：本发明的配体的体外数据
表3：本发明的配体的体外数据
表4、5和6总结了小鼠体内实验的结果。对于所有生物分布研究，使用带有AR42J肿瘤异种移植物的雌性CD1 nu/nu小鼠，并在注射后1小时处死。
表4：[18F][natGa]19和[18F][natPb]36的生物分布数据
表5：[18F][natGa]24的生物分布数据和阻断研究结果.
表6：[18F][natGa]45、[18F][natGa]46和[18F][natGa]50的生物分布数据
图2、图3和图4显示了带有AR42J肿瘤的雌性小鼠(CD1 nu/nu)的PET/CT扫描的MIP。为了进行静态PET/CT扫描，小鼠在注射后1小时被安乐死，以45分钟采集时间进行图像采集。
图2显示了10-30％ID/mL的携带AR42肿瘤的雌性CD1 nu/nu小鼠中[18F][natGa]19的PET/CT MIP。箭头表示感兴趣的器官/体积：实心＝肿瘤，点状＝肾脏。
图3显示了5-30％ID/mL的携带AR42肿瘤的雌性CD1 nu/nu小鼠中[18F][natGa]46的PET/CT MIP。箭头表示感兴趣的器官/体积：实心＝肿瘤，点状＝肾脏和在生理水平上表达所述受体的器官(例如胃和胰腺)的重叠。
图4显示了5-40％ID/mL的携带AR42肿瘤的雌性CD1 nu/nu小鼠中[18F][natGa]50的PET/CT MIP。箭头表示感兴趣的器官/体积：实心＝肿瘤，点状＝肾脏和在生理水平上表达所述受体的器官(例如胃和胰腺)的重叠。
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Claims (15)

1.式(I)的化合物或其盐：
其中：
RB是能结合生长抑素受体的结合基序；
LD1是二价连接基团；
m是2至6的整数；
AH1在每次出现时独立地是衍生自亲水性氨基酸的氨基酸单元，其除了其-NH2及其-COOH官能团之外还包含另外的亲水性官能团，
并且其中，m个单元AH1之一可以进一步带有与其亲水性官能团结合的氨基酸以外的亲水性单元；
LT1是三价连接基团；
RCH是任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子的螯合基团；
RM1是亲水性修饰基团，且p为0或1；
LD2是二价连接基团，且q为0或1；且
RS是下式之一的氟化硅受体(SiFA)基团，其包含硅原子和氟原子，并且其可以通过18F与19F的同位素交换而用18F标记，或者其被18F标记：
如果p是1，则RS是式(S-3)的基团或式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，在-(CH2)s-中的s是1至6的整数，
基团R独立地是H或C1-C6烷基，并且
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基；并且其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键；并且
如果p是0，则RS是如上所定义的式(S-4)的基团。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中所述结合基序RB包含可衍生自受体激动剂或受体拮抗剂的基团，所述受体激动剂或受体拮抗剂选自：Tyr3,Thr8-奥曲肽(TATE)，Tyr3-奥曲肽(TOC)，Thr8-奥曲肽(ATE)；1-Nal3-奥曲肽(NOC)，1-Nal3,Thr8-奥曲肽(NOCATE)，BzThi3-奥曲肽(BOC)，BzThi3,Thr8-奥曲肽(BOCATE)，JR11，BASS，和KE121。
3.根据权利要求1或2的化合物或盐，其中所述结合基序RB包含式(B-1)或(B-2)的基团：
其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或盐，其中所述螯合基团RCH包含可衍生自选自以下的螯合剂的基团：二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(EDTMP)及其衍生物，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物，二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂-双环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)，环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)，4-(1,4,8,11-四氮杂环十四-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)，N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]-戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]-氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)及其衍生物，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)，2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸(DOTAGA或DOTA-GA)，1,4,7,10-四(氨甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DOTAM)，N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸酯-5,5'-二(磷酸酯)(DPDP)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)，乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)，N,N-二(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)，羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)，1-(对-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)，6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)，4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(TE2A)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)，三联吡啶-二(亚甲胺)四乙酸(TMT)，1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)，和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)，N,N′-二[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠-6(H2macropa)，4-氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](THP)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸(TRAP)，2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DO3AM)，和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四[亚甲基(2-羧基乙基次膦酸)](DOTPI)，S-2-(4-异硫氰酸苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，肼基烟酸(HYNIC)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-N,N,N',N'-四乙酸(AAZTA)及其衍生物，例如(6-戊酸)-6-(氨基)甲基-1,4-二氮杂卓三乙酸酯(DATA)，十五烷-1,4,7,10,13-五-氨基五乙酸(PEPA)，十六烷-1,4,7,10,13,16-六胺-六乙酸(HEHR)，4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(BPAMD)，N-(4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-壬烷-1,4,7-三胺三乙酸(BPAM)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲胺]乙烷(DEDPA，H2DEDPA)，去铁胺(DFO)及其衍生物，去铁酮，(4-乙酰氨基-4-基){2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](CP256)及其衍生物例如YM103；四氮杂环十二烷-次膦酸(TEAP)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-N,N,N',N'-四乙酸(AAZTA)；1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺(SarAr)，6,6′-[{9-羟基-1,5-双-(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基}二(亚甲基)]二(吡啶-2-甲酸)(H2bispa2)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲基氨基]-乙烷(H2dedpa)，N,N′-二(6-羧基-2-吡啶甲基)-乙二胺-N,N′-二乙酸(H4octapa)，N,N′-二(2-羟基-5-磺酰基苄基)-N,N′-二-(2-甲基吡啶基)乙二胺(H6Sbbpen)及其衍生物，三亚乙基四胺-N,N,N′,N″,N″′,N″′-六乙酸(TTHA)，2-氨基甲基哌啶三乙酸(2-AMPTA)及其衍生物，例如具有适合与肽结构缀合的另外的官能团的2-AMPTA的进一步官能化衍生物2-(N-(2-羟基苄基)氨基甲基)哌啶(2-AMPTA-HB)，4-硝基-2-羟基苄基-2-{[(6)-反式-2-[苄基(羧甲基)氨基]环己基](羧甲基)氨基}乙酸(RESCA)及其衍生物，以及6-羧基-1,4,8,11-四氮杂十一烷(N4)及其衍生物，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。
5.根据权利要求4的化合物或盐，其中所述螯合基团RCH包含可衍生自螯合剂的基团，所述螯合剂选自：DOTA、DOTAGA、DOTAM、DO3AM、NOTA和NODAGA，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中RCH是式(CH-1)、(CH-2)或(CH-3)的基团，其任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子：
其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中式(S-3)的基团是式(S-3a)的基团，并且式(S-4)的基团是式(S-4a)的基团：
其中tBu表示叔丁基并且虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或盐，其中氨基酸单元AH1的所述另外的亲水性官能团独立地选自-NH2、-COOH、-NH-C(＝NH)-NH2、-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)-NH2、-OH和-P(＝O)(OH)2。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物或盐，其中所述氨基酸单元AH1独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit))单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物或盐，其中p是1并且所述亲水性修饰基团RM1是选自二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元和赖氨酸(Lys)单元的氨基酸单元，更优选二氨基丙酸单元，或其中p是0。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或盐，其中q是1并且所述二价连接基团LD2是式(L-2)的基团，或者q是0：
-[AL2]w-(L-2)
其中
如果w大于1，则AL2每次出现时独立地是氨基酸单元；并且
w是1至5，优选1至3，更优选1或2。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其是式(I.2)的化合物或其盐：
其中
RB、LD1、AH1、m、LT1、RCH和RM1如前述权利要求中所定义；并且
RS2是式(S-3)的基团：
其中
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基；并且其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物或盐，其是式(I.4)或(I.5)的化合物或其盐：
其中
RB、LD1、AH1、m、LT1、RM1、LD2、q和RCH如前述权利要求中所定义；并且
RS3是式(S-4)的基团：
其中
r是1、2或3，s是1至6的整数，
R独立地是H或C1-C6烷基，
R1S和R2S彼此独立地是直链或支链C3-C10烷基；并且其中虚线标示了将所述基团连接至所述化合物的其余部分的键。
14.根据权利要求1、10或11中任一项的化合物或盐，其中
RB包含可衍生自受体激动剂或受体拮抗剂的基团，所述受体激动剂或受体拮抗剂选自：Tyr3,Thr8-奥曲肽(TATE)，Tyr3-奥曲肽(TOC)，Thr8-奥曲肽(ATE)；1-Nal3-奥曲肽(NOC)，1-Nal3,Thr8-奥曲肽(NOCATE)，BzThi3-奥曲肽(BOC)，BzThi3,Thr8-奥曲肽(BOCATE)，JR11，BASS，和KE121；
RCH包含可衍生自螯合剂的基团，所述螯合剂选自：DOTA、DOTAGA、DOTAM、DO3AM、NOTA和NODAGA，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子；
AH1每次出现时独立地选自2,3-二氨基丙酸(Dap)单元、2,4-二氨基丁酸(Dab)单元、鸟氨酸(Orn)单元、赖氨酸(Lys)单元、精氨酸(Arg)单元、谷氨酸(Glu)单元、天冬氨酸(Asp)单元、天冬酰胺(Asn)单元、谷氨酰胺(Gln)单元、丝氨酸(Ser)单元、瓜氨酸(Cit)单元和膦酰甲基丙氨酸(Pma)单元。
15.药物组合物或诊断组合物，其包含权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物或盐，或由权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物或盐组成。
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