KR0175305B1 - 방사능의약품 조성물의 제조방법 - Google Patents
방사능의약품 조성물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR0175305B1 KR0175305B1 KR1019910019246A KR910019246A KR0175305B1 KR 0175305 B1 KR0175305 B1 KR 0175305B1 KR 1019910019246 A KR1019910019246 A KR 1019910019246A KR 910019246 A KR910019246 A KR 910019246A KR 0175305 B1 KR0175305 B1 KR 0175305B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mag3
- water
- reducing agent
- soluble
- radiopharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 technetium 99m chelate complex Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims abstract description 3
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 abstract 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 4
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- GSJBKPNSLRKRNR-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-stannanylidenetin Chemical class [Sn].[Sn] GSJBKPNSLRKRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTKTIBMFBIUSE-RXSVEWSESA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;sodium Chemical compound [Na].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O WTTKTIBMFBIUSE-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- CQMNNMLVXSWLCH-UHFFFAOYSA-B 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;tin(4+) Chemical compound [Sn+4].[Sn+4].[Sn+4].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O CQMNNMLVXSWLCH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- CORFWQGVBFFZHF-UHFFFAOYSA-M 2-iodohippurate Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1I CORFWQGVBFFZHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QKNALXSEDPJVFW-UHFFFAOYSA-J [Sn].[Sn](Cl)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Sn].[Sn](Cl)(Cl)(Cl)Cl QKNALXSEDPJVFW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- FAKFSJNVVCGEEI-UHFFFAOYSA-J tin(4+);disulfate Chemical compound [Sn+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O FAKFSJNVVCGEEI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J tin(iv) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Sn+4] YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- YJGJRYWNNHUESM-UHFFFAOYSA-J triacetyloxystannyl acetate Chemical compound [Sn+4].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O YJGJRYWNNHUESM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YQMWDQQWGKVOSQ-UHFFFAOYSA-N trinitrooxystannyl nitrate Chemical compound [Sn+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YQMWDQQWGKVOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 (1) (a) HSCH2CO-NHCH2CO-NHCH2CO-NHCH2COOH(머르캅토아세틸글리실글리실글리신, MAG3), (b) 수용성 환원제, (c) 수용성 환원제 1몰당 70 몰 이상의 수용성 안정제 및 (d) 과테크네튬산염을 pH 약 8 내지 11에서 혼합하고 ; 이 혼합물을 (2) 약 90°내지 140℃의 온도에서 가열시켜는 단계로 이루어지는 테크네튬 99m 킬레이트 착물을 함유하는 방사능의약품 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법으로 진단부위에서 어떠한 번잡한 표지화 공정이 제거되고 개업의사에게 표지화 공정시 복사에 대한 노출을 경감시켜준다.
Description
본 발명은 방사능의약품 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 신장기능의 진단에 적당한 테크네튬킬레이트착물을 함유하는 방사능의약품 조성물의 향상된 제조방법에 관한 것이다.
신장은 체액 조성의 통제에 책임이 있는 중요한 장기이다. 신장의 기본 구성단위는 네프론 이라 불리고, 인간 신장의 경우에 각 신장은 약 백만의 네프론으로 이루어진다. 체액조성의 항상성은 여과, 수동분비, 능동분비, 재흡수 등의 네프론의 여러가지 기능으로 유지될 수 있다. 신장이 어떤 이유로 손상될때, 이들 기능은 저하되거나 정지하게 된다. 신장에서 손상의 정도 및/또는 형태의 평가를 위하여, 신장기능을 시험하는 여러가지 진단방법이 고안되어 왔다.
이러한 신장기능 시험중의 하나는 동적 신장기능 조영연구로서 알려져 있다. 이 순서는 통상적으로 요오드-131로 표지(標識)된 오르토요오드히푸레이트(orthoiodohippurate) [이하,I-131-OIH라 함] 같은 방사능으로 표지된 요오드물질의 정맥내 주사를 포함한다. 정맥내 주사 후, I-131-OIH는 네프론에서 사구체여과 뿐만 아니라 관의 능동분비에 의해 혈액에서 효과적으로 제거된다. 결과로서, 방사능으로 표지된 물질의 위치 및 이동이 신장기능을 알 수 있도록 감미-진섬광(gamma-scintillation)카메라로 탐지 및 분석될 수있다. I-131-OIH로 진단은 신장기능의 평가에서 아주 유용하지만, 몇가지 심각한 결점을 갖고 있다.
첫째, I-131에서 방출된 감마선의 에너지는 364KeV(방출률, 81%)처럼 아주 높아서, 감미-진섬광 카메라로 얻은 화상(畵像)의 공간 분해능이 낮다. 이 이유 때문에, 신장내의 미세한 구조는 불명료하게 조영되며, 유용한 정보는 제한된다. 둘째, I-131은 베타선 방출 핵종이고, 주위조직에서 흡수선량은 비교적 크다. 특히, I-131-OIH에서 수반되는 유리 I-131은 감상샘에서 흡수선량이 무시할 수 없도록 감상샘에 축적되기 쉽다. 이이유 때문에, I-131-OIH의 최대 투여량은 약 200 내지 300μCi 같은 낮은 투여량으로 제한된다. 이 낮은 투여량이 감미-진섬광 카메라로 화상을 얻기 위한 상당한 자료수집 시간을 요구하게 하며, 신장기능 검사중에 얻어진 연속화상의 시간분해능을 저하시킨다.
I-131-OIH에 본질적으로 존재하는 상기 결점을 해결하는 방사능으로 표지된 물질로서, 프리츠버그 등은 테크네튬-99m 표지 머르캅토아세틸글리실글리실글리신 [이하, Tc-99m-MAG3 이라 함] 의 사용을 제안하였다 [Fritzberg et al : J. Nucl. Med., 27, 111-116(1986)]. 그후, 노스코등은 Tc-99m-MAG3의 향상된 제조방법을 제안하였다 [8th International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Abstract(1990)]. 노스코 등의 제안에 의하면, Tc-99m-MAG3는 벤조일머르캅토아세틸글리실글리실글리신, 염화제일주석 및 타르타르산나트륨을 함유하는 수용액 또는 그것의 빙결건조품에 과테크네튬산나트륨의 형태로 Tc-99m 수용액을 부가한 후, 과잉의 염화제일주석을 산화시키기 위해 공기를 인가시키고, 비등수욕중에서 약 10분간 가열시킴으로서 제조된다.
이렇게 해서 제조된 Tc-99m-MAG3는 본질적으로 I-131-OIH와 같은 체내동태(예를 들면, 요세관에로의 능동분비)를 나타낸다고 한다. 따라서, I-131-OIH에서 주어지는 것과 같은 정보가 본질적으로 신장기능 진단에서 Tc-99m-MAG3에 의해 얻을 수 있다. 더우기, Tc-99m-MAG3의 표지핵종인 Tc-99m에 의해 방출된 감미-선의 에너지는 140KeV 처럼 아주 낮아서, 감미-진섬광카메라로 얻어진 화상의 공간 분해능은 I-131-OIH의 경우와 비교해서 매우 향상된다. 또, Tc-99m은 다만 감미-선만을 방출하므로, 주위조직에서 흡수선량은 I-131-OIH의 흡수선량과 비교해서 대폭 감소된다. 따라서, 최대투여량은 I-131-OIH의 약 100배 까지 증가시킬 수 있다. 이러한 높은 투여량은 감미-진섬광 카메라의 사용에 의한 조영시의 자료수집시간을 현저하게 단축시키고, 결과로서, 신장기능 검사중에 얻어진 연속화상의 시간분해능을 크게 증가시킨다.
그러나, 이 Tc-99m-MAG3는 제조공정에서 가열 및 공기산화 같은 번잡한 공정을 요구하고, 내과의사는 많은 복사량에 바람직하지 않게 노출된다. 이러한 노출을 피하기 위하여, 주사가능한 방사능의약품 조성물 즉, 표지된 제제의 형태로 Tc-99m-MAG3의 공급이 고려된다. 그러나, 이러한 공급은 수송에 상당한 시간이 필요하므로, 진단소 또는 임상소에서 내과의사가 제조한 것에 비해 약 10배량의 방사능을 이용한 주사액의 제조가 필요하게 된다. 또한, 주사가능한 방사능의약품 조성물은 내과의사에 배달시까지는 만족할 만한 방사화학적 순도가 유지되도록 충분한 안정성을 가져야 한다.
신장기능의 검사에서, 투여 후 조기의 동태추적이 중요하고, 이 목적을 위하여, 정맥내의 대형환제 주사가 통상적으로 요청된다. 정맥내의 대형환제주사를 위하여 더 적은 액량의 사용이 바람직하지만, 노스코 등에 의해 제조된 Tc-99mm-MAG3는 Tc-99m이 겨우 100mCi의 양으로 사용될 때 제조 후 6시간 동안만 안정하다 (8th International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry). 뿐만 아니라, 방사화학적 순도의 감소를 막기 위하여, 표지시(標識時) 4㎖이상의 양에서 효과적이다 라는 것이 보고되어 있다.
따라서, 주사가능한 방사능의약품 조성물에서 Tc-99m-MAG3의 공급을 위해서는, 보다 대량의 방사능으로 표지가능하고 우수한 안정성을 갖는 생성물을 줄 수 있는 방법을 제공하는 것이 필요하다. 또한, 생성물이 더 적은 액량 즉, 더 높은 방사능 농도로 더 높은 방사화학적 순도로 얻을 수 있는 것이 필요하다.
광범위한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 어떤 특정한 공정에 의해서 제조되는 Tc-99m-MAG3를 함유하는 주사가능한 방사능의약품 조성물이 상술한 결점을 극복하고 신장기능의 검사에 아주 유용하다는 것을 발견했다. 본 발명은 상기 발견을 근거로 한다.
본 발명에 의하면, Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물은
(1) (a) HSCH2CO-NHCH2CO-NHCH2CO-NHCH2COOH(머르캅토아세틸글리실글리실글리신, MAG3), (b) 수용성 환원제, (c) 수용성 환원제 1몰당 70몰이상의 수용성 안정제 및 (d) Tc-99m 과테크네튬염을 pH 약 8 내지 11에서 혼합하고, (2) 이 혼합물을 약 90°내지 140℃의 온도에서 가열시켜서 제조된다.
본 발명의 방법에서 중요한 특징중의 하나는 MAG3가 프리츠버그 등과 노스코 등의 방법에서 필수적인 벤조일 같은 어떤 보호기로 말단 티올의 보호없이 사용되는 것이다. 다른 특징은 본 발명의 방법은 프리츠버그 등과 노스코 등의 방법과는 달리 시트르산염 또는 타르타르산염과 같은 교환리간드없이 대량의 수용성 안정제를 사용하고 알칼리 조건하에서 가열 (통상, 약 90°내지 140℃, 바람직하기로는 약 100°내지 120℃)을 행하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 수용성 환원제는 어떠한 제약적으로 허용되는 수용성 환원제이면 좋고, 바람직한 예로는 제일주석염, 즉 2가 주석염이다. 구체예로는 염화제일주석, 불화제일주석, 황산주석, 질산주석, 아세트산주석, 시트르산주석, 타르타르산주석 등이다.
수용성 안정제로서 아스코르빈산 또는 에리트로빈산, 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 사용될 수 있다. 이러한 안정제의 양은 어떤 물질의 독성 또는 약리학적 효과가 발휘되지 않는 한 안정제의 양에 대한 상한선은 없지만, 환원제 1몰에 대해 정상적으로 70몰이상, 바람직하기로는 100몰이다.
본 발명의 방사능 진단 조성물은 분말, 동결건조 분말 또는 용액 같은 어떤 적당한 제조형태로 제제될 수 있다. 또한, 상술한 필수성분 뿐만 아니라, pH조정제(예를 들면, 산, 염기), 등장화제(等張化劑)[예를 들면, 염화나트륨), 보존제(예를 들면, 벤질 알콜) 등의 어떤 보조제를 함유해도 좋다.
본 발명의 실용적인 구현예를 이하의 실시예를 통하여 상세하게 설명한다.
[실시예 1]
[ 비방사능 담체 조성물의 제조]
다음의 공정은 모두 무균 조건하 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤)의 기류에서 행했다.
무균이고 발열성 물질을 함유하지 물에 그속에 용해된 산소를 제거하기 위하여 불활성 기체(예를 들면, 아르곤)로 정화했다. 이 물 1000㎖에 L-(+)-아스코르빈산 나트륨 및 머르캅토아세틸글리실글리실글리신(MAG3) 658㎎을 용해시키고, 여기에 무수 염화제일주석 57㎎을 부가하고, 수산화나트륨 수용액을 부가하여 pH를 조정했다. L-(+)-아스코르빈산 농도 0 내지 80mM과 pH7.5 내지 11.0을 갖는 제조된 용액을 멤브레인 필터(기공크기, 0.22㎛)로 여과시키고, 0.5㎖씩 바이얼(vial)에 충전시켰다. 상기 수성 조성물은 동결상태 또는 동결건조 상태로 저장하여 비방사능 담체 조성물로서 사용되었다.
[실시예 2]
[Tc-99m-MAG3을 함유하는 방사능의약품 조성물의 제조]
실시예 1에서 얻은 수성의 조성물 0.5㎖를 과테크네튬산나트륨의 형태로 Tc-99m을 함유하는 생리식염수 1.5㎖과 혼합시켰다. 이 혼합물을 교반하고 120℃에서 30분 동안 고압솥에서 가열시키고, 이어서 수욕조에서 상온까지 냉각시켜 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물을 얻었다.
생리식염수에서 Tc-99m의 방사능의 변화로, 다른 방사능의 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물(표지시 5∼130mCi)을 얻었다.
[실시예 3]
[Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물의 분석]
Tc-99m-MAG3의 분석은 동양여지 주식회사에서 입수한 크로마토그라피 여지를 이용하여 행할 수 있다.
실시예 2에서 얻은 Tc-99m-MAG3을 함유하는 방사능의약품 조성물을 크로마토그라피(여지 : 동양여지 No.51B ; 전개용매 : 아세토니트릴/물 = 70/30)하고, 다음의 현상을 관찰하였다 : 비결합 Tc-99m 과테크네튬산나트륨, Rf= 0.9 내지 1.0 ; Tc-99m 주석콜로이드 및/또는 TcO2같은 환원 가수분해된 테크네튬, Rf= 0 ; Tc-99m-MAG3, Rf= 0.4 ; MGA3 중의 불순물과 Tc-99m과의 착체 또는 Tc-99m-(MAG3)2로 추정되는 착체, Rf= 0.25. 이 현상을 근거로, Tc-99m-MAG3의 방사화학적 순도가 다음식에 의해 계산된다.
방사화학적순도(%)
= (Rf= 0.4 부근의 피크의 방사능/여지상의 총방사능)×100
[실시예 4]
[Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물의 제조에 관한 pH의 영향]
MAG3(2.5mM), 아스코르빈산(75mM) 및 염화제일주석(0.3mM)을 함유하며 pH 7.5, 8.5, 9.5, 10.0, 10.5 또는 11.0을 갖는 실시예 1에서 제조된 비방사능담체 조성물과 과테크네튬산 나트륨의 형태로 Tc-99m 5mCi를 함유하는 생리식염수를 이용하여 실시에 2와 같이 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의 약품 조성물을 제조하고, 실시예 3에서와 같이 방사화학적 순도를 평가하였다. 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
다음 표 1에서의 결과는 더 높은 방사화학적 순도를 갖는 Tc-99m-MAG3는 알칼리 조건하에서 얻어지며, 또한, 높은 방사화학적 순도의 Tc-99m-MAG3는 리간드 MAG3에서 말단티올기에 대하여 프리츠버그 등의 방법에서는 필수적인 것으로 여겨졌던 벤조일 보호기 없이 얻어지는 것을 나타낸다.
[실시예 5]
[Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물의 안정도에 관한 아스코르빈산 농도의 영향]
MAG3 (2.5mM), 아스코르빈산 (0, 5, 20, 40 또는 80mM) 및 염화제일주석 (0.3mM)을 함유하며, pH가 10.5를 갖는 실시예 1에서 제조된 비방사능담체 조성물과 과테크네튬산나트륨의 형태로 Tc-99m 130mCi를 함유하는 생리식염수를 이용하여 실시예 2에서와 같이 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물을 제조하고, 제조직 후와 상온에서 15시간 동안 흔든 후를, 실시예 3에서와 같이 방사화학적 순도를 평가하였다. 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
다음 표 2의 결과는 Tc-99m-MAG3의 더 높은 방사화학적 순도가 얻어지며 염화제일주석에 대한 아스코르빈산의 몰비가 약 70이상일 때 오랜시간 동안 보유될 수 있다는 것을 나타낸다.
즉, 상온에서 15시간 동안 흔든다는 것은 제조에서 사용자 또는 소비자에게로의 정상적인 수송의 상태에 비유된다.
[실시예 6]
[Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물의 제조에 관한 가열의 영향]
실시예 1에서 제조된 비방사능담체 조성물(다음 표 3에서 나타낸것과 같이 샘플번호 1,2 또는 3)과 과테크네튬산 나트륨의 형태로 Tc-99m 5mCi를 함유하는 생리식염수를 이용하여, 실시예 2에서와 같이(즉, 가열에 의해) Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물을 제조하였다. 또한, 실시예 1에서 제조된 비방사능담체 조성물(다음 표 3에서 나타낸 것과 같이 샘플번호 1', 2' 또는 3')과 과테크네튬산 나트륨의 형태로 Tc-99m 5mCi를 함유하는 생리식염수를 이용하여 상기 비방사능담체 조성물과 상기 생리식염수를 함께 혼합하고, 생성된 혼합물을 교반시키며 상온에서 1시간 동안 유지시켜서 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물을 제조하였다. 이와 같이해서 제조된 방사능의약품 조성물을 실시예 3에서와 같이 방사화학적 순도를 평가하였다. 그 결과는 다음 표 4에 나타냈다.
상기 표 4의 결과는 90% 같은 높은 방사화학적순도는 pH가 10이상일 때 실온정치될 때 조차 아스코르빈산염의 존재하에서 달성될 수 있지만, 더 높은 방사화학적 순도를 얻기 위해서는 가열이 필수적이라는 것을 나타낸다.
[실시예 7]
[Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물이 체내분포]
MAG3(2.5mM), 아스코르빈산염(85mM) 및 염화제일주석(0.17mM)을 함유하며 pH 10.5를 갖는 실시예 1에서 제조된 비방사능담체 조성물과 과테크네튬산 나트륨의 형태로 Tc-99m 10mCi를 함유하는 생리식염수를 이용하여, 실시예 2에서와 같이 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 진단 조성물을 제조하였다. 제조직 후, 실시예 3에서 나타낸 것과 같은 방법으로 방사화학적 순도가 98.3%로 결정되었다.
방사능의약품 조성물 0.2㎖를 정맥내 주사로 스프레그-다울리(Sprague-Dawley)계 암컷쥐 각각에 투여하였다. 15분 내지 1시간 후, 쥐들은 치사되었고, 장기를 취했다. 각 장기의 방사능은 결정되었고, 그 결과는 다음 표 5에 나타냈다.
다음 표 5에서 명백하둣이, 본 발명의 방법에 의해서 제조된 Tc-99m-MAG3는 신장을 통하여 오줌으로 빠르게 배설된다. 따라서, Tc-99m-MAG3는 신장기능의 진단에 적당한 우수한 성질을 갖는다.
상기에서 알 수 있듯이, 신장기능의 진단제로서 유용한 Tc-99m-MAG3는 우수한 성질을 잃는 일 없이 말단티올기에 벤조일 보호기를 갖지 않는 머르캅토아세틸글리실글리실글리신에서 제조될 수 있다. 이러한 제조는 수용성 안정제가 수용성 환원제 1몰당 70몰 이상의 많은 양으로 사용될 때 조차 가능함은 주목할 만한 것이다. 또한, 대량의 수용성 안정제의 사용이 오랜기간동안 안정도를 유지시킬 수 있음도 주목할 만한 것이다.
따라서, 본 발명은 신장기능에 대한 진단제로서 유용한 Tc-99m-MAG3를 함유하는 방사능의약품 조성물의 공급을 진단위치에서 어떤 번잡한 표지작업없이 내과의사에게 부여한다. 그러므로, 내과의사들은 표지작업 동안에 복사에 대한 노출에서 벗어날 수 있다. 또, 본 발명은 투여되는 주사의 액량을 2㎖이하까지 최소로 하는 것이 가능하다. 이러한 소량의 투여는 신장기능의 진단에 아주 바람직하고, 통상적으로 빠른 정맥내 대형환제 주사를 요구로 한다.
Claims (3)
- (1) (a) HSCH2CO-NHCH2CO-NHCH2CO-NHCH2COOH(머르캅토아세틸글리실글리실글리신, MAG3), (b) 수용성 환원제, (c) 수용성 환원제 1몰당 70몰 내지 100몰의 수용성 안정제 및 (d) 과테크네튬산염을 pH 약 8 내지 11에서 혼합하고 ; 이 혼합물을 (2) 약 90°내지 140℃의 온도에서 가열시켜는 단계로 이루어지는 테크네튬 99m 킬레이트 착물을 함유하는 방사능의약품 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 수용성 환원제는 주석염인 방법.
- 제1항에 있어서, 수용성 안정제는 아스코르빈산 및 에리트로빈산과 이들의 제약적으로 허용되는 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 하나 선택하여서 되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2296563A JP2860157B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
| JP296563/1990 | 1990-10-31 | ||
| JP90-296563 | 1990-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR920007639A KR920007639A (ko) | 1992-05-27 |
| KR0175305B1 true KR0175305B1 (ko) | 1999-02-18 |
Family
ID=17835168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019910019246A KR0175305B1 (ko) | 1990-10-31 | 1991-10-31 | 방사능의약품 조성물의 제조방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5245018A (ko) |
| EP (1) | EP0483704B1 (ko) |
| JP (1) | JP2860157B2 (ko) |
| KR (1) | KR0175305B1 (ko) |
| AT (1) | ATE121632T1 (ko) |
| AU (1) | AU638363B2 (ko) |
| CA (1) | CA2054263C (ko) |
| DE (1) | DE69109235T2 (ko) |
| DK (1) | DK0483704T3 (ko) |
| ES (1) | ES2074200T3 (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208007A (en) * | 1988-11-22 | 1993-05-04 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Isotopic tracer composition and method for making and using same |
| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| ATE234639T1 (de) * | 1994-05-02 | 2003-04-15 | Diatide Inc | Technetium-99m markierte bildformungsmittel |
| US5746996A (en) * | 1994-06-03 | 1998-05-05 | Immunomedics, Inc. | Thiolation of peptides for radionuclide-based radiodetection and radiotherapy |
| IL113610A0 (en) * | 1994-06-03 | 1995-08-31 | Immunomedics Inc | A method of radiolabeling a protein, radiolabeled proteins prepared thereby and diagnostic kits containing the same |
| US5986074A (en) * | 1996-05-06 | 1999-11-16 | Emory University | Metal chelates as pharmaceutical imaging agents, processes of making such and uses thereof |
| US5924973A (en) * | 1996-09-26 | 1999-07-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of treating a disease process in a luminal structure |
| WO2005009393A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
| KR20060122925A (ko) * | 2004-02-13 | 2006-11-30 | 말린크로트, 인코포레이티드 | 메르캅토아세틸 트리글리신에 대한 리간드 보호 개선 |
| GB0427392D0 (en) | 2004-12-15 | 2005-01-19 | Amersham Plc | Stabilised 99mTc compositions |
| WO2008115337A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Sulfur-protected mercaptoacetylglycylglycylglycine |
| BRPI0800492B8 (pt) * | 2008-01-31 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | radiofármaco e sua composição farmacêutica para tratamento e diagnóstico de câncer |
| GB201402132D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | South African Nuclear Energy | A method of producing ethylenedicysteine deoxyglucosamine (ECDG) or a salt thereof and its application in a kit |
| WO2015200187A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Reiley Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates derived from non-steroidal anti-inflammatory drugs and methods of use thereof in imaging |
| WO2016111834A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Reiley Pharmaceuticals, Inc. | Cox-2-targeting, platinum-containing conjugates and their use in the treatment of tumors and cancers |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0074429B1 (en) * | 1981-09-16 | 1985-08-21 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive diagnostic agent and its preparation |
| JPS5896031A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性診断剤およびその製造用組成物 |
| US4510125A (en) * | 1982-12-08 | 1985-04-09 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making lyophilized radiographic imaging kit |
| US4638051A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-20 | The Johns Hopkins University | Brain imaging radiopharmaceuticals |
| US4980147A (en) * | 1984-06-25 | 1990-12-25 | University Of Utah Research Foundation | Radiolabeled technetium chelates for use in renal function determinations |
| EP0250013B1 (en) * | 1986-05-28 | 1990-05-09 | MALLINCKRODT, INC.(a Missouri corporation) | Technetium chelates to be used for determining the renal function |
| US4883862A (en) * | 1988-04-13 | 1989-11-28 | Albert Einstein College Of Medicine - Of Yeshiva University | Mercaptosuccinyl glycyl-glycyl-glycine a complex thereof with Tc-99m, and methods of making the same |
| US4925650A (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-15 | Mallinckrodt, Inc. | Technetium -99m complex for examining the renal function |
| ATE107173T1 (de) * | 1989-10-30 | 1994-07-15 | Verein Fuer Kernverfahrenstech | Kit (nichtradioaktive vorstufe) zur herstellung einer enantiomeren form des nierenfunktionsdiagnostikums technetium-99m- mercaptoacetyltriglycin (99m-tc-mag-3) und verfahren zur herstellung des kits. |
| WO1991016076A1 (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-31 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method and kit for preparing technetium-99m complexes |
-
1990
- 1990-10-31 JP JP2296563A patent/JP2860157B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-25 CA CA002054263A patent/CA2054263C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-26 DK DK91118291.3T patent/DK0483704T3/da active
- 1991-10-26 ES ES91118291T patent/ES2074200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-26 DE DE69109235T patent/DE69109235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-26 AT AT91118291T patent/ATE121632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-26 EP EP91118291A patent/EP0483704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 US US07/783,776 patent/US5245018A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AU AU86909/91A patent/AU638363B2/en not_active Ceased
- 1991-10-31 KR KR1019910019246A patent/KR0175305B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920007639A (ko) | 1992-05-27 |
| DE69109235T2 (de) | 1995-09-28 |
| ATE121632T1 (de) | 1995-05-15 |
| ES2074200T3 (es) | 1995-09-01 |
| EP0483704A1 (en) | 1992-05-06 |
| DK0483704T3 (da) | 1995-05-22 |
| CA2054263C (en) | 2001-05-29 |
| JPH04169540A (ja) | 1992-06-17 |
| US5245018A (en) | 1993-09-14 |
| JP2860157B2 (ja) | 1999-02-24 |
| CA2054263A1 (en) | 1992-05-01 |
| AU638363B2 (en) | 1993-06-24 |
| DE69109235D1 (de) | 1995-06-01 |
| AU8690991A (en) | 1992-05-07 |
| EP0483704B1 (en) | 1995-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0175305B1 (ko) | 방사능의약품 조성물의 제조방법 | |
| JPH0749406B2 (ja) | 新規キレート剤 | |
| JPS6216433A (ja) | ラジオグラフィー用走査剤を調製するための水溶性物質 | |
| ES2316442T3 (es) | Composiciones radiofarmaceuticas estabilizadas. | |
| KR100650506B1 (ko) | 방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의제조방법 | |
| KR20220063218A (ko) | 안정한 농축 방사성 약제학적 조성물 | |
| KR850001870B1 (ko) | 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법 | |
| JPH0772144B2 (ja) | 制菌剤含有放射性診断用剤 | |
| JPH0513929B2 (ko) | ||
| US6503477B1 (en) | Radiopharmaceutical compositions | |
| EP0053347B1 (en) | Radioactive diagnostic agent and non-radioactive carrier therefor | |
| EP0472665B1 (en) | 99m tc(iii) myocardial imaging agents that are effective in humans | |
| JPS6135972B2 (ko) | ||
| DE60014375T2 (de) | Uebergangsmetallkomplexe der vii-nebengruppe mit multidentaten aminopolycarboxylat-liganden und ein kit zu deren herstellung | |
| EP0614667B1 (en) | Agent for preventing adhesion of thallium 201 to container | |
| EP0445236B1 (en) | Tumor imaging with technetium labeled carbohydrates | |
| RU2798978C2 (ru) | Радиофармацевтические средства, нацеленные на grpr, и их применение | |
| CN113195005B (zh) | 包含放射性标记的grpr拮抗剂和表面活性剂的药物组合物 | |
| JPS6140295A (ja) | 腎機能測定用の放射能標識テクネチウムキレ−ト類 | |
| KR20210048827A (ko) | 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물 | |
| JPS62207282A (ja) | テクネチウム−９９ｍ標識つき腎機能診断剤 | |
| Ercan et al. | 99m Tc-Methyl-CCNU for the static imaging of kidneys | |
| AU4661993A (en) | Hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents | |
| JPH08507528A (ja) | 放射線撮影イメージング剤に有用なイミダゾール基部を有する窒素−硫黄配位子類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19911031 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19960221 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19911031 Comment text: Patent Application |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19980929 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19981110 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19981110 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20011101 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20021024 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20031106 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20041025 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20051025 Year of fee payment: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20051025 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20071010 |