KR20220063218A

KR20220063218A - 안정한 농축 방사성 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20220063218A
Application number: KR1020227012069A
Authority: KR
Inventors: 마우리지오 에페. 마리아니; 프란체스카 오를란디; 로렌자 푸가자; 로렌조 사케티; 마티아 테데스코; 도나토 바르바토
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2020-09-15
Publication date: 2022-05-17
Also published as: CA3154302A1; IL291315A; AR119974A1; EP4031193A1; CN114728088A; AU2020349002B2; AU2020349002A1; TW202123976A; WO2021052960A1; JP2022548875A; US20220401593A1

Abstract

본 개시내용은 진단 및/또는 치료 목적을 위한 의약품으로서의 용도를 가능하게 하는, 고농도 및 높은 화학적 안정성의 방사성 핵종 복합체 용액에 관한 것이다. 의약품의 안정성은 방사능 분해에 대한 적어도 1종의 안정제에 의해 달성된다. 제조 공정 동안 상이한 단계에서 도입된 2종의 안정제의 사용은 특정 이점을 갖는 것으로 확인되었다.

Description

안정한 농축 방사성 약제학적 조성물

본 개시내용은 진단 및/또는 치료 목적을 위한 상업적 의약품으로서의 용도를 가능하게 하는, 높은 화학적 및 방사화학적 안정성을 갖는 고농도의 방사성 표지된 GRPR 길항제 화합물을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

봄베신(Bombesin)은 유럽 무당 개구리(Bombina bombina)에서 처음 분리되었으며, 포유동물 가스트린-방출 펩타이드(GRP) 및 뉴로메딘 B(NMB)를 모방하는 것으로 입증되었다(문헌[Scopinaro F, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30(10):1378-1382]).

봄베신-유사 펩타이드 성장 인자인 가스트린-방출 펩타이드(GRP)는 위장 호르몬의 방출, 평활근 세포 수축 및 상피 세포 증식을 포함하는, 위장 및 중추 신경계의 수많은 기능을 조절한다. 생리적 조직 및 종양 조직에 대한 강력한 유사분열원이며, 성장 조절 장애 및 발암과 관련될 수 있다.

GRP의 효과는 그의 수용체, 원래 소세포 폐암 세포주에서 단리된 G 단백질-결합 수용체인 GRP 수용체(GRPR)에 대한 결합을 통해 주로 매개된다. GRP/GRPR 경로의 상향조절은 유방암, 전립선암, 자궁, 난소암, 결장암, 췌장암, 위암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 두경부 편평세포암 및 다양한 뇌암 및 신경 종양을 포함한 여러 암에서 보고되었다.

유방암에서, GRPR 과발현은 종양 유형에 따라 매우 높은 밀도에 도달할 수 있다(예를 들어, 유관 유방암 표본에서 70~90% 발현)(문헌[Van de Wiele C, et al. J Nucl Med 2001, 42(11):1722-1727]).

GRPR은 인간 전립선암 세포주 및 이종이식 모델에 대한 연구에서 높은 친화도(nM 수준)와 높은 종양 흡수율(%ID/g)을 모두 보이며 전립선암에서 고도로 과발현되는 것으로 나타났지만, GRPR의 상대적 발현은 아직 초기부터 후기 단계까지 질환 설정 전반에 걸쳐 완전히 설명되지 않았다(문헌[Waters, et al. 2003, Br J Cancer. Jun 2; 88(11): 1808-1816]).

결장직장 환자에서, GRP의 존재와 GRPR의 발현은 LN 및 전이성 병변을 포함하여 무작위로 선택된 결장암 샘플에서 면역조직화학에 의해 결정되었다. 샘플의 80% 초과가 GRP 또는 GRPR을 비정상적으로 발현하고, 60% 초과가 GRP와 GRPR을 모두 발현하는 반면, 인접한 정상의 건강한 상피에서는 발현이 관찰되지 않았다(문헌[Scopinaro F, et al. Cancer Biother Radiopharm 2002, 17(3):327-335]).

GRP는 생리학적으로 폐 신경내분비 세포에 존재하며, 폐 발달 및 성숙을 자극하는 역할을 한다. 그러나, 성장 조절장애와 발암에도 관여하는 것으로 보인다. GRP의 자극은 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 리간드의 방출을 증가시키고, EGFR 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제 다운스트림 경로의 후속 활성화로 이어진다. 비소세포폐암(NSCLC) 세포주를 사용하여 EGF와 GRP가 모두 NSCLC 증식을 자극하고 EGFR 또는 GRPR의 억제가 세포사를 초래하는 것으로 확인되었다(문헌[Shariati F, et al. Nucl Med Commun 2014, 35(6):620-625]).

핵의학에서 펩타이드 수용체 작용제는 추적자 개발 및 활용을 위한 리간드로 오랫동안 선택되어 왔다. 수용체-방사선리간드 복합 내재화에 작용제-기반 작제물을 사용하는 근거는 표적 세포 내부에 높은 방사능 축적을 가능하게 한다. 방사성 핵종-표지 펩타이드의 경우, 작용제 자극에 대한 반응에서 효율적인 수용체-매개 세포내이입은 표적 조직에서 높은 생체 내 방사능 흡수를 제공하며, 이는 악성종양의 최적 영상화를 위한 중요한 전제 조건이다. 그러나, 수용체-선택적 펩타이드 길항제가 매우 강력한 작용제와 비교하여, 상당히 더 큰 생체 내 종양 흡수를 포함하여 바람직한 생체분포를 보이면서 패러다임 전환이 발생했다. GRPR 길항제에 의해 나타나는 추가 이점은 길항제의 사용으로 인한 급성 생물학적 부작용이 예상되지 않기 때문에 (현재의 진단적 관점에서의 추적자 용량보다도) 잠재적인 치료 목적을 위해 더 많은 용량이 투약될 때 보다 안전하게 임상적으로 사용할 수 있다는 점이다(문헌[Stoykow C, et al. Theranostics 2016, 6(10):1641-1650]).

NeoB와 같은 일부 GRPR-길항제는 다른 방사성 핵종으로 방사성 표지될 수 있으며, 잠재적으로 영상화 및 GRPR-발현 암, 예를 들어 비제한적으로 전립선암 및 유방암 치료에 사용될 수 있음이 최근에 발견되었다.

비임상 모델에서, [⁶⁸Ga]-NeoB 및 [¹⁷⁷Lu]-NeoB는 유방, 전립선 및 위장관 기질 종양(GIST)에서 발현되는 GRPR에 대한 높은 친화도뿐만 아니라 특정 수용체에 결합할 때 낮은 수준의 내재화를 나타냈다. GRPR 발현 종양을 표적으로 하는 방사성 표지된 펩타이드의 능력은 동물 모델의 생체 내 영상화 및 생체분포 연구에서 확인되었다(문헌[Dalm et al Journal of nuclear medicine 2017, Vol. 58(2) : 293-299]).

이러한 방사선의학 적용을 위해, 표적 세포 수용체 결합 모이어티(moiety)는 방사성 핵종의 금속 이온과 강한 복합체를 형성할 수 있는 킬레이트제에 전형적으로 연결된다. 이어서, 이러한 방사성 의약품은 표적 세포로 전달되며, 그 다음에, 방사성 핵종의 붕괴는 표적 부위에서 고에너지 전자, 양전자 또는 알파 입자뿐만 아니라 감마선을 방출한다.

해당 방사성 의약품이 갖는 한 가지 기술적 문제는 방사성 핵종의 붕괴가, 예를 들어, 제조 중에 그리고 의약품의 저장 중에도 끊임없이 일어나고, 방출된 고에너지 방출이 의약품의 부분을 형성하는 분자의 화학적 결합의 절단을 유도한다는 것이다. 이는 종종 방사성 분해(radiolysis) 또는 방사능 분해(radiolytic degradation)로 지칭된다. 약물의 수용체 결합 모이어티의 방사능 분해는 진단제 및/또는 치료제로서 작용하는 이의 효능 감소를 야기할 수 있다.

해당 방사성 의약품의 불량한 안정성 및 이들의 임의의 상당한 저장 수명의 결여로 지금까지는 해당 약물이 병원 실험실에서 개개 환자의 용량 단위로서 제조되어 해당 병원에서 방사선 치료를 기다리면서 대기 중인 환자에게 즉각적으로 투여되는 것이 필요하였다.

방사성 의약품의 방사성 분해를 감소시키고 그에 따라 안정성을 개선시키기 위해, 의약품이 저온에 저장되거나, 고희석물로 생산되거나, 안정제가 첨가되기도 하는 다소 성공적인 다양한 전략들이 연구되었다.

그러나 안정제를 첨가하는 것은 해당 화학물질이 방사성 핵종의 킬레이트제에 대한 복합체 형성에 대해 부정적 영향을 가질 수 있거나, 제한된 용해도를 갖고, 용액으로부터 침전될 수 있기 때문에 문제가 될 수 있다. 에탄올은 방사성 분해에 대한 안정제로서의 보고되었다(WO 2008/009444). 에탄올은 복합체 형성 또는 용해도 문제에 대해 부정적 영향을 갖지 않을 수도 있지만, 주입 용액 중 에탄올의 양이 많을수록 생리학적으로 문제가 될 수 있으며, 의약품의 내약성에 부정적인 영향을 가질 수 있다.

의약품을 고희석물로 생산하는 것은 환자에게 큰 용적의 주입 용액이 투여될 필요가 있다는 단점을 가진다. 환자의 편리함을 위해 그리고 약물 내약성의 이유로, 방사성 의약품을 고농도로 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다. 그러나 이렇게 고도로 농축된 용액은 특히 방사성 분해에 취약하다. 따라서, 한편으로는, 의약품의 희석에 의한 방사성 분해를 피하는 것과, 다른 한편으로는, 농축된 약물 용액을 제공함으로써 치료 동안의 환자 불편을 피하는 것 사이에서 모순되는 위치에 있다. 문헌[Mathur et al. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2017, 32(7), 266-273]에서, 고농도의 제품이 보고되었고, 즉시 사용 가능한 것이 주장된다. 그러나, 이러한 조성물은 이것이 다량의 에탄올을 함유하기 때문에 내약성에 관해 문제가 될 수 있다.

따라서 상업적 규모로 생산될 수 있고, 충분히 안정하며 고농도의 멸균된 용액으로서 전달될 수 있으며, 환자에게 편리하고 작은 주입 용적을 야기하고 높은 생리학적 내약성의 조성물(예를 들어, 에탄올을 함유하지 않는 조성물)을 갖는, 즉시 사용 가능한 방사성 약제학적 조성물을 설계하는 것은 난제로 남아있다.

본 발명자는 상업적 규모로 생산되고 즉시 사용 가능한 방사성 의약품으로서 공급될 수 있도록 주위 온도 또는 단기간 고온에서 저장한다고 해도 화학적으로 그리고 방사성 화학적으로 매우 안정한 고도로 농축된 방사성 핵종 복합체 용액을 설계하고 생산하는 방법을 발견하였다.

본 개시내용은 다음에 약술하는 바와 같은 다양한 양태들로 제공된다:

1. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

(a) 다음에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종, 및

(aii) 킬레이트제에 연결된 GRP 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티; 및

(b) 방사능 분해에 대한 적어도 2종의 안정제; 및

(c) 선택적으로 계면활성제.

2. 실시형태 1에 있어서, 상기 방사성 핵종은 ¹¹¹In, ¹⁸F, ²¹¹At, ⁸²Rb, ¹²³I, ¹³¹I, ¹³³mIn, ⁹⁹mTc, ⁹⁴mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁶Ga, ⁶⁸Ga, ⁵²Fe, ¹⁶⁹Er, ⁷²As, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁵¹Cr, ⁵²mMn, ¹⁵⁷Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶¹Tb, ⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁷²Tm, ¹²¹Sn, ¹¹⁷mSn, ²¹³Bi, ²¹²Bi, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ⁸⁹Zr, ²²⁵Ac, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc 및 ⁴⁷Sc로부터 선택되고, 바람직하게는 ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac 및 ⁶⁸Ga로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 ¹⁷⁷Lu인, 약제학적 조성물.

3. 실시형태 1에 있어서, 상기 방사성 핵종은 적어도 370 MBq/mL(EOP에서) ± 37 MBq/mL(± 10%)의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

4. 실시형태 1에 있어서, 상기 킬레이트제는 DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC 및 NOTA로부터 선택되고, 바람직하게는 DOTA인, 약제학적 조성물.

5. 실시형태 1에 있어서, 킬레이트제에 연결된 상기 GRP 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티는 화학식 I의 NeoB인, 약제학적 조성물:

[화학식 I]

6. 실시형태 1에 있어서, 상기 적어도 2종의 안정제는 겐티스산(2,5-디하이드록시벤조산) 또는 그의 염, 아스코르브산(L-아스코르브산, 비타민 C) 또는 그의 염(예를 들어, 아스코르브산나트륨), 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌, 에탄올 및 Se-메티오닌으로부터 선택되고, 바람직하게는 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.

7. 실시형태 6에 있어서, 상기 적어도 2종의 안정제는 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염인, 약제학적 조성물.

8. 실시형태 7에 있어서, 겐티스산과 아스코르브산의 비는 1:16 내지 1:10, 전형적으로 1:15 내지 1:10, 예를 들어 1:12 내지 1:11인, 약제학적 조성물.

9. 실시형태 7 또는 8에 있어서, 상기 겐티스산 또는 그의 염은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

10. 실시형태 7 내지 9에 있어서, 상기 아스코르브산 또는 그의 염은 적어도 10000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 12000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

11. 실시형태 7 내지 10에 있어서, 상기 겐티스산 또는 그의 염은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 존재하며, 아스코르브산 또는 그의 염은 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

12. 실시형태 1 내지 11에 있어서, 상기 약제학적 제형은 72시간까지 95% 초과, 바람직하게는 72시간까지 98% 초과의 방사화학적 순도를 갖는, 약제학적 조성물.

13. 실시형태 1 내지 12에 있어서, 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제인, 약제학적 조성물.

14. 실시형태 13에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 폴록사머, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 폴리비닐피롤리돈 평균 몰 중량 10.000으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.

15. 실시형태 14에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트인, 약제학적 조성물.

16. 실시형태 1 내지 15에 있어서, 상기 계면활성제는 적어도 5 μg/mL, 바람직하게는 적어도 25 μg/mL, 및 더욱 바람직하게는 적어도 50 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

17. 실시형태 16에 있어서, 상기 계면활성제는 5 μg/mL 내지 5000 μg/mL, 바람직하게는 25 μg/mL 내지 2000 μg/mL, 및 더욱 바람직하게는 50 μg/mL 내지 1000 μg/mL로 구성된 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

18. 실시형태 17에 있어서, 상기 계면활성제는 100 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

19. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

(a) 하기에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종 ¹⁷⁷루테튬(Lu-177), 및

(aii) 화학식 I의 NeoB:

[화학식 I]

; 및;

(b) 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염;

(c) 선택적으로, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트,

(d) 선택적으로, 적어도 하나의 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제.

20. 실시형태 19에 있어서, 적어도 하나의 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 완충액 및/또는 용매, 및/또는 pH 조정제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.

21. 실시형태 20에 있어서, 상기 완충액은 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액 및 포스페이트 완충액, 바람직하게는 아세테이트 완충액으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.

22. 실시형태 20 또는 21에 있어서, 상기 용매는 주사용수인, 약제학적 조성물.

23. 실시형태 20, 21 또는 22에 있어서, 상기 pH 조정제는 NaOH인, 약제학적 조성물.

24. 하기로 구성된 약제학적 조성물:

(a) 다음에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종 ¹⁷⁷루테튬(Lu-177), 및

(aii) 화학식 I의 NeoB:

[화학식 I]

; 및;

(b) 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염;

(c) 마크로골 15 하이드록시스테아레이트;

(d) 아세테이트 완충액;

(e) 주사용수, 및

(f) NaOH,

(g) DTPA.

25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 수용액인, 약제학적 조성물.

26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주입용 용액인, 약제학적 조성물.

27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 암, 전형적으로 GRPR-양성 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.

28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액은 상업적 규모 제조로 생산되고, 특히 적어도 0.5 Ci의 배치 크기로 생산되는, 약제학적 조성물.

29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상업적 용도를 위한, 약제학적 조성물.

30. 하기 방법 단계를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 상기 약제학적 조성물의 제조 방법:

(1) 킬레이트제에 연결된 GRP 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티와 방사성 핵종의 복합체를 하기에 의해 형성하는 단계:

(1.1) 방사성 핵종, 및 방사성 분해에 대한 겐티스산 또는 그의 염인 안정제 하나만을 포함하는 수용액을 제조하는 단계;

(1.2) 킬레이트제에 연결된 GRP 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티, 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 수용액을 제조하는 단계; 및

(1.3) 단계 (1.1) 및 (1.2)에서 얻어진 용액을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 가열하고, 그리고 선택적으로 상기 얻어진 용액을 여과하는 단계;

(2) 단계 (1)에 의해 얻어진 복합체 용액을 하기 단계에 의해 희석시키는 단계:

(2.1) 방사성 분해에 대한 아스코르브산인 안정제 하나만을 선택적으로 포함하는 수성 희석 용액을 제조하는 단계; 및

(2.2.) 단계 (1)에 의해 얻어진 복합체 용액을 단계 (2.1)에 의해 얻어진 희석 용액과 혼합하여 최종 용액을 얻는 단계.

31. 실시형태 30에 있어서, 단계 (1.1)의 상기 용액은 방사성 핵종으로서 ¹⁷⁷LuCl₃ 및 HCl을 포함하는, 방법.

32. 실시형태 30 또는 31에 있어서, 단계 (1.1)에서 제조되는 용액은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 겐티스산 또는 그의 염인 안정제 하나만을 포함하는, 방법.

33. 실시형태 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1.1)의 상기 용액은 완충액, 바람직하게는 아세테이트 완충액을 추가로 포함하는, 방법.

34. 실시형태 30 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1.2)의 용액 중 킬레이트제에 연결된 상기 GRP 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티는 화학식 I의 NeoB인, 방법:

[화학식 I]

.

35. 실시형태 30 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1.2)의 상기 용액은 마크로골 15 하이드록시스테아레이트인 계면활성제를 추가로 포함하는, 방법.

36. 실시형태 30 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2.1)에서 제조되는 용액이 적어도 10000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 12000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL 농도의 아스코르브산 또는 그의 염인 안정제만을 포함하는, 방법.

37. 실시형태 30 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1.2)에서 제조된 용액은 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 5 μg/mL 내지 5000 μg/mL, 바람직하게는 25 μg/mL 내지 2000 μg/mL, 더욱 바람직하게는 50 μg/mL 내지 1000 μg/mL, 그리고 더욱더 바람직하게는 100 μg/L의 농도로 추가로 포함하는, 방법.

38. 실시형태 30 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1.3)에서, 상기 얻어진 혼합물은 70 내지 99℃, 바람직하게는 90 내지 98℃의 온도로 1 내지 59분, 바람직하게는 2 내지 15분 동안 가열되는, 방법.

39. 실시형태 30 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1.3)의 종료시 수득된 복합체는 0.20 μm를 통해 추가로 여과되는, 방법.

40. 실시형태 30 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2.1)의 상기 용액은 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 그의 염인 금속 이온 봉쇄제를 추가로 포함하는, 방법.

41. 실시형태 30 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2.1)의 상기 용액이 NaOH인 pH 조정제를 추가로 포함하는, 방법.

42. 실시형태 30 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2.1)의 상기 용액은 주사용수를 추가로 포함하는, 방법.

43. 실시형태 30 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 하기 방법 단계들을 추가로 포함하는, 방법:

(3) 단계 (2)에 의해 얻어진 용액을 멸균여과하는 단계:

(4) 단계 (3)에서 얻어진 여과된 용액을 용량 단위 용기에 무균적으로 분배하는 단계로서, 상기 방사성 핵종은 적어도 370 MBq/mL(EOP에서) ± 37 MBq/mL(± 10%)의 체적 방사성을 제공하는 농도로 존재하는, 단계.

44. 실시형태 30 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 단계 (4)에서 상기 용량 단위 용기는 리드 용기(lead container) 내에 밀봉된 마개가 있는 바이알인, 방법.

45. 실시형태 30 내지 44 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 방법에 의해 얻어진 약제학적 수용액.

정의

다음에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어는 그 의미에 따라 정의된다.

용어 "약" 또는 "대략"은 본 명세서에서 다음의 값이 ± 20%, 바람직하게는 ± 10%, 더 바람직하게는 ± 5%, 더욱 더 바람직하게는 ± 2%, 더욱 더 바람직하게는 ± 1%로 다를 수 있다는 것을 의미한다.

달리 정의되지 않는 한, "%"는 본 명세서에서 중량 백분율(wt%)을 의미하며, 중량 백분율에 따른 중량(w/w%)으로도 지칭된다.

"총 농도": 하나 이상의 개개 농도의 합.

"수용액": 수 중 한 가지 이상의 용질의 용액.

"하기에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종, 및

(aii) 킬레이트제에 연결된 세포 수용체 결합 유기 모이어티";

방사성 핵종 금속 이온은 킬레이트제, 예를 들어, 아민 또는 카복실산의 작용기와 비공유 결합을 형성하는 것이다. 킬레이트제는 킬레이트 복합체를 형성할 수 있는 적어도 2개의 이러한 복합체화 작용기를 가진다.

"4 내지 6.0의 pH에 대한 완충액": 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액(예를 들어, 시트레이트 + HCl 또는 시트르산 + 인산수소이나트륨) 또는 포스페이트 완충액(예를 들어, 인산이수소나트륨 + 인산수소이나트륨)일 수 있으며, 바람직하게는 상기 완충액은 아세테이트 완충액이고, 바람직하게는 상기 아세테이트 완충액은 아세트산 및 아세트산나트륨으로 구성된다.

"금속이온 봉쇄제", 즉, 방사성 핵종 금속 이온과 복합체를 형성하기에 적합한 킬레이트제, 바람직하게는 DTPA: 디에틸렌트리아민펜타아세트산.

"pH 조정제"는 용액의 pH 값을 조정하여 원하는 성능을 달성하기 위해 용액에 첨가되는 화학물질이다. pH 조절은 제형에 pH 조정제를 첨가함으로써 수행될 수 있다. pH 조정제의 예는 일반적으로 사용되는 산과 염기, 완충액 및 산과 염기의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 사용될 수 있는 염기는 NaOH, KOH, Ca(OH)₂), 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산 및 설팜산을 포함한다. 바람직하게는, pH 조정제는 염기, 더욱 바람직하게는 NaOH이다. 유체의 pH 범위는 약 2 내지 약 14와 같은 임의의 적합한 범위일 수 있다.

"상업적 사용을 위해": 의약품, 예를 들어, 약제학적 수용액은 보건당국, 예를 들어, US-FDA 또는 EMA에 의해 요구되는 모든 의약품 품질 및 안정성 요건을 준수함으로써 이러한 보건당국에 의한 판매 허가를 얻을 수 있고(바람직하게는 얻었고), 약제학적 생산 장소로부터 또는 장소에서 상업적 규모로 제조될 수 있고(바람직하게는 제조되고), 그 다음에 품질관리 시험 절차가 이어지며, 원거리에 있는 최종 사용자, 예를 들어, 병원 또는 환자에게 공급될 수 있다(바람직하게는 공급된다).

본 개시내용의 맥락에서 킬레이트제는 하기일 수 있다:

DOTA: 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산,

DTPA: 디에틸렌트리아민펜타아세트산,

NTA: 니트릴로트리아세트산,

EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산,

DO3A: 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산,

NOTA: 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산,

트리족세탄,

테트라세탄

또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 DOTA이다.

"세포 수용체 결합 모이어티": 세포 표면에서 수용체 분자에 대해 화학적 분자의 적어도 일부와 결합하는 화학적 분자. 본 개시내용에 특히 적합한 세포 수용체 결합 모이어티는 소마토스타틴 수용체 결합 펩타이드이며, 바람직하게는 상기 소마토스타틴 수용체 결합 펩타이드는 옥트레오티드, 옥트레오테이트, 란레오티드, 바프레오티드, 파시레오티드, 일라트레오티드, 펜테트레오티드, 데프레오티드, 사토레오티드, 벨도레오티드로부터 선택되고, 바람직하게는 옥트레오티드 및 옥트레오테이트로부터 선택된다.

"연결된": 세포 수용체 결합 유기 모이어티는 킬레이트제에 직접 연결되거나 링커 분자를 통해 연결되고, 바람직하게는 직접 연결된다. 연결 결합(들)은 세포 수용체 결합 유기 모이어티(및 링커)와 킬레이트제 사이에 공유 또는 비공유 결합(들)이며, 바람직하게는 결합(들)은 공유결합이다.

"방사능 분해에 대한 안정제": 방사능 분해에 대해 유기 분자를 보호하는 안정제, 예를 들어, 방사성 핵종으로부터 방사된 감마선이 유기 분자의 원자 사이의 결합을 절단하고 라디칼이 형성될 때, 이어서, 해당 라디칼은 안정제에 의해 소거되는데(scavenged), 이는 라디칼이 원치 않거나, 잠재적으로 비효과적이거나 또는 심지어 독성인 분자를 야기할 수 있는 임의의 다른 화학 반응을 겪는 것을 피한다. 따라서, 해당 안정제는 또한 "유리 라디칼 스캐빈저(scavenger)" 또는 간단히 말해 "라디칼 스캐빈저"로서 지칭된다. 해당 안정제에 대한 다른 대안적인 용어는 "방사선 안정성 향상제", "방사능 분해 안정제", 또는 단순히 "켄처(quencher)"이다.

"방사화학적 순도": 명시된 화학적 또는 생물학적 형태로 존재하는 명시된 방사성 핵종의 백분율이다. HPLC 방법 또는 순간 박층 크로마토그래피 방법(iTLC)과 같은 방사성 크로마토그래피 방법은 방사성 의약품학에서 방사화학적 순도를 결정하는 데 가장 일반적으로 허용되는 방법이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는, 예를 들어, 증상을 개선하거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 화합물의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 0개로부터 방향족 고리 시스템의 열린 원자가의 총 수까지의 범위의 수의, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)OR', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕소, 및 플루오로(C₁-C₄)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 기를 지칭하며; 여기서, R', R'', R''' 및 R''''는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 하나 초과의 이들 기가 존재하는 경우 각각의 R 기는 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기처럼 독립적으로 선택된다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 작용기를 지칭한다. 적합한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체(예를 들어, n-펜틸, 이소-펜틸), 및 헥실 및 그의 이성질체(예를 들어, n-헥실, 이소-헥실)를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 방향족 고리가 함께 융합되거나 공유 결합된 것을 갖는 다중불포화 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 방향족 고리들이 함께 융합된 것을 갖는 다중불포화 방향족 히드로카르빌 기를 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 이에 융합된 1 내지 2개의 추가 고리(본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 아릴 기는 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐 등과 같은 헤테로사이클릴에 융합된 페닐, 나프틸 및 페닐 고리를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 또는 요오도(-I) 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된 지방족 사슬"은 4 내지 36개의 탄소 원자, 바람직하게는 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 지방족 사슬을 지칭한다.

이하에, 본 개시내용이 추가로 상세하게 기재되며 예시된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "겐티스산과 아스코르브산 사이의 비율"은 유리산 농도 비율(μg/mL:μg/mL), 즉 유리산으로서 GA 및 AA에 대한 농도 비율이며, 여기서 반대 이온, 예컨대 나트륨(Na)의 농도는 계산에 포함되지 않는다.

일반적으로, 본 개시내용은 약제학적 조성물, 특히 방사성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 정맥내(IV) 용도/적용/투여를 위한 것이다. 용액은 안정하고, 농축되어 있으며, 즉시 사용 가능하다.

본 개시내용에 따른 방사성 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:

(a) 다음에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종, 및

(b) 방사능 분해에 대한 적어도 2종의 안정제; 및

(c) 선택적으로 계면활성제.

방사성 표지된 GRPR-길항제

상기 복합체는 하기 식을 갖는다:

MC- S - P

식 중,

M은 핵의학에 적합한 방사성 핵종이며,

C는 M에 결합하는 킬레이터이고,

S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;

P는 바람직하게는, 하기 일반식의 GRP 수용체 펩타이드 길항제이다:

Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;

Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe))(모두 L- 또는 D-이성질체)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;

Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;

Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;

Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;

Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;

Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;

Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,

Z는

이며,

여기서, X는 NH (아미드) 또는 O (에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된다.

실시형태에 따르면, Z는 하기 화학식 중 하나로부터 선택되고, 여기서 X는 NH 또는 O이다:

실시형태에 따르면, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z이며;

상기 식에서 Z는 상기 정의된 바와 같다.

실시형태에 따르면, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z이며;

Z는 Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2 및 NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂로부터 선택되거나,

Z는

이며,

여기서, X는 NH(아미드)이고, R2는 CH₂-CH(CH₃)₂이며, R1은 R2와 동일하거나, 상이한 (CH2N)-Pro-NH2이다.

실시형태에 따르면, 킬레이터 C는 하기 목록 중에서 선택된 하나의 킬레이트제를 그래프팅(grafting)하여 수득된다:

실시형태에 따르면, M은¹¹¹In, ¹⁸F, ²¹¹At, ⁸²Rb, ¹²³I, ¹³¹I, ¹³³mIn, ⁹⁹mTc, ⁹⁴mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁶Ga, ⁶⁸Ga, ⁵²Fe, ¹⁶⁹Er, ⁷²As, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁵¹Cr, ⁵²mMn, ¹⁵⁷Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶¹Tb, ⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁷²Tm, ¹²¹Sn, ¹¹⁷mSn, ²¹³Bi, ²¹²Bi, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ⁸⁹Zr, ²²⁵Ac, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc 및 ⁴⁷Sc로부터 선택되는 핵의학에 적합한 방사성 핵종이다. 바람직하게는, M은 ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac 및 ⁶⁸Ga로부터 선택된다.

실시형태에 따르면, 킬레이터 C는 DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC 및 NOTA로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 DOTA이다.

실시형태에 따르면, R은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

a) 하기 화학식의 잔기를 함유하는 아릴:

(여기서, PABA는 p-아미노벤조산이고, PABZA는 p-아미노벤질아민이고, PDA는 페닐렌디아민이고, PAMBZA는 (아미노메틸)벤질아민임);

b) 디카르복실산, ω-아미노카르복실산, ω-디아미노카르복실산 또는 하기 식의 디아민:

(여기서, DIG는 디글리콜산이고 IDA는 이미노디아세트산임);

c) 다양한 사슬 길이의 PEG 스페이서, 특히 하기로부터 선택된 PEG 스페이서

d) α- 및 β-아미노산, 단일 또는 다양한 사슬 길이 상동 사슬 또는 다양한 사슬 길이의 이종 사슬, 특히:

GRP(1-18), GRP(14-18), GRP(13-18), BBN(l-5), 또는 [Tyr4] BB (1-5); 또는

e) a, b, c 및 d의 조합.

실시형태에 따르면, GRPR 길항제는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:

식 중, MC 및 P는 상기 정의된 바와 같다.

실시형태에 따르면, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH₃)₂)₂이다.

실시형태에 따르면, 상기 복합체는 화학식 I의 NeoB1이다:

[화학식 I]

.

(DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂-CH(CH₃)₂]₂;

실시형태에 따르면, 상기 복합체는 화학식 II의 방사성 표지된 M-NeoB1이다:

[화학식 II]

(M-DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂-CH(CH₃)₂]₂;

식 중, M은 방사성 핵종이며, 바람직하게는 M은 ¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga 및 ¹¹¹In으로부터 선택된다.

실시형태에 따르면, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 III의 방사성 표지된 NeoB2이다:

[화학식 III]

(M-N₄ (p-아미노벤질아민-디글리콜산)- [D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂-CH(CH₃)₂]₂;

식 중, M은 방사성 핵종이다.

실시형태에서, M은 ¹¹¹In, ¹³³mIn, ⁹⁹mTc, ⁹⁴mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁶Ga, ⁶⁸Ga, ⁵²Fe, ¹⁶⁹Er, ⁷²As, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁵¹Cr, ⁵²mMn, ¹⁵⁷Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶¹Tb, ⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁷²Tm, ¹²¹Sn, ¹¹⁷mSn, ²¹³Bi, ²¹²Bi, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ⁸⁹Zr, ²²⁵Ac 및 ⁴⁷Sc로부터 선택될 수 있는 방사성 핵종이다. 바람직하게는, M은 ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac 및 ⁶⁸Ga로부터 선택된다.

실시형태에 따르면, M은 ¹⁷⁷Lu이다. 이 경우, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 방사성 핵종 치료에 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 따르면, M은 ⁶⁸Ga이다. 이 경우, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 PET에 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 따르면, M은 ¹¹¹In이다. 이 경우, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 SPECT에 사용될 수 있다.

다른 특정 실시형태에 따르면, GRPR-길항제는 하기 화학식 IV의 ProBOMB1이다:

[화학식 IV]

(DOTA-pABzA-DIG-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2)

화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 합성

화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 참고문헌["Positron Emission Tomography Imaging of the Gastrin-Releasing Peptide Receptor with a Novel Bombesin Analogue" ACS Omega 2019, 4, 1470 1478]에 개시된 방법들을 사용하여 합성될 수 있다.

약제학적 조성물

방사성 표지된 GRPR-길항제는 시간이 지남에 따라 분해되어, 목표 저장 수명(72시간) 종료 시 방사화학적 순도가 사양 미만으로 마무리되는 경향이 있어 약제학적 조성물을 제형화하는 데 문제가 된다. 용액의 안정성은 방사능 분해에 대한 안정제의 사용에 의해 확인된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "방사능 분해에 대한 안정제"는 방사능 분해에 대해 유기 분자를 보호하는 안정제를 지칭하며, 예를 들어, 방사성 핵종으로부터 방사된 감마선이 유기 분자의 원자 사이의 결합을 절단하고 라디칼이 형성될 때, 이어서, 해당 라디칼은 안정제에 의해 소거되는데(scavenged), 이는 라디칼이 원치 않거나, 잠재적으로 비효과적이거나 또는 심지어 독성인 분자를 야기할 수 있는 임의의 다른 화학 반응을 겪는 것을 피하게 한다. 따라서, 해당 안정제는 또한 "유리 라디칼 스캐빈저(scavenger)" 또는 간단히 말해 "라디칼 스캐빈저"로서 지칭된다. 해당 안정제에 대한 다른 대안적인 용어는 "방사선 안정성 향상제", "방사능 분해 안정제", 또는 단순히 "켄처(quencher)"이다.

일반적으로, 본 발명에 따라 사용되는 안정제는 겐티스산 (2,5-디하이드록시벤조산) 또는 이의 염, 아스코르브산(L-아스코르브산, 비타민 C) 또는 이들의 염(예를 들어, 아스코르브산나트륨), 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌, 에탄올 및 Se-메티오닌으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 안정제는 겐티스산 또는 이의 염 및 아스코르브산 또는 이의 염으로부터 선택된다.

에탄올은 보다 고농도로 존재하는 경우 이와 연관된 내약성 문제로 인해 덜 바람직한 안정제로서의 간주된다. 에탄올은 본 개시내용의 용액에서 이상적으로는 회피되어야 하며(즉, 무 에탄올), 최소한으로 본 개시내용의 용액 중의 에탄올의 양은, 예를 들어, 주사/주입될 것으로 예상되는 최종 용액에서 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 더 바람직하게는 1% 미만으로 제한되어야 한다. 더욱 더 바람직하게는, 용액은 무 에탄올이다.

제1 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방사성 표지된 GRPR-길항제 및 방사성 분해에 대한 적어도 2종의 안정제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

실시형태에서, 상기 적어도 2종의 안정제는 겐티스산 (2,5-디하이드록시벤조산) 또는 그의 염, 아스코르브산 (L-아스코르브산, 비타민 C) 또는 그의 염 (예를 들어, 아스코르브산나트륨), 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌, 에탄올 및 Se-메티오닌으로부터 선택되고, 바람직하게는 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염으로부터 선택될 수 있다. 상기 적어도 2종의 안정제는 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염일 수 있다.

특히, 본 발명자들은 예기치 않게 방사성 표지된 GRPR 길항제 화합물의 약제학적 조성물에 특정 양의 아스코르브산 및 겐티스산 둘 다를 첨가하는 것이 합성 후 72시간 후에 상기 조성물의 방사화학적 순도를 95% 초과로 가능하게 한다는 것을 발견하였다.

실시형태에서, 겐티스산과 아스코르브산의 비는 1:16 내지 1:10, 전형적으로 1:15 내지 1:10, 예를 들어 1:12 내지 1:11이다.

실시형태에서, 상기 겐티스산 또는 그의 염은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 존재할 수 있다.

실시형태에서, 상기 아스코르브산 또는 그의 염은 적어도 10000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 12000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL의 농도로 존재할 수 있다.

실시형태에서, 상기 겐티스산 또는 그의 염은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 존재하며, 아스코르브산 또는 그의 염은 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL의 농도로 존재한다.

실시형태에서, 상기 방사성 약제학적 조성물은 방사성 안정제로서 겐티스산과 아스코르브산 둘 다를 각각 1312 μg/mL 및 15000 μg/mL의 농도로 포함한다.

실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 72시간까지 95% 초과, 바람직하게는 72시간까지 98% 초과의 방사화학적 순도를 갖는다.

GRPR-길항제는 비특이적 결합(NSB)으로 인해 유리 및 플라스틱 표면에 달라붙는 경향이 있어, 약제학적 조성물 제형화에 문제가 된다.

제2 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방사성 표지된 GRPR-길항제, 방사성 분해에 대한 적어도 2종의 안정제 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 계면활성제는 (i) 폴리에틸렌 글리콜 사슬 및 (ii) 지방산 에스테르를 갖는 화합물을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 계면활성제는 또한 유리 에틸렌 글리콜을 포함한다.

실시형태에서, 계면활성제는 화학식 V의 화합물을 포함한다

[화학식 V]

식 중, n은 3 내지 1000, 바람직하게는 5 내지 500, 및 더욱 바람직하게는 10 내지 50로 구성되며, 그리고

R은 지방산 사슬, 바람직하게는 선택적으로 치환된 지방족 사슬이다.

실시형태에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 유리 에틸렌 글리콜을 포함한다.

실시형태에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 바람직하게는, 상기 비-이온성 계면활성제는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(Kolliphor HS 15), 폴록사머(Kolliphor P188), 폴리소르베이트 20(Tween 20), 폴리소르베이트 80(Tween 80) 또는 폴리비닐피롤리돈 평균 몰 중량 10,000(폴리비닐피롤리돈 K10)으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 비-이온성 계면활성제는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(Kolliphor HS 15)이다.

방사성 표지된 GRPR-길항제는 370 MBq/mL(EOP에서) ± 37 MBq/mL(± 10%)의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재할 수 있다.

계면활성제는 적어도 5 μg/mL, 바람직하게는 적어도 25 μg/mL, 및 더욱 바람직하게는 적어도 50 μg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 계면활성제는 5 μg/mL 내지 5000 μg/mL, 바람직하게는 25 μg/mL 내지 2000 μg/mL, 및 더욱 바람직하게는 50 μg/mL 내지 1000 μg/mL로 구성된 농도로 존재할 수 있다. 계면활성제는 100 μg/mL의 농도로 존재할 수 있다.

제3 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방사성 표지된 GRPR-길항제, 방사성 분해에 대한 적어도 2종의 안정제, 및 선택적으로 계면활성제 및 적어도 하나의 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

약제학적으로 허용 가능한 부형제는 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있으며, 활성 화합물(들)과의 용해도 및 반응성 결여와 같은 물리화학적 고려사항에 의해서만 제한된다.

특히, 하나 이상의 부형제(들)은 완충액 및/또는 용매, 및/또는 pH 조정제로부터 선택될 수 있다.

완충액은 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액 및 포스페이트 완충액을 포함한다. 실시형태에서, 상기 완충액은 아세테이트 완충액이다.

실시형태에서, 상기 용매는 주사용수이다.

실시형태에서, 상기 pH 조정제는 NaOH이다.

제4 양태에서, 본 개시내용은 방사성 핵종 177루테튬(Lu-177), 및 화학식 I의 NeoB로 형성된 복합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

[화학식 I]

(DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-[D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂-CH(CH₃)₂]₂

그리고, 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 아세테이트 완충액, 주사용수 및 NaOH.

실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 수용액, 예를 들어 주사 가능한 제형이다. 특정 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 주사용 용액이다.

주사 가능한 조성물을 위한 효과적인 약제학적 담체에 대한 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)], 및 [^SHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)] 참조).

본 개시내용은 또한, 암, 전형적으로 GRPR-양성 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 자율 성장 능력을 갖는 세포, 즉 급속하게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적인 상태 또는 병태를 지칭한다. 과증식성 및 신생물성 질환 상태는 병리적, 즉 질환 상태를 특징짓거나 구성하는 것으로 분류될 수 있거나, 또는 비-병리적, 즉 정상으로부터 벗어나 있지만 질환 상태와 관련되지 않은 것으로 분류될 수 있다. 상기 용어는 조직병리학적 유형 또는 침습성 단계와 무관하게, 모든 유형의 암 성장 또는 발암 과정, 전이 조직 또는 악성 형질전환 세포, 조직 또는 기관을 포함함을 의미한다.

특정 실시형태에서, 암은 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 결장암, 위장관 기질 종양, 가스트린종, 신장 세포 암종, 위장췌장 신경내분비 종양, 식도 편평 세포 종양, 신경모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 및 GRPR인 신생물-관련 혈관구조를 나타내는 난소, 자궁내막 및 췌장 종양으로부터 선택된다. 실시형태에서, 암은 전립선암 또는 유방암이다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 상업적 규모 제조로 생산되고, 특히 적어도 0.5 Ci의 배치 크기로 생산된다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 상업적 용도를 위한 것이다.

추가 양태에서, 본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제, 전형적으로 ¹⁷⁷Lu-NeoB를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 약제학적 조성물은 이전 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 방사성안정제와 함께 제형화되며, 2000 내지 10000 MBq를 포함하는 치료학적 유효량으로 상기 대상체에게 투여되며, 전형적으로 투여 시점에 95%보다 우수한 방사화학적 순도(RCP)를 갖는다.

특정 양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 설치류, 개, 고양이 또는 영장류이지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 양태에서, 대상체는 인간이다.

특정 실시형태에서, 치료적 유효량의 조성물이 치료당 2 내지 8회 상기 대상체에게 투여된다.

예를 들어, 인간 환자는 각각 2000 내지 10000 MBq의 2 내지 8 주기로 정맥내 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제, 구체적으로 ¹⁷⁷Lu-NeoB를 포함하는 상기 약제학적 조성물로 치료될 수 있으며, 전형적으로 투여 시점에 95%보다 우수한 방사화학적 순도(RCP)를 갖는다.

본 개시내용에 따르면, 다음의 실시형태가 제공된다:

1. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

(a) 다음에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종, 및

(b) 방사능 분해에 대한 적어도 2종의 안정제; 및

(c) 선택적으로 계면활성제.

2. 실시형태 1에 있어서, 상기 방사성 핵종은 ¹¹¹In, ¹⁸F, ²¹¹At, ⁸²Rb, ¹²³I, ¹³¹I, ¹³³mIn, ⁹⁹mTc, ⁹⁴mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁶Ga, ⁶⁸Ga, ⁵²Fe, ¹⁶⁹Er, ⁷²As, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁵¹Cr, ⁵²mMn, ¹⁵⁷Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶¹Tb, ⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁷²Tm, ¹²¹Sn, ¹¹⁷mSn, ²¹³Bi, ²¹²Bi, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ⁸⁹Zr, ²²⁵Ac, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc 및 ⁴⁷Sc로부터 선택되는, 약제학적 조성물. 바람직하게는, M은 ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac 및 ⁶⁸Ga로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 ¹⁷⁷Lu이다.

3. 실시형태 1에 있어서, 상기 방사성 핵종은 적어도 370 MBq/mL(EOP에서) ± 37 MBq/mL (± 10%)의 체적 방사성을 제공하는 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.

[화학식 I]

.

19. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

(a) 하기에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종 ¹⁷⁷루테튬(Lu-177), 및

(aii) 화학식 I의 NeoB:

[화학식 I]

; 및;

(b) 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염;

(c) 선택적으로, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트,

24. 하기로 구성된 약제학적 조성물:

(a) 다음에 의해 형성되는 복합체

(ai) 방사성 핵종 ¹⁷⁷루테튬(Lu-177), 및

(aii) 화학식 I의 NeoB:

[화학식 I]

; 및;

(b) 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염;

(c) 마크로골 15 하이드록시스테아레이트;

(d) 아세테이트 완충액;

(e) 주사용수, 및

(f) NaOH.

(g) DTPA.

(1.3) 단계 (1.1) 및 (1.2)에서 얻어진 용액을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 가열하고, 그리고 선택적으로 상기 얻어진 복합체를 여과하는 단계;

[화학식 I]

.

36. 실시형태 30 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2.1)에서 제조되는 용액이 적어도 10000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 12000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 15000 μg/mL, 예를 들어 12,000 내지 18,000 μg/mL 농도의 아스코르브산 또는 그의 염인 안정제 하나만을 포함하는, 방법.

43. 실시형태 30 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 하기 방법 단계들을 더 포함하는, 방법:

(3) 단계 (2)에 의해 얻어진 용액을 멸균여과하는 단계:

실시예

이후에, 본 개시내용에 대해 실시예를 참조하여 보다 상세하고 구체적으로 설명하겠지만, 이는 본 발명을 제한하려는 것으로 의도되지 않는다.

재료:

¹⁷⁷LuCl₃은 상업적 공급원, 예를 들어, I.D.B. Holland BV로부터 얻을 수 있다. 의약품의 모든 다른 성분은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수 가능하다.

약제학적 조성물의 제조 방법

Lu-NeoB 제조는 MiniAIO 합성기를 사용하여 자동으로 수행된다. 합성 절차는 하기와 같이 개발되었다:

1. ¹⁷⁷LuCl₃을 반응기로 옮기는 단계;

2. 반응 완충액을 반응기로 옮기는 단계. 반응 완충액은 아세트산나트륨 완충액과 겐티스산으로 구성되어 있다. 아세테이트 완충액은 라벨링 pH를 4~5로 유지하는 반면, 겐티스산은 라벨링 단계 동안 방사성 분해로부터 펩타이드를 보호한다;

3. Kolliphor HS 15를 함유하는 NeoB 용액을 반응기에 첨가하는 단계;

4. 혼합물을 95℃에서 5분 동안 가열하는 단계.

10 mCi/mL의 체적 활성을 얻기 위해 라벨링 마지막에 희석액을 첨가하는 단계. 희석액은 아스코르브산(항산화제), DTPA(금속 이온 봉쇄제), NaOH(pH 조정제), 및 주사용수로 구성되어 있다.

실시예 1: 의약품 방사화학적 순도에 대한 제형의 효과

Lutathera 제형에 존재하는 동일한 항산화제 양으로 72시간 동안 ¹⁷⁷Lu-표지 생성물의 안정성. 특히, 다음의 조건들이 재현된다:

o 라벨링 단계 전에 겐티스산 630 μg/mL이 첨가됨;

o Kolliphor HS 15: 라벨링 단계 전에 1 mg이 첨가됨;

o 펩타이드:Lu 비율 ≥ 1.5;

o 제형화 단계 동안 반응의 마지막에 아스코르브산 2795　μg/mL이 첨가됨;

o 최종 체적 활성 10 mCi/mL;

o 최종 pH 4~6;

o 반응 완충액: 아세트산/아세테이트 완충액;

방사성라벨링 테스트는 MiniAIO 합성기를 사용하여 수동 및 자동으로 모두 수행된다. 합성 절차는 하기와 같이 개발된다:

1. ¹⁷⁷LuCl₃을 반응기로 옮기는 단계;

3. Kolliphor HS 15를 함유하는 NeoB1 용액을 반응기에 첨가하는 단계;

4. 혼합물을 95℃에서 5분 동안 가열하는 단계.

[표 1]

표 1에 나타난 결과로 입증된 바와 같이, Lutethera와 동일한 조건에서 제형화된 제품은 시간이 지남에 따라 점진적으로 분해되어 목표 저장 수명(72시간)이 끝날 때 사양 미만의 방사화학적 순도를 나타낸다.

결과적으로, ¹⁷⁷LuNeoB의 개발은 라벨링 단계를 방해하지 않으면서 원하는 보호 기능을 발휘할 수 있는 적합한 양의 겐티스산과 아스코르브산의 식별에 중점을 두었다.

실시예 2: 의약품의 방사화학적 순도를 개선시키기 위한 적합한 제형의 식별

아스코르브산 및 겐티스산과 같은 항산화제/유리기 제거제는 전형적으로 방사능 분해로부터 표지된 분자를 보호하기 위해 방사성 의약품 제조에 사용된다.

따라서, 방사선화학적 순도를 향상시키기에 적합한 제형을 확인하기 위해 겐티스산 또는 아스코르브산의 양을 증가시키고 다른 항산화제의 양을 포함하여 다른 모든 조건을 일정하게 유지하여 다른 제형을 테스트한다.

ㆍ 겐티스산 비율의 변화

먼저, 겐티스산 비율 변화의 영향을 조사한다. 이를 위해 본 발명자들은 아스코르브산의 양을 포함하여 다른 모든 조건을 일정하게 유지하면서 겐티스산 양의 증가를 테스트한다.

하기 표에 설명된 바와 같이, 다양한 농도의 겐티스산을 테스트하고, 하기 조건에서 최대 1000 μg/mL를 첨가한다.

o 라벨링 단계 전에 겐티스산이 첨가됨;

o Kolliphor HS 15: 라벨링 단계 전에 1 mg이 첨가됨;

o 제형화 단계 동안 라벨링의 마지막에 아스코르브산 2700　μg/mL이 첨가됨;

o 최종 체적 활성 10 mCi/mL;

o 펩타이드:Lu 비율 ≥ 1.5;

o 최종 pH 4~6;

o 반응 완충액: 아세트산/아세테이트 완충액;

[표 2]

표 2에 제시된 결과는 아스코르브산의 농도를 2700 μg/mL로 설정하고 겐티스산의 최대 농도를 1000 μg/mL로 설정했을 때 방사화학적 순도가 저장 수명 종료시 사양을 충족하지 않음을 보여준다.

따라서, 겐티스산의 비율 변화는 방사화학적 순도에 영향을 미치지 않는다.

ㆍ 아스코르브산 비율의 변화

그 후, 본 발명자들은 다양한 양의 아스코르브산이 완제품 안정성에 미치는 영향을 조사한다. 하기 표에 설명된 바와 같이, 다양한 농도의 아스코르브산을 테스트하였으며, 하기 조건에서 최대 15000 μg/mL를 첨가하였다.

o 라벨링 단계 전에 겐티스산 1000 μg/mL이 첨가됨;

o Kolliphor HS 15: 라벨링 단계 전에 1 mg이 첨가됨;

o 제형화 단계 동안 라벨링의 마지막에 아스코르브산이 첨가됨;

o 최종 체적 활성 10 mCi/mL;

o 펩타이드:Lu 비율 ≥ 1.5;

o 최종 pH 4~6;

o 반응 완충액: 아세트산/아세테이트 완충액;

[표 3]

표 3에 개시된 결과에 의해 입증된 바와 같이, 적어도 1000 μg/mL의 겐티스산 및 10000 μg/mL의 아스코르브산을 함유하는 제형의 경우 의약품의 방사화학적 순도는 72시간까지 95% 초과이다. 아스코르브산 농도를 증가시켜 수행한 테스트는 15000 μg/mL에서 제품의 안정성이 분명히 개선되었음을 보여준다(저장 수명 종료 시 RCP% > 98%).

ㆍ 액상 제형에서 겐티스산을 제거하여 아스코르브산의 항산화 특성 평가

표 3의 결과를 기준으로, 이 테스트에 대한 아스코르브산의 최소량은 15000 μg/mL로 설정되었다. 표 4에 기재된 바와 같이, 겐티스산은 제형의 일부가 아니며; 항산화제로 아스코르브산만 있다. 하기 조건들을 적용한다:

o Kolliphor HS 15: 라벨링 단계 전에 1 mg이 첨가됨;

o 제형화 단계 동안 라벨링의 마지막에 아스코르브산 15000　μg/mL이 첨가됨;

o 최종 체적 활성 10 mCi/mL;

o 펩타이드:Lu 비율 ≥ 1.5;

o 최종 pH 4~6;

o 반응 완충액: 아세트산/아세테이트 완충액;

[표 4]

알 수 있는 바와 같이, 겐티스산이 없으면 72시간 후에 의약품의 방사화학적 순도가 95% 미만이 된다. 따라서, 이 실험 결과에 따르면 겐티스산과 아스코르브산은 의약품의 안정성에 상호보완적인 긍정적인 효과를 나타낸다.

결론적으로, 겐티스산과 아스코르브산을 각각 1000 μg/mL 및 15000 μg/mL의 농도로 모두 함유하는 제형에서 제품의 방사화학적 안정성 측면에서 최상의 결과가 얻어졌다.

실시예 3: 200 mCi에서 최종 제형 테스트

이하에서 설명하는 연구는 이전 개발 테스트(실시예 1~3)를 통해 확인된 제형을 200 mCi의 활성 수준에서 확인하는 것을 목적으로 설계되었다.

이전에 기재된 결과를 기반으로 하여, 겐티스산과 아스코르브산의 양을 각각 1000 μg/mL 및 15000 μg/mL으로 설정하였다. 합성은 하기 조건 하에 수행된다:

o 겐티스산 1000 μg/mL를 처음부터 반응기에 첨가하였다;

o Kolliphor HS 15를 펩타이드 수용액에 최종 농도 100 μg/mL로 첨가하였다;

o 제형화후 최종 체적 활성 10 mCi/mL;

o 펩타이드: Lu 비율 ≥ 1.5;

o 최종 pH 4~6;

o 반응 완충액: 아세트산/아세테이트 완충액;

방사성라벨링은 MiniAIO 합성기를 사용하여 자동으로 수행된다. 합성 절차는 하기와 같이 개발된다:

1. ¹⁷⁷LuCl3을 반응기로 옮기는 단계;

2. 반응 완충액을 반응기로 옮기는 단계. 반응 완충액은 아세트산나트륨 완충액과 겐티스산으로 구성되어 있다. 아세테이트 완충액은 라벨링 pH를 4~5로 유지하는 반면, 겐티스산은 라벨링 단계 동안 방사선 분해로부터 펩타이드를 보호한다;

4. 혼합물을 95℃에서 5분 동안 가열하는 단계.

5. 10 mCi/mL의 체적 활성을 얻기 위해 라벨링 마지막에 희석액을 첨가하는 단계. 희석액은 아스코르브산(항산화제), DTPA(금속 이온 봉쇄제), NaOH(pH 조정제), 및 식염수로 구성되어 있다.

표 7에 표시된 결과로 입증된 바와 같이, 1000 μg/mL의 겐티스산과 15000 μg/mL의 아스코르브산에서 ¹⁷⁷LuNeoB의 방사화학적 순도는 200 mCi의 수준에서의 활성에 대해 항상 72시간까지 항상 95% 초과이다.

[표 7]

실시예 4: 0.5 Ci 배치(batch)에서 최종 제형 테스트

R&D 실험실-규모의 제품 개발 중에 얻은 결과를 기반으로, 첫 번째 대규모 배치 생산을 위해 하기 구성이 선택되었다:

o 겐티스산 1000 μg/mL;

o 아스코르브산 15000 μg/mL;

o Kolliphor HS 15 100 μg/mL;

o 체적 활성 10 mCi/mL;

o 최종 pH 4.0~6.0;

o 반응 완충액: 아세트산/아세테이트 완충액;

R&D 제형에서 의약품 품질의 의약품으로 이동하기 위해, Gipharma에서 생산하고 Lutathera 생산에 사용되는 반응 완충액(제품 코드 F193) 및 제형 완충액(제품 코드 F191)을 사용하여 규모 확대 배치를 생산하였다.

¹⁷⁷LuNeoB 완제품의 안정성은 25 ± 2℃에서 저장된 3가지 다른 샘플 용량(4 mL, 6 mL 및 25 mL)에서 최대 72시간 동안 평가하였다.

원료의약품의 제조를 산업화하기 위해, 자동 합성 모듈의 보조 장치로 수행되는 제조 공정을 최적화하기 위한 스케일 업 테스트도 목표로 했다.

합성 모듈은 ¹⁷⁷Lu-표지된 분자를 함유하는 원료 의약품(Mother Solution)을 준비하는 데 사용한다.

자동 합성 공정은 방사성 원료 의약품을 멸균된 농축 수성 모액으로 생산하기 위해 개발되었다. 원료의약품 합성 단계는 공정 매개변수의 모니터링 및 기록을 통해 GMP 준수 소프트웨어에 의해 자동화되고 원격 제어되는 독립형 폐쇄-시스템 합성 모듈인, MiniAIO(TRASIS) 합성기 모듈에 설정되었다.

Mini AIO 방사성합성기(radiosynthesizer) 모듈은 PET 방사성 의약품 제조를 위해 방사성 의약품 산업에서 널리 사용된다. 이 모듈은 멸균 및 발열 물질이 없는 유체 경로를 보장하고 배치 간의 교차 오염 가능성을 제거하기 때문에, 고정 유체 경로 장치보다 선호되는 일회용 유체 경로를 통합한다.

합성 모듈은 C 등급 HEPA 여과된 공기를 공급하는 납-차폐 핫 셀에 위치된다. 단리기는 깨끗한 C급 연구실 내부에 있다.

표 8에는 0.5 Ci 배치 크기의 제조를 위해 선택된 목표 제형 특성이 설명되어 있다.

[표 8]

o ¹⁷⁷LuCl₃의 이론적 활성 = 0.5 Ci;

o 합성 시작시 ¹⁷⁷LuCl₃ 특정 활성 = 9.7 Ci/mg;

o NeoB1 순 양 = 0.600 mg;

o 몰비(NeoB1:Lu) = 1.300;

o MiniAIO 모듈(Trasis)을 사용한 합성;

o 라벨링 시간: 5분;

o 라벨링 온도: 95℃;

표 9에는 ¹⁷⁷LuNeoB1.0.5 Ci 배치 크기를 제조하는 동안 얻은 몇 가지 관련 IPC 결과가 나열되어 있다.

[표 9]

산화 분해의 효과를 평가하기 위해, 생산 종료 시 3개의 샘플 부피를 분배하였다:

· 25 mL(VIAL-1);

· 4 mL(VIAL-2, VIAL-3, VIAL-4);

· 6 mL(VIAL-5);

샘플 VIAL-4에서, 최종 농도 약 1.312 mg/mL를 얻고 궁극적으로는 방사능 분해(radiolysis degradation)를 더욱 감소시키기 위해 제형화 단계 동안 추가량의 겐티스산을 첨가하였다.

샘플 VIAL-3은 전체 안정성 연구 동안 교반 상태로 유지되었다.

모든 샘플을 25 ± 2℃에서 저장하였다. 분배된 다른 샘플이 표 10에 나열되어 있다.

[표 10]

표 11은 ¹⁷⁷LuNeoB1 0.5 Ci 규모 확대 배치에 대해 얻은 방사화학적 순도 결과를 요약한다. 알 수 있는 바와 같이, t0h에서 제품의 방사화학적 순도는 97.00% 초과인 목표 사양을 충족시킨다.

VIAL-1(25 mL 샘플)에 대해 수행된 안정성 연구는 72시간 후에도 매우 유망한 결과를 보여주는 반면, 목표 저장수명 종료시 VIAL-2(4 mL 샘플) 및 VIAL-3(교반시 4 mL 샘플)은 95.00% 미만의 방사화학적 순도를 보여준다. 이러한 예비 결과는 완제품의 안정성에 대한 O₂의 부정적인 영향을 입증하는 것으로 보인다.

추가 양의 겐티스산(샘플 VIAL-4)을 첨가하면 목표 저장 수명이 성공적으로 충족되지는 않았지만 완제품의 안정성이 향상되었다.

마지막으로, VIAL-5(6 mL 샘플)는 72시간에서의 방사화학적 순도가 사양을 충족하지 않음에도 불구하고 4 mL 샘플 부피에 비해 안정성 결과의 측면에서 개선된 결과를 보여준다.

[표 11]

최종 표적 제형 및 상세한 조성

아스코르브산과 겐티스산의 최종량은 개발 활동 중 수집된 데이터를 기반으로 정의되었다. 특히, 1312 ppm 농도의 겐티스산과 15000 ppm 농도의 아스코르빈산은 우수한 항산화 특성을 나타내어 목표 저장 수명을 달성할 수 있었다.

수행된 모든 개발 테스트를 기반으로 하여, 최대 500 mCi의 방사능 수준에서 ¹⁷⁷LuNeoB 제조를 위해 선택한 제형은 다음과 같다:

[표 12]

Claims

하기를 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 다음에 의해 형성되는 복합체
(ai) 방사성 핵종, 및
(aii) 킬레이트제에 연결된 가스트린-방출 펩타이드 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티; 및;
(b) 방사능 분해에 대한 적어도 2종의 안정제; 및
(c) 선택적으로 계면활성제.
제1항에 있어서,
상기 방사성 핵종은 ¹¹¹In, ¹⁸F, ²¹¹At, ⁸²Rb, ¹²³I, ¹³¹I, ¹³³mIn, ⁹⁹mTc, ⁹⁴mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁶Ga, ⁶⁸Ga, ⁵²Fe, ¹⁶⁹Er, ⁷²As, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁵¹Cr, ⁵²mMn, ¹⁵⁷Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶¹Tb, ⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁷²Tm, ¹²¹Sn, ¹¹⁷mSn, ²¹³Bi, ²¹²Bi, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ⁸⁹Zr, ²²⁵Ac, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc 및 ⁴⁷Sc로부터 선택되고, 바람직하게는 ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac 및 ⁶⁸Ga로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 ¹⁷⁷Lu인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 방사성 핵종은 적어도 370 MBq/mL (처리 종료시) ± 37 MBq/mL (± 10%)의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 킬레이트제는 DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC 및 NOTA로부터 선택되고, 바람직하게는 DOTA인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
킬레이트제에 연결된 상기 가스트린-방출 펩타이드 수용체 펩타이드 길항제 결합 모이어티는 화학식 I의 NeoB인, 약제학적 조성물:
[화학식 I]

.
제1항에 있어서,
상기 적어도 2종의 안정제는 겐티스산 또는 그의 염, 아스코르브산 또는 그의 염, 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌, 에탄올 및 Se-메티오닌으로부터 선택되고, 바람직하게는 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 적어도 2종의 안정제는 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염인, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
겐티스산과 아스코르브산의 비는 1:16 내지 1:10, 전형적으로 1:15 내지 1:10, 예를 들어 1:12 내지 1:11인, 약제학적 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 겐티스산 또는 그의 염은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아스코르브산 또는 그의 염은 적어도 10000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 12000 μg/mL, 바람직하게는 적어도 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 겐티스산 또는 그의 염은 적어도 1000 μg/mL, 예를 들어 1000 μg/mL 내지 1500 μg/mL의 농도로 존재하며, 아스코르브산 또는 그의 염은 15000 μg/mL, 예를 들어 12000 내지 18000 μg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 제형은 72시간까지 95% 초과, 바람직하게는 72시간까지 98% 초과의 방사화학적 순도를 갖는, 약제학적 조성물.
하기를 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 하기에 의해 형성되는 복합체
(ai) 방사성 핵종 ¹⁷⁷루테튬(Lu-177), 및
(aii) 화학식 I의 NeoB:
[화학식 I]

; 및;
(b) 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염;
(c) 선택적으로, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트,
(d) 선택적으로, 적어도 하나의 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제.
제13항에 있어서,
적어도 하나의 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 완충액 및/또는 용매, 및/또는 pH 조정제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
하기로 구성된 약제학적 조성물:
(a) 다음에 의해 형성되는 복합체
(ai) 방사성 핵종 ¹⁷⁷루테튬(Lu-177), 및
(aii) 화학식 I의 NeoB:
[화학식 I]

; 및;
(b) 겐티스산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염;
(c) 마크로골 15 하이드록시스테아레이트;
(d) 아세테이트 완충액;
(e) 주사용수, 및
(f) NaOH,
(g) DTPA.