DE69109235T2

DE69109235T2 - Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischer Zubereitung.

Info

Publication number: DE69109235T2
Application number: DE69109235T
Authority: DE
Inventors: Makoto Azuma; Susumu Kondo; Sakae Okano
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-26
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2011-10-27
Also published as: US5245018A; KR920007639A; CA2054263A1; AU8690991A; KR0175305B1; ATE121632T1; JPH04169540A; JP2860157B2; CA2054263C; EP0483704A1; AU638363B2; DK0483704T3; EP0483704B1; DE69109235D1; ES2074200T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung. Insbesondere bezieht sie sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Technetium-Chelatkomplex umfaßt, der sich zur Diagnose der Nierenfunktion eignet.
Nieren sind wichtige Organe, die für die Regulierung der Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten verantwortlich sind. Ihre fundamentale Baueinheit wird "Nephron" genannt, und im Falle menschlicher Nieren umfaßt jede Niere etwa eine Million Nephrons. Die Konstanz der Zusammensetzung einer Körperflüssigkeit kann durch verschiedene Funktionen von Nephrons aufrechterhalten werden, wie Filtration, passive Sekretion, aktive Sekretion, Rückresorption usw. Wenn eine Niere aus irgendeinem Grund beschädigt wird, werden diese Funktionen herabgesetzt oder gestoppt. Zur Bewertung des Ausmaßes und/oder Typs des Schadens in einer Niere wurden verschiedene diagnostische Verfahren zur Überprüfung von Nierenfunktionen ersonnen.
Einer dieser Nierenfunktionstests ist bekannt als dynamische Nierenfunktions- Imaging-Untersuchung. Dieses Verfahren beinhaltete üblicherweise die intravenöse Injektion einer radioaktiv markierten Iodverbindung, wie mit Iod-131 markiertes ortho-Iodhippurat (im folgenden als "I-131-OIH" bezeichnet). Nach intravenöser Injektion wird I-131-OIH durch aktive tubuläre Sekretion neben Glomerulumfiltration an Nephrons effektiv aus dem Blut entfernt. Als Ergebnis kann der Aufehthalt und die Bewegung der radioaktiv markierten Substanz durch eine Gammaszintillationskamera nachgewiesen und analysiert werden, so daß die Nierenfunktion bekannt wird. Während die Diagnose mit I-131-OIH bei der Bewertung der Nierenfunktion sehr nützlich ist, hat sie einige schwerwiegende Nachteile
Erstens ist die Energie von Gammastrahlen, die von I-131 emittiert werden, hoch, und zwar 364 keV (Emissionsrate 81%), und daher ist die räumliche Auflösung eines mit einer Gammaszintillationskamera erhaltenen Bildes gering. Aus diesem Grund wird die Feinstruktur in einer Niere undeutlich abgebildet, und die nützliche Information ist beschränkt. Zweitens ist I-131 ein β-Strahlen emittierendes Nuklid, und die absorbierte Dosis in den umgebenden Geweben ist relativ hoch. Insbesondere neigt freies I-131, von dem I-131-OIH begleitet ist, zur Anreicherung in einer Schilddrüse, so daß die absorbierte Dosis in der Schilddrüse nicht vernachlässigt werden kann. Aus diesem Grund ist die maximale Dosis an I-131-OIH auf eine so geringe Dosis wie etwa 200 bis 300 µCi beschränkt. Diese niedrige Dosis erfordert eine beträchtliche Datenerfassungszeit, um ein Bild mit einer Gammaszintillationskamera zu erhalten, und die zeitliche Auflösung des fortlaufenden Bildes, das man bei der Untersuchung der Nierenfunktion erhält, wird herabgesetzt.
Als radioaktiv markierte Substanz, die die obigen immanenten Nachteile von I-131-OIH überwindet, schlugen Fritzberg et al. die Verwendung von Technetium-99m-markiertem Mercaptoacetylglycylglycylglycin (im folgenden als "Tc-99m-MAG3" bezeichnet) vor (Fritzberg et al: J. Nucl. Med., 27 111-116 (1986)). Danach schlugen Nosco et al. ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tc-99m-MAG3 vor (8th International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Abstract (1990)). Gemäß dem Vorschlag von Nosco et al. wird Tc-99m-MAG3 hergestellt, indem man eine wäßrige Lösung von Tc-99m in Form von Natriumpertechnetat zu einer wäßrigen Lösung gibt, die Benzoylmercaptoacetylglycylglycylglycin, Zinn(II)chlorid und Natriumtartrat oder sein gefriergetrocknetes Produkt enthält, Luft in das resultierende Gemisch einführt, um überschüssiges Zinn(II)chlorid zu oxidieren, und die resultierende Lösung etwa 10 Minuten in einem kochenden Wasserbad erwärmt.
Das so hergestellte Tc-99m-MAG3 zeigt in vivo angeblich im wesentlichen dasselbe Verhalten (z.B. aktive Sekretion in Kanälchen) wie I-131-OIH. Bei der Diagnose der Nierenfunktion ist also mit Tc-99m-MAG3 im wesentlichen dieselbe Information erhältlich wie mit I-131-OIH. Weiterhin beträgt die Energie der von Tc-99m als Markierungsnuklid in Tc-99m-MAG3 emittierten Gammastrahlen nur 140 keV, und die räumliche Auflösung des mit einer Gamma szintillationskamera erhaltenen Bildes wird im Vergleich zu dem im Falle von I-131-OIH stark verbessert. Weiterhin emittiert Tc-99m nur Gammastrahlen, und die absorbierte Dosis in den umgebenden Geweben ist im Vergleich mit I-131-OIH drastisch reduziert. Die maximale Dosis würde so auf etwa das hundertfache von der bei I-131-OIH erhöht. Eine so hohe Dosis ermöglicht eine merkliche Verkürzung der Datenerfassungszeit bei der Bildgebung unter Verwendung einer Gammaszintillationskamera, und als Ergebnis wird die zeitliche Auflösung des fortlaufenden Bildes, das man bei der Untersuchung der Nierenfunktion erhält, erheblich verbessert.
Dieses Tc-99m-MAG3 erfordert jedoch bei seiner Herstellung so mühsame Arbeitsgänge wie Erwärmen und Luftoxidation, und Ärzte sind ungünstigerweise einer großen Strahlungsmenge ausgesetzt. Um eine solche Exposition zu vermeiden, wird die Bereitstellung von Tc-99m-MAG3 als injizierbare radiopharmazeutische Zusammensetzung, d.h. in Form eines markierten Präparats, in Betracht gezogen. Eine solche Bereitstellung erfordert jedoch die Herstellung der Injektion unter Verwendung von Radioaktivität in einer Menge von etwa dem 10-fachen im Vergleich mit der Herstellung durch die Ärzte im diagnostischen oder klinischen Zentrum, da eine beträchtliche Zeit für den Transport benötigt wird. Weiterhin muß die injizierbare radiopharmazeutische Zusammensetzung eine ausreichende Stabilität haben, um eine zufriedenstellende radiochemische Reinheit zu behalten, bis sie an die Ärzte geliefert wird. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer stabilen Technetium-99m-markierten radiopharmazeutischen Zusammensetzung, das die folgenden Schritte umfaßt: (1) Mischen (a) eines Chelatisierungsmittels (vorzugsweise einer N-Pyridoxylaminosäure), (b) eines wasserlöslichen Reduktionsmittels (vorzugsweise Zinn(II)chlorid), (a) eines wasserlöslichen Stabilisators (vorzugsweise Ascorbinsäure oder Erythorbinsäure) in einer Menge von mehr als 100 mol pro 1 mol des Reduktionsmittels und eines Pertechnetats bei einem pH-Wert von 10, (2) Erwärmen des resultierenden Gemischs in einem kochenden Wasserbad, ist aus EP-A-0 081 193 bekannt.
Bei der Untersuchung der Nierenfunktion ist eine rasche dynamische Aufzeichnung in einer frühen Phase nach der Verabreichung wichtig, und zu diesem Zweck ist gewöhnlich die intravenöse Bolusinjektion erforderlich. Für die intravenöse Bolusinjektion ist die Verwendung einer kleineren Flüssigkeitsmenge vorzuziehen, aber Tc-99m-MAG3, wie es von Nosco et al. hergestellt wird, bleibt nach der Herstellung nur 6 Stunden stabil, wenn Tc-99m in einer Menge von nicht mehr als 100 mCi verwendet wird (8th International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry). Darüber hinaus wird berichtet, daß die Markierung, um eine Abnahme der radiochemischen Reinheit zu verhindern, in einer Menge von nicht weniger als 4 ml durchgeführt werden soll.
Für die Bereitstellung von Tc-99m-MAG3 in einer injizierbaren radiopharmazeutischen Zusammensetzung ist es also notwendig, ein Verfahren bereitzustellen, bei dem die Markierung mit einer größeren Radioaktivitätsmenge durchgeführt werden kann und das das Produkt mit ausgezeichneter Stabilität liefert. Es ist auch notwendig, daß das Produkt mit einer kleineren Flüssigkeitsmenge in höherer radiochemischer Reinheit, d.h. in einer höheren Radioaktivitätskonzentration, erhältlich ist.
Als Ergebnis einer ausgedehnten Untersuchung wurde nun gefunden, daß eine injizierbare radiopharmazeutische Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt, die oben angegebenen Nachteile überwindet, wenn sie nach einem bestimmten spezifischen Verfahren hergestellt wird, und für die Untersuchung der Nierenfunktion sehr nützlich ist. Die vorliegende Erfindung beruht auf obigem Befund.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine radiopharmazeutische Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt, hergestellt durch (1) Vermischen von (a) HSCH&sub2;CO-NHCH&sub2;CO-NHCH&sub2;CO-NHCH&sub2;COOH (Mercaptoacetylglycylglycylglycin, MAG3), (b) einem wasserlöslichen Reduktionsmittel, (c) einem wasserlöslichen Stabilisierungsmittel, in einer Menge von nicht weniger als 70 mol pro 1 mol des wasserlöslichen Reduktionsmittels und (d) einem Tc-99m-Pertechnetat bei einem pH-Wert von 8 bis 11 und (2) Erhitzen der sich ergebenden Mischung auf eine Temperatur von 90 bis 140ºC.
Eines der bedeutsamen Merkmale im Verfahren der Erfindung besteht darin, daß MAG3 als solches verwendet wird, ohne daß die terminale Thiolgruppe durch irgendeine Schutzgruppe wie Benzoyl geschützt wird, was bei den Verfahren von Fritzberg et al. und Nosco et al. wesentlich ist. Ein weiteres Merkmal besteht darin, daß beim Verfahren der Erfindung im Unterschied zu den Verfahren von Fritzberg et al. und Nosco et al. eine große Menge eines wasserlöslichen Stabilisators in Abwesenheit eines Austauschliganden, wie eines Citrats oder eines Tartrats, verwendet wird und unter alkalischen Bedingungen erwärmt wird (gewöhnlich 90 bis 140ºC, vorzugsweise 100 bis 120ºC).
Das in der Erfindung zu verwendende wasserlösliche Reduktionsmittel kann jedes pharmazeutisch annehmbare wasserlösliche Reduktionsmittel sein, und bevorzugte Beispiele sind primäre Zinnsalze, d.h Salze des zweiwertigen Zinns. Spezifische Beispiele sind Zinn(II)chlorid, Zinn(II)fluorid, Zinn(II)sulfat, Zinn(II)- nitrat, Zinn(II)acetat, Zinn(II)citrat und Zinn(II)tartrat.
Als wasserlöslicher Stabilisator kann Ascorbinsäure oder Erythorbinsäure oder jedes pharamazeutisch annehmbare Salz oder Ester davon verwendet werden. Die Menge eines solchen Stabilisators beträgt normalerweise nicht weniger als 70 mol, vorzugsweise 100 mol, zu 1 mol des Reduktionsmittels, obwohl es für die Menge des Stabilisators keine obere Grenze gibt, insofern, als keine Stofftoxizität oder pharmakologische Wirkung auftritt.
Die radioaktive diagnostische Zusammensetzung der Erfindung kann in jeder geeigneten Zubereitungsform, wie Pulver, lyophilisiertes Pulver oder Lösung, zubereitet werden. Weiterhin kann sie neben den genannten wesentlichen Komponenten jeden Hilfsstoff umfassen, wie ein pH-regulierendes Mittel (z.B. Säure, Base), ein isotonisches Mittel (z.B. Natriumchlorid) oder ein Konservierungsmittel (z.B. Benzylalkohol).
Praktische Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden anhand von Beispielen im Einzelnen erklärt.

Beispiel 1

Herstellung einer nichtradioaktiven Trägerzusammensetzung:
Die folgenden Operationen wurden alle in einem Inertgasstrom (z.B. Stickstoff, Argon) unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Steriles und pyrogenfreies Wasser wurde mit einem Inertgas (z.B. Argon) gespült, um darin gelösten Sauerstoff zu entfernen. In 1000 ml von diesem Wasser wurden Natrium-L-(+)-ascorbat und Mercaptoacetylglycylglycylglycin (MAG3) (658mg) gelöst, undwasserfreies Zinn(II)chlorid (57 mg) wurde hinzugefügt, woraufhin der pH-Wert durch Zugabe wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt wurde. Die resultierende Lösung mit einer Natrium-L-(+ )-ascorbatkonzentration von 0 bis 80 mM und einem pH-Wert von 7,5 bis 11,0 wurde durch ein Membranfilter (Porengröße 0,22 µm) filtriert, und jeweils 0,5 ml wurden in ein Gläschen gefüllt. Die wäßrige Zusammensetzung wurde als solche in gefrorenem Zustand oder in gefriergetrocknetem Zustand zur Verwendung als nichtradioaktive Trägerzusammensetzung gelagert.

Beispiel 2

Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt:
Die in Beispiel 1 erhaltene wäßrige Zusammensetzung (0,5 ml) wurde mit einer physiologischen Kochsalzlösung (1,5 ml), die Tc-99m in Form von Natriumpertechnetat enthielt, gemischt. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und in einem Autoklaven 30 Minuten auf 120ºC erwärmt, anschließend ließ man in einem Wasserbad auf Raumtemperatur abkühlen, was eine radiopharmazeutische Zusammensetzung ergab, die Tc-99m-MAG3 umfaßte. Durch Variation der Radioaktivität von Tc-99m in der physiologischen Kochsalzlösung erhielt man eine Tc-99m-MAG3-haltige radiopharmazeutische Zusammensetzung mit unterschiedlicher Radioaktivität (5 bis 130 mCi nach der Markierung).

Beispiel 3

Analyse einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt:
Eine Analyse von Tc-99m-MAG3 kann durch Verwendung eines chromatographischen Filterpapiers, das von Toyo Filter Paper Co., Ltd. erhalten wurde, durchgeführt werden.
Die in Beispiel 2 erhaltene Tc-99m-MAG3-haltige radiopharmazeutische Zusammensetzung wurde chromatographiert (Filterpapier: Toyo Filter Paper Nr. 51B; Entwicklungslösungsmittel: Acetonitril/Wasser = 70/30), und die folgende Entwicklung wurde beobachtet: nichtkombiniertes Tc-99m-Natriumpertechnetat, Rf = 0,9 bis 1,0; Tc-99m-Zinnkolloid und/oder reduziertes hydrolysiertes Technetium, wie TcO&sub2;, Rf = 0; Tc-99m-MAG3, Rf = 0,4; Komplex von Verunreinigungen in MAG3 mit Tc-99m oder als Tc-99m(MAG3)2 angenommener Komplex, Rf = 0,25. Auf der Grundlage dieser Entwicklung kann die radiochemische Reinheit von Tc-99m-MAG3 gemäß der folgenden Gleichung berechnet werden:
radiochemische Reinheit (%) = Radioaktivität des Peaks um Rf = 0,4/Gesamtradioaktivität auf dem Filterpapier x 100

Beispiel 4

Auswirkung des pH-Werts auf die Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt:
Unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten nichtradioaktiven Trägerzusammensetzung, die MAG3 (2,5 mM), Ascorbinsäure (75 mM) und Zinn(II)chlorid (0,3 mM) umfaßte und einen pH-Wert von 7,5, 8,5, 9,5, 10,0, 10,5 oder 11,0 hatte, und einer physiologischen Kochsalzlösung, die 5 mCi Tc-99m in Form von Natriumpertechnetat enthielt, wurde wie in Beispiel 2 eine radiopharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die Tc-99m-MAG3 umfaßt und die dann wie in Beispiel 3 einer Bewertung der radiochemischen Reinheit unterzogen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, daß Tc-99m-MAG3 mit einer höheren radiochemischen Reinheit unter alkalischen Bedingungen erhältlich ist, und auch, daß Tc-99m-MAG3 mit einer hohen radiochemischen Reinheit ohne eine Benzoylschutzgruppe für die terminale Thiolgruppe im Liganden MAG3 erhältlich ist, während diese Benzoylschutzgruppe im Verfahren von Fritzberg et al. als wesentlich erachtet wurde. Tabelle 1: Auswirkung des pH-Wertes auf die Herstellung von Tc-99m-MAG3: radiochemische Reinheit (%)

Beispiel 5

Auswirkung der Ascorbinsäurekonzentration auf die Stabilität einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt:
Unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten nichtradioaktiven Trägerzusammensetzung, die MAG3 (2,5 mM), Ascorbinsäure (0, 5, 20, 40 oder 80 mM) und Zinn(II)chlorid (0,3 mM) umfaßte und einen pH-Wert von 10,5 hatte, und einer physiologischen Kochsalzlösung, die 130 mCi Tc-99m in Form von Natriumpertechnetat enthielt, wurde wie in Beispiel 2 eine radiopharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die Tc-99m-MAG3 umfaßt und die unmittelbar nach der Herstellung sowie nach 15 Stunden Schütteln bei Raumtemperatur wie in Beispiel 3 einer Bewertung der radiochemischen Reinheit unterzogen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daß eine höhere radiochemische Reinheit von Tc-99m-MAG3 erhalten und lange Zeit beibehalten werden kann, wenn das Stoffmengenverhältnis von Ascorbinsäure zu Zinn(II)chlorid etwa 70 oder mehr beträgt.
Dennoch ist das 15-stündige Schütteln bei Raumtemperatur mit dem normalen Zustand beim Transport von der Herstellung zum Verwender oder Verbraucher vergleichbar. Tabelle 2: Auswirkung der Ascorbinsäurekonzentration auf die Stabilität von Tc-99m-MAC3: Ascorbat/Sn²&spplus; (Stoffmengenverhältnis) radiochemische Reinheit (%) unmittelbar nach der Herstellung nach 15 Stunden Schütteln bei Raumtemperatur

Beispiel 6

Auswirkung des Erwärmens auf die Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt:
Unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten nichtradioaktiven Trägerzusammensetzung (Probe Nr. 1, 2 oder 3, wie in Tabelle 3 gezeigt) und einer physiologischen Kochsalzlösung, die 5 mCi Tc-99m in Form von Natriumpertechnetat enthielt, wurde wie in Beispiel 2 (d.h. durch Erwärmen) eine radiopharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die Tc-99m-MAG3 umfaßt. Genauso wurde unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten nichtradioaktiven Trägerzusammensetzung (Probe Nr. 1', 2' oder 3', wie in Tabelle 3 gezeigt) und einer physiologischen Kochsalzlösung, die 5 mCi Tc-99m in Form von Natriumpertechnetat enthielt, wurde eine radiopharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die Tc-99m-MAG3 umfaßt, indem man die nichtradioaktive Trägerzusammensetzung und die physiologische Kochsalzlösung zusammen mischte, das resultierende Gemisch rührte und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen ließ. Die so hergestellte radiopharmazeutische Zusammensetzung wurde wie in Beispiel 3 einer Bewertung der radiochemischen Reinheit unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3: Tc-99m-MAG3, das zur Bewertung verwendet wurde Reagens Konzentration von MAG3 (mM) Konzentration von Zinn (II) chlorid (mM) Konzentration von Ascorbinsäure (mM) Tabelle 4: Auswirkung des Erwärmens auf die Herstellung von Tc- 99m-MAG3 Erwärmen Stehenlassen bei Raumtemperatur Reagens radiochemische Reinheit (%)
Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, daß eine hohe radiochemische Reinheit von 90% in Gegenwart von Ascorbat auch dann erreicht werden kann, wenn man bei Raumtemperatur stehen läßt, falls der pH-Wert über 10 liegt, aber um eine höhere radiochemische Reinheit zu erreichen, ist Erwärmen wesentlich.

Beispiel 7

Bioverteilung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt:
Unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten nichtradioaktiven Trägerzusammensetzung, die MAG3 (2,5 mM), Ascorbinsäure (85 mM) und Zinn(II)chlorid (0,17 mM) umfaßte und einen pH-Wert von 10,5 hatte, und einer physiologischen Kochsalzlösung, die 10 mCi Tc-99rn in Form von Natriumpertechnetat enthielt, wurde wie in Beispiel 2 eine radiopharmazeutische diagnostische Zusammensetzung hergestellt, die Tc-99m-MAG3 umfaßt. Unmittelbar nach der Herstellung wurde die radiochemische Reinheit in der in Beispiel 3 gezeigten Weise zu 98,3% bestimmt.
Die radiopharmazeutische Zusammensetzung (0,2 ml) wurde jeweils weiblichen Ratten des Sprague-Dawley-Stammes durch intravenöse Injektion verabreicht. Nach 15 Minuten oder 1 Stunde wurde das Tier getötet, und die Organe wurden entnommen. Die Radioaktivität jedes Organs wurde bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Wie aus Tabelle 5 hervorgeht, wird nach dem Verfahren der Erfindung hergestelltes Tc-99m-MAG3 durch die Nieren rasch in den Urin ausgeschieden. Tc-99m-MAG3 ist also ausgezeichnet für die Diagnose der Nierenfunktion geeignet. Tabelle 5: Bioverteilung von Tc-99m-MAG3 in Ratten Organ nach 15 Minuten nach 1 Stunde Blut Lunge Niere Magen Darm Urin Anmerkung: Die Zahlenwerte sind ausgedrückt als Prozentsatz (%) der gesamten verabreichten Radioaktivität.
Wie aus dem obigen hervorgeht, kann Tc-99m-MAG3, das sich als diagnostisches Mittel für die Nierenfunktion eignet, aus Mercaptoacetylglycylglycylglycin, das keine Benzoylschutzgruppe an der terminalen Thiolgruppe trägt, hergestellt werden, ohne seine ausgezeichnete Eigenschaft zu verlieren. Es ist bemerkenswert, daß eine solche Herstellung auch dann möglich ist, wenn ein wasserlöslicher Stabilisator in einer großen Menge von 70 mol oder mehr zu einem Mol eines wasserlöslichen Reduktionsmittels verwendet wird. Es ist auch bemerkenswert, daß die Verwendung eines wasserlöslichen Stabilisators in einer so großen Menge ermöglicht, die Stabilität lange Zeit beizubehalten.
Dementsprechend ermöglicht es die vorliegende Erfindung, Ärzten eine radiopharmazeutische Zusammensetzung, die Tc-99m-MAG3 umfaßt und sich als diagnostisches Mittel für die Nierenfunktion eignet, ohne irgendeine aufwendige Markierungsoperation im diagnostischen Zentrum an die Hand zu geben. Daher können Ärzte von der Strahlenexposition während der Markierungsoperation entlastet werden. Weiterhin macht es diese Erfindung möglich, die Flüssigkeitsmenge der zu verabreichenden Injektion auf 2 ml oder weniger zu minimieren. Die Verabreichung einer derart kleinen Menge ist für die Diagnose der Nierenfunktion, die gewöhnlich eine rasche intravenöse Bolusinjektion erfordert, sehr günstig.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung umfassend einen Technetium 99m-Chelatkomplex, das die Stufen des:

(1) Vermischens von

(a) HSCH&sub2;CO-NHCH&sub2;CO-NHCH&sub2;CO-NHCH&sub2;COOH (Mercaptoacetylglycylglycylglycin, MAG3),

(b) einem wasserlöslichen Reduktionsmittel,

(c) einem wasserlöslichen Stabilisierungsmittel, in einer Menge von nicht weniger als 70 Mol pro 1 Mol des wasserlöslichen Reduktionsmittels und

(d) einem Pertechnetat bei einem pH-Wert von 8 bis 11 und

(2) Erhitzens der sich ergebenden Mischung auf eine Temperatur von 90 bis 140 ºC umfaßt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das wasserlösliche Reduktionsmittel ein Zinn(II)-Salz ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das wasserlösliche Stabilisierungsmittel irgendeines ist, das aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und Erythorbinsäure und ihren pharmazeutisch akzeptierbaren Salzen und Estern ausgewählt ist.