KR102314293B1 - Grpr-양성 암의 검출, 진단과 치료를 위한 grpr-길항제 - Google Patents

Grpr-양성 암의 검출, 진단과 치료를 위한 grpr-길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가스트린 방출 펩티드 수용체 (GRPR)를 발현하는 암의 검출, 영상화, 진단, 표적화, 치료 등에서 이용을 위한 프로브에 관계한다. 가령, 이런 프로브는 검출가능한 라벨에 접합된 분자일 수 있고, 이들 라벨은 바람직하게는, 감마 영상화와 SPECT에 의한 또는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 자기 공명 영상 (MRI) 또는 형광 분광법 또는 광학적 영상화 방법에 의한 검출에 적합한 모이어티이다.

Description

GRPR-양성 암의 검출, 진단과 치료를 위한 GRPR-길항제{GRPR-ANTAGONISTS FOR DETECTION, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GRPR-POSITIVE CANCER}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 9월 25자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/705,513에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.
발명의 배경
암 세포는 다양한 특정한 생체분자, 예를 들면, 펩티드-수용체를 발현하는 것으로 나타났는데, 이들은 넓은 범위의 순환 벡터, 예를 들면, 펩티드-리간드에 대한 인식 부위로서 역할할 수 있다. 표적-수용체의 발현이 주변의 건강한 조직에서보다 악성 세포에서 더욱 높은 경우에, 이들 두 분자 실체 사이에 상호작용을 활용하는 기회가 발생한다. 진단적 영상화 또는 표적화된 요법 적용의 경우에, 자연 펩티드-리간드는 진단적 또는 치료적 방사성핵종, 예를 들면, 방사선금속 또는 방사성할로겐에 안정되게 결합하도록 변형될 수 있었다.
많은 경우에, 이중기능성 킬레이터는 카르복실-기능성을 거쳐 펩티드-리간드의 N-말단 아민에 공유적으로 연계되고 펩티드 결합을 형성한다. 생물학적 안정성, 친수성, 수용체 결합 친화성 및/또는 내재화 효능을 증가시키기 위해, 선천적 수용체 리간드의 추가 변형, 예를 들면, 펩티드 사슬에서 전략적인 아미노산 대체가 시도된다. 대안으로, 킬레이터와 펩티드 수용체 인식 부위 사이에 적합한 스페이서의 도입 또는 이종/동종 펩티드-다합체화는 많은 생물학적 파라미터의 유리한 향상을 동등하게 야기하고, 궁극적으로 전반적인 약물동력학 및 방사성 프로브의 표적 축적을 향상시킬 수 있다.
진단적 또는 치료적 방사성핵종 (방사성펩티드)으로 표지화 후 결과의 펩티드-킬레이트 접합체는 환자에 투여된다. 방사성펩티드는 종양 상에서 고도로 발현된 표적-분자, 다시 말하면, 이의 동계 펩티드-수용체와의 특정한 상호작용을 통해 암-부위(들)에서 선별적으로 축적한다. 진단적 방사성핵종의 경우에, 종양과 전이는 이후, 방사성 붕괴가 일어나는 부위(들)를 외부 영상화 장치를 이용하여 영상화함으로써 국부화된다. 펩티드-킬레이트 접합체가 치료적 방사성핵종으로 표지화될 때, 방사독성 하중이 원발성 종양과 이의 전이에 특이적으로 전달된다. 치료적 방사성핵종은 이후, 암 부위(들)에서 붕괴하고, 병변을 사멸시키거나 또는 병변(의 성장)을 감소시키는 미립자 에너지를 방출한다.
이러한 전략은 소마토스타틴과 이의 수용체의 구역에서 우아하게 활용되고 있다. 후자는 다양한 인간 종양, 그리고 특히 신경내분비 종양 (NETs)에서 풍부하게 발현된다. NETs의 성공적인 진단적 영상화를 위한 임상적 실시에서 OctreoScan®([111In-DTPA] 옥트레오티드)의 출현은 감마-카메라를 이용한 전통적인 영상화뿐만 아니라 PET 및 가장 중요하게는, 방사성핵종 요법에 유용한 넓은 범위의 의학적으로 유관한 방사선금속으로 표지화된 많은 새로운 향상된 소마토스타틴 유사체가 곧바로 뒤따랐다. 진행 중인 임상 시험은 이들 새로운 방사성펩티드의 치료적 효능을 드러냈다.
펩티드-수용체 및 이들의 리간드는 암 진단과 요법에서 매력적인 분자 도구로서 부상하였다. 가령, 가스트린 방출 펩티드 수용체 (GRPRs)의 고밀도 발현은 여러 빈번하게 발생하는 인간 종양, 예를 들면, 전립선암, 유방 암종과 폐 암에서 방증되었다. 결과로서, GRPR은 최근에, 핵 종양학의 진단적 무기와 치료적 무기를 향상하기 위한 목적으로, 방사성표지화된 봄베신-유사 펩티드에 대한 바람직한 분자 표적으로서 추진력을 획득하고 있다.
봄베신 (BBN)은 유럽 개구리 Bombina bombina의 피부로부터 초기에 단리된 테트라데카펩티드이다. 봄베신과 이의 관련된 펩티드는 인간에서 특정한 수용체에 결합한 후, 온도조절과 식품-섭취에 영향을 준다. 이들 수용체는 포유동물에서 3가지 아형을 포함하는데, 뉴로메딘 B 수용체 (NMBR 또는 BB1R)은 NMB에 대해 높은 친화성을 갖고, GRPR (또는 BB2R)은 GRP에 대한 높은 친화성을 갖고, 그리고 BB3R은 어떤 공지된 리간드도 아직 확인되지 않은 고아 수용체이다. 양서류 BBN은 높은 친화성으로 NMBR과 GRPR 아형에 결합한다. NMB와 GRP는 양서류 BBN의 포유류 대응물이고 구조에서 모두 관련된다.
인간 종양의 분자 영상화와 방사성핵종 요법을 위해 개발된 대부분의 방사성표지화된 BBN-유사 펩티드는 선천적 BBN, 또는 GRPR에 여전히 결합할 수 있는 이의 C-말단 옥타펩티드 단편에 기초되었다. 상기 상술된 바와 같이 변형된 이들 유사체는 효현성 성질을 전형적으로 전시하고, 그리고 GRPR에 결합한 후 악성 세포의 세포내 영역에 내재화한다. 이러한 성질은 GRPR+ 병변에서 방사성표지의 높은 축적으로 번역되고, 따라서 진단 민감성 또는 치료적 효능을 증강한다.
유감스럽게도, BBN-유사 펩티드는 유력한 GRPR-효현제이고, 심지어 소량으로 인간에 정맥내 (iv) 투여될 때에도 위장 운동성과 온도조절에 관련된 역효과를 유도한다. 이에 더하여, BBN-유사 펩티드는 유사분열성이다. 상기 성질은 소수의 유망한 효현제-기초된 방사성표지화된 봄베신의 철저한 임상적 검증 및/또는 궁극적인 상업적인 활용을 억제하였다. 이것은 더욱 높은 펩티드 양이 환자에서 iv 투여되어야 하는 표적화된 방사성핵종 요법의 경우에 특히 유관하다.
방사성표지화된 BBN 효현제와 달리, 소마토스타틴 수용체-발현 악성 세포 내로 동등하게 잘 내재화하는 방사성표지화된 소마토스타틴-효현제는 인간에서 iv 주사 후 바람직하지 않은 생리학적 효과를 끌어내지 않는다. 이러한 사실은 심지어 방사성핵종 종양 요법의 도메인에서 소수의 유망한 방사성표지화된 소마토스타틴의 확장되고 체계적인 임상적 검증을 조성하였다.
방사성추적자 ([99mTc]데모베신 1, [99mTc-N4']DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHEt)은 알려져 있고 인간 전립선암 PC-3 이종이식편을 보유하는 생쥐에서 이용되는데, 여기서 [99mTc]데모베신 1은 유사한 아핀 봄베신-기초된 효현제, 예를 들면, [99mTc]데모베신 3-6과는 대조적으로, 이례적으로 우수한 약동학적 성질을 보여주었다. 훨씬 높은 종양 축적 이외에, [99mTc]데모베신 1은 생쥐의 신체 및 췌장, 강한 GRPR-양성 장기로부터 매우 급속히 청소되었다.
비록 제한된 숫자의 전립선암 환자에서 첫 번째 연구가 방사성추적자의 우수한 내약성을 실증하긴 했지만, 이들은 인간에서 준최적 약동학적 프로필을 드러내고, 진단적 영상화 도구로서 더욱 확대된 임상적 적용을 방해하였다. 더욱 특정하게는, [99mTc]데모베신 1은 급속한 신체와 췌장 청소 및 오히려 우수한 생체내 안정성에도 불구하고, 방사성표지화된 BBN-유사 효현제와 비교하여 인간 내에 악성 병변에서 불충분한 유지를 전시하였다. 게다가, [99mTc]데모베신 1은 전통적인 감마 카메라 또는 SPECT를 이용한 진단적 영상화를 위해 설계되었고, 그리고 PET 또는 방사성핵종 요법 적용에 적합하지 않다. 비록 PET 방사성핵종 94mTc로 표지화가 비환상 N4-시스템에 의하여 실현가능하지만, 이러한 방사성핵종의 의학적 이용은 준최적 핵 특징과 불편한 생산 둘 모두에 의해 제한된다. 다른 한편, 치료적 옵션은 186/188Re에 제한되는데, 그 이유는 N4-킬레이터가 핵의학에서 이용된 대부분의 이가와 삼가 방사선금속에 안정되게 결합할 수 없기 때문이다.
이런 이유로, 본 발명의 목적은 GRPR+-암 (원발성과 전이성 둘 모두)에 선별적으로, 진단적 방사성표지와 치료적 방사성표지의 높은 흡수와 유지를 달성하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 가스트린 방출 펩티드 수용체 (GRPR)를 발현하는 암의 검출, 영상화, 진단, 표적화, 치료 등에서 이용을 위한 프로브에 관계한다. 이런 프로브는 검출가능한 라벨에 접합된 분자일 수 있고, 이들 라벨은 바람직하게는, 감마 영상화와 SPECT에 의한 또는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 자기 공명 영상 (MRI) 또는 형광 분광법 또는 광학적 영상화 방법에 의한 검출에 적합한 모이어티이다. 이런 프로브는 또한, 항암제에 또는 치료적 방사성핵종을 내포하는 모이어티에 접합된 분자일 수 있고, 그리고 질환의 부위(들)에서 세포독성 하중, 예를 들면, 세포독성 약물 또는 치료적 방사성핵종을 전달할 수 있다.
본 발명의 일정한 구체예는 하기 일반식의 GRPR-길항제에 도안된다:
MC-S-P
여기서:
- 최소한 하나의 (방사성)금속 (M) 및 M에 안정되게 결합하는 킬레이터 (C); 대안으로 MC는 Tyr- 또는 (방사성)할로겐을 운반하는 보결분자단을 나타낼 수 있고;
S는 P와 C의 N-말단 사이에 공유 연결된 임의선택적 스페이서이고, 그리고 (방사성)할로겐화를 위한 수단을 제공하기 위해 선별될 수 있고;
P는 하기 일반식의 GRP 수용체 펩티드 길항제이고:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-CO-Z
Xaa1은 존재하지 않거나 또는 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3-(2-티에닐) 알라닌 (Thi), 4-클로로페닐알라닌 (Cpa), α-나프틸알라닌 (α-Nal), β-나프틸알라닌 (β-Nal), 1,2,3,4-테트라히드로노르하르만-3-카르복실산 (Tpi), Tyr, 3-요오드-티로신 (o-I-Tyr), Trp, 펜타플루오르페닐알라닌 (5-F-Phe) (모두 L- 또는 D-이성질체로서)으로 구성된 군에서 선택되고;
Xaa2는 Gln, Asn, His이고;
Xaa3은 Trp, 1,2,3,4-테트라히드로노르하르만-3-카르복실산 (Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser, Val이고;
Xaa5는 Val, Ser, Thr이고;
Xaa6은 Gly, 사르코신 (Sar), D-Ala, β-Ala이고;
Xaa7은 His, (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이고;
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 또는 -O-알킬에서 선택되고;
또는
Figure 112020131308866-pat00001
여기서 X는 NH (아미드) 또는 O (에스테르)이고, 그리고 R1과 R2는 동일하거나 상이하고 양성자, (치환된) 알킬, (치환된) 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 히드록실 또는 히드록시알킬 치환된 방향족 기에서 선택된다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 GRPR-길항제는 전술한 바와 같고, 그리고 여기서 Z는 바람직하게는, 하기 화학식 중에서 한 가지에서 선택되고, 여기서 X는 NH 또는 O이다:
Figure 112020131308866-pat00002
.
게다가, 일정한 구체예에서, GRPR-길항제는 전술한 바와 같고, 그리고 R1은 R2와 동일하다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 P가 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다:
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2 (서열 번호:1);
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-O-CH[CH2-CH(CH3)2]2 (서열 번호:2);
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH(CH2-CH2-CH2-CH3)2 (서열 번호:3);
DTyr-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2 (서열 번호: 4).
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 방사성핵종 금속 M 또는 방사성할로겐이 진단적 또는 치료적 이용, 특히 영상화 또는 방사성핵종 요법에 적합하고, 그리고 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 69Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 177mSn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 할로겐: 123I, 124I, 125I, 18F, a.o.로 구성된 군에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 금속 킬레이터 C가 이가와 삼가 금속에 대한 금속 킬레이터인 GRPR-길항제에 도안된다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 이가와 삼가 금속에 대한 금속 킬레이터가 DTPA-, NOTA-, DOTA-, 또는 TETA-기초된 킬레이터 또는 이들의 단일기능성 또는 이중기능성 유도체인 GRPR-길항제에 도안된다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 금속 킬레이터 C가 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다:
Figure 112020131308866-pat00003
Figure 112020131308866-pat00004
Figure 112020131308866-pat00005
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 금속 킬레이터 C가 테크네튬 또는 레늄에 대한 금속 킬레이터인 GRPR-길항제에 도안된다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 C가 P2S2-, N2S2-와 N3S-공여자 원자 세트 및 이들의 단일기능성과 이중기능성 유도체를 내포하는 비환상 테트라아민-, 시클람-, PnAO-, 또는 테트라덴테이트 킬레이터, 또는 HYNIC/보조-리간드-기초된 킬레이터, 또는 트리카르보닐 기술에 의해 유기금속 복합체를 형성하는 두 갈래와 세 갈래 킬레이터에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 C가 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다:
Figure 112020131308866-pat00006
Figure 112020131308866-pat00007
Figure 112020131308866-pat00008
Figure 112020131308866-pat00009
또는:
Figure 112020131308866-pat00010
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 스페이서 S가 공유 결합에 의해 P와 C 사이에 연결되고, 그리고 (방사성)요오드화를 위한 수단을 제공하기 위해 선별될 수 있는 GRPR-길항제에 도안된다.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 S가 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다:
a) 하기 화학식의 아릴 내포 잔기:
Figure 112020131308866-pat00011
여기서 PABA는 p-아미노벤조산이고, PABZA는 p-아미노벤질아민이고, PDA는 페닐렌디아민이고, 그리고 PAMBZA는 p-(아미노메틸)벤질아민이고;
b) 하기 화학식의 디카르복실산, ω-아미노카르복실산, α,ω-디아미노카르복실산 또는 디아민:
Figure 112020131308866-pat00012
여기서 DIG는 디글리콜산이고, 그리고 IDA는 이미노디아세트산이고;
c) 다양한 사슬 길이의 PEG 스페이서, 특히 하기 화학식에서 선택되는 PEG 스페이서:
Figure 112020131308866-pat00013
d) 단독으로 또는 다양한 사슬 길이의 상동성 사슬 또는 다양한 사슬 길이의 이종유래 사슬에서 α-와 β-아미노산, 특히:
Figure 112020131308866-pat00014
GRP(1-18), GRP(14-18), GRP(13-18), BBN(1-5), 또는 [Tyr4]BBN(1-5); 또는
e) a, b와 c의 조합.
앞서 설명된 구체예 중에서 일정한 한 가지에서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 GRPR-길항제에 도안된다:
Figure 112020131308866-pat00015
Figure 112020131308866-pat00016
Figure 112020131308866-pat00017
Figure 112020131308866-pat00018
여기서 MC와 P는 전술한 것들 중에서 임의의 한 가지에서 규정된 바와 같다.
본 발명의 일정한 구체예는 약제로서 이용을 위한, 상기 구체예 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같은 GRPR-길항제에 도안된다.
본 발명의 일정한 구체예는 원발성 및/또는 전이성 GRPR+ 암을 검출하거나, 진단하거나 또는 치료하기 위한 진단적 또는 치료적 작용제로서 이용을 위한, 상기 구체예 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같은 GRPR-길항제에 도안된다.
본 발명의 일정한 구체예는 상기 구체예 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같은 GRPR-길항제에 도안되고, 여기서 암은 암은 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 결장 암종, 위장관 간질성 종양, 가스트린종, 신장 세포 암종, 위소장이자 신경내분비 종양, 식도 편평상피 세포 종양, 신경모세포종, 두경부 편평상피 세포 암종뿐만 아니라 GRPR+인 신생물-관련된 맥관구조를 전시하는 난소, 자궁내막과 췌장 종양에서 선택된다.
본 발명의 일정한 구체예는 상기 구체예 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같은 GRPR-길항제에 도안되고, 여기서 암은 인간 암이다.
본 발명의 일정한 구체예는 상기 구체예 중에서 한 가지에서 설명된 바와 같은 GRPR-길항제 및 치료적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료적 조성물에 도안된다.
도면의 간단한 설명
도면 1a는 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [111In]NeoBOMB-1 (111In-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)]의 생체분포를 보여준다.
도면 1b는 [111In]NeoBOMB-1의 주사 후 5 분에, 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램을 보여준다.
도면 1c는 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [177Lu]NeoBOMB-1 (177Lu-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14))의 생체분포를 보여준다.
도면 1d는 [177Lu]NeoBOMB-1의 주사 후 5 분에, 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램을 보여준다.
도면 1e는 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [67Ga]NeoBOMB-1 (67Ga-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14))의 생체분포를 보여준다.
도면 1f는 [67Ga]NeoBOMB-1의 주사 후 5 분에, 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램을 보여준다.
도면 2a는 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [99mTc]NeoBOMB-2 (99mTc-N4-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2-CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14)]의 생체분포를 보여준다.
도면 2b는 [99mTc]NeoBOMB-2의 주사 후 5 분에, 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램을 보여준다.
상세한 설명
본 발명에 이르는 연구는 소마토스타틴-양성 종양의 효과적인 생체내 표적화를 위한 대안 루트, 다시 말하면, 소마토스타틴 수용체 길항제의 이용을 예상치 않게 드러냈다. 가장 놀랍게도, 그리고 내재화하는 능력 없음의 배경에서, 이런 유사체는 동물 이종이식편에서 훨씬 높은 흡수와 유지, 그리고 배경 조직으로부터 매우 급속한 체외배출을 보여주었다.
소마토스타틴 수용체 길항제의 더욱 높은 종양 흡수에 대한 잠정적인 설명은 그들의 내재화 효현성 대응물보다 암 세포의 세포-막 상에서 가용한 전반적인 소마토스타틴 수용체 개체군의 훨씬 높은 숫자에 결합하는 그들의 능력이다.
본 발명에 따르면, GRPR-길항제는 그들이 안정되게 결합하는 진단적 및/또는 치료적 방사성핵종을 수용하도록 화학적으로 변형된다. 인간 또는 동물 개체에서 투여 후, 이들은 방사성진단적 신호 및/또는 방사독성 하중을 원발성 GRPR+-종양 및 이의 전이에 전달하는 분자 운반제로서 역할한다.
더욱 특정하게는, 본 발명에 따르면, 일정한 신규한 GRPR-길항제-기초된 방사리간드의 투여는 [99mTc]데모베신 1과 대조적으로, 생쥐에서 전례 없이 높고 특정한 흡수 및 인간 GRPR+-이종이식편의 두드러지게 연장된 유지를 예상치 않게 유발하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 이들 작용제는 [99mTc]데모베신 1과 비교하여, 생쥐에서 주사 후 훨씬 높은 대사 안정성을 보여주었다.
본 발명의 GRPR-길항제는 본래 [99mTc]데모베신 1 모티프에 관계하여 중요한 구조적 차이를 갖는다. 첫 번째, 넓은 범위의 이가와 삼가 방사선금속뿐만 아니라 99mTc와 186/188Re로 이들의 표지화가 테트라아민-관련된 프레임워크에 더하여 그들의 N-말단에서 적합한 이중기능성 킬레이터의 커플링에 의해 가능해진다. 이러한 방식으로, SPECT와 PET에서 감마와 양전자-방출체로 방사성진단적 영상화가 가능하고, 베타-, 오제와 알파 방출체로 표지화 역시 실현가능하며, 치료적 적용을 위한 기회를 준다. 이후, 특히 종양-유지의 면에서 그들의 대사 안정성과 약동학적 프로필은 인간 PC-3 이종이식편을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 길이로 제공된 전임상 생체분포 결과에 의해 증명된 바와 같이, 크게 향상되었다.
더욱 특정하게는, 새로운 유사체의 구조는 다음 부분을 포함한다:
a) N-말단에 부착된 킬레이터 - 이것은 비환상 또는 환상 테트라아민, HYNIC, N3S-킬레이터와 이들의 유도체, 선형 또는 환상 폴리아민, 그리고 폴리아미노폴리카르복실레이트, 예를 들면, DTPA, EDTA, DOTA, NOTA, NOTAGA, TETA와 이들의 유도체, a.o일 수 있다. 이에 더하여, 방사성할로겐으로 표지화에 적합한 기, 예를 들면, 보결분자단 또는 Tyr이 이러한 위치에서 도입될 수 있다;
b) 방사성핵종 - 이것은 i) 전통적인 감마-카메라, SPECT 또는 하이브리드 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 시스템으로 영상화에 적합한 감마 방출체, 예를 들면, 99mTc, 111In, 67Ga, 131I, 125I, a.o.,; ii) PET 또는 하이브리드 PET/CT 또는 PET/MRI 시스템으로 영상화에 적합한 양전자 방출체, 예를 들면, 68Ga, 66Ga, 64Cu, 86Y, 44Sc, 124I, 18F, a.o., 또는 iii) 방사성핵종 요법에 적합한 베타, 오제 또는 알파 방출체, 예를 들면, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 111In, 67Cu, 212Bi, 175Yb, 47Sc, 131I, 125I 등일 수 있다;
c) 킬레이터와 펩티드 모티프 사이에 스페이서, 이것은 길이, 유형과 친유성에서 변할 수 있고, 그리고 PEGx (x= 0-20), 자연과 비자연 아미노산, 당, 알킬아미노 잔기 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다;
d) D-아미노산, 비자연 아미노산 및 다른 적합한 잔기로 전략적 아미노산 대체가 착수된 펩티드 사슬;
e) C-말단, 여기서 선천적 BBN 서열에서 Leu13과 Met14-NH2 둘 모두 제외되었다. 말단 His12는 아미드화된 또는 에스테르 형태로서 존재하고, 여기서 아미드 또는 에스테르는 여러 모노-와 디-알킬아미드, 방향족 아미드 또는 혼합된 알킬-아릴 아미드, 또는 알킬 및/또는 아릴 에스테르에 의해 대표될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식의 GRPR-길항제에 관계한다:
MC-S-P
여기서:
MC는 금속 킬레이트이고, 이것은 다음을 포함하고:
- 최소한 하나의 (방사성)금속 (M) 및 M에 안정되게 결합하는 킬레이터 (C); 대안으로 MC는 Tyr- 또는 (방사성)할로겐을 운반하는 보결분자단을 나타낼 수 있고;
S는 P와 C의 N-말단 사이에 공유 연결된 임의선택적 스페이서이고, 그리고 (방사성)할로겐화를 위한 수단을 제공하기 위해 선별될 수 있고;
P는 하기 일반식의 GRP 수용체 펩티드 길항제이고:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-CO-Z
여기서:
Xaa1은 존재하지 않거나 또는 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3-(2-티에닐) 알라닌 (Thi), 4-클로로페닐알라닌 (Cpa), α-나프틸알라닌 (α-Nal), β-나프틸알라닌 (β-Nal), 1,2,3,4-테트라히드로노르하르만-3-카르복실산 (Tpi), Tyr, 3-요오드-티로신 (o-I-Tyr), Trp, 펜타플루오르페닐알라닌 (5-F-Phe) (모두 L- 또는 D-이성질체로서)으로 구성된 군에서 선택되고;
Xaa2는 Gln, Asn, His이고;
Xaa3은 Trp, 1,2,3,4-테트라히드로노르하르만-3-카르복실산 (Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser, Val이고;
Xaa5는 Val, Ser, Thr이고;
Xaa6은 Gly, 사르코신 (Sar), D-Ala, β-Ala이고;
Xaa7은 His, (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이고;
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 또는 -O-알킬에서 선택되고;
또는
Figure 112020131308866-pat00019
여기서 X는 NH (아미드) 또는 O (에스테르)이고, 그리고 R1과 R2는 동일하거나 상이하고 양성자, (치환된) 알킬, (치환된) 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 히드록실 또는 히드록시알킬 치환된 방향족 기에서 선택된다.
Z는 바람직하게는, 하기 화학식 중에서 한 가지에서 선택되고, 여기서 X는 NH 또는 O이다:
Figure 112020131308866-pat00020
.
바람직하게는, R1은 R2와 동일하다.
본 발명의 GRPR-길항제에서 P는 바람직하게는, 다음과 같이 구성된 군에서 선택된다:
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2 (서열 번호:1);
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-O-CH[CH2-CH(CH3)2]2 (서열 번호:2);
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH(CH2-CH2-CH2-CH3)2 (서열 번호:3);
DTyr-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2 (서열 번호: 4).
방사성핵종, 금속 M 또는 할로겐은 진단적 또는 치료적 이용, 특히 영상화 또는 방사성핵종 요법에 적합하고, 그리고 바람직하게는, 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 69Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 177mSn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 123I, 124I, 125I, 18F a.o.로 구성된 군에서 선택된다.
금속 킬레이터 C는 바람직하게는, 이가와 삼가 금속에 대한 금속 킬레이터이고, 그리고 특히, DTPA-, NOTA-, DOTA-, 또는 TETA-기초된 킬레이터 또는 이들의 단일기능성 또는 이중기능성 유도체이다.
바람직하게는, 금속 킬레이터 C는 다음과 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112020131308866-pat00021
Figure 112020131308866-pat00022
Figure 112020131308866-pat00023
금속 킬레이터 C가 테크네튬 또는 레늄에 대한 금속 킬레이터일 때, 이것은 바람직하게는, P2S2-, N2S2-와 N3S-공여자 원자 세트 및 이들의 단일기능성과 이중기능성 유도체를 내포하는 비환상 테트라아민-, 시클람-, PnAO-, 또는 테트라덴테이트 킬레이터, 또는 HYNIC/보조-리간드-기초된 킬레이터, 또는 트리카르보닐 기술에 의해 유기금속 복합체를 형성하는 두 갈래와 세 갈래 킬레이터에서 선택된다.
C의 적합한 실례는 다음과 같다:
Figure 112020131308866-pat00024
Figure 112020131308866-pat00025
Figure 112020131308866-pat00026
Figure 112020131308866-pat00027
또는:
Figure 112020131308866-pat00028
스페이서 S는 공유 결합에 의해 P와 C 사이에 연결되고, 그리고 방사성할로겐을 이용하기 위한, 예를 들면, (방사성)요오드화를 위한 수단을 제공하기 위해 선별될 수 있다. 스페이서는 바람직하게는, 다음과 같이 구성된 군에서 선택된다:
a) 하기 화학식의 아릴 내포 잔기:
Figure 112020131308866-pat00029
여기서 PABA는 p-아미노벤조산이고, PABZA는 p-아미노벤질아민이고, PDA는 페닐렌디아민이고, 그리고 PAMBZA는 p-(아미노메틸)벤질아민이고;
b) 하기 화학식의 디카르복실산, ω-아미노카르복실산, α,ω-디아미노카르복실산 또는 디아민:
Figure 112020131308866-pat00030
여기서 DIG는 디글리콜산이고, 그리고 IDA는 이미노디아세트산이고;
c) 다양한 사슬 길이의 PEG 스페이서, 특히 하기 화학식에서 선택되는 PEG 스페이서:
Figure 112020131308866-pat00031
d) 단독으로 또는 다양한 사슬 길이의 상동성 사슬 또는 다양한 사슬 길이의 이종유래 사슬에서 α-와 β-아미노산, 특히:
Figure 112020131308866-pat00032
GRP(1-18), GRP(14-18), GRP(13-18), BBN(1-5), 또는 [Tyr4]BBN(1-5); 또는
e) a, b와 c의 조합.
본 발명의 GRPR-길항제는 바람직하게는, 하기 화학식의 화합물로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112020131308866-pat00033
Figure 112020131308866-pat00034
Figure 112020131308866-pat00035
Figure 112020131308866-pat00036
여기서 MC와 P는 상기 규정된 바와 같다.
본원에서 개시된 특정한 화학적 구조는 본 발명의 다양한 구체예의 예시적인 실례이고, 그리고 일반식: MC-S-P의 GRPR-길항제는 제공된 실례의 구조에 한정되지 않는 것으로 이해된다.
본 발명은 청구된 바와 같은 GRPR-길항제 및 치료적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료적 조성물에 더욱 관계한다.
본 발명은 또한, 약제로서 이용을 위한 청구된 바와 같은 GRPR-길항제에 관계한다. 약제는 바람직하게는, 원발성 및/또는 전이성 GRPR+ 암, 예를 들면, 몇 가지 예로서, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 결장 암종, 위장관 간질성 종양, 가스트린종, 신장 세포 암종, 위소장이자 신경내분비 종양, 식도 편평상피 세포 종양, 신경모세포종, 두경부 편평상피 세포 암종뿐만 아니라 난소, 자궁내막과 췌장 종양의 맥관구조를 진단하거나 또는 치료하기 위한 진단적 또는 치료적 작용제이다.
본 발명은 후행하는 실시예에서 더욱 예증될 것이고, 그리고 이들은 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
도입
본 발명의 화합물은 하기에 설명된 바와 같이 만들어지고 조사되었다. 다음 개시된 구체예는 다양한 형태에서 구현될 수 있는 발명을 단지 대표한다. 따라서, 다음 실시예에서 개시된 특정한 구조적, 기능적, 그리고 절차적 상세는 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
재료와 방법
방사선표지화 및 QC
111 In으로 표지화
50 mM HCl에서 인듐 (In-111) 염화물은 10-20 mCi/mL의 활성 농도에서, Mallinckrodt Medical B.V., Petten, The Netherlands로부터 구입되었다. 일반적으로, 본 발명의 DOTA-펩티드 접합체는 0.1-0.2 mCi In-111/nmol DOTA-펩티드 접합체의 특정한 활성에서 인듐-111로 방사선표지화되었다. 간단히 말하면, 물에서 용해된 3-15 nmol의 DOTA-펩티드 접합체는 2.5-12.5 μL의 1.0 M pH 4.6 아세트산나트륨 완충액, 물에서 1-5 μL의 0.1 M 아스코르브산나트륨 및 30-150 μL의 111InCl3 (0.3-3.0 mCi)과 혼합되었다. 방사선표지화 반응 혼합물은 끓음 수조에서 20 내지 30 분 동안 배양되었다. 품질 관리를 위해, 2 μL 분취량의 방사선표지화 용액이 Na2-EDTA (5 mM, pH 4.6)의 28 μL의 아세트산염 완충된 용액으로 수냉되었다. 성공적인 방사선표지화 (95 %보다 많은 펩티드-결합된 방사성) 후, Na2-EDTA (0.1 M, pH 4.6)가 1 mM의 최종 농도로 방사선표지화 용액에 첨가되었다.
67 Ga로 표지화
갈륨 (Ga-67) 염화물은 498 - 743 mCi/mL의 활성 농도에서 Nordion, Wesbrook Mall, Vancouver, Canada로부터 또는 80 mCi/mL의 활성 농도에서 Mallinckrodt Medical B.V., Petten, The Netherlands로부터 묽은 HCl에서 획득되었다.
일반적으로, 본 발명의 DOTA-펩티드 접합체는 0.1-0.2 mCi Ga-67/nmol DOTA-펩티드 접합체의 특정한 활성에서 갈륨-67로 방사선표지화되었다. 간단히 말하면, 물에서 용해된 3-15 nmol의 DOTA-펩티드 접합체는 50-125 μL의 1.0 M pH 4.0 아세트산나트륨 완충액 및 5-15 μL의 67GaCl3 (0.5-3.0 mCi)과 혼합되었다. 방사선표지화 반응 혼합물은 끓음 수조에서 30 분 동안 배양되었다. HPLC 품질 관리를 위해, 2 μL 분취량의 방사선표지화 용액이 Na2-EDTA (5 mM, pH 4.0)의 28 μL의 아세트산염 완충된 용액으로 수냉되었다. 성공적인 표지화 (95 %보다 많은 펩티드-결합된 방사성) 후, Na2-EDTA (0.1 M, pH 4.0)가 1 mM의 최종 농도로 방사선표지화 용액에 첨가되었다.
177 Lu로 표지화
50 mM HCl에서 루테튬 (Lu-177) 염화물은 100 mCi/mL의 활성 농도에서 IDB Radiopharmacy, The Netherlands로부터 구입되었다.
일반적으로, 본 발명의 DOTA-펩티드 접합체는 최대 0.5 mCi Lu-177/nmol DOTA-펩티드 접합체의 특정한 활성에서 루테튬-177로 방사선표지화되었다. 간단히 말하면, 물에서 용해된 3-15 nmol의 DOTA-펩티드 접합체는 4-16 μL의 1.0 M pH 4.6 아세트산나트륨 완충액 및 15-75 μL의 67GaCl3 (1.5-7.5 mCi)과 혼합되었다. 방사분해는 0.2 M 아스코르브산나트륨에서 용해된 5 μl의 겐티신산 (80 mM)의 첨가에 의해 최소화되었다. 반응 혼합물은 끓음 수조에서 30 분 동안 배양되었다. HPLC 품질 관리를 위해, 2 μL 분취량의 방사선표지화 용액이 Na2-EDTA (5 mM, pH 4.6)의 28 μL의 아세트산염 완충된 용액으로 수냉되었다. 성공적인 방사선표지화 (95 %보다 많은 펩티드-결합된 방사성) 후, Na2-EDTA (0.1 M, pH 4.6)가 1 mM의 최종 농도로 방사선표지화 용액에 첨가되었다.
99m Tc로 표지화
*테트라아민-연계된 펩티드는 최종 1 mM 펩티드 농도로 50 mM 아세트산/EtOH 8/2 v/v에서 용해되었다. 각 벌크 용액은 에펜도르프 튜브 내에 50 μL 분취량에서 분포되고 -20℃에서 보관되었다. 표지화는 에펜도르프 바이알에서 수행되었는데, 여기서 다음 용액이 연속적으로 첨가되었다: i) 0.5 M 인산염 완충액 pH 11.5 (50 μL), ii) 0.1 M 구연산나트륨 (5 μL), iii) [99mTc]NaTcO4 발생기 용출물 (415 mL, 10-20 mCi), iv) 펩티드 접합체 원액 (15 μL, 15 nmol) 및 v) EtOH에서 새로 만들어진 SnCl2 용액 (30 μg, 15 μL). 환경 온도에서 30 분 동안 반응 후, pH는 1 M HCl (10 μL)을 첨가함으로써 ~7로 변경되었다.
품질 관리
HPLC 분석은 600 용매 전달 시스템에서 효율적인 Waters 크로마토그래프 (Waters, Vienna, Austria)에서 수행되었다; 크로마토그래프는 Raytest (RSM Analytische Instrumente GmbH, Germany)로부터 광다이오드 어레이 UV 검출기 (Waters 모델 996 또는 모델 2998)와 Gabi 감마 검출기를 포함하는 쌍둥이 검출 기계장치에 연계되었다. 자료 처리와 크로마토그래피는 Millennium 또는 Empower 2 소프트웨어 (Waters, USA)에 의해 제어되었다. 개별 2-cm 가드 칼럼에 연계된 XBridge Shield RP18 칼럼 (5 μm, 4.6 x 150 mm, Waters, Ireland)은 용매 A = 0.1% 수성 트리플루오르아세트산 및 용매 B = 아세토니트릴에서, 10% B로부터 출발하여 60 분 이내에 70% B까지 전진하는 선형 구배 시스템으로 1 ml/분 유속에서 용리되었다.
생쥐에서 대사성 연구
방사리간드 주사 및 혈액 수집
정상 식염수에서 방사리간드 (100-150 μL, ≒3 nmol, 200-500 μCi)를 내포하는 일시 주사가 Swiss 알비노 생쥐의 꼬리 정맥에 주사되었다. 동물은 물에 접근가능한 케이지에서 5 분 동안 유지되고, 그리고 이후, 경미한 에테르 마취 하에 심장 천자에 의해 지체 없이 안락사되었다. 혈액 (500-900 μL)은 주사기로 심장으로부터 수집되고, 그리고 얼음 위에서 미리 냉각된 에펜도르프 튜브에 이전되었다.
혈장 분리 및 표본 제조
혈액은 혈액 세포를 제거하기 위해 원심분리되었다 (10 분, 2000 g/4℃). 혈장은 수집되고, 1/1 v/v 비율에서 아세토니트릴 (MeCN)과 혼합되고, 그리고 다시 한 번 원심분리되었다 (10 분, 15000 g/4℃). 상층액은 작은 부피로 농축되고 (40℃에서 온화한 N2-플럭스), 식염수 (≒ 400 μL)로 희석되고, 그리고 Millex GV 필터 (0.22 μm)를 통해 여과되었다.
방사대사산물 검출을 위한 HPLC 분석
분취량의 혈장 표본 (전술한 바와 같이 제조됨)이 Symmetry Shield RPM 칼럼 위에 적하되고, 이것은 다음 구배에서 1.0 mL/분의 유속에서 용리되었다: 10 분 동안 100% A에서 90% A로, 그리고 다음 60 분 동안 90% A에서 60%로 (A= 0.1% 수성 TFA (v/v) 및 B = MeCN). 방사성분의 용리는 감마 검출기에 의해 모니터링되었다. 99mTc-방사성펩티드의 경우에, ITLC-SG 분석은 아세톤을 TcO4 - 방출의 흔적을 검출하기 위한 용리액으로서 이용하여 병렬적으로 수행되었다 (TcO4 - Rf = 1.0).
GRPR + -종양 보유 생쥐에서 연구
종양 유도
정상 식염수에서 1.5 x 107 새로 수확된 인간 PC-3 세포의 현탁액을 내포하는 ≒ 150 μL 일시 주사는 암컷 SCID 생쥐의 옆구리에 피하 주사되었다. 이들 동물은 무균 조건 하에 유지되고, 그리고 2-3 주 후, 접종 부위에서 충분히 촉진가능한 종양이 발달하였다 (80-150 mg).
생체분포 및 결과의 계산
실험 당일에, 선별된 방사성펩티드가 100 μL 일시 주사 (1-2 μCi, 10 pmol 전체 펩티드; 식염수/EtOH 9/1 v/v에서)로서 종양-보유 생쥐의 꼬리 정맥에 주사되었다. 동물은 경미한 에테르 마취 하에, 미리 결정된 시점 pi (주사후)에서 심장 천자에 의해 4마리 군에서 희생되었다. 3 내지 4마리 동물의 추가 세트는 검사 방사성펩티드와 함께 과잉 [Tyr4]BBN (≒40 nmol)으로 동시 주사되고 4 시 pi (차단된 동물)에서 희생되었다. 관심되는 혈액과 조직의 표본은 즉시 수집되고, 칭량되고, 그리고 γ-계수기에서 방사성에 대해 계량되었다. 위와 장은 그들의 내용물이 비워지지 않고, 수집된 대로 계량되었다. 생체분포 데이터는 주사된 분량의 적합한 표준의 도움으로, Microsoft Excel 프로그램을 이용하여 조직 그램당 주사된 분량 퍼센트 (%ID/g)로서 계산되었다.
결과
다양한 예시적인 검사의 결과가 상응하는 도면을 지칭함으로써 하기에서 설명된다. 다음 결과에서 개시된 특정한 구조적, 기능적, 그리고 절차적 상세는 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
도면 1a: 4 시와 24 시 pi에서 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [111In]NeoBOMB-1 (111In-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14))의 생체분포. 막대는 표준 편차와 함께 최소한 4마리 동물의 그램당 주사된 분량% (%ID/g)로서 평균 흡수를 나타낸다; 동물의 추가 군은 4 시 pi에서 생체내 수용체 차단을 위해 과잉 [Tyr4]BBN (100 μg)을 받았다. Bl= 혈액, Li= 간, He= 심장, Ki= 신장, St= 위, In= 장, Sp= 비장, Mu= 근육, Lu= 폐, Pa= 췌장, Fe= 대퇴골 및 Tu= PC-3 종양. 높은 흡수와 유지가 4 시에서 28.6±6.0%ID/g 및 24 시에 25.9±6.6%ID/g로 실험적 종양에서 관찰된다. 이러한 흡수의 높은 백분율은 과잉의 선천적 봄베신 유사체의 공동 주사에 의해 유의미하게 감소될 수 있었다.
Figure 112020131308866-pat00037
도면 1b: [111In]NeoBOMB-1의 주사 후 5 분에, 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램. 무손상으로 남아있는 부모 펩티드의 백분율은 >91%이다.
도면 1c: 4, 24와 72 시 pi에서 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [177Lu]NeoBOMB-1 (177Lu-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14))의 생체분포. 막대는 표준 편차와 함께 최소한 4마리 동물의 그램당 주사된 분량% (%ID/g)로서 평균 흡수를 나타낸다; 동물의 추가 군은 4 시 pi에서 생체내 수용체 차단을 위해 과잉 [Tyr4]BBN (100 μg)을 받았다. Bl= 혈액, Li= 간, He= 심장, Ki= 신장, St= 위, In= 장, Sp= 비장, Mu= 근육, Lu= 폐, Pa= 췌장, Fe= 대퇴골 및 Tu= PC-3 종양. 췌장 흡수는 종양 흡수보다 시간의 흐름에서 더욱 급속히 쇠퇴하고, 특히 72 시 pi에서 점점 더 높은 종양-대-췌장 비율을 유발한다.
Figure 112020131308866-pat00038
도면 1d: [177Lu]NeoBOMB-1의 주사 후 5 분에 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램은 >92% 부모 펩티드가 무손상으로 남아있다는 것을 보여준다.
도면 1e: 1 시와 4 시 pi에서 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [67Ga]NeoBOMB-1 (67Ga-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14))의 생체분포. 막대는 표준 편차와 함께 최소한 4마리 동물의 그램당 주사된 분량% (%ID/g)로서 평균 흡수를 나타낸다; 동물의 추가 군은 4 시 pi에서 생체내 수용체 차단을 위해 과잉 [Tyr4]BBN (100 μg)을 받았다. Bl= 혈액, Li= 간, He= 심장, Ki= 신장, St= 위, In= 장, Sp= 비장, Mu= 근육, Lu= 폐, Pa= 췌장, Fe= 대퇴골 및 Tu= PC-3 종양. 높은 종양 값 (>30%ID/g)은 1 시와 4 시 pi에서 방사성추적자에 의해 달성된다.
Figure 112020131308866-pat00039
도면 1f: [67Ga]NeoBOMB-1의 주사 후 5 분에 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램은 >97% 부모 펩티드 무손상으로 남아있다는 것을 보여준다.
도면 2a: 1 시, 4 시와 24 시 pi에서 PC-3 종양 (hGRPR+)을 보유하는 암컷 SCID 생쥐에서 [99mTc]NeoBOMB-2 (99mTc-N4-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe6,His-NHCH[(CH2-CH(CH3)2]2 12,des-Leu13,des-Met14]BBN(6-14))의 생체분포. 막대는 표준 편차와 함께 최소한 4마리 동물의 그램당 주사된 분량% (%ID/g)로서 평균 흡수를 나타낸다; 동물의 추가 군은 4 시 pi에서 생체내 수용체 차단을 위해 과잉 [Tyr4]BBN (100 μg)을 받았다. Bl= 혈액, Li= 간, He= 심장, Ki= 신장, St= 위, In= 장, Sp= 비장, Mu= 근육, Lu= 폐, Pa= 췌장 및 Tu= PC-3 종양. 높은 종양 값 (~30%ID/g)은 1 시와 4 시 pi에서 방사성추적자에 의해 달성되는데, 이들은 24 시 pi에서 이례적으로 높게 남아있다 (>25%ID/g).
Figure 112020131308866-pat00040
도면 2b: [99mTc]NeoBOMB-2의 주사 후 5 분에 탈체 생쥐 혈액의 라디오크로마토그램은 >88% 부모 펩티드가 무손상으로 남아있다는 것을 보여준다.
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Claims (19)

  1. 원발성 또는 전이성 GRPR+ 암의 검출, 진단 또는 치료를 위한 진단 또는 치료제로 사용하기 위한, 하기 일반식의 GRPR-길항제:
    Figure 112021025593304-pat00067
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 약제로서 이용됨을 특징으로 하는 GRPR-길항제.
  3. 청구항 1에 있어서, 암은 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 결장 암종, 위장관 간질성 종양, 가스트린종, 신장 세포 암종, 위소장이자 신경내분비 종양, 식도 편평상피 세포 종양, 신경모세포종, 두경부 편평상피 세포 암종뿐만 아니라 GRPR+인 신생물-관련된 맥관구조를 전시하는 난소, 자궁내막과 췌장 종양에서 선택되는 것을 특징으로 하는 GRPR-길항제.
  4. 청구항 3에 있어서, 암은 인간 암인 것을 특징으로 하는 GRPR-길항제.
  5. 청구항 1에 따른 GRPR-길항제 및 치료적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 원발성 또는 전이성 GRPR+ 암 치료용 조성물.
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