JP5784911B2 - ボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体 - Google Patents
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Description
上記公報すべてにおいて、放射性医薬品としてアゴニストを選択する際の基本原理は、それらが相互作用によってGRP受容体による応答を生成する、または引き出すことであって、放射性医薬品はその後にエンドサイトーシスによって細胞に内在化される。GRPアンタゴニストはアゴニストの効果を中和し、細胞中に取り込まれることはない。従って、アンタゴニストは放射線シンチグラフィーイメージングや放射線治療の目的にはあまり適していないだろう。これでのところ、放射性リガンド内在化特性が良好な化合物を開発し、体内における最適な視覚化および放射性核種治療に必要だと思われる、腫瘍中での放射性リガンドの高い体内蓄積を実現することにコンセンサスが得られている。分子薬理学の研究からは、効果的な内在化は主にアゴニストによってもたらされることはよく知られており(Bodeiら, J. Nucl. Med., 2006;47, 375−377; Koenigら, Trends Pharmacol. Sci., 1997;18, 276−287, Cescatoら, J. Nucl. Med., 2006;47, 502−511. Ginjら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103, 16436−16441) 、また最近、ソマトスタチン受容体のケースで、高親和性金属標識ソマトスタチン受容体アンタゴニストは腫瘍細胞への内在化が小さく、動物腫瘍モデル中で多量に内在化される対応アゴニストと比較して、腫瘍への生体内取込みに関して、同等以上の働きをすることが実証された。GRP受容体は、前立腺癌および転移癌、乳癌および転移癌、消化管間質腫瘍s、小細胞肺癌、腎細胞癌, 膵内分泌腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、神経芽細胞腫および食道扁平上皮癌など、いくつかの新生物中で過剰発現する(Cornelioら, Ann. Onco., 2007, 18, 1457−1466および参考文献)。GRP受容体はまた、ヒト卵巣、子宮内膜、および膵臓癌の、腫瘍関連血管内でも発現する。従って、イメージングおよび放射線治療用に、アンタゴニスト性を有する強力な放射性医薬品を設計することが強く望まれる。
L70サンプルはアゴニストとして作用しており、1時間および24時間での取込みが観測された。上記取込みは治療目的にとっては最適なものではなく、改良する必要がある。
(I) [A−(B)n]x−C
{式中、
xは1から3の整数、
nは1から6の整数、
Aは、
少なくとも1つの放射性核種金属、
好ましくは、診断または治療用途に適したもの、
さらに好ましくは、イメージングまたは放射線治療用のもの、
を含む金属キレート、
BはCのN−末端に結合したスペーサまたは共有結合、
Cは、以下の配列C−1からC−4:
C−1:Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa3 13−Xaa4 14−ZH
[当該配列において、
Xaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2はGlyまたはβ−Ala、
Xaa3はスタチン、スタチンアナログおよび異性体、4−Am、5−MeHpA、4−Am、5−MeHxAまたはα−置換アミノ酸、
Xaa4はLeu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t−buGly、tBuAla、Met、NIe、またはiso−Bu−Gly、および
ZはNHまたはOである]
C−2: Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3,
[当該配列において、
LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3は
Xaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2は、Glyまたはβ−Alaである];
C−3: Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa5 13−Xaa6 14−ZH、
[当該配列において、
Xaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2はGlyまたはβ−Ala、
Xaa5はLeuΨ−CH2NH−、
Xaa6はCys、Phe、Trp、Tpi、またはTac、
ここで、TpiおよびTacは以下の:
ZはNH、またはOである];
C−4: Xaa1 6−Gln7−Tip8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa7、
[当該配列において、
Xaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2はGlyまたはβ−Ala、
Xaa7はLeu−O−アルキル、またはLeu−NH−アルキルである]
で表されるボンベシンアナログペプチドアンタゴニストある}
を有する。
本発明の好ましい実施態様では、金属キレート剤(A)は、3価金属または5価金属用の金属キレート剤、およびそれらの近縁アナログ(close analog)である。
DTPAはジエチレントリアミン5酢酸、
EDTAはエチレンジアミン−N,N’−テトラ酢酸、
TETAは1,4,8,11−テトラアザシクロドデカン−1,4,8,11−テトラ酢酸、および
NOTAは1,4,7−トリアザシクロノナントリ酢酸、
を表わす。
2−ヒドラジノニコチンアミド (HYNIC)、
N4−キレート剤、
N4−X (N4は線状またはマクロサイクリックであってよく、Xはアジドアミン、OH、ハロゲン、o−、m−、p−アミノベンジルメタパラカルボキシベンジル、およびカルボキシであってよい(Nock, B.ら(2003[99mTc]デモベシン1, GRP受容体標的腫瘍イメージング用の新規なボンベシンアナログ。Eur. I. Nucl. MoI. Imaging, 30, 247−258)))、
デスフェリオキサミン(DFO)、およびNrS(4-r)キレート剤、そして
R1−R15は互いに独立して水素原子または(C1−C4)アルキル基、
上記式の
R16は水素原子またはCO2(C1−C4)アルキル基;
R17およびR18は互いに独立して(C1−C4)アルキル基またはフェニル基;
R19はCH2−COOHまたはその官能性誘導体;
Eは(C1−C4)アルキレン、またはフェニレンであり;
場合により(C1−C4)アルキレンは、CO2−アルキル、CH2−COアルキル、CONH2、またはCONHCH2−CO2−アルキルで置換され;
場合によりフェニレンは、CO2−アルキルで置換され、式中、アルキル基は炭素原子を1から4有し;
GはNHまたはS;
Yはペプチド(N末端)のフリーのアミノ基、またはスペーサと結合することのできる官能基;および
Z' はSまたはOである}
を含むグループから選択される。
およびそれらの近縁アナログを含む群から選択される。
好ましくは、rは2から4の整数であり、より好ましくはrは2または3である。
好ましくは、mは1から2の整数を意味し、より好ましくは、mは1である。
BはCのN末端に結合したスペーサまたは共有結合である。
II B1−B2
{式中、
B1は共有結合、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、線状ジアミン、またはサイクリックジアミンであり、
B2は共有結合、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、線状ジアミン、またはサイクリックカルボン酸であり、
ただし、B1とB2が同時に共有結合であることはなく、かつB1がジアミンの時はB2はカルボン酸(すなわち、このケースでは、B2は結合であることはできず、または天然若しくは非天然のアミノ酸であることもできない)である}である。
aは0から3の整数、
bは0から3の整数、そして
相対的な置換パターンは、任意に1,2−、1,3−、または1,4−であり、
好ましくは、aは0または1、
bは0または1である}
であり;
式(IV)は、以下の:
cは1から24の整数、
dは1から6の整数であり、
好ましくは、cは1から15の整数、より好ましくは、cは1から8、
dは1から3の整数、より好ましくは、dは1である}
であり;
式(V)は、以下の:
E’はNH、またはCH2、
fは0から6の整数、
gは0から6の整数、
E’がCH2の時、6員環は任意に、任意の6員環炭素位置において、環の同じ炭素上で、または異なった炭素上で置換され、
E’がNHの時、6員環は任意に、任意の6員環炭素位置において、環の同じ炭素原子上で、または異なった炭素原子上で、および/または窒素原子上で、置換され、
ただしここで、fまたはgは1以上の整数である。
好ましくは、E’はNH,
fは0から3の整数、
gは0から3の整数である}
であり;
式(VI)は、以下の:
iは1から6の整数、
jは1から6の整数、
PはOまたはH2であり、
好ましくは、iは1から3の整数、
jは1から3の整数、
PはOである}
である。
本発明の好ましい実施態様では、ボンベシンアナログペプチドアンタゴニストシーケンスはC−1からC−3、好ましくはC−1からC−2を含むグループから選択される。
化合物1 配列:D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2 ;
化合物9 配列:D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3;;
化合物12 配列: D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CH2NH)−Phe−NH2;
化合物13 配列:Dphe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CH2NH)−Cys−NH2
を含むグループから選択される。
化合物1: DOTA−Gly−アミノベンゾイル−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物2: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物3: DOTA−4−アミノ−1−ピペリジン−4−カルボン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物4: DOTA−15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物5: DOTA−(15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸)−(4−アミノ−l−カルボキシメチル−ピペリジン)−D−Phe−Gm−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物6: DOTA−ジアミノ酪酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物7: DOTA−4−(2−アミノエチル)−1−カルボキシメチル−ピペラジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物8: DOTA−(5−アミノ−3−オキサ−ペンチル)−こはくアミド酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2;
化合物9: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3;
化合物10: DOTA−(15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸−4−アミノ−l−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3;
化合物11: DOTA−15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3;
化合物12: DOTA−4−アミノ−l−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CH2NH)−Phe−NH2;
化合物13 : DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CH2NH)−Cys−NH2;
化合物14: N4−トリアゾール−dPEG1−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2
を含むグループから選択される。
本発明の好ましい態様では、式(I)の化合物に対して、xは1から2の整数であり、好ましくはxは1である。
ボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト(C)のN末端に結合した
線状のスペーサまたは分岐状のスペーサである。
式(I)の化合物に対して、Aはまた、
上記リストの放射性核種金属に対応する、またはそれと等価な
少なくとも1つの冷金属原子(cold metal atom)
を含む
金属キレート剤である。このような化合物は生体内・生体外結合アッセイ用に、参照化合物として有用である。好ましい実施態様では上記リストを適用する。
(I’) [A’−(B)n]x−C
{式中、
xは1から3の整数、
nは1から6の整数、
A’は金属キレート剤、
BはCのN末端に結合したスペーサまたは共有結合、
CはC−1からC−4のボンベシンアナログペプチドアンタゴニストである}
を有する。
(I) [A−(B)n]x−C
{式中、n、x、A、B、およびCは上記定義のとおりである}
を有するボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体の製法であって、上で定義した一般式(I’)のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を、適当な放射性核種金属または上記リストの放射性核種金属に対応する金属原子で放射キレート化するステップを含む製法に関する。
(II) 「A−(B)n]x−C
{式中n、x、A、B、およびCは上記定義のとおりである}
を有するボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体の製法は、更に下記a)およびb)のステップ:
a)スペーサBをボンベシンアナログペプチドアンタゴニストCにカップリングして配列C−1からC−4のスペーサ−ボンベシンアナログペプチドアンタゴニストを得、任意にステップa)を繰り返し;そして
b)スペーサ−ボンベシンアナログペプチドアンタゴニストを金属キレート剤A’とカップリングさせて、一般式(I’)のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を得、任意にステップb)を繰り返す;
を含み、上記ステップは、式(I’)のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体と適当な放射性核種金属、または、上にリストした放射性核種金属に対応するかまたは等価な金属原子との放射キレート化の前に行われる。
−患者に放射性医薬的有効量の、式(I)を有するボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を投与する;そして、
−患者体内の放射性核種金属をイメージングする
を包含する。
−転移癌を含む前立腺癌、
−転移癌を含む乳癌、
−消化管間質腫瘍、
−小細胞肺癌、
−腎細胞癌、
−膵内分泌腫瘍、
−頭頸部扁平上皮癌、
−神経芽細胞腫、および
−食道扁平上皮癌
を含むグループから選択される癌に言及する。
−転移癌を含む前立腺癌、および
−転移癌を含む乳癌
から選択される癌に言及する。
−卵巣癌、
−子宮内膜癌、および
−膵臓癌
から選択される癌に言及する。
−放射性医薬的有効量の、式(I)を有するボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を投与する。
−転移癌を含む前立腺癌、
−転移癌を含む乳癌、
−消化管間質腫瘍、
−小細胞肺癌、
−腎細胞癌、
−膵内分泌腫瘍、
−頭頸部扁平上皮癌、
−神経芽細胞腫、および
−食道扁平上皮癌
からなるグループから選択される癌に言及する。
−転移癌を含む前立腺癌、および
−転移癌を含む乳癌
からなるグループから選択される癌に言及する。
−卵巣癌、
−子宮内膜癌、および
−膵臓癌
からなるグループから選択される癌に言及する。
C−1:Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa3 13−Xaa4 14−ZH、
当該配列において、Xaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2はGlyまたはβ−Ala、
Xaa3はスタチン、スタチンアナログおよび異性体、4−Am、5−MeHpA、4−Am、5−MeHxAまたはα−置換アミノ酸、
Xaa4はLeu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t−buGly、tBuAla、Met、NIe、またはiso−Bu−Gly、および
ZはNHまたはOであり;
C−2:Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3,
当該配列において、LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3は、下記式であり:
(式中、KはF、Cl、I、またはNO2である)
Xaa2はGlyまたはβ−Alaであり;
C−3: Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa5 13−Xaa6 14−ZH、
当該配列においてXaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2はGlyまたはβ−Ala、
Xaa5はLeuΨ−CH2NH−、
Xaa6はCys、Phe、Trp、Tpi、またはTac、
ここで、TpiおよびTacは以下を意味し:
ZはNH、またはOであり;
C−4: Xaa1 6−Gln7−Tip8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa7、
当該配列において、Xaa1はD−Phe、D−Cpa、D−Tyr、D−Trpまたは下記式のいずれか1つを有する残基:
Xaa2はGlyまたはβ−Ala、
Xaa7はLeu−O−アルキル、またはLeu−NH−アルキル
で表されるボンベシンアナログペプチドアンタゴニストに関する。
本発明の記載および請求項において以下使用するように、用語「アルキル」は、それ自身、または他のグループの一部として、炭素原子1から20の直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルなどが例示される。アルキル基はまた、ハロゲン原子、水酸基、C1−C4−アルコキシ基、C6−C12−アリール基などで置換することができる。更に好ましくは、アルキルはC1−C10−アルキル、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルキルである。
-C(O)-NH-CH- または -HC-HN-(O)C-
式中、カルボニル基は1の分子から与えられ、NH−基は、結合すべき他の分子から与えられる。かかる重縮合によって得られる、2つの隣接アミノ酸残基間のアミド結合は「ペプチド結合」として定義される。ポリアミド骨格の窒素原子(上記のNH)は、例えば、C1−C6−アルキル、好ましくは−CH3と、独立してアルキル化されてよい。
(a)タンパク新生アミノ酸のホモアナログ、
(b)タンパク新生アミノ酸残基のβ−ホモアナログ、および
(c)さらなる非タンパク新生アミノ酸残基、
に分類される。
スタチンアナログ(R2=H、R1は大きく変えることもできるが、典型的にはアミノ酸側鎖と同じである)。
NODASA =1,4,7−トリアザシクロノナン−1−コハク酸−4,7−アセト酢酸
NODAGA =l,4,7−トリアザシクロノナン−N−グルタル酸−N’,N’’−アセト酢酸
TRITA = 1,4,7,10 テトラアザシクロトリデカン−1,4,7,10 N,N’,N’’, N’’’−テトラ酢酸
Cpa = (S)−4−カルボキシアミドフェニルアラニン
4−Am−5−MeHpA = 4−アミノ−5−メチルヘプタン酸
4−Am−5−MeHxA = 4−アミノ−5−メチルヘキサン酸
DFO = N’−[5−(アセチル−ヒドロキシ−アミノ)ペンチル]−N−[5−[3−(5−アミノペンチル−ヒドロキシ−カルバモイル)プロパノイルアミノ]ペンチル]−N−ヒドロキシ−ブタンジアミド
実施例1(A−B−C)
ここで、Aは下記実施例のそれぞれに応じて適切に、AだけでなくA’の意味をも有する。
(A=DOTA、B=スペーサーB1−B2、C=N末端アミドZを有するペプチド[Z=NH])
DOTA−スペーサー−Xaa1 6−GIn7−Tip8−Ala9−Vall0−Xaa2 11−His12−Sta13−Leu14−NH2
Fmocストラテジーを用いて、固相上にマニュアルでペプチドを合成した。N末端アミドを得るために、RinkアミドMBHA樹脂LL(100−200メッシュ)( 4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂)を用いた。理論負荷量(theoretical loading)0.34mmole/gの樹脂を有するRinkアミドMBHA樹脂を反応機に投入した。Ν,Ν−ジメチルホルムアミド(DMF)を反応機に加え、30分間撹拌し、樹脂を膨張させた。溶媒除去後、DMFの20%ピペリジン溶液を添加し、樹脂を15分間振とうし、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc) 保護基を除去した。このステップを2回繰り返した。この手順の後、樹脂をDMFで5分間3回洗浄した。ピペリジン溶液と最新3回の洗浄DMF溶液を集め、エタノールを添加し100mLにした。この溶液から一定分量をとり、除去されたFmoc保護基の量を分光光度法により決定した。
プロキレート化剤DOTA(tBu)3はマクロサイクリック社(Macrocyclics Inc., Dallas, USA)から購入した。SPACERをカップリングする前に、N末端Fmoc保護を樹脂結合ペプチドから除去した。上記樹脂をDMF中で15分間膨潤し、ピペリジン20%のDMF溶液で2回処理し(15分)、DMFで3回洗浄した。ピペリジン処理およびそれに続くDMF洗浄からの溶液を集め、開裂したFmoc基の量を決定した。
上記ペプチド−樹脂をフリット付シリンジに採取した。トリフルオロ酢酸 (TFA)/チオアニソール(TA)/トリイソプロピルシラン(TIS)/H2O (94/2/2/1)溶液を加え、シリンジを2時間撹拌した。上記溶液を50% ジイソプロピルエーテルと50% ジエチルエーテルの混合物に、氷上添加し、ペプチドを析出させた。ペプチドを3000rpm5分間の遠心分離により収集し、上澄みを別の容器に移した。析出物をジエチルエーテルで数回洗浄し、真空乾燥した。粗生成物を水に溶解し、Macherey−Nagel VP 250/21 Nucleosil 100−5 C18カラム(溶離液: 溶離液1 =0.1% TFA水溶液、溶離液2 = アセトニトリル;勾配:0−20分, 90%−50%溶離液1;流速: 15 mL/min)付Metrohm HPLCシステムLC−CaDI 22−14 (Herisau, Switzerland)のセミ分別RP−HPLCで精製した。
A−B−C−1
DOTA−Spacer−Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa3 13−Xaa4 14−ZH (Z=NH)
DOTA−4−アミノ−l−ピペリジン−4−カルボン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2 C77H116N20O19, 計算値 (m/z): 1624.9, 実測値[M+K]+: 1663.7
DOTA−15−アミノ−4,7, 10, 13−テトラオキサペンタデカン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2; C82H127N19O23, 計算値 (m/z): 1747.8, 実測値[M+K]+: 1785.1
C79H120N20O21, 計算値 (m/z): 1685.9, 実測値[M+K]+: 1723.7
a)一般配列(A=N4−アジド, B=Spacer B1−B2, C=N末端アミドZのペプチド[Z=NH2])のボンベシンペプチドアンタゴニスト複合体の合成
N4−トリアゾール−dPEG1−Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−ValI0−Xaa2 11−His12−Sta13−Leu14−NH2
アルキル基とカップリングする前に、N末端Fmoc保護基を樹脂結合ペプチドから除去した。上記樹脂をDMF中15分間膨潤し、20%ピペリジンのDMF溶液で2回処理し(15分)、DMFで3回洗浄した。ピペリジン処理および続くDMF洗浄からの溶液を集め、Fmocを決定した。
上記ペプチド−樹脂をフリット付シリンジに採取した。TFA/TIS/H2O (94/2.5/2.5)溶液を加え、シリンジを2時間撹拌した。上記溶液を50% ジイソプロピルエーテルと50% ジエチルエーテルの混合物に、氷上添加し、ペプチドを析出させた。ペプチドを3000rpm5分間の遠心分離により収集し、上澄みを別の容器に移した。析出物をジエチルエーテルで数回洗浄し、真空乾燥した。粗生成物を水に溶解し、上述の通り半透膜RP−HPLCで精製した。
i) N,N’,N’’,N’’’−テトラキス(tert−ブチルオキシカルボニル)−6−(アジド)−l,4,8,11−テトラアザウンデカン (N4(BoC)4−N3) [3]の合成:
a) N,N’,N’’,N’’’−テトラキス(tert−ブチルオキシカルボニル)−6−(ヒドロキシ)−1,4,8,11−テトラアザウンデカン (N4(Bob)4−OH) [I]: 6−(ヒドロキシ)−1,4,8,11−テトラアザウンデカン(1g, 3.1 mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃まで冷却した。これに二炭酸ジ−tert−ブチル(3.32 mL, 15.5 mmol)のDMF (5 mL) 溶液を加え、続いてDIPEA (2.7 mL, 15.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応の後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相はあわせて塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の蒸発によって表題化合物を86%の収率で得た。
1(300 mg, 0.54 mmol)のピリジン(3 mL)溶液に、塩化メチルスルホニル(84 μL, 1.08 mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応が終了するまでTLCでモニターした。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣は酢酸エチルに添加した。上記酢酸エチルを10%NaHCO3および水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の蒸発によって粗製生物を得、これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を84%の収率で得た。
2(250 mg、0.38 mmol)とナトリウムアジド(100 mg, 1.52 mmol)のDMF(3mL)懸濁液を75℃で5時間撹拌した。その後反応混合物を室温で18時間撹拌した。続いて反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相はあわせて塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の蒸発によって粗製生物が得られ、これをさらにカラムクロマトグラフィーで精製した(収率88%)。
末端アルキル基を有するペプチド(6.2 mg, 5 μm)と3(3 mg, 5 μm)を水とtert−ブチルアルコール1:1混合物(1mL)に溶解した。銅粉(10mg)、続けて0.1M硫酸銅(II)5水和物(60 μL, 6 μm, 1.2 equiv)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。銅粉を濾別し、溶媒を減圧除去した。粗ペプチドを半透膜RP−HPLCで精製した。
N4−トリアゾール−dPEG1−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2; C68H105N21O13, 計算値 (m/z): 1424.7, 実測値[M+H]+: 1425.5
DOTA−Spacer−Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−LeuΨ(CHOH)−(CH2)2−CH3
カップリングは上記と同様に行った。
樹脂をTFA/TIS/DCM (1/5/94)混合物に分散することで、完全に保護したペプチドを、固体担体から開裂した。5mLの開裂溶液をシリンジで数回調製し、10分間インキュベートし、開裂フラクションを50mLフラスコに収集した。上記フラクションをすべて収集した後、3×10mLトルエンをフラスコに添加し、溶媒を蒸発させ、生成物をその後1時間オイルポンプ真空下乾燥した。
i)Boc−Leu−N(OCH3)CH3の合成
Boc−Leu−OH (1 g, 4.3 mmol)をDCM (30 mL)に溶解し、0℃で2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート (TBTU)(1.380 g, 4.3 mmol), HOBt (0.581 g, 4.3 mmol) およびDIPEA (743 μL, 4.3 mmol)を添加した。5分間の撹拌の後、O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.461 g, 4.73 mmol) およびDIPEA (817 μL, 4.73 mmol)を添加した。固形分はすべて10分以内で溶解し、該混合物を終夜、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をAcOEtに再度溶解し、水、クエン酸、水、NaHCO3水溶液、飽和NaCl溶液で数回洗浄した。上記溶液をMgSO4乾燥し、溶媒を真空除去した。目的の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ESI−MS: 計算値 269; 実測値 292[M+Na]+。
マグネシウム(0.330 g, 13.6 mmol)をN2下、トルエン中で30分間活性化した。上記トルエンを除去し、N2下、上記Mgを乾燥した。MgのTHF (20 mL)懸濁液へ、ブロモブタン(1.46 mL, 13.6 mmol)を滴下し、混合物を還流加熱した。すべてのマグネシウムを溶解した後、Boc−Leu−N(OCH3)CH3 のTHF溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌反応させた。1M HCl (150 mL)、次いで酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を1M硫酸水素カリウム、水で洗浄、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。予想される化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物の特徴を1H−NMRおよび13C−NMRで明らかにした。ESI−MS: 計算値 271; 実測値 293.3 [M +Na]+.
Boc−Leu−(CH2)3−CH3 (0.190 g, 0.7 mmol)のメタノール(5mL)溶液にNaBH4 (0.104 g, 2.8 mmol)を添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、酢酸で中和し、溶媒を減圧除去した。予想される化合物を飽和重炭酸塩溶液で沈殿させた。濾過によりペプチドを収集し、水、ヘキサンで洗浄、乾燥した。生成物の特性を1H−NMRおよび13C−NMRで明らかにした。ESI−MS: 計算値 272; 実測値 273 [M +H]+; 547.7 [2M+H]+.
Boc−LeuΨ(CHOH)−(CH2)3−CH3を、TFA80%のDCM溶液で脱保護した。1時間後、溶液を濃縮し、DCMで数回洗浄し、乾燥した。キレート剤−スペーサ−ペプチドをDMFに溶解し、HATU(1.2等量)を添加し、該混合物を1時間撹拌した。H−LeuΨ(CHOH)−(CH2)3−CH3をDMFに溶解し、ペプチドに添加した。DIPEAを用いてpHを8に調節し、室温で4時間撹拌反応した。
DOTA−Spacer−Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa3 I3−Xaa4 14−NH2
a)ペプチド: Fmoc−Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−LeuΨ(CH2NH)−Phe−NH2 の合成。
カップリングは上記と同様に行った。
ペプチドをTFA (1 mL) およびTIS (30 μL)で処理し、混合物を室温で5分間撹拌した。上記混合物を次いでアイスバス中で冷却し、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸(TFMSA)を滴下した。フラスコをストッパーで密封し、混合物を室温で2時間撹拌した。真空で体積を減少させ、冷ジエチルエーテルを加えてペプチドを析出させた。析出物をジエチルエーテルで数回洗浄し、粗生成物を真空乾燥した。粗生成物を水に溶解し、上述のHPLC分別で精製した。
C79H114N20O17, 計算値 (m/z): 1615.9, 実測値[M+K]+: 1654.9
カップリングは上述の通り行った。
脱保護、開裂および精製は上述の通り実施した。上記複合体はRP−HPLC分析装置で分析し、質量分析装置(ESI−MS)で特徴を明らかにした。
基本手順
キレート剤−ボンベシンペプチドアンタゴニスト複合体水溶液のアリコート10μgに、(111InCl3, 177LuCl3 または67/68GaCl3)の水溶液1−2mCi、および250−500μLの0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(pH=5)を添加した。この溶液を95℃で30分間加熱し、10分間で室温まで冷却した。反応混合物の5μlアリコートをCa−DTPA 溶液(0.1 M, pH 5.2)25μlに添加、HPLCで分析し、非標識放射性核種の量を決定した。
ボンベシンアナログとnatInの錯化は同じプロトコルに従って実施した。natInはnatInCl3溶液の形で、モル比1:1で使用した。
GRP受容体アンタゴニストの生体内特性評価
入手可能な特級の試薬を、一般の供給業者から購入した。マウスのモノクローナル血球凝集素(HA)エピトープ抗体をCovance(Berkeley, CA)から購入した。第2の抗体Alexa Fluor 488ヤギ抗マウスIgG (H+L)をMolecular Probes, Inc. (Eugene, OR)から購入した。ボンベシンおよびそのアンタゴニスト[D−Phe6, Leu−NHEt13, des−Met14]−ボンベシン(6−14) (GRPR−ANTAG)はBachem(Bubendorf, Switzerland)から購入した。RM26, RM1b, In−RM1b, および175Lu−AMBAは H.R. Macke (Basel, Switzerland)から提供された。Fluo−4NW Calcium AssayキットはMolecular Probes, Inc. (Eugene, OR)から提供された。
HA−エピトープ標識ヒトGRP受容体(HEK−GRPR)を発現するヒト胎児腎臓293 (HEK293)細胞は、過去の記載通りに発生し(Cescatoら, 2008)、10% (v/v) ウシ胎仔血清(FBS)、100 U/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシン、および、750 μg/ml G418を含む、GlutaMAXTM−I添加ダルベッコ変法イーグル培地 (DMEM)中、37℃、5%CO2で培養した。ヒト前立腺癌細胞(PC3細胞)はDSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH; DSMZ No: ACC465)から入手し、37℃、5%CO2で、2mML−グルタミンを含み、10% (v/v) FBS, 100 U/ml penicillin および100 μg/ml streptomycinを添加したHam’s F12K中で培養した。培養試薬はすべてGibco BRL (Grand Island, NY)のものを使用した。
種々の化合物のGRP受容体結合親和性は、過去の記載通り、特性のよく知られた前立腺癌のクライオスタットセクション(cryostat sections)上の、またはHEK−GRPRまたはPC3細胞ペレットからのセクション上の、生体内における受容体オートラジオグラフィーによって測定した(Markwalderら, Can. Res., 1999; 59, 1152−1159; Reubi ら, Eur. J. Nucl. Med., 2000;27: 273−282; Reubiら, Clin. Cancer Res. 2002;8 1139−1146)。
表1の結果を参照。
免疫蛍光顕微鏡検査法を用いたHEK−GRPR細胞内在化解析を、過去の記載通りに実施した(Cescatoら, 2006; Cescatoら, 2008)。簡単に言えば、HEK−GRPR細胞を、ポリ−D−lysine (20 μg/ml) (Sigma−Aldrich, St. Louis, MO)をコートした35mmの4穴プレート(Cellstar, Greiner Bio−One GmbH, Frickenhausen, Germany)上で培養した。実施例では、10nMボンベシン、または1μMの各種ボンベシンアナログ、または潜在的拮抗性を評価するために、100倍過剰のこれらアナログ存在下に10nMボンベシンで、細胞を37℃、5%CO2で30分間、成長培地で処理し、続けて、免疫蛍光顕微鏡検査のために、マウスモノクローナルHA−エピトープ抗体を一次抗体として希釈度1:1,000、Alexa Fluor 488ヤギ抗マウスIgG (H+L)を二次抗体として希釈度1:600を用いて処理を行った。細胞のイメージングは、ライカDM RB免疫蛍光顕微鏡およびオリンパスDPlOカメラを用いて行った。
表1および表2の結果を参照。
細胞内カルシウム放出は、過去の記載通り、PC3細胞内で、Fluo−4NW Calcium Assayキットを用いて測定した(Magrysら, J. Clin. Immunol. 2007, 27, 181−192; Michelら,; Cescatoら, J. Nucl. Med. 2008; 49: 318−326)。簡単にいえば、PC3細胞を96穴プレートに播種し(1穴あたり10000細胞)、37℃、5%CO2で2日間、培地で培養した。実験当日、細胞を、2.5mMプロベネシドを含む試験用緩衝液(1 x HBSS, 20 mM HEPES)で洗浄し、Fluo−4NW染料の2.5mMプロベネシド含有試験用緩衝液100μL/wellを37℃、5%CO2で30分間、さらに室温で30分間ロードした。試験用ボンベシンアナログで刺激を与えた後、細胞内カルシウム移動を測定するために、染料をロードした細胞をSpectraMax M2e (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。細胞内カルシウム移動は、指示濃度のアナログの存在下に、520nmの蛍光放射(λex=485 nm)をモニターしながら、室温で60秒間、動的に記録した。25μMイオノマイシン添加後、最大蛍光(F−max)を測定した。染料をロードした未処理の細胞に対して、ベースライン(F−ベースライン)を測定した。データは、過去の報告 (Magrysら, J. Clin. Immunol. 2007, 27, 181−192; Michelら, Cescatoら, J. Nucl. Med. 2008; 49: 318−326) と同様に、最大カルシウム応答のパーセンテージ(F−max − F−baseline=100 % of maximum calcium response)として示した。実験はすべてトリプリケートで3回繰り返して行った。
表1および図1の結果を参照。
化合物2: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2
化合物3 : DOTA−4−アミノ−1−ピペリジン−4−カルボン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−
His−Sta−Leu−NH2
化合物4: DOTA−15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−
Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2
化合物5: DOTA−(15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸)−(4−アミノ−l−カルボキシ−メチル−ピペリジン)−D−Phe−Ghi−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2
化合物6: DOTA−ジアミノ酪酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2
化合物7 : DOT A−4−(2−アミノエチル)−1−カルボキシメチル−ピペラジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−VaI−
Gly−His−Sta−Leu−NH2
化合物8: DOTA−(5−アミノ−3−オキサ−ペンチル)−こはくアミド酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−
His−Sta−Leu−NH2
化合物9: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−
LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3
化合物10: DOTA−(15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸−4−アミノ−l−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3
化合物11: DOTA−15−アミノ−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸−D−Phe−Gln−Trp−Ala−
Val−Gly−His−LeuΨ(CHOH−CH2)−(CH2)2−CH3
化合物12: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−
His−LeuΨ(CH2NH)−Phe−NH2
化合物13: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−
His−LeuΨ(CH2NH)−Cys−NH2
化合物14: N4−トリアゾール−dPEG1−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2.
Cescato R, Schulz S, Waser Bら, sst2、sst3、およびsst5受容体の内在化:ソマトスタチンアゴニストおよびアンタゴニストの効果. J. Nucl. Med., 2006;47:502−511.
メスのヌードマウスの皮下に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)滅菌溶液中で新たに増殖したPC−3腫瘍細胞を1000万埋め込んだ。接種11日後、マウスの尾静脈に10pmolの放射性標識ペプチド(約0.18 MBq)をNaClで希釈したもの(0.1%ウシ血清アルブミン, pH 7.4, 注射総量=100 μL)を注射した。腫瘍内または受容体陽性臓器内の非特異的な取込みを測定するために、4動物のグループにあらかじめ0.02μmolの非標識ペプチドの0.9%NaCl溶液を注射し、5分後に放射性標識ペプチドを注射した。1、4、24、48、および72時間のインターバルで、マウス(グループ3−4)を犠牲にし、興味のある臓器を集め、過剰の血液を洗い流し、秤量しγ−カウンターで測定した。
イメージング+生体内分布
化合物2: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Sta−Leu−NH2
Ga−68−DOTA−化合物2のGRPrに対する結合親和性は、2つの異なる方法で測定することができ、該方法はヒト組織上の受容体オートラジオグラフィおよびPC−3細胞を用いた細胞分析を含む。両方法は、非放射性DOTA−化合物2ペプチドをベースにして、IC50〜8nMと、化合物2の高い結合親和性を生じさせた。
いくつかの生体内および生体外の方法による測定では、Ga−68−DOTA−化合物2は良好な代謝的安定性を示した。Ga−68−DOTA−化合物2の生体内プラズマ安定性は腫瘍を有しないマウスで観察され、マウスプラズマおよび尿は、Ga−68−DOTA−化合物2約20 MBqの静注後1、3、5、10、および15分後にHPLCで分析した。数分後、放射性トレーサの小規模なプラズマ分解を観察、すなわち、2つの非常に小さな極性の代謝物の存在が1.3および1.5分の保持時間で見られ、これはまた、尿中の主代謝物としても存在した。化合物そのものは、開始5分p.i.で、保持時間11.6−11.7に現れ、ダブルピークを示した。
上記実験プロトコルを参照のこと。
ステップ1:非放射性ペプチドをポリスチレン担持Rinkアミド樹脂を用いた標準Fmocストラテジーに続く固相ペプチド合成(SPPS)で合成した。
ステップ2:
350μl Wheaton Vバイアルの0.25M HEPES
・ [68Ga]GaCBを400μl 97.6%アセトン/0.05N HClに添加
・ 0.1 M HClでpHを〜3.5に調整
・ 40μg ペプチドを40μl 水に添加
・ 75W (95°C) で30秒間加熱
・ 30秒間保持
・ 加熱と静置をさらに3回繰り返す
・ 反応混合物に水を5ml添加
・ tC18 Light SPE固定
・ 水洗 (5ml)
・ EtOH溶出 (500μl)
開始時活性 189−593 MBq
標識数 10
不成功 0
放射化学的純度 >98% (HPLC及びITLC)
比活性 3,2−11.8GBq/μmol
生成物純度
カラム: ACE 5μ C18 50×4,6mm
溶媒: 溶媒A:H2O±0.1%TFA、
溶媒B:MeCN±0.1%TFA
勾配: 7分間で、5〜95%
流速: 2ml/分
化合物2: DOTA−4−アミノ−1−カルボキシメチル−ピペリジン−D−Phe−Gln−Trp−Ala−VaI−Gly−His−Sta−Leu−NH 2
ヒト血清内における、Lu−177で放射性標識したLu−177−DOTA 化合物2の血清安定性を調べた。HPLC法で解析したところ、ヒト血清内でLu−177−DOTA 化合物2を96時間インキュベートした後、化合物の70%がそのままだった。ヒト血清1mLを新たに用意、37℃5%CO2環境下であらかじめ平衡化し、0.03 nmol 177Lu標識ペプチド標準溶液を添加した。上記混合物を5%CO2、37℃環境下でインキュベートした。いくつかのポイントで100−μLアリコート(3部)をとり、EtOH200μLで処理し、血清タンパクを析出させた。サンプルはその後5000rpmで15分間遠心分離した。上澄みを50μLとり、γウエル型計算管で活性を測定、沈渣を1mLEtOHで2回洗浄して測定し、上澄みの活性をペレットの活性と比較し、タンパクに結合していないペプチド、または血清タンパクに移動した放射性金属のパーセントを求めた。上澄みをHPLCで分析(溶離液: A=0.1% トリフルオロ酢酸水溶液および B=アセトニトリル; 勾配: 0分 95%A; 20分 50%A)し、血清中のペプチドの安定性を測定した。
Claims (18)
- 以下の一般式(I):
(I) [A−(B)n]x−C
{式中、
xは1、
nは1から3の整数、
Aは、少なくともひとつの放射性核種金属を含む金属キレーター、
Bは、CのN−末端に結合したスペーサまたは共有結合、
Cは、以下の配列C−1:
C−1: Xaa1 6−Gln7−Trp8−Ala9−Val10−Xaa2 11−His12−Xaa3 13−Xaa4 14−ZH、
[当該配列において、
Xaa1はD−Phe
であり、
Xaa2はGly、
Xaa3は以下の:
Xaa4はLeu、および
ZはNHである]
のボンベシンアナログペプチドアンタゴニストである}
を有するボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体、およびこれらの無機酸または有機酸の薬学的に許容される塩、これらの水和物、錯体、エステル、アミド、及び溶媒和物。 - 前記金属キレーター(A)が3価金属用の金属キレーターである、請求項1記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体。
- 前記3価金属用の金属キレーターが、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸;1,4,7−トリアザシクロノナン−1−コハク酸−4,7−三酢酸−;1,4,7−トリアザシクロノナン−1−グルタル酸−4,7−二酢酸;1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸からなる群から選ばれる、請求項2に記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体。
- 造影用の前記放射性核種金属が、133mIn、68Ga、111Inからなる群から選択される、請求項1記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体。
- 放射線治療用の前記放射性核種金属が、90Y、177Luからなる群から選択される、請求項1記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体。
- CのN末端に結合したスペーサBが一般式II:
II B1−B2
{式中、
B1は共有結合、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、線状ジアミン、またはサイクリックジアミンであり、
B2は共有結合、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、線状カルボン酸、またはサイクリックカルボン酸であり、
ただし、B1とB2が同時に共有結合であることはできず、B1がジアミンの場合、B2はカルボン酸である}
を有する、請求項1記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体。 - ボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体が、以下の一般式(I’):
(I’) [A’−(B)n]x−C
{式中、A’はAの代わりであって、放射性核種金属を伴わない金属キレーターであること以外は、Aと同じ意味を持つ}
を有する、請求項1〜6いずれか1項に記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体。 - 請求項1〜7いずれか1項に記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体いずれかを含む薬学的組成物。
- ボンベシン受容体への結合用の医薬組成物であって、請求項1〜7いずれか1項に記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を含む、前記医薬組成物。
- 上記定義の一般式(I’)を有するボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を、適当な放射性核種金属または金属原子と放射キレート化するステップを含む、請求項1記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体のいずれかの製法。
- 請求項1〜7いずれか1項記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体の放射性医薬的有効量を含む、ボンベシン受容体の造影用組成物。
- ボンベシン受容体発現腫瘍細胞および/または腫瘍および腫瘍周辺血管をイメージングするための造影剤の製造のための、放射性医薬として薬効な量の請求項1〜7いずれか1項記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体の使用。
- 前記ボンベシン受容体が、GRP受容体である、請求項12に記載の使用。
- 前記腫瘍細胞が、以下の:
−転移癌を含む前立腺癌、
−転移癌を含む乳癌、
−消化管間質腫瘍、
−小細胞肺癌、
−腎細胞癌、
−膵内分泌腫瘍、
−頭頸部扁平上皮癌、
−神経芽細胞腫、および
−食道扁平上皮癌
からなる群から選択される癌を指し、ここで
前記腫瘍および腫瘍周辺血管が、
−卵巣癌、
−子宮内膜癌、および
−膵臓癌
を含む群から選択される癌を指す、請求項12又は13記載の使用。 - 請求項1〜7いずれか1項に記載の、治療有効量のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体を含む、腫瘍細胞および/または腫瘍血管および腫瘍周辺血管関連疾患を治療するための医薬組成物。
- 腫瘍細胞および/または腫瘍血管および腫瘍周辺血管関連疾患を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項1〜7いずれか1項記載の治療有効量のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体の使用。
- 前記腫瘍細胞関連疾患が
−転移癌を含む前立腺癌、
−転移癌を含む乳癌、
−消化管間質腫瘍、
−小細胞肺癌、
−腎細胞癌、
−膵内分泌腫瘍、
−頭頸部扁平上皮癌、
−神経芽細胞腫、および
−食道扁平上皮癌
からなる群から選択され、
前記腫瘍血管および腫瘍周辺血管関連疾患が
−転移癌を含む前立腺癌、および、
−転移癌を含む乳癌、
からなる群から選択される、請求項16記載の使用。 - 金属キレーターで放射性同位元素標識するための、所定量の請求項1〜7のいずれか一項に記載のボンベシンアナログペプチドアンタゴニスト複合体および、許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含有したバイアルを含む、放射線治療薬または放射線医薬造影剤製造用キット。
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