TW202123976A

TW202123976A - 穩定濃縮之放射性醫藥組合物

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Publication number: TW202123976A
Application number: TW109131644A
Authority: TW
Inventors: 馬里西歐Ｆ馬里亞尼; 凡雀絲卡歐蘭笛; 羅倫薩弗卡薩; 羅倫左紗雀堤; 馬狄雅塔帝斯科; 多納托巴巴托
Original assignee: 義大利商先進艾斯雷特應用（義大利）公司
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2020-09-15
Publication date: 2021-07-01
Also published as: CN114728088A; AU2020349002A1; US20220401593A1; EP4031193A1; AU2020349002B2; KR20220063218A; WO2021052960A1; AR119974A1; CA3154302A1; JP2022548875A; IL291315A

Abstract

本發明係關於高濃度及高化學穩定性之放射性核種錯合物溶液，該穩定性允許其用作用於診斷及/或治療目的之藥品。該藥品之該穩定性係藉由至少一種抗放射分解降解之穩定劑實現。發現在製造製程期間的不同階段引入之兩種穩定劑之使用具有特別的優勢。

Description

穩定濃縮之放射性醫藥組合物

本發明係關於含有高濃度以及高化學穩定性及放射化學穩定性之放射性標記之GRPR拮抗劑化合物的醫藥組合物，該穩定性允許其用作用於診斷及/或治療目的之商業藥品。

鈴蟾素首先自歐洲蛙紅腹鈴蟾(Bombina bombina)分離且經證實模仿哺乳動物胃泌素釋放肽(GRP)及神經介素B (NMB) [Scopinaro F等人 Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30(10):1378-1382]。

胃泌素釋放肽(GRP)為一種類鈴蟾素肽生長因子，其調節胃腸道及中樞神經系統之許多功能，包括胃腸激素釋放、平滑肌細胞收縮及上皮細胞增殖。其為生理組織及贅生性組織之強效有絲分裂原，且其可與生長失調及癌發生有關。

GRP之作用主要經由結合至其受體，亦即GRP受體(GRPR)(一種最初自小細胞肺癌細胞株分離的G蛋白偶聯受體)來調節。GRP/GRPR路徑之上調已報導於包括乳癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、結腸癌、胰臟癌、胃癌、肺癌(小細胞及非小細胞肺癌)、頭頸部鱗狀細胞癌之若干癌症及各種腦腫瘤及神經腫瘤中。

在乳癌中，根據腫瘤類型，GRPR過度表現可達到極高密度(例如，在乳管癌標本中，70-90%表現)[Van de Wiele C等人 J Nucl Med 2001, 42(11):1722-1727]。

GRPR在前列腺癌中極過度表現，其中對人類前列腺癌細胞株及異種移植模型之研究顯示高親和力(nM層級)及高腫瘤吸收(%ID/g)兩者，但尚未完全闡明GRPR在早期至晚期的整個疾病演進環境中之相關表現[Waters等人 2003, Br J Cancer. 6月2日；88(11): 1808-1816]。

在結腸直腸患者中，已藉由免疫組織化學測定隨機選擇之結腸癌樣本(包括LN及轉移性病變)中GRP之存在及GRPR之表現。超過80%之樣本異常地表現GRP或GRPR，且超過60%之樣本表現GRP及GRPR兩者，但在鄰近正常健康上皮樣本中未觀測到表現[Scopinaro F等人 Cancer Biother Radiopharm 2002, 17(3):327-335]。

GRP以生理學方式存在於肺神經內分泌細胞中，且起到刺激肺發育及成熟的作用。然而，其似乎亦與生長失調及癌發生有關。GRP之刺激導致表皮生長因子受體(EGFR)配體之釋放增加，隨後活化EGFR及有絲分裂原活化蛋白激酶下游路徑。使用非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株，已確認EGF及GRP兩者刺激NSCLC增殖，且EGFR或GRPR之抑制引起細胞死亡[Shariati F等人 Nucl Med Commun 2014, 35(6):620-625]。

在核醫學中，肽受體促效劑長期用作用於示蹤劑開發及利用之上選配體。使用基於促效劑之構築體的基本原理在於受體-放射性配體錯合物內化實現放射性在目標細胞內之高積聚量。在放射性核種標記之肽之情況下，回應於促效劑刺激之有效的受體介導之內飲作用提供目標組織中之高活體內放射性吸收，其為惡性疾病之最佳成像之重要前提條件。然而，與極強效促效劑相比，受體選擇性肽拮抗劑顯示較佳生物分佈(包括相當大量之活體內腫瘤吸收)時發生範式轉變。GRPR拮抗劑顯示之另一優點為更安全之臨床使用，從當前診斷觀點來看，示蹤劑劑量不會過多，但由於拮抗劑之使用未預見急性生物有害作用，為了潛在治療目的而考慮較大劑量。[Stoykow C等人 Theragnostics 2016, 6(10):1641-1650]。

最近發現，一些GRPR拮抗劑(如NeoB)可用不同放射性核種進行放射性標記且可潛在地用於成像及治療例如但不限於前列腺癌及乳癌之表現GRPR之癌症。

在非臨床模型中，[⁶⁸ Ga]-NeoB及[¹⁷⁷ Lu]-NeoB已顯示對乳房腫瘤、前列腺腫瘤及胃腸道基質瘤(GIST)中表現之GRPR的高親和力以及結合至特定受體後的低內化程度。在動物模型中之活體內成像及生物分佈研究中已確認放射性標記之肽靶向表現GRPR之腫瘤的能力[Dalm等人 Journal of nuclear medicine 2017, 第58(2)卷: 293-299]。

關於此放射性醫藥施用，目標細胞受體結合部分通常連接至能夠與放射性核種之金屬離子形成強錯合物之螯合劑。此放射性醫藥藥物隨後經遞送至目標細胞且放射性核種之衰減隨後在目標位點釋放高能電子、正電子或α粒子以及γ射線。

彼等放射性醫藥藥品之一個技術問題為例如在製造期間及在藥品儲存期間亦持續發生放射性核種之衰減，且所釋放之高能量發射誘發形成藥品之一部分的分子之化學鍵的裂解。此通常稱作放射分解或放射分解降解。藥物之受體結合部分的放射分解降解可導致其用作診斷劑及/或治療劑之功效降低。

彼等放射性醫藥藥品之穩定性較差且其缺少任何有效存放期要求：迄今為止彼等藥物必須在醫院的實驗室中以個別患者之劑量單位製造且立即投與至已在彼醫院等待放射治療之患者。

為了減少放射性醫藥藥品之放射分解且因此改良穩定性，已或成功或失敗地探索了各種策略：藥品可在低溫下儲存，或以高稀釋度產生，或可添加穩定劑。

然而，由於彼等化學物質可對放射性核種與螯合劑的錯合具有負面影響或可能具有有限溶解度且自溶液沈澱，添加穩定劑可能存在問題。已報導將乙醇作為抗放射分解之穩定劑(WO 2008/009444 )。雖然乙醇可能對錯合無負面影響或不具有溶解度問題，但乙醇在輸注溶液中之較高含量可存在生理學問題且可對藥品之耐受性具有負面影響。

以高稀釋度產生藥品具有需要向患者投與大體積之輸注溶液的缺點。出於患者之便利性及藥物耐受性原因，將特別需要提供高濃度的放射性醫藥藥品。然而，彼等高濃度溶液特別容易放射分解。因此，在一方面藉由藥品稀釋來避免放射分解但另一方面藉由提供濃縮藥物溶液來避免患者在治療期間的不適之間存在矛盾。在Mathur 等人Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2017, 32(7), 266-273 中，已報導高濃度產品且主張為即用型。然而，組合物由於含有高含量之乙醇而可能在耐受性方面存在問題。因此，仍然存在設計可以商業規模生產且以足夠穩定且無菌的高濃度溶液形式遞送的即用型放射性醫藥組合物的挑戰，該設計產生方便患者之較小輸注體積且具有高生理學耐受性之組合物(例如，不含乙醇之組合物)。

現在本發明人已發現一種設計及產生高濃度放射性核種錯合物溶液的方法，該溶液即使儲存於環境溫度或短期高溫下，在化學上及放射化學上亦非常穩定，使得其可以商業規模生產且以即用型放射性醫藥產品形式供應。

本發明提供於如下文中所概述之各種態樣中： 1. 一種醫藥組合物，其包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種，及 (aii) 連接至螯合劑的GRP受體肽拮抗劑結合部分；及 (b) 至少兩種抗放射分解降解之穩定劑；及 (c) 視情況選用之界面活性劑。 2. 如實施例1之醫藥組合物，其中該放射性核種係選自¹¹¹ In、¹⁸ F、²¹¹ At、⁸² Rb、¹²³ I、¹³¹ I、¹³³ mIn、⁹⁹ mTc、⁹⁴ mTc、⁶⁷ Ga、⁶⁶ Ga、⁶⁸ Ga、⁵² Fe、¹⁶⁹ Er、⁷² As、⁹⁷ Ru、²⁰³ Pb、²¹² Pb、⁶² Cu、⁶⁴ Cu、⁶⁷ Cu、¹⁸⁶ Re、¹⁸⁸ Re、⁸⁶ Y、⁹⁰ Y、⁵¹ Cr、⁵² mMn、¹⁵⁷ Gd、¹⁷⁷ Lu、¹⁶¹ Tb、⁶⁹ Yb、¹⁷⁵ Yb、¹⁰⁵ Rh、¹⁶⁶ Dy、¹⁶⁶ Ho、¹⁵³ Sm、¹⁴⁹ Pm、¹⁵¹ Pm、¹⁷² Tm、¹²¹ Sn、¹¹⁷ mSn、²¹³ Bi、²¹² Bi、¹⁴² Pr、¹⁴³ Pr、¹⁹⁸ Au、¹⁹⁹ Au、⁸⁹ Zr、²²⁵ Ac、⁴³ Sc、⁴⁴ Sc及⁴⁷ Sc，較佳地選自¹¹¹ In、¹⁷⁷ Lu、²²⁵ Ac及⁶⁸ Ga，更佳地為¹⁷⁷ Lu。 3. 如實施例1之醫藥組合物，其中該放射性核種係以提供至少370 MBq/mL (在EOP時) ± 37 MBq/mL (± 10%)之體積放射性的濃度存在。 4. 如實施例1之醫藥組合物，其中該螯合劑係選自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC及NOTA，較佳地為DOTA。 5. 如實施例1之醫藥組合物，其中連接至螯合劑的該GRP受體肽拮抗劑結合部分為式(I)之NeoB：

。 6. 如實施例1之醫藥組合物，其中該至少兩種穩定劑係選自龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸，維生素C)或其鹽(例如，抗壞血酸鈉)、甲硫胺酸、組胺酸、抑黑素(melatonine)、乙醇及Se-甲硫胺酸，較佳地選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。 7. 如實施例6之醫藥組合物，其中該至少兩種穩定劑為龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。 8. 如實施例7之醫藥組合物，其中龍膽酸與抗壞血酸之間的比在1:16與1:10之間，通常在1:15與1:10之間，例如在1:12與1:11之間。 9. 如實施例7或8之醫藥組合物，其中該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在。 10. 如實施例7至9之醫藥組合物，其中該抗壞血酸或其鹽係以至少10000 µg/mL、較佳地至少12000 µg/mL、較佳地至少15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。 11. 如實施例7至10之醫藥組合物，其中該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在，且抗壞血酸或其鹽係以15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。 12. 如實施例1至11之醫藥組合物，其中該醫藥調配物之放射化學純度高於95%至多72小時，較佳地高於98%至多72h。 13. 如實施例1至12之醫藥組合物，其中該界面活性劑為非離子界面活性劑。 14. 如實施例13之醫藥組合物，其中該非離子界面活性劑係選自聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或平均分子量為10.000之聚乙烯吡咯啶酮。 15. 如實施例14之醫藥組合物，其中該非離子界面活性劑為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。 16. 如實施例1至15之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以至少5 µg/mL、較佳地至少25 µg/mL且更佳地至少50 µg/mL之濃度存在。 17. 如實施例16之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以在5 µg/mL與5000 µg/mL之間、較佳地在25 µg/mL與2000 µg/mL之間且更佳地在50 µg/mL與1000 µg/mL之間的濃度存在。 18. 如實施例17之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以100 µg/mL之濃度存在。 19. 一種醫藥組合物，其包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種¹⁷⁷ 鎦(Lu-177)，及 (aii) 式(I)之NeoB：

；及 (b) 龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽； (c) 視情況，聚乙二醇15羥基硬脂酸酯， (d) 視情況，至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑。 20. 如實施例19之醫藥組合物，其中該至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑係選自緩衝液及/或溶劑，及/或pH調節劑。 21. 如實施例20之醫藥組合物，其中該緩衝液係選自乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液，較佳地乙酸鹽緩衝液。 22. 如實施例20或21之醫藥組合物，其中該溶劑為注射用水。 23. 如實施例20、21或22之醫藥組合物，其中該pH調節劑為NaOH。 24. 一種醫藥組合物，其由以下組成： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種¹⁷⁷ 鎦(Lu-177)，及 (aii) 式(I)之NeoB：

；及 (b) 龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽； (c) 聚乙二醇15羥基硬脂酸酯； (d) 乙酸鹽緩衝液； (e) 注射用水，及 (f) NaOH， (g) DTPA。 25. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物為水溶液。 26. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物為輸注溶液。 27. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症，通常為GRPR陽性癌症。 28. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其中該溶液係以商業規模製造生產，具體而言以至少0.5 Ci之批次大小生產。 29. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其用於商業用途。 30. 一種用於製造如上文所定義之該醫藥組合物之方法，其包含以下方法步驟： (1) 藉由以下形成該放射性核種與連接至螯合劑之該GRP受體肽拮抗劑結合部分的錯合物： (1.1) 製備水溶液，該水溶液包含該放射性核種及唯一穩定劑，該穩定劑為抗放射分解降解的龍膽酸或其鹽； (1.2) 製備水溶液，該水溶液包含連接至螯合劑之該GRP受體肽拮抗劑結合部分及視情況選用之界面活性劑；及 (1.3) 混合步驟(1.1)及(1.2)中獲得之溶液，加熱所得混合物，且視情況過濾所獲得之溶液； (2) 藉由以下稀釋由步驟(1)所獲得之錯合物溶液： (2.1) 製備稀釋水溶液，該稀釋水溶液視情況包含唯一穩定劑，該穩定劑為抗放射分解降解之抗壞血酸；及 (2.2.) 將由步驟(1)所獲得之該錯合物溶液與由步驟(2.1)所獲得之稀釋溶液混合以獲得最終溶液。 31. 如實施例30之方法，其中步驟(1.1)之該溶液包含作為放射性核種之¹⁷⁷ LuCl₃ ，及HCl。 32. 如實施例30至31中任一項之方法，其中步驟(1.1)中所製備之該溶液包含唯一穩定劑，該穩定劑為濃度至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的龍膽酸或其鹽。 33. 如實施例30至32中任一項之方法，其中步驟(1.1)之該溶液進一步包含緩衝液，較佳地乙酸鹽緩衝液。 34. 如實施例30至33中任一項之方法，其中步驟(1.2)之該溶液中連接至螯合劑之該GRP受體肽拮抗劑結合部分為式(I)之NeoB：

。 35. 如實施例30至34中任一項之方法，其中步驟(1.2)之該溶液進一步包含界面活性劑，其為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。 36. 如實施例30至35中任一項之方法，其中步驟(2.1)中所製備之該溶液包含唯一穩定劑，該穩定劑為濃度至少10000 µg/mL、較佳地至少12000 µg/mL、較佳地至少15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的抗壞血酸或其鹽。 37. 如實施例30至36中任一項之方法，其中步驟(1.2)之該溶液進一步包含聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，其濃度在5 µg/mL與5000 µg/mL之間，較佳地在25 µg/mL與2000 µg/mL之間，更佳地在50 µg/mL與1000 µg/mL之間，且甚至更佳地，濃度為100 µg/L。 38. 如實施例30至37中任一項之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至70至99℃、較佳地90至98℃之溫度，維持1至59 min，較佳地2至15 min。 39. 如實施例30至38中任一項之方法，其中在步驟(1.3)結束時獲得之錯合物經由0.20 μm進一步過濾。 40. 如實施例30至39中任一項之方法，其中步驟(2.1)之該溶液進一步包含螯合劑，其為二乙三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。 41. 如實施例30至40中任一項之方法，其中步驟(2.1)之該溶液進一步包含pH調節劑，其為NaOH。 42. 如實施例30至41中任一項之方法，其中步驟(2.1)之該溶液進一步包含注射用水。 43. 如實施例30至42中任一項之方法，其進一步包含以下方法步驟： (3) 無菌過濾由步驟(2)所獲得之該溶液； (4) 將由步驟(3)所獲得之經過濾溶液無菌分配至劑量單位容器中，其中該放射性核種係以提供至少370 MBq/mL (在EOP時) ± 37 MBq/mL (± 10%)之體積放射性的濃度存在。 44. 如實施例30至43中任一項之方法，其中步驟(4)中之該等劑量單位容器為加塞小瓶，密封於鉛容器內。 45. 由如實施例30至44中任一項所定義之方法獲得的醫藥水溶液。

定義在下文中，定義本文所使用之術語的含義。

術語「約」或「大約」在本文中具有以下值可改變± 20%、較佳± 10%、更佳± 5%、甚至更佳± 2%、甚至更佳± 1%之含義。

除非另有定義，否則「%」在本文中具有重量百分比(wt%)，亦稱作重量比重量百分比(w/w%)的含義。

「總濃度」：一或多個個別濃度之總和。

「水溶液」：一或多種溶質於水中之溶液。

「錯合物由以下形成： (ai) 放射性核種，及 (aii) 連接至螯合劑之細胞受體結合有機部分」：放射性核種金屬離子與螯合劑(例如胺或羧酸)之官能基形成非共價鍵。螯合劑具有至少兩種此類錯合官能基以便能夠形成螯合錯合物。

「pH 4至6.0之緩衝液」：可為乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液(例如，檸檬酸鹽+ HCl或檸檬酸+磷酸氫二鈉)或磷酸鹽緩衝液(例如，磷酸二氫鈉+磷酸氫二鈉)，該緩衝液較佳地為乙酸鹽緩衝液，該乙酸鹽緩衝液較佳地由乙酸及乙酸鈉構成。

「螯合劑」為一種適合於錯合放射性核種金屬離子的螯合劑，較佳地為DTPA：二乙三胺五乙酸。

「pH調節劑」為添加至溶液以調節溶液之pH值且從而達到所需效能的化學物質。可藉由將pH調節劑添加至調配物來控制pH值。pH調節劑之實例包括常用酸及鹼、酸及鹼之緩衝液及混合物。舉例而言，可用之鹼包括NaOH、KOH、Ca(OH)₂ 、碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸鈉。可用之酸之實例包括鹽酸、乙酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸及胺基磺酸。較佳地，pH調節劑為鹼，更佳地為NaOH。流體之pH範圍可在任何合適之範圍內，諸如約2至約14。

「用於商業用途」：例如醫藥水溶液之藥品能夠由遵守例如US-FDA或EMA之衛生部門所要求之所有藥品品質及穩定性要求的此類衛生部門獲得(較佳地，已獲得)上市許可，能夠自醫藥生產點或在醫藥生產點以商業規模製造(較佳地，已製造)且接著進行品質控制測試程序，且能夠供應(較佳地，已供應)至位置遙遠之最終使用者，例如醫院或患者。

在本發明之上下文中之螯合劑可為： DOTA：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸， DTPA：二乙三胺五乙酸， NTA：氮基三乙酸， EDTA：乙二胺四乙酸， DO3A：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸， NOTA：1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸，唑坦(Trizoxetan)，泰坦(Tetraxetan)，或其混合物，較佳地為DOTA。

「細胞受體結合部分」：其分子之至少一部分在細胞之表面結合至受體分子的化學分子。本發明尤其適合之細胞受體結合部分為生長抑素受體結合肽，該生長抑素受體結合肽較佳地選自奧曲肽(octreotide)、奧曲酯(octreotate)、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕瑞肽(pasireotide)、伊拉肽(ilatreotide)、噴曲肽(pentetreotide)、地普奧肽(depreotide)、沙曲肽(satoreotide)、維多肽(veldoreotide)，較佳地選自奧曲肽及奧曲酯。

「連接」：細胞受體結合有機部分直接連接至螯合劑或經由連接分子連接，較佳地為直接連接。連接鍵為在細胞受體結合有機部分(及連接子)與螯合劑之間的共價或非共價鍵，鍵較佳為共價鍵。

「抗放射分解降解之穩定劑」：保護有機分子免於放射分解降解之穩定劑，例如，當自放射性核種發射之γ射線裂解有機分子之原子之間的鍵且形成基團時，彼等基團隨後由穩定劑清除，該穩定劑避免基團經歷可能導致非所需、也許無效或甚至有毒之分子的任何其他化學反應。因此，彼等穩定劑亦稱作「自由基清除劑」或簡稱「基團清除劑」。彼等穩定劑之其他替代術語為「放射穩定性增強劑」、「放射分解穩定劑」或簡稱為「淬滅劑」。

「放射化學純度」：以所陳述之化學或生物學形式存在之所陳述放射性核種的百分比。放射層析法，諸如HPLC法或瞬時薄層層析法(iTLC)為核藥學中最普遍接受之用於測定放射化學純度之方法。

如本文所使用，術語化合物之「有效量」或「治療有效量」係指將引發個體之生物或醫學反應，例如症狀減輕、病況緩解、疾病進展減緩或延遲或疾病預防的化合物之量。

如本文所使用，術語「經取代」或「視情況經取代」係指基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂ R'、-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"-S(O)R'、-S(O)₂ R'、-S(O)₂ NR'R"、-NRSO₂ R'、-CN、-NO₂ 、-R'、-N₃ 、-CH(Ph)₂ 、氟(C₁ -C₄ )烷氧基及氟(C₁ -C₄ )烷基，其數目範圍為零至芳環系統上之開放價之總數目；且其中R'、R"、R'"及R""可獨立地選自氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。舉例而言，當本發明之化合物包括多於一個R基團時，R基團中之每一者係獨立地經選擇，如同存在R'、R"、R'"及R""基團中之一者以上時此等基團中之各者一樣。

如本文所使用，術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分係指具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基官能基。適合之烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基及其異構體(例如正戊基、異戊基)以及己基及其異構體(例如正己基、異己基)。

如本文所使用，術語「雜芳基」係指具有單環或稠合在一起或共價連接之多個芳環且含有5至10個原子的多元不飽和芳環系統，其中至少一個環為芳族的且至少一個環原子為選自N、O及S之雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。此類環可與芳基、環烷基或雜環基環稠合。此雜芳基之非限制性實例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、㗁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、㗁𠯤基、二氧雜環己烯基、噻𠯤基、三𠯤基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、嘌呤基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基及喹㗁啉基。

如本文所使用，術語「芳基」係指具有單環或多個稠合在一起之芳環的含有6至10個環原子之多元不飽和芳族烴基，其中至少一個環為芳族的。芳環可視情況包括一至兩個與其稠合之額外的環(如本文所定義之環烷基、雜環基或雜芳基)。適合之芳基包括苯基、萘基及與雜環基稠合之苯環，如苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二㗁烷基及其類似基團。

如本文所使用，術語「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)基。

如本文所使用，術語「視情況經取代之脂族鏈」係指具有4至36個碳原子，較佳12至24個碳原子的視情況經取代之脂族鏈。

在下文中，對本發明進行更詳細描述及例示。

如本文所使用，術語「龍膽酸與抗壞血酸之間的比」為游離酸濃度比(µg/mL:µg/mL)，亦即關於作為游離酸之GA及AA的濃度比，其中諸如鈉(Na)之抗衡離子的濃度不納入計算。

一般而言，本發明係關於一種醫藥組合物，具體而言放射性醫藥組合物。醫藥組合物用於靜脈內(IV)使用/施用/投與。溶液為穩定、濃縮及即用型。

本發明之放射性醫藥組合物包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種，及 (aii) 連接至螯合劑之GRP受體肽拮抗劑結合部分；及 (b) 至少兩種抗放射分解降解之穩定劑；及 (c) 視情況選用之界面活性劑。

放射性標記之 GRPR 拮抗劑 該錯合物具有下式： MC-S-P 其中： M為適用於核醫學之放射性核種， C為結合M之螯合劑， S為在C與P之N端之間共價連接的視情況選用之間隔基； P為GRP受體肽拮抗劑，較佳地具有通式： Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z； Xaa1不存在或係選自由以下組成之群：胺基酸殘基Asn、Thr、Phe、3-(2-噻吩基)丙胺酸(Thi)、4-氯苯丙胺酸(Cpa)、α-萘基丙胺酸(α-Nal)、β-萘基丙胺酸(β-Nal)、1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid)(Tpi)、Tyr、3-碘-酪胺酸(o-I-Tyr)、Trp及五氟苯丙胺酸(5-F-Phe) (全部皆為L-異構體或D-異構體形式)； Xaa2為Gln、Asn或His； Xaa3為Trp或1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸(Tpi)； Xaa4為Ala、Ser或Val； Xaa5為Val、Ser或Thr； Xaa6為Gly、肌胺酸(Sar)、D-Ala或β-Ala； Xaa7為His或(3-甲基)組胺酸(3-Me)His； Z係選自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2及-O-烷基；或Z為

其中X為NH (醯胺)或O (酯)，且R1與R2相同或不同且選自質子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷基醚、芳基、芳基醚或經烷基、鹵素、羥基、羥烷基、胺、胺基、醯胺基或醯胺取代之芳基或雜芳基。

根據一實施例，Z係選自下式中之一者，其中X為NH或O：

。

根據一實施例，P為DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z；其中Z如上文所定義。

根據一實施例，P為DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z； Z係選自Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2及NH-CH(CH₂ -CH(CH₃ )₂ )₂ ；或Z為

其中X為NH (醯胺)，且R2為(CH₂ -CH(CH₃ )₂ ，且R1與R2相同或不同地為(CH2N)-Pro-NH2。

根據一實施例，藉由接枝一種選自以下清單之螯合劑來獲得螯合劑C：

根據一個實施例，M為適用於核醫學之放射性核種，其選自¹¹¹ In、¹⁸ F、²¹¹ At、⁸² Rb、¹²³ I、¹³¹ I、¹³³ mIn、⁹⁹ mTc、⁹⁴ mTc、⁶⁷ Ga、⁶⁶ Ga、⁶⁸ Ga、⁵² Fe、¹⁶⁹ Er、⁷² As、⁹⁷ Ru、²⁰³ Pb、²¹² Pb、⁶² Cu、⁶⁴ Cu、⁶⁷ Cu、¹⁸⁶ Re、¹⁸⁸ Re、⁸⁶ Y、⁹⁰ Y、⁵¹ Cr、⁵² mMn、¹⁵⁷ Gd、¹⁷⁷ Lu、¹⁶¹ Tb、⁶⁹ Yb、¹⁷⁵ Yb、¹⁰⁵ Rh、¹⁶⁶ Dy、¹⁶⁶ Ho、¹⁵³ Sm、¹⁴⁹ Pm、¹⁵¹ Pm、¹⁷² Tm、¹²¹ Sn、¹¹⁷ mSn、²¹³ Bi、²¹² Bi、¹⁴² Pr、¹⁴³ Pr、¹⁹⁸ Au、¹⁹⁹ Au、⁸⁹ Zr、²²⁵ Ac、⁴³ Sc、⁴⁴ Sc及⁴⁷ Sc。較佳地，M係選自¹¹¹ In、¹⁷⁷ Lu、²²⁵ Ac及⁶⁸ Ga。

根據一實施例，螯合劑C係選自由以下組成之群：DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC及NOTA，較佳地為DOTA。

根據一實施例，S係選自由以下組成之群： a) 含有下式之殘基之芳基：

其中PABA為對胺基苯甲酸，PABZA為對胺基苯甲胺，PDA為苯二胺，且PAMBZA為(胺基甲基)苯甲胺； b)具有下式之二甲酸、ω-胺基甲酸、ω-二胺基甲酸或二胺：

其中DIG為二乙醇酸且IDA為亞胺基二乙酸； c) 具有各種鏈長之PEG間隔基，尤其選自以下之PEG間隔基：

n = 1, 2, 3, … until 36 n = 1、2、3至36 d)α胺基酸及β胺基酸，呈單鏈或呈具有各種鏈長之同源鏈或具有各種鏈長之異源鏈，具體而言為：

GRP(1-18)、GRP(14-18)、GRP(13-18)、BBN(l-5)或[Tyr4]BB(1-5)；或 e) a、b、c及d之組合。

根據一實施例，GRPR拮抗劑係選自由下式化合物組成之群：

其中MC及P如上文所定義。

根據一實施例，P為DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂ -CH(CH₃ )₂ )₂ 。

根據一實施例，該錯合物為式(I)之NeoB1：

(DOTA-(對胺基苯甲胺-二乙醇酸)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂ -CH(CH₃ )₂ ]₂ ；

根據一實施例，該錯合物為式(II)之放射性標記M-NeoB1：

(M-DOTA-(對胺基苯甲胺-二乙醇酸)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂ -CH(CH₃ )₂ ]₂ ；其中M為放射性核種，M較佳地係選自¹⁷⁷ Lu、⁶⁸ Ga及¹¹¹ In。

根據一實施例，放射性標記之GRPR拮抗劑為式(III)之放射性標記NeoB2：

(M-N₄ (對胺基苯甲胺-二乙醇酸)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂ -CH(CH₃ )₂ ]₂ ；其中M為放射性核種。

在一實施例中，M為可選自以下之放射性核種：¹¹¹ In、¹³³ mIn、⁹⁹ mTc、⁹⁴ mTc、⁶⁷ Ga、⁶⁶ Ga、⁶⁸ Ga、⁵² Fe、¹⁶⁹ Er、⁷² As、⁹⁷ Ru、²⁰³ Pb、²¹² Pb、⁶² Cu、⁶⁴ Cu、⁶⁷ Cu、¹⁸⁶ Re、¹⁸⁸ Re、⁸⁶ Y、⁹⁰ Y、⁵¹ Cr、⁵² mMn、¹⁵⁷ Gd、¹⁷⁷ Lu、¹⁶¹ Tb、⁶⁹ Yb、¹⁷⁵ Yb、¹⁰⁵ Rh、¹⁶⁶ Dy、¹⁶⁶ Ho、¹⁵³ Sm、¹⁴⁹ Pm、¹⁵¹ Pm、¹⁷² Tm、¹²¹ Sn、¹¹⁷ mSn、²¹³ Bi、²¹² Bi、¹⁴² Pr、¹⁴³ Pr、¹⁹⁸ Au、¹⁹⁹ Au、⁸⁹ Zr、²²⁵ Ac及⁴⁷ Sc。較佳地，M係選自¹¹¹ In、¹⁷⁷ Lu、²²⁵ Ac及⁶⁸ Ga。

根據一實施例，M為¹⁷⁷ Lu。在此情況下，放射性標記之GRPR拮抗劑可用於放射性核種療法。根據另一實施例，M為⁶⁸ Ga。在此情況下，放射性標記之GRPR拮抗劑可用於PET。根據另一實施例，M為¹¹¹ In。在此情況下，放射性標記之GRPR拮抗劑可用於SPECT。

根據另一特定實施例，GRPR拮抗劑為下式(IV)之ProBOMB1：

(DOTA-pABzA-DIG-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2)

式 (I) 、 (II) 、 (III) 及 (IV) 化合物之合成 式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物可使用揭示於參考文獻「Positron Emission Tomography Imaging of the Gastrin-Releasing Peptide Receptor with a Novel Bombesin Analogue 」 ACS Omega 2019, 4, 1470 - 1478 中之方法合成。

醫藥組合物 放射性標記之GRPR拮抗劑容易隨時間推移而降解，導致在目標存放期(72小時)結束時，放射化學純度低於規格，從而對調配醫藥組合物造成影響。溶液之穩定性藉由使用抗放射分解降解之穩定劑予以確定。

如本文所使用，「抗放射分解降解之穩定劑」係指保護有機分子免於放射分解降解之穩定劑，例如，當自放射性核種發射之γ射線裂解有機分子之原子之間的鍵且形成基團時，彼等基團隨後由穩定劑清除，該穩定劑避免基團經歷可能導致非所需、也許無效或甚至有毒分子的任何其他化學反應。因此，彼等穩定劑亦稱作「自由基清除劑」或簡稱「基團清除劑」。彼等穩定劑之其他替代術語為「放射穩定性增強劑」、「放射分解穩定劑」或簡稱為「淬滅劑」。

一般而言，根據本發明所使用之穩定劑可選自龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸，維生素C)或其鹽(例如，抗壞血酸鈉)、甲硫胺酸、組胺酸、抑黑素、乙醇及Se-甲硫胺酸。較佳穩定劑係選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。

乙醇由於其在以較高濃度存在時的相關耐受性問題而被視為次佳穩定劑。在本發明之溶液中應理想地避免乙醇(換言之：不含乙醇)，至少應限制本發明之溶液中乙醇的量，例如在將要注射/輸注之最終溶液中小於5%，較佳地小於2%，更佳地小於1%。甚至更佳地，溶液不含乙醇。

在第一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之放射性標記的GRPR拮抗劑以及至少兩種抗放射分解降解之穩定劑。

在一實施例中，該至少兩種穩定劑可選自龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸，維生素C)或其鹽(例如，抗壞血酸鈉)、甲硫胺酸、組胺酸、抑黑素、乙醇及Se-甲硫胺酸，較佳地選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。該至少兩種穩定劑可為龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。

具體言之，本發明人意外地發現，在放射性標記之GRPR拮抗劑化合物之醫藥組合物中添加特定量之抗壞血酸及龍膽酸兩者實現該組合物在合成72小時後超過95%的放射化學純度。

在一實施例中，龍膽酸與抗壞血酸之間的比係在1:16與1:10之間，通常在1:15與1:10之間，例如在1:12與1:11之間。

在一實施例中，該龍膽酸或其鹽可以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在。

在一實施例中，該抗壞血酸或其鹽可以至少10000 µg/mL、較佳地至少12000 µg/mL、較佳地至少15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。

在一實施例中，該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在，且抗壞血酸或其鹽係以15000 µg/mL、例如12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。

在一實施例中，放射性醫藥組合物包含龍膽酸及抗壞血酸兩者以作為放射性穩定劑，濃度分別為1312 µg/mL及15000 µg/mL。

在一實施例中，醫藥組合物之放射化學純度高於95%至多72小時，較佳地高於98%至多72h。

GRPR拮抗劑由於非特異性結合(NSB)而易於黏著至玻璃及塑膠表面，從而對調配醫藥組合物造成影響。

在第二態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之放射性標記之GRPR拮抗劑、至少兩種抗放射分解降解之穩定劑及視情況選用之界面活性劑。

該界面活性劑可包含具有以下之化合物：(i)聚乙二醇鏈及(ii)脂肪酸酯。在一實施例中，界面活性劑亦包含游離乙二醇。

在一實施例中，界面活性劑包含式(V)化合物

其中n在3與1000之間、較佳地在5與500之間且更佳地在10與50之間，且 R為脂肪酸鏈，較佳地為視情況經取代之脂族鏈。

在一實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯及游離乙二醇。

在一實施例中，該界面活性劑為非離子界面活性劑。較佳地，該非離子界面活性劑係選自聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Kolliphor HS 15)、泊洛沙姆(Kolliphor P188)、聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)或平均分子量為10,000之聚乙烯吡咯啶酮(聚乙烯吡咯啶酮K10)。較佳地，該非離子界面活性劑為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Kolliphor HS 15)。

放射性標記之GRPR拮抗劑可以提供370 MBq/mL (在EOP時) ± 37 MBq/mL (± 10%)之體積放射性的濃度存在

界面活性劑可以至少5 µg/mL、較佳地至少25 µg/m且更佳地至少50 µg/mL之濃度存在。界面活性劑可以在5 µg/mL與5000 µg/mL之間、較佳地在25 µg/mL與2000 µg/mL之間且更佳地在50 µg/mL與1000 µg/mL之間的濃度存在。界面活性劑可以100 µg/mL之濃度存在。

在第三態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之放射性標記之GRPR拮抗劑、至少兩種抗放射分解降解之穩定劑、視情況選用之界面活性劑及至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑。

醫藥學上可接受之賦形劑可為任何習知地使用之彼等賦形劑，且僅受物理化學考慮因素限制，諸如溶解度及與活性化合物之反應性的缺乏。

具體言之，一或多種賦形劑可選自緩衝液及/或溶劑，及/或pH調節劑。

緩衝液包括乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。在一實施例中，該緩衝液為乙酸鹽緩衝液。

在一實施例中，該溶劑為注射用水。

在一實施例中，該pH調節劑為NaOH。

在第四態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含由放射性核種177鎦(Lu-177)及式(I)之NeoB形成之錯合物：

(DOTA-(對胺基苯甲胺-二乙醇酸)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂ -CH(CH₃ )₂ ]₂ 及龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、乙酸鹽緩衝液、注射用水及NaOH。

根據一實施例，醫藥組合物為水溶液，例如可注射調配物。根據一特定實施例，醫藥組合物為輸注溶液。

對於可注射組合物之有效醫藥學載劑的需求為一般熟習此項技術者所熟知(參見例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker及Chalmers編, 第238至250頁(1982)，及^SHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 第15版, 第622至630頁(2009))。

本發明亦係關於如上文所描述之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症，通常為GRPR陽性癌症。

如本文所使用，術語「癌症」係指細胞具有自主生長能力，亦即以細胞生長激增為特徵之異常狀態或狀況。過度增生性及贅生性疾病病狀可分類為病理性的，亦即表徵或構成疾病病狀，或可分類為非病理性的，亦即偏離正常但不與疾病病狀相關。該術語意欲包括所有類型之癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉化細胞、組織或器官(與組織病理學類型或侵襲階段無關)。

在特定實施例中，癌症係選自前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道基質瘤、胃泌素瘤、腎細胞癌、胃腸胰臟神經內分泌腫瘤、食道鱗狀細胞腫瘤、神經母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌以及呈現為GRPR之贅瘤相關血管結構的卵巢、子宮內膜及胰臟腫瘤。在一實施例中，癌症為前列腺癌或乳癌。

在本發明之另一態樣中，醫藥組合物係以商業規模製造生產，具體而言以至少0.5 Ci之批次大小生產。

在本發明之另一態樣中，醫藥組合物係用於商業用途。

在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含放射性標記之GRPR拮抗劑，通常為¹⁷⁷ Lu-NeoB，其用於治療或預防對其有需要之個體之癌症，其中該醫藥組合物與如任何前述實施例中所描述之放射性穩定劑一起調配，且以在2000與10000 MBq之間的治療有效量向該個體投與，在投與時，放射化學純度(RCP)通常大於95%。

在某些態樣中，個體為哺乳動物，例如但不限於嚙齒動物、犬、貓或靈長類動物。在較佳態樣中，個體為人類。

在特定實施例中，每次治療向該個體投與治療有效量之組合物2至8次。

舉例而言，人類患者可用包含放射性標記之GRPR拮抗劑，具體言之¹⁷⁷ Lu-NeoB之該醫藥組合物治療，該醫藥組合物分別在2000至10000 MBq之2至8個週期中經靜脈內投與，在投與時，放射化學純度(RCP)通常大於95%。

根據本發明，提供以下實施例： 1. 一種醫藥組合物，其包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種，及 (aii) 連接至螯合劑之GRP受體肽拮抗劑結合部分；及 (b) 至少兩種抗放射分解降解之穩定劑；及 (c) 視情況選用之界面活性劑。 2. 如實施例1之醫藥組合物，其中該放射性核種係選自¹¹¹ In、¹⁸ F、²¹¹ At、⁸² Rb、¹²³ I、¹³¹ I、¹³³ mIn、⁹⁹ mTc、⁹⁴ mTc、⁶⁷ Ga、⁶⁶ Ga、⁶⁸ Ga、⁵² Fe、¹⁶⁹ Er、⁷² As、⁹⁷ Ru、²⁰³ Pb、²¹² Pb、⁶² Cu、⁶⁴ Cu、⁶⁷ Cu、¹⁸⁶ Re、¹⁸⁸ Re、⁸⁶ Y、⁹⁰ Y、⁵¹ Cr、⁵² mMn、¹⁵⁷ Gd、¹⁷⁷ Lu、¹⁶¹ Tb、⁶⁹ Yb、¹⁷⁵ Yb、¹⁰⁵ Rh、¹⁶⁶ Dy、¹⁶⁶ Ho、¹⁵³ Sm、¹⁴⁹ Pm、¹⁵¹ Pm、¹⁷² Tm、¹²¹ Sn、¹¹⁷ mSn、²¹³ Bi、²¹² Bi、¹⁴² Pr、¹⁴³ Pr、¹⁹⁸ Au、¹⁹⁹ Au、⁸⁹ Zr、²²⁵ Ac、⁴³ Sc、⁴⁴ Sc及⁴⁷ Sc。較佳地，M係選自¹¹¹ In、¹⁷⁷ Lu、²²⁵ Ac及⁶⁸ Ga，更佳地為¹⁷⁷ Lu。 3. 如實施例1之醫藥組合物，其中該放射性核種係以提供至少370 MBq/mL (在EOP時) ± 37 MBq/mL (± 10%)之體積放射性的濃度存在。 4. 如實施例1之醫藥組合物，其中該螯合劑係選自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC及NOTA，較佳地為DOTA。 5. 如實施例1之醫藥組合物，其中連接至螯合劑的該GRP受體肽拮抗劑結合部分為式(I)之NeoB：

。 6. 如實施例1之醫藥組合物，其中該至少兩種穩定劑係選自龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸，維生素C)或其鹽(例如，抗壞血酸鈉)、甲硫胺酸、組胺酸、抑黑素、乙醇及Se-甲硫胺酸，較佳地選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。 7. 如實施例6之醫藥組合物，其中該至少兩種穩定劑為龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。 8. 如實施例7之醫藥組合物，其中龍膽酸與抗壞血酸之間的比在1:16與1:10之間，通常在1:15與1:10之間，例如在1:12與1:11之間。 9. 如實施例7或8之醫藥組合物，其中該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在。 10. 如實施例7至9之醫藥組合物，其中該抗壞血酸或其鹽係以至少10000 µg/mL、較佳地至少12000 µg/mL、較佳地至少15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。 11. 如實施例7至10之醫藥組合物，其中該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在，且抗壞血酸或其鹽係以15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。 12. 如實施例1至11之醫藥組合物，其中該醫藥調配物之放射化學純度高於95%至多72小時，較佳地高於98%至多72h。 13. 如實施例1至12之醫藥組合物，其中該界面活性劑為非離子界面活性劑。 14. 如實施例13之醫藥組合物，其中該非離子界面活性劑係選自聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或平均分子量為10.000之聚乙烯吡咯啶酮。 15. 如實施例14之醫藥組合物，其中該非離子界面活性劑為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。 16. 如實施例1至15之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以至少5 µg/mL、較佳地至少25 µg/mL且更佳地至少50 µg/mL之濃度存在。 17. 如實施例16之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以在5 µg/mL與5000 µg/mL之間、較佳地在25 µg/mL與2000 µg/mL之間且更佳地在50 µg/mL與1000 µg/mL之間的濃度存在。 18. 如實施例17之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以100 µg/mL之濃度存在。 19. 一種醫藥組合物，其包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai)放射性核種¹⁷⁷ 鎦(Lu-177)，及 (aii)式(I)之NeoB：

；及 (b) 龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽； (c) 視情況，聚乙二醇15羥基硬脂酸酯， (d) 視情況，至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑。 20. 如實施例19之醫藥組合物，其中至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑係選自緩衝液及/或溶劑，及/或pH調節劑。 21. 如實施例20之醫藥組合物，其中緩衝液係選自乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液，較佳地乙酸鹽緩衝液。 22. 如實施例20或21之醫藥組合物，其中溶劑為注射用水。 23. 如實施例20、21或22之醫藥組合物，其中pH調節劑為NaOH。 24. 一種醫藥組合物，其由以下組成： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種¹⁷⁷ 鎦(Lu-177)，及 (aii) 式(I)之NeoB：

；及 (b) 龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽； (c) 聚乙二醇15羥基硬脂酸酯； (d) 乙酸鹽緩衝液； (e) 注射用水，及 (f) NaOH， (g) DTPA。 25. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物為水溶液。 26. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物為輸注溶液。 27. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症，通常為GRPR陽性癌症。 28. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其中該溶液係以商業規模製造生產，具體而言以至少0.5 Ci之批次大小生產。 29. 如前述實施例中任一項之醫藥組合物，其用於商業用途。 30. 一種用於製造如上文所定義之該醫藥組合物之方法，其包含以下方法步驟： (1) 藉由以下形成放射性核種與連接至螯合劑之GRP受體肽拮抗劑結合部分之錯合物： (1.1) 製備水溶液，該水溶液包含放射性核種及唯一穩定劑，該穩定劑為抗放射分解降解之龍膽酸或其鹽； (1.2) 製備水溶液，該水溶液包含連接至螯合劑之GRP受體肽拮抗劑結合部分及視情況選用之界面活性劑；及 (1.3) 混合步驟(1.1)及(1.2)中獲得之溶液，加熱所得混合物，且視情況過濾所獲得之錯合物； (2) 藉由以下稀釋由步驟(1)所獲得之錯合物溶液： (2.1) 製備稀釋水溶液，該稀釋水溶液視情況包含唯一穩定劑，該穩定劑為抗放射分解降解之抗壞血酸；及 (2.2.) 將由步驟(1)所獲得之錯合物溶液與由步驟(2.1)所獲得之稀釋溶液混合以獲得最終溶液。 31. 如實施例30之方法，其中步驟(1.1)之溶液包含作為放射性核種之¹⁷⁷ LuCl₃ ，及HCl。 32. 如實施例30至31中任一項之方法，其中步驟(1.1)中所製備之溶液包含唯一穩定劑，該穩定劑為濃度至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的龍膽酸或其鹽。 33. 如實施例30至32中任一項之方法，其中步驟(1.1)之溶液進一步包含緩衝液，較佳地乙酸鹽緩衝液。 34. 如實施例30至33中任一項之方法，其中步驟(1.2)之溶液中連接至螯合劑之GRP受體肽拮抗劑結合部分為式(I)之NeoB：

。 35. 如實施例30至34中任一項之方法，其中步驟(1.2)之溶液進一步包含界面活性劑，其為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。 36. 如實施例30至35中任一項之方法，其中步驟(2.1)中所製備之溶液包含唯一穩定劑，該穩定劑為濃度至少10000 µg/mL、較佳地至少12000 µg/mL、較佳地至少15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的抗壞血酸或其鹽。 37. 如實施例30至36中任一項之方法，其中步驟(1.2)之溶液進一步包含聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，其濃度在5 µg/mL與5000 µg/mL之間，較佳地在25 µg/mL與2000 µg/mL之間，更佳地在50 µg/mL與1000 µg/mL之間的，且甚至更佳地，濃度為100 µg/L。 38. 如實施例30至37中任一項之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至70至99℃、較佳地90至98℃之溫度，維持1至59 min，較佳地2至15 min。 39. 如實施例30至38中任一項之方法，其中在步驟(1.3)結束時獲得之錯合物經由0.20 μm進一步過濾。 40. 如實施例30至39中任一項之方法，其中步驟(2.1)之溶液進一步包含螯合劑，其為二乙三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。 41. 如實施例30至40中任一項之方法，其中步驟(2.1)之溶液進一步包含pH調節劑，其為NaOH。 42. 如實施例30至41中任一項之方法，其中步驟(2.1)之溶液進一步包含注射用水。 43. 如實施例30至42中任一項之方法，其進一步包含以下方法步驟： (3) 無菌過濾由步驟(2)所獲得之溶液； (4) 將由步驟(3)所獲得之經過濾溶液無菌分配至劑量單位容器中，其中該放射性核種係以提供至少370 MBq/mL (在EOP時) ± 37 MBq/mL (± 10%)之體積放射性的濃度存在。 44. 如實施例30至43中任一項之方法，其中步驟(4)中之劑量單位容器為加塞小瓶，密封於鉛容器內。 45. 由如實施例30至44中任一項所定義之方法獲得的醫藥水溶液。

實例在下文中，參考實例更詳細地且更明確地描述本發明，然而該等實例並不意欲限制本發明。

材料：可從例如I.D.B. Holland BV之商業來源獲得¹⁷⁷ LuCl₃ 。藥品之所有其他組分可購自各種來源。

用於製備醫藥組合物 之方法 藉由使用MiniAIO合成器自動進行Lu-NeoB製造。已如下研發合成程序： 1. 將¹⁷⁷ LuCl₃ 轉移至反應器； 2. 將反應緩衝液轉移至反應器。反應緩衝液由乙酸鈉緩衝液及龍膽酸構成。乙酸鹽緩衝液允許將標記pH維持在4至5之間，而龍膽酸防止肽在標記步驟期間放射分解； 3. 將含有Kolliphor HS 15之NeoB溶液添加至反應器； 4. 在95℃下加熱5分鐘；

在標記結束時，添加稀釋溶液以便獲得10 mCi/mL之體積活性。稀釋溶液由抗壞血酸(抗氧化劑)、DTPA(螯合劑)、NaOH (pH調節劑)及注射用水構成。

實例 1 ：調配對藥品放射化學純度之影響使用鎦氧奧曲肽(Lutathera)調配中存在的相同抗氧化劑量，¹⁷⁷ Lu標記之產品之穩定超過72小時。具體而言，再現以下條件： ○ 在標記步驟之前添加630 µg/mL龍膽酸； ○ Kolliphor HS 15：在標記步驟之前添加1 mg； ○ 肽：Lu比≥ 1.5； ○ 在調配步驟期間於反應結束時添加2795 µg/mL抗壞血酸； ○ 最終體積活性為10 mCi/mL； ○ 最終pH為4至6； ○ 反應緩衝液：乙酸/乙酸鹽緩衝液；

藉由使用MiniAIO合成器手動及自動進行放射性標記測試。如下研發合成程序： 1. 將¹⁷⁷ LuCl₃ 轉移至反應器； 2. 將反應緩衝液轉移至反應器。反應緩衝液由乙酸鈉緩衝液及龍膽酸構成。乙酸鹽緩衝液允許將標記pH維持在4至5之間，而龍膽酸防止肽在標記步驟期間放射分解； 3. 將含有Kolliphor HS 15之NeoB1溶液添加至反應器； 4. 在95℃下加熱5分鐘；

在標記結束時，添加稀釋溶液以便獲得10 mCi/mL之體積活性。稀釋溶液由抗壞血酸(抗氧化劑)、DTPA(螯合劑)、NaOH (pH調節劑)及注射用水構成。表 1- 調配對藥品放射化學純度之 影響

批次編號	活性 (mCi)	pH	在 t 0h 時之 RCP (%)	在 t 24h 時之 RCP (%)	在 t 48h 時之 RCP (%)	在存放期結束時之 RCP (%)
161019A	276.3	5.12	97.23	95.42	93.60*	ND

*結果不合規格

如表1中所示之結果所證實，在與鎦氧奧曲肽相同條件下調配之產物隨時間推移逐漸地降解，導致在目標存放期(72小時)結束時，放射化學純度低於規格。

因此，¹⁷⁷ LuNeoB之研發已集中於鑑別能夠發揮所需保護功能而不妨礙標記步驟的龍膽酸及抗壞血酸的合適量。

實例 2 ：鑑別合適之調配以改良藥品之放射化學純度諸如抗壞血酸及龍膽酸之抗氧化劑/自由基清除劑通常用於放射性醫藥製備中，以保護經標記分子免受放射分解降解。

因此，為了鑑別合適之調配以改良放射化學純度，藉由增加龍膽酸或抗壞血酸量且保持所有其他條件(包括其他抗氧化劑之量)不變來測試不同調配。

● 改變龍膽酸之比例首先，吾等研究改變龍膽酸之比例的影響。為此，吾等在保持所有其他條件(包括抗壞血酸之量)不變的同時測試龍膽酸量之增加。

如下表中所描述，在以下條件下測試龍膽酸之不同濃度，直至添加至1000 µg/mL： ○ 在標記步驟之前添加龍膽酸； ○ Kolliphor HS 15：在標記之前添加1 mg； ○ 在調配步驟期間於標記結束時添加2700 µg/mL抗壞血酸； ○ 最終體積活性為10 mCi/mL； ○ 肽：Lu比≥ 1.5； ○ 最終pH為4至6； ○ 反應緩衝液：乙酸/乙酸鹽緩衝液；表 2- 龍膽酸對藥品放射化學純度之影響

批次編號	活性 (mCi)	龍膽酸含量 (µg/mL)	抗壞血酸含量(µg/mL)	在 t0h 時之放射化學純度 (%)	在存放期結束時之放射化學純度 (%)
161025A	65	900	2700	98.99	94.78*
161024A	60	1000	2700	99.33	94.75*

*結果不合規格

表2中呈現之結果證實，當抗壞血酸之濃度設定為2700 µg/mL且龍膽酸之最大濃度為1000 µg/mL時，在存放期結束時，放射化學純度不符合規格。

因此，改變龍膽酸之比例不影響放射化學純度。

● 改變抗壞血酸之比例隨後，吾等研究抗壞血酸之不同量對成品穩定性的影響。如下表中所描述，在以下條件下測試抗壞血酸之不同濃度，直至添加至15000 µg/mL： ○ 在標記步驟之前添加1000 µg/mL龍膽酸； ○ Kolliphor HS 15：在標記之前添加1 mg； ○ 在調配步驟期間於標記結束時添加抗壞血酸； ○ 最終體積活性為10 mCi/mL； ○ 肽：Lu比≥ 1.5； ○ 最終pH為4至6； ○ 反應緩衝液：乙酸/乙酸鹽緩衝液；表 3- 在合成結束時及在存放期結束時抗壞血酸對藥品放射化學純度之影響

批次編號	活性 (mCi)	龍膽酸含量 (µg/mL)	抗壞血酸含量(µg/mL)	在 t0h 時之放射化學純度 (%)	在存放期結束時之放射化學純度 (%)
161024A	60.0	1000	2700	99.33	94.75*
170207C	50.0	1000	5000	97.34	93.84*
170213A	58.5	1000	10000	97.98	96.21
170628A	120.0	1000	12000	97.24	95.17
170421A	203	1000	15000	98.65	98.57

*結果不合規格

如由表3中所示之結果所證實，對於含有至少1000 µg/mL之龍膽酸及10000 µg/mL之抗壞血酸的調配物而言，藥品之放射化學純度在達72小時後高於95%。藉由增加抗壞血酸濃度進行之測試在15000 µg/mL下顯示產品穩定性之明顯改良(在存放期結束時，RCP% ＞ 98%)。

● 藉由自液體調配物移除龍膽酸來評估抗壞血酸之抗氧化劑特性基於表3中所示之結果，將用於此等測試之抗壞血酸之最小量設定為15000 µg/mL。如表4中所描述，龍膽酸不為調配物之一部分；僅存在抗壞血酸以作為抗氧化劑。應用以下條件： ○ Kolliphor HS 15：在標記之前添加1 mg； ○ 在調配步驟期間於標記結束時添加15000 µg/mL抗壞血酸； ○ 最終體積活性為10 mCi/mL； ○ 肽：Lu比≥ 1.5； ○ 最終pH為4至6； ○ 反應緩衝液：乙酸/乙酸鹽緩衝液；表 4- 在合成結束時及在存放期結束時抗壞血酸對藥品放射化學純度之影響

批次編號	活性 (mCi)	抗壞血酸含量(µg/mL)	在 t0h 時之放射化學純度 (%)	在存放期結束時之放射化學純度 (%)
170217	78.0	15000	96.79	91.27*

*結果不合規格

如可見，缺少龍膽酸使得藥品之放射化學純度在72小時後將低於95%。因此，基於此實驗結果，龍膽酸及抗壞血酸對於藥品之穩定性發揮互補的積極作用。

總之，在調配物含有濃度分別為1000 µg/mL及15000 µg/mL之龍膽酸及抗壞血酸兩者之情況下，獲得關於產品放射化學穩定性的最佳結果。

實例 3 ：200 mCi下之最終調配測試以在200 mCi之活性水準下確認經由先前研發測試(實例1至3)所鑑別之調配為目的，設計了下文所描述之研究。

基於先前描述之結果，龍膽酸及抗壞血酸之量分別設定為1000 µg/mL及15000 µg/mL。在以下條件下進行合成： ○ 在開始將1000 µg/mL龍膽酸添加至反應器； ○ 將Kolliphor HS 15添加至肽水溶液中，最終濃度為100 µg/mL； ○ 在調配步驟期間於標記結束時添加15000 µg/mL抗壞血酸； ○ 調配後之最終體積活性為10 mCi/mL； ○ 肽：Lu比≥ 1.5； ○ 最終pH為4至6； ○ 反應緩衝液：乙酸/乙酸鹽緩衝液；

藉由使用MiniAIO合成器自動進行放射性標記。如下研發合成程序： 1. 將¹⁷⁷ LuCl₃ 轉移至反應器； 2. 將反應緩衝液轉移至反應器。反應緩衝液由乙酸鈉緩衝液及龍膽酸構成。乙酸鹽緩衝液允許將標記pH維持在4至5之間，而龍膽酸防止肽在標記步驟期間放射分解； 3. 將含有Kolliphor HS 15之NeoB1溶液添加至反應器； 4. 在95℃下加熱5分鐘； 5. 在標記結束時，添加稀釋溶液以便獲得10 mCi/mL之體積活性。稀釋溶液由抗壞血酸(抗氧化劑)、DTPA(螯合劑)、NaOH (pH調節劑)及鹽水溶液構成。

如表7中所示之結果所證實，使用1000 µg/mL之龍膽酸及15000 µg/mL之抗壞血酸，在200 mCi水準的活性下，¹⁷⁷ LuNeoB之放射化學純度在達72小時後始終遠高於95%。表 7- 在合成結束時及在存放期結束時所選調配對藥品放射化學純度之影響

批次編號	活性 (mCi)	龍膽酸含量 (µg/mL)	抗壞血酸含量(µg/mL)	在 t0h 時之放射化學純度 (%)	在存放期結束時之放射化學純度 (%)
170502A	272	1000	15000	98.63	97.60
170523A	232	1000	15000	98.75	98.14
170929	187	1000	15000	98.58	98.35

實例 4 ：0.5 Ci批次下之最終調配測試基於以研發實驗室規模在研發產品期間獲得之結果，已選擇以下組合物供用於首個擴大規模批次的生產： ○ 1000 µg/mL龍膽酸； ○ 15000 µg/mL抗壞血酸； ○ 100 µg/mL Kolliphor HS 15； ○ 體積活性為10 mCi/mL； ○ 最終pH為4.0至6.0； ○ 反應緩衝液：乙酸/乙酸鹽緩衝液；

為了使研發調配物接近具有醫藥品質之藥品，使用由Gipharma生產且用於鎦氧奧曲肽生產的反應緩衝液(產品碼F193)及調配緩衝液(產品碼F191)來生產擴大規模批次。

已針對25 ± 2℃下儲存之三個不同樣本體積(4mL、6mL及25mL)評估在達72小時後¹⁷⁷ LuNeoB成品之穩定性。

為了將藥物物質之製造工業化，擴大規模測試亦旨在最佳化在自動合成模組之幫助下進行的製造製程。

合成模組用於製備含有¹⁷⁷ Lu標記之分子的藥物物質(母溶液)。

研發自動合成製程以產生放射性藥物物質以作為無菌水性濃縮母溶液。在MiniAIO (TRASIS)合成器模組(一個自含式封閉系統合成模組)中設定藥物物質合成步驟，該模組經自動化且由GMP順應軟體在監測且記錄製程參數的同時進行遠端控制。

Mini AIO放射合成器模組廣泛用於PET放射性醫藥之製造的放射性醫藥行業中。此模組併入拋棄式流體路徑，該拋棄式流體路徑比固定流體路徑裝置更佳，因為其確保無菌及無熱原流體路徑且消除批次間交叉污染之可能性。

合成模組置放於提供C級HEPA過濾空氣之供應的鉛屏蔽熱單元中。隔離器在乾淨的C級實驗室空間內部。

在表8中描述針對0.5 Ci批次大小之製造所選擇的目標調配特徵。表 8- 目標調配特徵

目標體積活性 (mCi/mL)	目標龍膽酸含量 (µg/mL)	目標抗壞血酸含量 (µg/mL)
10	1000	15000

○¹⁷⁷ LuCl₃ 之理論活性= 0.5 Ci； ○ 在合成開始時的¹⁷⁷ LuCl₃ 比活性= 9.7 Ci/mg； ○ NeoB1淨含量= 0.600 mg； ○ 莫耳比(NeoB1:Lu) = 1.300； ○ 用MiniAIO模組(Trasis)合成； ○ 標記時間：5 min； ○ 標記溫度：95℃；

在表9中列舉¹⁷⁷ LuNeoB1.0.5 Ci 批次大小之製造期間所獲得的一些相關IPC結果。表 9-IPC 結果及合成產率

IPC 結果
批次編號	¹⁷⁷ Lu 起始活性(mCi)	在合成結束時之活性 (mCi)	合成產率 (%)
LN171213A	545.64	484.05	88.7%

為了評估氧化降解之影響，在生產結束時分配三個樣本容量： ● 25 mL (VIAL-1)； ● 4 mL (VIAL-2, VIAL-3, VIAL-4)； ● 6 mL (VIAL-5)；

在樣本VIAL-4中，在調配步驟期間額外添加一定量之龍膽酸以便獲得約1.312 mg/ml之最終濃度，且最終進一步減少放射分解降解。

在整個穩定性研究中持續攪動樣本VIAL-3。

所有樣本儲存在25 ± 2℃下。分配之不同樣本列舉於表10中。表 10- 樣本特徵及儲存條件

小瓶	活性 (mCi)	體積 (mL)	GA 總量 (µg/mL)	儲存條件
1	250	25	1000	RT
2	40	4	1000	RT
3	40	4	1000	RT 攪動樣本72 h
4	40	4	1312	RT
5	60	6	1000	RT

表11概述關於¹⁷⁷ LuNeoB1 0.5 Ci擴大規模批次所獲得之放射化學純度結果。如可注意到，在t0h時產品之放射化學純度符合目標規格，亦即＞ 97.00%。

對VIAL-1 (25 mL樣本)進行穩定性研究顯示即使在72小時後亦非常有前景之結果，而VIAL-2 (4 mL樣本)及VIAL-3 (4 mL攪動樣本)顯示在目標存放期結束時的放射化學純度低於95.00%。此等初步結果似乎證實O₂ 對成品之穩定性之負面影響。

額外添加一定量之龍膽酸(樣本VIAL-4)改良成品之穩定性但未成功地得到目標存放期。

最後，儘管在72 h時之放射化學純度不符合規格，VIAL-5 (6 ml樣本)相較於4 mL樣本體積顯示了穩定性結果方面的改良。表 11- 品質控制結果

QC 小瓶	在 t0h 時之 RCP (%)	在 t 72h 時之 RCP (%)
1	97.06	95.94
2	91.93*
3	91.75*
4	92.78*
5	93.26*

*結果不合規格

最終目標調配物及詳細組成 抗壞血酸及龍膽酸之最終含量已根據在研發活動期間所收集之資料進行限定。具體而言，1312 ppm之濃度的龍膽酸與15000 ppm之濃度的抗壞血酸組合顯示絕佳抗氧化特性，從而實現目標存放期。

基於所有進行之研發測試，針對達500 mCi之放射性水準下的¹⁷⁷ LuNeoB製造所選擇之調配物如下：表 12- ¹⁷⁷ LuNeoB 調配物

組分	目的	500 mCi 合成之含量
¹⁷⁷ LuCl₃ 水溶液	放射性物質	500 mCi (1.5 mL)
NeoB	活性物質	600 µg
Kolliphor HS 15	表面活性劑	100 µg/mL
龍膽酸	抗氧化劑	1312 µg/mL
抗壞血酸	抗氧化劑	15000 µg/mL
乙酸鹽緩衝液	緩衝液	Qs
DTPA	螯合劑	370 µg/mL
注射用水	溶劑	Qs
NaOH	pH調節劑	4.77 mg/mL

Claims

一種醫藥組合物，其包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種，及 (aii) 連接至螯合劑的胃泌素釋放肽受體肽拮抗劑結合部分；及 (b) 至少兩種抗放射分解降解之穩定劑；及 (c) 視情況選用之界面活性劑。
如請求項1之醫藥組合物，其中該放射性核種係選自¹¹¹ In、¹⁸ F、²¹¹ At、⁸² Rb、¹²³ I、¹³¹ I、¹³³ mIn、⁹⁹ mTc、⁹⁴ mTc、⁶⁷ Ga、⁶⁶ Ga、⁶⁸ Ga、⁵² Fe、¹⁶⁹ Er、⁷² As、⁹⁷ Ru、²⁰³ Pb、²¹² Pb、⁶² Cu、⁶⁴ Cu、⁶⁷ Cu、¹⁸⁶ Re、¹⁸⁸ Re、⁸⁶ Y、⁹⁰ Y、⁵¹ Cr、⁵² mMn、¹⁵⁷ Gd、¹⁷⁷ Lu、¹⁶¹ Tb、⁶⁹ Yb、¹⁷⁵ Yb、¹⁰⁵ Rh、¹⁶⁶ Dy、¹⁶⁶ Ho、¹⁵³ Sm、¹⁴⁹ Pm、¹⁵¹ Pm、¹⁷² Tm、¹²¹ Sn、¹¹⁷ mSn、²¹³ Bi、²¹² Bi、¹⁴² Pr、¹⁴³ Pr、¹⁹⁸ Au、¹⁹⁹ Au、⁸⁹ Zr、²²⁵ Ac、⁴³ Sc、⁴⁴ Sc及⁴⁷ Sc，較佳地選自¹¹¹ In、¹⁷⁷ Lu、²²⁵ Ac及⁶⁸ Ga，更佳地為¹⁷⁷ Lu。
如請求項1之醫藥組合物，其中該放射性核種係以提供至少370 MBq/mL (在處理結束時)± 37 MBq/mL (±10%)之體積放射性的濃度存在。
如請求項1之醫藥組合物，其中該螯合劑係選自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC及NOTA，較佳地為DOTA。
如請求項1之醫藥組合物，其中連接至螯合劑的該胃泌素釋放肽受體肽拮抗劑結合部分為式(I)之NeoB：
。
如請求項1之醫藥組合物，其中該至少兩種穩定劑係選自龍膽酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽、甲硫胺酸、組胺酸、抑黑素、乙醇及Se-甲硫胺酸，較佳地選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。
如請求項6之醫藥組合物，其中該至少兩種穩定劑為龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。
如請求項7之醫藥組合物，其中龍膽酸與抗壞血酸之間的比在1:16與1:10之間，通常在1:15與1:10之間，例如在1:12與1:11之間。
如請求項7或8之醫藥組合物，其中該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在。
如請求項7至9之醫藥組合物，其中該抗壞血酸或其鹽係以至少10000 µg/mL、較佳地至少12000 µg/mL、較佳地至少15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。
如請求項7至10之醫藥組合物，其中該龍膽酸或其鹽係以至少1000 µg/mL、例如在1000 µg/mL與1500 µg/mL之間的濃度存在，且抗壞血酸或其鹽係以15000 µg/mL、例如在12 000與18 000 µg/mL之間的濃度存在。
如請求項1至11之醫藥組合物，其中該醫藥調配物之放射化學純度高於95%至多72小時，較佳地高於98%至多72h。
一種醫藥組合物，其包含： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種¹⁷⁷ 鎦(Lu-177)，及 (aii) 式(I)之NeoB：
；及 (b) 龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽； (c) 視情況，聚乙二醇15羥基硬脂酸酯， (d) 視情況，至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項13之醫藥組合物，其中該至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑係選自緩衝液及/或溶劑，及/或pH調節劑。
一種醫藥組合物，其由以下組成： (a) 由以下形成之錯合物： (ai) 放射性核種¹⁷⁷ 鎦(Lu-177)，及 (aii) 式(I)之NeoB：
；及 (b) 龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽； (c) 聚乙二醇15羥基硬脂酸酯； (d) 乙酸鹽緩衝液； (e) 注射用水，及 (f) NaOH， (g) DTPA。