BR112015006453B1 - Antagonista de grpr radiomarcado e composição terapêutica que o compreende - Google Patents
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Abstract
antagonistas de grpr para a detecção, diagnóstico e tratamento de câncer positivo para grpr. a presente invenção refere-se a sondas para uso na detecção, imagem, diagnóstico, direcionamento, tratamento, etc., de canceres que expressam o receptor do peptídeo que libera gastrina (grpr). por exemplo, tais sondas podem ser moléculas conjugadas a marcadores detectáveis que são preferencialmente porções adequadas para detecção por métodos de imagem gama e spect ou pela tomografia com emissão de pósitron (pet) ou imagem de ressonância magnética (mri) ou espectroscopia de fluorescência ou imagem óptica.
Description
[001] Esse pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisória U.S. No. 61/705.513 depositado em 25 de setembro de 2012, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[002] As células de câncer têm mostrado expressar uma variedade de biomoléculas específicas tais como receptores de peptídeo, que podem servir como sítios de reconhecimento para uma ampla faixa de vetores circulantes como, por exemplo, ligantes peptídicos. No caso em que a expressão do receptor-alvo é maior sobre células malignas do que no tecido saudável circundante, surge a oportunidade de explorar a interação entre essas duas entidades moleculares. Para o diagnóstico por imagem ou aplicações terapêuticas direcionadas, um ligante peptídico natural poderá ser modificado para se ligar estavelmente a um radionuclídeo de diagnóstico ou terapêutico, por exemplo, um radiometal ou um radiohalogênio.
[003] Em muitos casos, um quelante bifuncional é covalentemente acoplado através de uma funcionalidade carboxila à amina N-terminal do ligante peptídico para formar uma ligação peptídica. A fim de aumentar a estabilidade biológica, a hidrofilicidade, afinidade de ligação ao receptor e/ou eficácia na internalização, modificações adicionais dos ligantes do receptor nativo são tentadas, tais como substituições de aminoácidos estratégicos na cadeia de peptídeo. Alternativamente, a introdução de espaçadores adequados entre o quelante e o sítio de reconhecimento de receptor de peptídeo ou a hetero/homo multimerização de peptídeo podem levar igualmente a aperfeiçoamentos vantajosos de vários parâmetros biológicos, que eventualmente aperfeiçoam a farmacocinética global e o acúmulo no alvo da sonda radioativa.
[004] O conjugado de quelato-peptídeo resultante depois da marcação com um radionuclídeo de diagnóstico ou terapêutico (radiopeptídeo) é administrado ao paciente. O radiopeptídeo se acumula seletivamente sobre o(s) sítio(s) de câncer através da interação específica com a molécula-alvo, isto é, seu receptor de peptídeo cognato, altamente expresso sobre o tumor. No caso de um radionuclídeo para diagnóstico, o tumor e as metástases são então localizados pela imagem do(s) sítio(s) onde a queda radioativa ocorre usando um dispositivo de imagem externo. Quando o conjugado de quelato é marcado com um radionuclídeo terapêutico, uma carga radiotóxica é liberada especificamente para o tumor primário e suas metástases. O radionuclídeo terapêutico então declinará no sítio do câncer, liberando energia corpuscular para matar ou reduzir (o crescimento) das lesões.
[005] Essa estratégia foi elegantemente explorada na área da somatostatina e seus receptores. Os últimos são abundantemente expressos em uma variedade de receptores humanos e especialmente em tumores neuroendócrinos (NETs). O advento de OctreoScan® ( [111In-DTPA]octreotídeo) na prática clínica para a imagem de diagnóstico bem-sucedida de NETs foi logo seguido por várias análogos novos aperfeiçoados de somatostatina marcados com uma ampla gama de radiometais clinicamente relevantes úteis não apenas para a imagem convencional com a gama-câmara, mas também para PET e, o mais importante, para a terapia com radionuclídeo. Testes clínicos contínuos revelaram a eficácia terapêutica desses novos radiopeptídeos.
[006] Receptores de peptídeo e seus ligantes emergiram como ferramentas moleculares atraentes no diagnóstico e na terapia do câncer. Por exemplo, a expressão em alta densidade de receptores de peptídeo que libera gastrina (GRPRs) tem sido documentada em vários tumores que ocorrem frequentemente, tais como câncer de próstata, carcinoma mamário e câncer de pulmão. Como uma consequência, GRPRs vêm ultimamente ganhando impulso como alvos moleculares preferidos para peptídeos semelhantes à bombesina marcados com o objetivo de atualizar o arsenal diagnóstico e terapêutico da oncologia nuclear.
[007] A bombesina (BBN) é um tetradecapeptídeo inicialmente isolado da pele do sapo europeu Bombina bombina. A bombesina e seus peptídeos relacionados afetam a termorregulação e absorção de nutriente depois de se ligar a receptores específicos em humanos. Esses receptores compreendem três subtipos em mamíferos, o receptor de neuromedina B (NMBR ou BB1R) com alta afinidade por NMB, GRPR (ou BB2R) com alta afinidade por GPR e BB3R, que é um receptor órfão com nenhum ligante identificado ainda. BBN de anfíbio se liga aos subtipos NMBR e GRPR com alta afinidade. NMB e GRP são as contrapartidas de mamífero para BBN de anfíbio e são todos relacionados em estrutura.
[008] A maioria dos peptídeos semelhantes a BBN radiomarcados para imagem molecular e terapia com radionucleotídeo de tumores humanos tem sido baseada em BBN nativo ou em seu fragmento de octapeptídeo C-terminal ainda capaz de se ligar a GRPR. Esses análogos modificados com detalhado acima exibem tipicamente propriedades de agonista e internalizam na região intracelular de células malignas depois da ligação a GRPR. Essa propriedade se traduz em um grande acúmulo do radiomarcador nas lesões GRPR+, intensificando dessa maneira a sensibilidade diagnóstica ou a eficácia terapêutica.
[009] Infelizmente, peptídeos semelhantes a BBN são agonistas potentes de GRPR, desencadeando efeitos adversos relacionados com a motilidade gastrintestinal e a termorregulação quando administrados por via intravenosa (iv) em humanos mesmo em pequenas quantidades. Adicionalmente, peptídeos semelhantes a BBN são mitogênicos. As propriedades acima restringiram a validação clínica minuciosa e/ou a eventual exploração comercial de algumas bombesinas radiomarcadas promissoras baseadas em agonista. Isso é particularmente relevante no caso da terapia direcionada com radionuclídeo, através do que quantidades maiores de peptídeo precisam ser administradas i.v. nos pacientes.
[0010] Diferente dos agonistas de BBN radiomarcados, agonistas da somatostatina radiomarcados, que internalizam igualmente bem em células malignas que expressam o receptor de somatostatina, não desencadeiam efeitos fisiológicos indesejáveis depois da injeção i.v. em humanos. Esse fato tem promovido a validação estendida e sistemática de algumas somatostatinas radiomarcadas promissoras até no domínio da terapia de tumor com radionuclídeo.
[0011] O radiomarcador ( [99mTc]Demobesin 1, [99mTc-N4’]DPhe-Gln-Trp- Ala-Val-Gly-His-Leu-NHEt) é conhecido e usado em camundongos que abrigam xenoenxertos de PC-3 de câncer de próstata humano, onde ( [99mTc]Demobesin 1 mostrou propriedades farmacocinéticas excepcionalmente superiores em oposição a agonistas baseados em bombesina semelhantes, como, por exemplo, ( [99mTc]Demobesin 3-6. Além de seu acúmulo significativamente maior no tumor, ( [99mTc]Demobesin 1 'e depurada muito rapidamente do corpo de camundongos e do pâncreas, um órgão acentuadamente positivo para GRPR.
[0012] Embora alguns estudos em um número limitado de pacientes com câncer de próstata tenham verificado a excelente tolerabilidade do radiomarcador, eles revelaram um perfil farmacocinético subótimo em humanos evitando uma aplicação clínica expandida posterior como uma ferramenta para diagnóstico por imagem. Mais especificamente, ( [99mTc]Demobesin 1 apesar de sua rápida depuração do corpo e pâncreas e de sua estabilidade bastante boa in vivo, exibiu retenção insuficiente em lesões malignas em humanas quando comparado com agonistas semelhantes a BBN radiomarcados. Adicionalmente, ( [99mTc]Demobesin 1 foi designado para o diagnóstico por imagem usando uma gama câmara convencional ou SPECT e é inadequado para aplicações de PET ou terapia com radionuclídeo. Embora a marcação com o radionuclídeo de PET, 94mTc, seja possível por meio de um sistema acíclico N4, o uso médico desse radionuclídeo está restrito por ambas as características nuclear subótima e produção inconveniente. Por outro lado, as opções terapêuticas são restritas a 186/188Re, já que o quelante N4 não se liga estavelmente à maioria dos radiometais bi e trivalentes usados na medicina nuclear.
[0013] Portanto, é um objetivo da presente invenção obter uma grande absorção e retenção de um radiomarcador para diagnóstico e terapêutica seletivamente para câncer GRPR+, primário e metastático.
[0014] A presente invenção refere-se a sondas para uso na detecção, imagem, diagnóstico, direcionamento, tratamento, etc. de canceres que expressam o receptor do peptídeo que libera gastrina (GRPR). Tais sondas podem ser moléculas conjugadas a marcadores detectáveis que são preferivelmente porções adequadas para a detecção por métodos de imagem gama e SPECT ou pela tomografia por emissão de pósitron (PET) ou imagem por ressonância magnética (MRI) ou espectroscopia de fluorescência ou imagem óptica. Tais sondas também podem ser moléculas conjugadas com fármacos anticâncer ou com porções que contêm um radionuclídeo terapêutico e são capazes de liberar uma carga citotóxica tal como um fármaco citotóxico ou um radionuclídeo terapêutico no(s) sítio(s) de uma doença.
[0015] Certas modalidades da invenção são direcionadas para um antagonista de GRPR da fórmula geral: MC-S-P em que:
[0016] - pelo menos um radiometal (M) e um quelante (C) que se liga estavelmente a M; alternativamente MC pode representar uma Tyr- ou um grupo prostético que carrega um radiohalogênio;
[0017] S é um espaçador opcional covalentemente ligado entre a terminação N de P e C e pode ser selecionado para fornecer um meio para radiohalogenação;
[0018] P é um antagonista do receptor de GRP da fórmula geral: -Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z
[0019] - Xaa1 não está presente ou é selecionado do grupo que consiste em resíduos de aminoácidos Asn, Thr, Phe, 3-(2-tienil) alanina (Thi), 4- clorofenilalanina (Cpa), a-naftilalanina (a-Nal), ß-naftilalanina (ß-Nal), ácido 1,2,3,4-tetraidronorharman-3-carboxílico (Tpi). Tyr, 3-iodo-tirosina (o-I-Tyr), Trp, pentafluorfenilalanina (5-F-Phe) (todos como isômeros L ou D);
[0020] - Xaa2 é Gln, Asn, His
[0021] - Xaa3 é Trp, ácido 1,2,3,4-tetraidronorharman-3-carboxílico (Tpi)
[0022] - Xaa4 é Ala, Ser, Val
[0023] - Xaa5 é Val, Ser, Thr
[0024] - Xaa6 é Gly, sarcosina (Sar), D-Ala, ß-Ala
[0025] - Xaa7 é His, (3-metil) histidina (3-Me(His))
[0026] - Z é selecionado entre -NHOH, -NHNH2, -NH-alquila, -N(alquil)2, ou -O-alquila Ou em que X é NH (amida) ou éster (O) e R1 e R2 são iguais ou diferentes e selecionados entre um próton, uma alquila substituída, um éter alquílico substituído, uma arila, um éter arílico ou um grupo aromático substituído por alquila, halogênio, hidroxila ou hidroxialquila.
[0027] Em certas modalidades, o antagonista de GRPR da invenção é como descrito acima e em que Z é preferivelmente selecionado entre uma das seguintes fórmulas, em que X é NH ou O:
[0028] Adicionalmente, em certas modalidades, o antagonista de GRPR é como descrito acima e R1 é igual a R2.
[0029] Em qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde P é selecionado do grupo que consiste em:
[0030] DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH [CH2-CH(CH3)2]2 (SEQ ID NO:1);
[0031] DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-O-CH [CH2-CH(CH3)2]2(SEQ ID NO:2);
[0032] DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH2-CH2-CH3)2 (SEQ ID NO:3);
[0033] DTyr-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH [CH2-CH(CH3)2]2 (SEQ ID NO: 4).
[0034] Em certas modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde o radionuclídeo de metal M ou radio-halogênio é adequado para uso no diagnóstico e terapêutica, em particular para imagem ou terapia com radionuclídeo e selecionados do grupo que consiste em 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67 66 68 52 69 72 97 203 62 64 67 186 188 86 90 Ga, Ga, Ga, Fe, Er, As, Ru, Pb, Cu, Cu, Cu, Re, Re, Y, Y, 51 52m 157 177 161 169 175 105 166 166 153 149 151 Cr, Mn, Gd, Lu, Tb, Yb, Yb, Rh, Dy, Ho, Sm, Pm, Pm, 172Tm 121Sn 177mSn 213Bi 142Pr 143Pr 198Au 199Au halo ênios: 123I 124I 125I 18F Tm, n, n, , Pr, Pr, u, u, a og n os: , , , F, a.o.
[0035] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde o quelante de metal C é um quelante de metal para metais di e trivalentes.
[0036] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde o quelante de metal para metais di ou trivalentes é um quelante baseado em DTPA, NOTA, DOTA ou TETA ou um derivado mono ou bifuncional desses.
[0037] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde o quelante de metal C é selecionado do grupo que consiste em:
[0038] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde o quelante de metal C é um quelante de metal para tecnécio ou rênio.
[0039] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde C é selecionado entre tetramina acíclica, cyclam, PnAO ou quelantes tetradentados que contêm grupos de doadores de átomos P2S2-, N2S2- e N3S- e um derivado mono ou bifuncional desses ou quelantes baseados em HYNIC/coligante ou quelantes bi e tridentados que formam complexos organometálicos através da tecnologia de tricarbonila.
[0040] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde C é selecionado do grupo que consiste em:
[0041] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde o espaçador S está ligado entre P e C por ligações covalentes e pode ser selecionado para fornecer um meio de radioiodetação.
[0042] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para onde S é selecionado do grupo que consiste em:
[0043] a) resíduos que contêm arila da fórmula: em que PABA é ácido p-aminobenzoico. PABZA é p-aminobenzilamina, PDA é fenilenodiamina e PAMBZA é p0(aminometil) benzilamina;
[0044] b) ácidos dicarboxílicos, ácidos w-aminocarboxílicos, ácidos a,w- diaminocarboxílicos ou diaminas das fórmulas: em que DIG é ácido diglicólico e IDA é ácido iminodiacético;
[0045] c) espaçadores de PEG de vários comprimentos de cadeia, em particular espaçadores de PEG selecionados entre as fórmulas:
[0046] d) a ou e—aminoácidos, isolados ou em cadeias homólogas de vários comprimentos de cadeia ou cadeias heterólogas de vários comprimentos de cadeia, em particular: GRP (1-8), GRO (14-18), GRP (13-18), BBN (1-5) ou [Tyr4] BBN (1-5); ou
[0047] e) combinações de a, b e c.
[0048] Em certas modalidades de qualquer uma das modalidades descritas acima, a invenção é direcionada para um antagonista de GRPR selecionado entre o grupo que consiste nos compostos das fórmulas: em que MC e P são como definidos em qualquer uma das precedentes.
[0049] Em certas modalidades, a invenção é direcionada para um antagonista de GRPR como descrito em qualquer uma das modalidades acima para uso como um medicamento.
[0050] Em certas modalidades, a invenção é direcionada para um antagonista de GRPR como descrito em qualquer uma das modalidades acima para uso como um agente de diagnóstico ou terapêutico para detectar, diagnosticar ou tratar câncer primário e/ou metastático GRPR+.
[0051] Em certas modalidades, a invenção é direcionada para um antagonista de GRPR como descrito em qualquer uma das modalidades acima, em que o câncer é selecionado entre câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão de célula pequena, carcinoma de cólon, tumores do estroma gastrintestinal, gastrinoma, carcinomas de célula renal, tumores neuroendócrinos gastro-enteropancreáticos, tumores de célula escamosa de esôfago, neuroblastomas, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço, assim como em tumores do ovário, endométrio e pâncreas que exibem vascularização relacionada à neoplasia que é GRPR+.
[0052] Em certas modalidades, a invenção é direcionada para um antagonista de GRPR como descrito em qualquer uma das modalidades acima, em que o câncer é um câncer humano.
[0053] Certas modalidades da invenção são direcionadas para uma composição terapêutica, que compreende um antagonista de GRPR como descrito em qualquer uma das modalidades acima e um excipiente terapeuticamente aceitável.
[0054] Figura 1A. Mostra a biodistribuição de [111In]NeoBOMB-1, (111In- DOTA-(ácido p-aminobenzilamino-diglicólico)- [D-Phe6,His- NHCH [(CH2CH(CH3)2]212,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)), em camundongos SCID fêmeas que abrigam tumores de PC-3 (hGRPR+).
[0055] Figura 1B. Mostra um radiocromatograma do sangue de camundongo ex vivo 5 min. depois da injeção de [111In]NeoBOMB-1.
[0056] Figura 1C. Mostra a biodistribuição de [177Lu]NeoBOMB-1, (177Lu- DOTA-(ácido p-aminobenzilamina-diglicólico)- [D-Phe6,His- NHCH [(CH2CH(CH3)2]212,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que abrigam tumores de PC-3 (hGRPR+).
[0057] Figura 1D. Mostra um radiocromatograma do sangue de camundongo ex vivo 5 min. depois da injeção de [177Lu]NeoBOMB-1.
[0058] Figura 1E. Mostra a biodistribuição de [67Ga]NeoBOMB-1, (67Ga- DOTA-(ácido p-aminobenzilamina-diglicólico)- [D-Phe6,His- NHCH [(CH2CH(CH3)2]212,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que abrigam tumores de PC-3 (hGRPR+).
[0059] Figura 1F. Mostra um radiocromatograma do sangue de camundongo ex vivo 5 min. depois da injeção de [67Ga]NeoBOMB-1.
[0060] Figura 2A. Mostra a biodistribuição de [99mTc]NeoBOMB-2, (99mTc- N4-(ácido p-aminobenzilamino-diglicólico)- [D-Phe6,His-NHCH [(CH2- CH(CH3)2]212,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que abrigam tumores de PC-3 (hGRPR+).
[0061] Figura 2B. Mostra um radiocromatograma do sangue de camundongo ex vivo 5 min. depois da injeção de [99mTc]NeoBOMB-2.
[0062] A pesquisa que conduz a invenção revelou inesperadamente uma via alternativa para o direcionamento eficaz in vivo de tumores positivos para somatostatina, ou seja, o uso de antagonistas do receptor de somatostatina. O mais surpreendentemente e contra sua habilidade para internalizar, tais análogos têm mostrado uma absorção e retenção muito maior em xenoenxertos em animal e uma lavagem muito rápida dos tecidos de fundo.
[0063] Uma tentativa de explicação para a maior absorção pelo tumor de antagonistas do receptor de somatostatina é sua habilidade de se ligarem a um número significativamente maior da população global de receptor de somatostatina disponível sobre a membrana celular de células de câncer do que suas contrapartidas agonistas que internalizam.
[0064] De acordo com a invenção, antagonistas de GRPR são quimicamente modificados para acomodar um radionuclídeo para diagnóstico e/ou terapêutica aos quais eles se ligam estavelmente. Depois da administração em um indivíduo humano ou animal, eles servem como um veículo molecular para transferir um sinal de radiodiagnóstico e/ou uma carga radiotóxica sobre o tumor primário GRPR+ e suas metástases.
[0065] Mais especificamente, foi encontrado de acordo com a invenção que a administração de certos radioligantes baseados em antagonistas de GRPR novos resultaram inesperadamente em uma absorção inesperadamente alta e específica e uma retenção acentuadamente prolongada de xenoenxertos de GRPR+ em camundongos em contraste com [99mTc] Demobesin 1. Adicionalmente, esses agentes mostraram estabilidade metabólica significativamente maior depois da injeção em camundongos, comparados com [99mTc] Demobesin 1.
[0066] Os antagonistas de GRPR da invenção possuem diferenças estruturais importantes em relação ao motivo de [99mTc] Demobesin 1 original. Primeiramente, sua marcação com uma ampla faixa de radiometais bi e trivalentes, mas também com 99mTc e 186/188Re, é tornada possível pelo acoplamento de quelantes bifuncionais adequados em sua terminação N em adição às estruturas relacionadas à tetramina. Dessa maneira, a imagem radiodiagnostica é possível com SPECT e PET com emissores de gama e pósitron, enquanto a marcação com emissores de beta, Auger e alfa também é possível, abrindo uma oportunidade para as aplicações terapêuticas. Portanto, sua estabilidade metabólica e perfil farmacocinético, especialmente em termos de retenção no tumor, foi amplamente aperfeiçoada, como demonstrado pelos resultados pré-clínicos de biodistribuição em camundongos SCID fêmeas que portam xenoenxertos de PC-3 humana apresentados a seguir.
[0067] Mais especificamente, a estrutura dos novos análogos compreende as seguintes partes:
[0068] a) O quelante acoplado à terminação N - esse pode ser uma tetramina acíclica ou cíclica, HYNIC, quelantes de N3S e derivados desses, poliaminas lineares ou cíclicas e poliaminopolicarboxilatos como DTPA, EDTA, DOTA, NOTA, NOTAGA, TETA e seus derivados, a.o. Em adição, um grupo adequado tal como um grupo prostético ou Tyr, para marcação com radio- halogênios, pode ser introduzido nessa posição;
[0069] b) O radionuclídeo - esse pode ser i) um emissor gama, tal como 99mTc, 111In, 67Ga, 131I, 125I, a.o., adequado para imagem com uma gama câmara convencional, um sistema SPECT e/ou um sistema híbrido de SPECT/CT ou 68 66 64 86 44 124 SPECT/MRI; ii) um emissor de pósitron tal como Ga, Ga, Cu, Y, Sc, I, 18F, a.o., adequado para imagem com PET ou um sistema híbrido PET/CT ou PET/MRI, ou iii) um emissor beta, Auger ou alfa, tal como 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 111 67 212 175 47 131 125 n, u, , , c, , , etc., a equa o para terap a com radionuclídeo;
[0070] c) O espaçador entre o quelante e o motivo de peptídeo, que pode variar em extensão, tipo e lipofilicidade e pode incluir PEGx (x= 0-20), aminoácidos naturais e não naturais, açúcares, resíduos de alquilamino ou suas combinações;
[0071] d) A cadeia de peptídeo, com substituições estratégicas de aminoácidos realizadas com D-aminoácidos, aminoácidos não naturais e outros resíduos adequados.
[0072] e) O C-terminal, em que ambos Leu13 e Met14-NH2 na sequência nativa de BBN tenham sido omitidos. His12 terminal está presente na forma amidada ou forma de éster, através do que as amidas ou ésteres podem ser representados por várias mono e dialquilamidas, amidas aromáticas ou alquilaril amidas mistas ou ésteres alquílicos e/ou arílicos.
[0073] A invenção refere-se, portanto, a antagonistas de GRPR da fórmula geral: MC-S-P em que:
[0074] MC é uma quelato de metal que compreende:
[0075] - pelo menos um radiometal (M) e um quelante (C) que se liga estavelmente a M; alternativamente MC pode representar uma Tyr- ou um grupo prostético que carrega um radiohalogênio;
[0076] S é um espaçador opcional covalentemente ligado entre a terminação N de P e C e pode ser selecionado para fornecer um meio para radiohalogenação;
[0077] P é um antagonista do receptor de GRP da fórmula geral: -Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z
[0078] Xaa1 não está presente ou é selecionado do grupo que consiste em resíduos de aminoácidos Asn, Thr, Phe, 3-(2-tienil) alanina (Thi), 4- clorofenilalanina (Cpa), a-naftilalanina (a-Nal), ß-naftilalanina (ß-Nal), ácido 1,2,3,4-tetraidronorharman-3-carboxílico (Tpi). Tyr, 3-iodo-tirosina (o-I-Tyr), Trp, pentafluorfenilalanina (5-F-Phe) (todos como isômeros L ou D);
[0079] Xaa2 é Gln, Asn, His
[0080] Xaa3 é Trp, ácido 1,2,3,4-tetraidronorharman-3-carboxílico (Tpi)
[0081] Xaa4 é Ala, Ser, Val
[0082] Xaa5 é Val, Ser, Thr
[0083] Xaa6 é Gly, sarcosina (Sar), D-Ala, ß-Ala
[0084] Xaa7 é His, (3-metil) histidina (3-Me(His))
[0085] Z é selecionado entre -NHOH, -NHNH2, -NH-alquila, -N(alquil)2, ou - O-alquila Ou em que X é NH (amida) ou éster (O) e R1 e R2 são iguais ou diferentes e selecionados entre um próton, uma alquila substituída, um éter alquílico substituído, uma arila, um éter arílico ou um grupo aromático substituído por alquila, halogênio, hidroxila ou hidroxialquila.
[0086] Z é preferivelmente selecionado entre uma das seguintes fórmulas, em que em que X é NH ou O:
[0087] Preferivelmente, R1 é igual a R2.
[0088] Nos antagonistas de GRPR da invenção, P é selecionado preferivelmente do grupo que consiste em:
[0089] DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH [CH2-CH(CH3)2]2 (SEQ ID NO:1);
[0090] DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-O-CH [CH2-CH(CH3)2]2(SEQ ID NO:2);
[0091] DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH2-CH2-CH3)2 (SEQ ID NO:3);
[0092] DTyr-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH [CH2-CH(CH3)2]2 (SEQ ID NO: 4).
[0093] O radionuclídeo, um metal M ou um halogênio, é adequado para uso diagnóstico ou terapêutico, em particular para imagem ou terapia com radionuclídeo e é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em 111In, 133m 99m 94m 67 66 68 52 69 72 97 203 62 64 67 mIn, mTc, mTc, Ga, Ga, Ga, Fe, Er, As, Ru, Pb, Cu, Cu, Cu, 186 188 86 90 51 52m 157 177 161 169 175 105 166 166 Re, Re, Y, Y, Cr, Mn, Gd, Lu, Tb, Yb, Yb, Rh, Dy, Ho, 153 149 151 172 121 177m 213 142 143 198 199 123 124 Sm, Pm, Pm, Tm, Sn, Sn, Bi, Pr, Pr, Au, Au, I, I, 125I, 18F, a.o.
[0094] O quelante de metal C é preferivelmente um quelante de metal para metais di e trivalentes e é em particular um quelante baseado em DTPA, NOTA, DOTA ou TETA ou um derivado mono ou bifuncional desses.
[0095] Preferivelmente, o quelante de metal C é selecionado do grupo que consiste em:
[0096] Quando o quelante de metal C é um quelante de meta para tecnécio ou rênio, ele é selecionado preferivelmente entre tetramina acíclica, cyclam, PnAO ou quelantes tetradentados que contêm grupos de doadores de átomos P2S2-, N2S2- e N3S- e um derivado mono ou bifuncional desses ou quelantes baseados em HYNIC/coligante ou quelantes bi e tridentados que formam complexos organometálicos através da tecnologia de tricarbonila.
[0097] Exemplos adequados de C são:
[0098] O espaçador S está ligado entre P e C pelas ligações covalentes e pode ser selecionado para fornecer um meio para usar um radiohalogênio, tal como radioiodetação. O espaçador é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em:
[0099] a) resíduos que contêm arila da fórmula: em que PABA é ácido p-aminobenzoico. PABZA é p- aminobenzilamina, PDA é fenilenodiamina e PAMBZA é p0(aminometil) benzilamina;
[00100] b) ácidos dicarboxílicos, ácidos w-aminocarboxílicos, ácidos a,w-diaminocarboxílicos ou diaminas das fórmulas: em que DIG é ácido diglicólico e IDA é ácido iminodiacético;
[00101] c) espaçadores de PEG de vários comprimentos de cadeia, em particular espaçadores de PEG selecionados entre as fórmulas:
[00102] d) a ou e-aminoácidos, isolados ou em cadeias homólogas de vários comprimentos de cadeia ou cadeias heterólogas de vários comprimentos de cadeia, em particular: GRP (1-18), GRO (14-18), GRP (13-18), BBN (1-5) ou [Tyr4] BBN (1-5); ou
[00103] d) combinações de a, b e c.
[00104] Antagonistas de GRPR da invenção são selecionados preferivelmente do grupo que consiste em compostos das fórmulas: em que MC e P são como definidos acima.
[00105] É compreendido que as estruturas químicas específicas aqui descritas são exemplos ilustrativos de várias modalidades da invenção e que os antagonistas de GRPR da fórmula geral: MC-S-P não estão limitados às estruturas dos exemplos fornecidos.
[00106] A invenção refere-se adicionalmente a uma composição terapêutica que compreende um antagonista de GRPR como reivindicado e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00107] A invenção também se refere aos antagonistas de GRPR como reivindicados para uso como um medicamento. O medicamento é preferivelmente um agente de diagnóstico ou terapêutico para o diagnóstico ou tratamento de canceres primários e/ou metastáticos GRPR+, tais como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão de célula pequena, carcinoma de cólon, tumores do estroma gastrintestinal, gastrinoma, carcinomas de célula renal, tumores neuroendócrinos gastro-enteropancreáticos, tumores de célula escamosa de esôfago, neuroblastomas, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço para nomear alguns, assim como na vascularização de tumores do ovário, endométrio e pâncreas.
[00108] A invenção será adicionalmente ilustrada nos Exemplos a seguir e que não pretendem limitar a invenção de qualquer maneira.
[00109] Compostos da invenção foram feitos e testados como descrito abaixo. As modalidades descritas a seguir são meramente representativas da invenção que podem ser realizadas em várias formas. Portanto, os detalhes estruturais, funcionais e de procedimentos específicos descritos nos exemplos a seguir não devem ser interpretados como limitantes.
[00110] O cloreto de índio (In-111) em HCl 50 mM foi adquirido de Mallinckrodt Medical B.V., Petten, The Netherlands em uma concentração de atividade de 10-20 mCi/mL. Em geral, conjugados de DOTA-peptídeo da presente invenção foram radiomarcados com Indio-111 em atividades específicas de 0,1-0,2 mCi de In-111/nmoles de conjugado de DOTA-peptídeo. Resumidamente, 3-15 nmoles de conjugado de DOTA-peptídeo dissolvidos em água foram misturados com 2,5-12,5 µL de tampão acetato de sódio 1,0 M pH 4,6, 1-5 µL de ascorbato de sódio 0,1 M em água e 30-150 µL de 111InCls (0,3-3,0 mCi). A mistura de reação de radiomarcação foi incubada em um banho de água fervente por 20 a 30 min. Como controle de qualidade, uma alíquota de 2 µL da solução de radiomarcação foi paralisada com 28 µL de uma solução de acetato tamponada de Na2-EDTA (5 mM, pH 4,6). Depois de uma radiomarcação bem- sucedida (mais do que 95% de radioatividade de peptídeo ligado), Na2-EDTA (0,1 M, pH 4,6) foi adicionado à solução de radiomarcação até uma concentração final de 1 mM.
[00111] O cloreto de gálio (Ga-97) foi obtido em HCl diluído em uma concentração de atividade de 498 - 743 mCi/mL da Nordion, Wesbrook Mall, Vancouver, Canadá ou com uma concentração de atividade de 80 mCi de Mallinckrodt Medical B.V., Petten, Holanda.
[00112] Em geral, conjugados de DOTA-peptídeo da presente invenção foram radiomarcados com Gálio-67 em atividades específicas de 0,1 a 0,2 mCide Ga-67/nmoles de conjugado de DOTA-peptídeo. Resumidamente, 3 a 15 nmoles de conjugado de DOTA-peptídeo dissolvidos em água foram misturados com 50-125 µL de tampão acetato de sódio 1,0 M pH 4,0 e 5-15 µL de 67GaCl3 (0,5 - 3,0 mCi). A mistura de reação de radiomarcação foi incubada em um banho de água fervente 30 min. Para controle de qualidade de HPLC, uma alíquota de 2 µL da solução de radiomarcação foi paralisada com 28 µL de uma solução de acetato tamponada de Na2-EDTA (5 mM, pH 4,0). Depois de uma radiomarcação bem-sucedida (mais do que 95% de radioatividade de peptídeo ligado), Na2-EDTA (0,1 M, pH 4,0) foi adicionado à solução de radiomarcação até uma concentração final de 1 mM.
[00113] O cloreto de lutécio (Lu-177) em HCl 50 mM foi adquirido da IDB Radiopharmacy, Holanda, em uma concentração de atividade de 100 mCi/mL.
[00114] Em geral, conjugados de DOTA-peptídeo da presente invenção foram radiomarcados com Lutécio-177 para uma atividade específica de até 0,5 mCi de Lu-177/nmoles de conjugado de DOTA-peptídeo. Resumidamente, 3-15 nmoles de conjugado de DOTA-peptídeo dissolvidos em água foram misturados com 4-16 µL de tampão acetato de sódio 1,0 M pH 4,6 e 15 a 75 µL de 177LuCh (1,5 - 7,5 mCi). A radiolise foi minimizada pela adição de 5 µL de ácido gentísico (80 mM) dissolvidos em ascorbato de sódio 0,2 M. A mistura de reação de radiomarcação foi incubada em um banho de água fervente 30 min. Para controle de qualidade de HPLC, uma alíquota de 2 µL da solução de radiomarcação foi paralisada com 28 µL de uma solução de acetato tamponada de Na2-EDTA (5 mM, pH 4,6). Depois de uma radiomarcação bem- sucedida (mais do que 95% de radioatividade de peptídeo ligado), Na2-EDTA (0,1 M, pH 4,6) foi adicionado à solução de radiomarcação até uma concentração final de 1 mM. Marcação com 99mTc
[00115] Peptídeos acoplados com tetramina foram dissolvidos em ácido acético 50 mM/EtOH 8/2 v/v até uma concentração final de peptídeo de 1mM. Cada solução concentrada foi distribuída em alíquotas de 50 µL em tubos de Eppendorf e armazenadas a -20°C. A marcação foi conduzida em um frasco Eppendorf, em que as seguintes soluções foram consecutivamente adicionadas: i) tampão fosfato 0,5 M pH 11,5 (50 µL), ii) citrato de sódio 0,1 M (5 µL), iii) eluato de gerador de [99mTc]NaTcO4 (415 mL, 10 a 20 mCi), iv) solução concentrada de conjugado de peptídeo (15 µL, 15 nmoles) e v) solução de SnCl2 feita recentemente em EtOH (30 µg, 15 µL). Depois da reação por 30 min em temperatura ambiente, o pH foi trazido para ~7 pela adição de HCl 1mM (10 µL). Controle de Qualidade
[00116] As análises de HPLC foram conduzidas em um Cromatógrafo Waters (Waters, Vienna, Austria) eficiente com um sistema de liberação de solvente 600; o cromatógrafo foi acoplado com uma instrumentação de detecção dupla, que compreende um arranjo de fotodiodo de detecção de UV (Waters modelo 996 ou modelo 2998) e um detector gama Gabi da Raytest (RSM Analytiche Instrumente GmbH, Alemanha). O processamento de dados e a cromatografia foram controlados através do Programa Millennium ou Empower 2 (Waters, USA). Uma coluna XBridge Shield RP18 (5 µm, 4,6 x 150 mm, Waters, Irlanda) acoplada com a respectiva proteção de coluna de 2 cm, foi eluída em uma taxa de fluxo de 1 ml/min com um sistema de gradiente linear iniciando em 10% de B e avançando até 70% de B em 60 min, com solvente A = ácido trifluoracético aquoso 0,1% e solvente B =acetonitrila. Estudo metabólico em camundongos Injeção de radioligante e coleta de sangue
[00117] Um bolo contendo o radioligante em salina normal (100 a 150 µL, ~3 nmoles, 200 a 500 µCi) foi injetado na veia da cauda de camundongos Swiss albinos. Os animais foram mantidos por 5 min em uma gaiola com acesso a água e foram sacrificados prontamente pela punção cardíaca sob anestesia suave com éter. O sangue (500 a 900 µL) foi coletado do coração com uma seringa e transferido para um tubo Eppendorf pré-resfriado sobre gelo. Separação de plasma e separação da amostra
[00118] O sangue foi centrifugado para remover as células sanguíneas (10 min, 2000 g/4°C). O plasma foi coletado, misturado com acetonitrila (MeCN) em uma proporção de 1/1 v/v e centrifugado de novo (10 min, 15000 g/4°C). Os sobrenadantes foram concentrados até um pequeno volume (fluxo de N2 cuidadoso a 40°C), diluídos com salina (~400 µL) e filtrados através de um filtro Millex GV (0,22 µm).
[00119] Alíquotas de amostras de plasma (preparadas como descrito acima) foram carregadas em uma coluna Symetry Shield RPM que foi eluída em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min com o seguinte gradiente: 100% de A para 90% de A em 10 min e de 90% para 60% de A nos próximos 60 min (A= TFA 0,1% aquoso (v/v) e B = MeCN). A eluição dos radiocomponentes foi monitorada por um detector gama. Para os 99mTc-radiopeptídeos, a análise ITLC-SG foi realizada em paralelo usando acetona como o eluente para detectar resíduos da liberação de TcO4- (TcO4- Rf = 1,0). Estudos em Camundongos Portadores de um Tumor GRPR+ Indução do Tumor
[00120] Um bolo de ~ 150 µL contendo uma suspensão de 1,5 x 107 células PC-3 humanas recém-coletadas em salina normal foi injetado por via subcutânea nos flancos de camundongos SCID fêmeas. Os animais foram mantidos sob condições assépticas e 2 a 3 semanas mais tarde desenvolveram tumores bem palpáveis no sítio de inoculação (80 a 150 mg). Biodistribuição e cálculo dos resultados
[00121] No dia do experimento, o radiopeptídeo selecionado foi injetado na veia da cauda de camundongos portadores do tumor como um bolo de 100 µL (1 - 2 µCi, 10 pmoles de peptídeos totais; em salina/EtOH 9/1 v/v). Os animais foram sacrificados em grupos de quatro sob uma anestesia superficial com éter por punção cardíaca em pontos de tempo predeterminados pi (pós- injeção). Grupos adicionais de três a quatro animais foram coinjetados com [Tyr4] BBN em excesso (~ 40 nmoles) junto com um radiopeptídeo de teste e foram sacrificados em 4 h pi (animais bloqueados). As amostras de sangue e tecidos de interesse foram coletadas imediatamente, pesadas e medidas quanto à radioatividade em um contador Y- O estômago e os intestinos não foram esvaziados de seus conteúdos, mas medidos como coletados. Os dados de biodistribuição foram calculados como o percentual da dose injetada por grama de tecido (%ID/g) usando o programa Microsoft Excel com o auxílio de padrões adequados da dose injetada.
[00122] Os resultados dos vários testes ilustrativos estão descritos abaixo com referência à figura correspondente. Os detalhes estruturais, funcionais e de procedimento específicos descritos nos resultados a seguir não devem ser interpretados como limitantes.
[00123] Figura 1A: Biodistribuição de [111In]NeoBOMB-1 (111In-DOTA- (ácido p-aminobenzilamino-diglicólico)- [D-Phe6,His-NHCH [(CH2CH(CH3)2]212,des- Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que portam tumores de PC-3 (hGRPR+) com 4 h e 24 h pi. Barras representam a absorção média como % da dose injetada por grama (%ID/g) de pelo menos 4 animais com desvio padrão; um grupo adicional de animais recebeu [Tyr4]BBN (100 µg) em excesso para um bloqueio do receptor in vivo receptor em 4 h pi. Bl= sangue, Li= fígado, He= coração, Ki= rins, St= estômago, In= intestinos, Sp= baço, Mu= músculo, Lu= pulmões, Pa= pâncreas, Fe= fêmur e Tu= tumor de PC-3. É observada uma grande absorção e retenção no tumor experimental com 28,6±6,0%ID/g em 4 h e 25,9±6,6%ID/g em 24 h. Um grande percentual dessa absorção pode ser significativamente reduzido pela coinjeção de um excesso de análogo de bombesina nativa.
[00124] Figura 1B: Radiocromatograma de sangue de camundongo ex vivo 5 min depois da injeção de [111In]NeoBOMB-1. O percentual de peptídeo parental que permaneceu intacto é > de 91%.
[00125] Figura 1C: Biodistribuição de [177Lu]NeoBOMB-1 (177Lu-DOTA- (ácido p-aminobenzilamino-diglicólico)- [D-Phe6,His-NHCH [(CH2CH(CH3)2]212,des- Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que portam tumores de PC-3 (hGRPR+) com 4 h, 24 h e 72 h pi. Barras representam a absorção média como % da dose injetada por grama (%ID/g) de pelo menos 4 animais com desvio padrão; um grupo adicional de animais recebeu [Tyr4]BBN (100 µg) em excesso para um bloqueio do receptor in vivo receptor em 4 h pi. Bl= sangue, Li= fígado, He= coração, Ki= rins, St= estômago, In= intestinos, Sp= baço, Mu= músculo, Lu= pulmões, Pa= pâncreas, Fe= fêmur e Tu= tumor de PC-3. A absorção pancreática declina mais rapidamente com o tempo do que a absorção do tumor, resultando em proporções tumor para pâncreas cada vez maiores, especialmente com 72 h pi.
[00126] Figura 1D: Radiocromatograma de sangue de camundongo ex vivo 5 min depois da injeção de [177Lu] NeoBOMB-1, mostra que >92% de peptídeo parental permanecem intactos.
[00127] Figura 1E: Biodistribuição de [67Ga]NeoBOMB-1 (67Ga-DOTA- (ácido p-aminobenzilamino-diglicólico)- [D-Phe6,His-NHCH [(CH2CH(CH3)2]212,des- Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que portam tumores de PC-3 (hGRPR+) com 1 h e 4 h pi. Barras representam a absorção média como % da dose injetada por grama (%ID/g) de pelo menos 4 animais com desvio padrão; um grupo adicional de animais recebeu [Tyr4]BBN (100 µg) em excesso para um bloqueio do receptor in vivo receptor em 4 h pi. Bl= sangue, Li= fígado, He= coração, Ki= rins, St= estômago, In= intestinos, Sp= baço, Mu= músculo, Lu= pulmões, Pa= pâncreas, Fe= fêmur e Tu= tumor de PC-3. Valores altos do tumor (>30%ID/g) são obtidos pelo radiomarcador com 1 e 4 h pi.
[00128] Figura 1F: Radiocromatograma de sangue de camundongo ex vivo 5 min depois da injeção de [67Ga] NeoBOMB-1, mostra que >97% de peptídeo parental permanecem intactos.
[00129] Figura 2A: Biodistribuição de [99mTc]NeoBOMB-2 (99mTc-N4- (ácido p-aminobenzilamino-diglicólico)- [D-Phe6,His-NHCH [(CH2- CH(CH3)2]212,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)) em camundongos SCID fêmeas que portam tumores de PC-3 (hGRPR+) com 1 h, 4 h e 24 h pi. Barras representam a absorção média como % da dose injetada por grama (%ID/g) de pelo menos 4 animais com desvio padrão; um grupo adicional de animais recebeu [Tyr4]BBN (100 µg) em excesso para um bloqueio do receptor in vivo receptor em 4 h pi. Bl= sangue, Li= fígado, He= coração, Ki= rins, St= estômago, In= intestinos, Sp= baço, Mu= músculo, Lu= pulmões, Pa= pâncreas, Fe= fêmur e Tu= tumor de PC- 3. Valores altos no tumor (~30%ID/g) são obtidos pelo radiomarcador com 1 h e 4 h pi, que permanecem excepcionalmente altos (>25%ID/g) com 24 h pi.
[00130] Figura 2B: Radiocromatograma de sangue de camundongo ex vivo 5 min depois da injeção de [99mTc] NeoBOMB-1, mostra que >88% de peptídeo parental permanecem intactos.
Claims (18)
1. Antagonista de GRPR radiomarcado, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral: MC-S-P em que: M é um radiometal e C é um quelante de metal que se liga estavelmente a M; ou MC é uma Tyr- ou um grupo prostético ligado a um radiohalogênio, em que M é o radiohalogênio; S é um espaçador PABZA: p-aminobenzilamina DIG: ácido diglicólico covalentemente ligado entre C e P, em que S é covalentemente ligado à terminação N de P; e P é DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH [CH2-CH(CH3)2]2 (SEQ ID NO: 1).
2. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que M é selecionado a partir do grupo que consiste 111 133m 99m 94m 67 66 68 52 69 72 97 203 62 em In, mIn, mTc, mTc, Ga, Ga, Ga, Fe, Er, As, Ru, Pb, Cu, 64 67 186 188 86 90 51 52m 157 177 161 169 175 105 Cu, Cu, Re, Re, Y, Y, Cr, Mn, Gd, Lu, Tb, Yb, Yb, Rh, 166 166 153 149 151 172 121 177m 213 142 143 198 Dy, Ho, Sm, Pm, Pm, Tm, Sn, Sn, Bi, Pr, Pr, Au, 199Au, 123I, 124I, 125I e 18F.
3. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 2, 111 177 67 68 99m 186 188 caracter za o pe o ato e que M n, u, a, a, Tc, Re ou Re.
4. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o quelante de metal C é um quelante de metal para metais di e trivalentes.
5. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o quelante de metal para metais di e trivalentes é um quelante DTPA, NOTA, DOTA ou TETA ou um derivado dos mesmos, incluindo derivados bifuncionais dos mesmos.
6. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o quelante de metal C é selecionado a partir do grupo que consiste em:
7. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o quelante de metal C é um quelante de metal para tecnécio ou rênio.
8. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C é um quelante de metal para tecnécio ou rênio selecionado a partir do grupo que consiste em tetramina acíclica, cyclam, PnAO, quelantes tetradentados contendo grupos de doadores de átomos selecionados a partir do grupo que consiste em P2S2-, N2S2- e N3S-, derivados do dito quelante tetradentado, derivados bifuncionais do dito quelante tetradentado, quelantes baseados em HYNIC/co-ligante e quelantes bi e tridentados que formam complexos organometálicos através da tecnologia de tricarbonila.
9. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C é selecionado a partir do grupo que consiste em:
e derivados bifuncionais dos mesmos.
10. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
11. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como agente diagnóstico ou terapêutico para detectar, diagnosticar ou tratar câncer primário e/ou metastático positivo para GRPR.
12. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão de célula pequena, carcinoma de cólon, tumores do estroma gastrintestinal, gastrinoma, carcinomas de célula renal, tumores neuroendócrinos gastro-enteropancreáticos, tumores de célula escamosa de esôfago, neuroblastomas, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço, assim como tumores do ovário, endométrio e pâncreas que exibem vascularização relacionada à neoplasia que é positiva para GRPR.
13. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer humano.
14. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser NeoBOMB-1: (M-DOTA-(ácido p-aminobenzilamina-diglicólico)- [D-Phe6,His12-CO-NH- CH [(CH2-CH(CH3)2]2,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)).
15. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que M é 111In, 177Lu, 67Ga ou 68Ga.
16. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser NeoBOMB-2: (M-N4-(ácido p-aminobenzilamina-diglicólico)- [D-Phe6,His12-CO-NH- CH [(CH2-CH(CH3)2]2,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)).
17. Antagonista de GRPR radiomarcado de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que M é 99mTc, 186Re ou 188Re.
18. Composição terapêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um antagonista de GRPR radiomarcado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um excipiente terapeuticamente aceitável.
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