DE2737932A1

DE2737932A1 - Mittel zur herstellung einer radiodiagnostischen loesung

Info

Publication number: DE2737932A1
Application number: DE19772737932
Authority: DE
Inventors: Brian K Hill; Verna M Kubik
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1976-08-24
Filing date: 1977-08-23
Publication date: 1978-03-02
Also published as: US4054645A; FR2362622A1; JPS5326325A

Description

DR. INO. F. AVUKSTIIOFF URtK-V-PKCIlMANN I)K. INCi. I). ItKlIIIKNS DIP!.. INC. 11.(JOKTZ PATENTANWALTS SOOO M Ü N C H K¹V' OO

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Patentanmeldung

Anmelder: MINNESOTA MINING AND MANUFACTURING COMPANY 3M Center, Saint Paul, Minnesota 55101, USA

Titel: Mittel zur Herstellung einer radio

diagnostischen Lösung

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DH. INC.¹. V. AVUKSTIIOFK I)H. K. ν. I¹KCJIMANN JJIt. IN(J. It. IiKJIKKNS JJIIM.. JN(J. H. (JOIiTZ

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Beschreibung

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ΤΚΙ,ΚΠΠΛΜΜΒΙ PUOTKOTPATENT MÜNCHEN

1A-49 752

Die Erfindung betrifft diagnostische Mittel zur Anwendung im Säugetierkörper in Form von Lösungen, enthaltend sich in bestimmten Zielorganen ablagernde (target-specific) Radiokomplexe, enthaltend Tc-99m als radioaktive Komponente. Die Erfindung betrifft insbesondere Kombinationspackungen/zur Herstellung von diagnostischen Radiokomplexen, die leichter in reiner Form hergestellt werden können und die eine bessere Lagerstabilität besitzen, sowie Radiokomplexe mit besserer Zuverlässigkeit, Reproduzierbarkeit und Spezifität gegenüber dem Zielorgan. Die Radiokomplexe umfassen das Reaktionsprodukt von Tc-99m-Pertechnetat-Ion, einen Zielorgan-spezifischen diagnostischen Liganden und ein . fluorhaltiges Zinn-II-Salz, das als Quelle für das Zinn-H-Ion dient und das ausgewählt ist aus der Gruppe von SnFp, einem Fluorstannatsalz, wie MSnF, und MSn₂F₅ und deren Gemischen, wobei M Na, K, NH^, Li, Rb oder Cs (ein Alkalimetall) ist.

Die Anwendung von radioaktiven Substanzen zur Abbildung*) der Skelettknochenstruktur von inneren Organen oder anderen Teilen des Säugetierkörpers ist bekannt. Die Anwendung von Technetium-99m (Tc-99m) zur radioaktiven Darstellung von Teilen des Körpers und des Skelettes hat sich besonders vorteilhaft erwiesen aufgrund der geringen Energie der ^-Strahlung und kurzen Halbwertzeit des radioaktiven Technetiums. Bei der Anwendung wird Tc-99m mit einer Ligandenkomponente unter Bildung eines Radiokomplexes zusammengebracht. Der Ligand kann ein Zielorgan-spezifischer Ligand sein, d.h. er wird so gewählt, daß, wenn der Komplex in den Körper injiziert wird, das Technetium zu einem bestimmten Zielorgan in dem Körper oder Skelett eines Säugetieres transportiert wird. Wenn der Radio- *) (bzw. Darstellung) 809809/0883

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komplex in den Körper injiziert oder auf andere Weise eingebracht wird und in dem Zielorgan lokalisiert ist, kann die Szintigraphie (scanning) des Körpers wichtige Informationen bezüglich der Struktur oder Funktion des Zielorgans liefern, Bereiche erhöhter Aufnahme (im Skelett ) anzeigen oder auf andere Weise eine diagnostisch wichtige Information liefern. Diese Verfahren und Materialien sind bekannt (US-PS 3 832 414 und die dort genannte Literatur).

FUr die klinische Anwendung ist es üblich, das Reduktionsmittel und den diagnostischen Liganden zusammen in einer Kombinationspackung (Analyseneinheit, "kit") zur Verfügung zu stellen, umfassend einen Behälter, üblicherweise ein Glasfläschchen, in dem ein Reduktionsmittel, wie eine Quelle für das Zinn-II-Ion, z.B. eine Lösung von Zinn-II-chlorid ) und eine Ligandenkomponente, die ein Zielorgan-spezifischer Ligand ist, der mit Technetium einen Komplex bilden kann» Unmittelbar vor der Anwendung wird der Ligand radioaktiv markiert durch aseptische Zugabe einer Lösung, enthaltend Tc-99m-Pertechnetat-Ion, wie es aus einem Tc-99m-Generator auf übliche Weise erhalten werden kann. Das Zinn-II-Ion reduziert das Pertechnetat-Ion und erlaubt es dem Technetium, sich mit der Ligandenkomponente zu verbinden oder einen Komplex zu bilden und dadurch die Ligandensubstanz radioaktiv zu markieren.

Die so erhaltene radiodiagnostische Lösung kann dann in den Säugetierorganismus injiziert werden, woraufhin der Radiokomplex zu dem ausgewählten Zielbereich des Körpers wandert und sich dort lokalisiert und eine Darstellung oder andere Information über den Körper liefern kann, wenn der Körper mit geeigneten Vorrichtungen, wie einem gradlinigen Scanner oder einer δ-Kamera, auf Radioaktivität abgetastet bzw. szintigraphie rt wird.

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Während die Anwendung dieser Radiokomplexe sich als geeignetes diagnostisches Verfahren erwiesen hat, ist sie mit verschiedenen Schwierigkeiten verbunden. Die Anwendung von SnCl₂ als Quelle für Zinn-II-Ionen zur Reduktion des Pertechnetats führt zu verschiedenen Problemen. Das SnCIp ist in Kombinationspackungen schwierig in reiner Form zu erhalten, da es leicht oxidiert oder hydrolysiert wird. Dieser Abbau kann zur Bildung von unerwünschten anderen Arten oder Nebenprodukten in der Kombinationspackung führen. Diese wiederum können zu einem unerwünschten Hintergrund und einer ungenauen Organdarstellung führen, aufgrund der übermäßigen Aufnahme der entstehenden Radiokomplexe in Bereichen außerhalb des Zielorgans des Körpers.

Diese Nachteile, die mit der Bildung von Tc-99m-enthaltenden diagnostischen Radiokomplexen unter Anwendung von Zinn-II-chlorid als Reduktionsmittel verbunden sind, werden erfindungsgemäß überwunden. Insbesondere betrifft die Erfindung Tc-99m-haltige diagnostische Radiokomplexe und ein Verfahren zu deren Herstellung unter Anwendung einer einzigartigen Gruppe von fluorhaltigen Zinn-II-Salzen. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß angewandten fluorhaltigen Zinn-II-Salze eine bessere Beständigkeit gegenüber Hydrolyse und Oxidation im Vergleich mit den bisher angewandten Zinn-II-chlorid-Reduktionsmitteln. Sie können jedoch leicht Pertechnetat reduzieren und geeignete diagnostische Radiokomplexe bilden. Diese anscheinend gegensätzlichen Eigenschaften ergeben radiodiagnostische Lösungen mit einer höheren Zielorgan-Spezifität, d.h. einer gerj.ngt.ren Aufnahme in Bereichen des Körpers außerhalb des Zielorgans.

Außerdem können die Ausgangskomponenten oder Kombinationspackungen, die angVandt werden zur Herstellung von radiodiagnostischen Lösungen, bei Raumtemperatur hergestellt und über längere Zeit ohne nennenswerte Schädigung aufbewahrt werden. Im Gegensatz dazu unterliegen bekannte Kombinationspackungen,bei denen SnCIp als Reduktionsmittel verwendet wird, einem deutlichen

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Abbau während der Handhabung und Lagerung, und sie müssen so hergestellt werden, daß sie zunächst größere Mengen an Reduktionsmittel enthalten, die zu einer möglichen Toxizität des Zinns fuhren. Darüberhinaus mußten diese Kombinationspackungen unter Kühlung aufbewahrt werden, um den Abbau weitgehend zu verhindern.

Die erfindungsgemäßen radiοdiagnostischen Lösungen sind solche, enthaltend Radiokomplexe, die das Reaktionsprodukt darstellen aus a) radioaktivem Pertechnetat-Ion mit b) einem Zielorgan-spezifischen diagnostischen Liganden und c) einem Reduktionsmittel in Form eines fluorhaltigen Zinn-II-Salzes als Quelle für das Zinn-II-Ion, ausgewählt aus der Gruppe von Zinn-fluorid (SnF₂) und einem Fluorstannatsalz, wie MSnF, oder MSn₂Fc und deren Gemischen, wobei M Na, K, NHλ, Li, Rb oder Cs ist. Die radiodiagnostischen Lösungen liegen vorzugsweise als sterile, wäßrige isotonische Lösungen, wie isotonische Salzlösungen oder ähnliches vor.

Wenn das radioaktive Tc-99m-Pertechnetat-Ion (99mTcO^~) in wäßriger Lösung mit dem Zielorgan-spezifischen diagnostischen Liganden und einer Quelle für das Zinn-II-Ion vermischt wird, wird angenommen, daß das Zinn-II-Ion als Reduktionsmittel wirkt, um die Oxidationsstufe des Pertechnetat-Ions so herabzusetzen, daß das entstehende Technetium (Tc-99m) einen Komplex mit dem diagnostischen Liganden bildet. Das radioaktive Pertechnetat-Ion wird durch das Zinn-II-Salz zu einem Technetium mit einer Oxidationsstufe von mehr als 0 und weniger als +7 reduziert. An diese Reduktion schließt sich die Bildung eines chemischen Komplexes des Technetium mit dem Zielorganspezifischen Liganden an. Die Reduktion und Komplexbildung werden üblicherweise in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt.

Das radioaktive Pertechnetat-Ion (99m TcO^") ist in der Radiodiagnostik bekannt. Eine erfindungsgemäß anwendbare Lösung des Pertechnetat-Ions kann aus einem Technetiumgenerator auf übliche Weise erhalten werden. Beim Eluieren oder "Melken¹¹ des Generators mit einem wäßrigen Medium erhält man

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eine sterile, nicht pyrogene Lösung, enthaltend Pertechnetat in Form von M*(99Di-TcO^"). wobei M* ein pharmazeutisch verträgliches Kation, wie ein Proton, ein Alkaliion, ein Ammoniumion oder ähnliches bedeutet und vorzugsweise ein Natrium- oder Ammoniumion und wobei χ eine ganz positive Zahl von weniger als 4 ist. Typischerweise ist das wäßrige Eluiermedium eine Salzlösung, die Natrium-99m-Pertechnetat (Na 99mTcO_/f) ergibt.

Die Zielorgan-spezifischen diagnostischen Liganden, die erfindungsgemäß angewandt werden können, sind an sich bekannt. In der Literatur finden sich zahlreiche Hinweise auf verschiedene Verbindungen, die mit Technetium in Gegenwart von Zinn-II Komplexe bilden können und anschließend in den Körper injiziert werden können und sich in einem gewünschten Bereich des Körpers lokalisieren. Eine Liste derartiger Verbindungen ist u.a. in der US-PS 3852 414 angegeben. Beispiele hierfür sind Natriumpyrophosphat, langkettige Polyphosphate, Tripolyphosphat, cyclische oder Ring-Metaphosphate der Formel ^Pn°3n~ⁿ* chelatbildende Mittel, rote Blutkörperchen und Proteine, einschließlich Albumine, schwefelhaltige Verbindungen, wie sie in der US-PS 3 873 680 beschrieben sind, wie N-Acetylpenicillamin, 2-Mercaptoäthanol, 3-Mercaptopropanol, 4-Mercaptobutanol, 4-Mercapto-2-methyl-2-butanol, 2-Mercaptoäthylamin, 6,8-Dihydrothioctinsäure, 0(-Thio-2-furanbrenztrauben, p-Mercaptobenzoesäure, 2,3-Dimercaptobernsteinsäure. Andere bekannte geeignete dagnostische Liganden umfassen Diäthylentriaminpentaacetatsalze, wie das Pentanatrium-und-calciumtrinatriumsalz, Imidodiphosphat, Äthyl-1-hydroxy-1,1-diphosphonat (EHDP), Methylen-diphosphonat (MDP), Diäthylentriamin-penta(methylenphosphonsäure) (DTPMP), Penicillamin, Cystein, Phytinsäure, Me reaptoisobuttersäure, Monomercaptobernsteinsäure, Diäthylentriamin-pentaessigsäure (DTPA), N-(2,6-Dimethyl-phenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure (HIDA).

Es gibt zahlreiche geeignete diagnostische Liganden. Es können auch andere als die oben angegebenen Verbindungen ange-

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wandt werden, wenn sie mit dem Technetium stabile Komplexe bilden und eine Spezifität gegenüber dem Zielorgan im Körper ergeben. Verbindungen mit der erwünschten Spezifität gegenüber dem Zielorgan können nach bekannten Verfahren, z.B. durch Bestimmung des Verteilungskoeffizienten u.a. ausgewählt werden.

Beispielhafte Substanzen, die mit Technetium stabile Komplexe bilden und die erforderliche Spezifität besitzen, sind z.B. Natriumpyrophosphat (Na#PpO₇.1OHpO), 2,3-Dimercaptobernsteinsäure (DMSA) und 6,8-Dihydrothioctinsäure (DHTA), die eine Spezifität gegenüber Knochen, Nieren bzw. Leber und Gallenbase besitzen. Wie oben erwähnt, sind diese Substanzen leicht zugänglich und an sich in der Radiodiagnostik bekannt. Zum Beispiel ist die Anwendung von Tc-99m markiertem Pyrophosphat als radiodiagnostisches Mittel für die Knochen-Szintigraphie beschrieben in Krishnamurthy et al, "Kinetics of 99m Tc - Labeies Pyrophosphate and Polyphosphate in Man," Journal of Nuclear Medicine, Band 16, Nr. 2, S. 109-115 (1975) und anderen dort erwähnten Literaturstellen. In der US-PS 3 873 680 ist die Anwendung von Technetium -6,8-Dihydrothioctinsäure-Komplexen als spezifische radiodiagnostische Mittel für die Leber und Gallenblase angegeben. Die Anwendung von 2,3-Dimercaptobernsteinsäure ist beschrieben in einem Artikel von Handmaker et al, "Clinical Experience with 99m-Tc DMSA (Dimercaptosuccinic Acid), a New Renal Imaging Agent," Journal of Nuclear Medicine, Band 16, Nr. 1, S. 28-32 (1975).

Da das Pertechnetat-Ion selbst nicht direkt stabile Komplexe mit dem Zielorgan-spezifischen diagnostischen Liganden bildet, muß es zunächst auf eine niedere Oxidationsstufe reduziert werden durch ein in situ wirkendes Reduktionsmittel, wie ein Zinn-II-Ion. Die erfindungsgemäßen Reduktionsmittel liefern eine stabile Quelle für das Zinn-II-Ion in leicht herstellbarer gereinigter Form. Die Salze, die als Quelle für das Zinn-II-Ion dienen und damit als Reduktionsmittel, sind erfindungsgemäß fluorhaltige Zinn-II-Salze, wie Zinn-II-fluorid (SnF₂),

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M-Trifluorstannat (MSnF₅) und M-Pentafluoro-distannat und deren Gemische, wobei M Ammonium (NH<) oder ein Alkalimetall, wie Natrium (Na), Kalium (K), Lithium (Li), Rubidium (Rb)oder Cäsium (Cs) ist.

Zinn-II-fluorid ist leicht zugänglich. Die anderen Stannatsalze, MSnF, und 14Sn₂F₅ können leicht hergestellt werden durch Zugabe von Alkalifluorid oder Ammoniumfluorid zu einer Lösung von Zinn-II-fluorid. Die MSn₂F₅-Verbindungen können hergestellt werden durch Zugabe des M-Fluorids zu einer Lösung von Zinn-II-fluorid bis das Verhältnis SnF₂:MF ungefähr 2:1 beträgt. Der entstehende Niederschlag kann abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden.

Die MSnF^-Verbindungen können hergestellt werden durch Vermischen von Lösungen von Zinn-II-fluorid und einem geringen Überschuß an M-Fluorid (geringer Überschuß gegenüber einem 1:1-Verhältnis). Beim Kristallisieren erhält man die MSnF,-Verbindung. Eine detailierte Diskussion der Herstellung und Analyse dieser Verbindungen findet sich in Donaldson, J.D. und O'Donoghue, J.D., "Complex Tin (II) Fluorides," Journal of the Chemical Society, S. 271-275 (1964). Stannatsalze, bei denen M Natrium oder Kalium ist, sind bevorzugt aufgrund der besseren Löslichkeitseigenschaften und Verträglichkeit mit dem Säug e ti e ro rgani smus.

Die erfindungsgemäßen diagnostischen Radiokomplexe können hergestellt werden durch Umsetzung des Pertechnetats, des Zinn-II-Reduktionsmittels und des diganostischen Liganden in einer wäßrigen Lösung. Die Reduktion des Pertechnetats durch das Zinn-II-Salz und die Komplexbildung der Komponenten kann bei Raumtemperatur üblicherweise innerhalb von 5 bis 15 Minuten ablaufen.

Aufgrund der kurzen Halbwertzeit des Technetium 99m und um den Anwender möglichst wenig den radioaktiven Substanzen auszusetzen, ist es bevorzugt, das radioaktive Pertechnetat-Ion innerhalb ungefähr 8 Stunden vor der Anwendung zu bilden und

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mit dem diagnostischen Liganden und der Zinn-II-Quelle zu vermischen. Folglich sind die Kombinationspackungen, enthaltend die Zinn-II-Quelle und den diagnostischen Liganden in Lösung oder trockener Form im allgemeinen für die klinische Anwendung gedacht. Diese Kombinationspackungen umfassen eine Ampulle oder Glasflasche, typischerweise mit einem Volumen von ungefähr 1 bis 25 ecm, die durch eine Trennwand verschlossen ist und in der aseptisch eine Lösung oder vorzugsweise ein gefriergetrocknetes Gemisch der entsprechenden Mengen von Zinn-II-Reduktionsmittel und dem diagnostischen Liganden enthalten ist, um eine radiodiagnostische Lösung herzustellen. Das Technetium in Form einer Lösung, enthaltend Tc-99m-Pertechnetat-Ion,wird erhalten durch Eluieren eines Technetiumgenerator mit Salzlösung. Diese Generatoren und Eluierverfahren sind bekannt (z.B. US-PS 3 873 680).

Die Pertechnetat-enthaltende Lösung wird dann zu der Kombinationspackung gegeben, z.B. durch Einspritzen mit einer Spritze durch die Trennwand (septum). Die Reduktion des Pertechnetats und die radioaktive Markierung des diagnostischen Liganden treten ein unter Bildung eines Zielorganspezifischen Radiokomplexes. Die entstehende radiodiagnostische Lösung kann dann aus der Kombinationspackung mit einer Spritze entnommen und für die Szintigraphie und Diagnose in den Körper injiziert werden.

Wahlweise können die Komponenten als mehrteilige Kombinationspackung zur Verfügung gestellt werden, wobei entsprechende Mengen jedes der Bestandteile getrennt in sterilen Fläschchen oder Ampullen verpackt und erst vor der Anwendung vermischt werden, z.B. wenn unerwünschte Niederschläge durch eine Vermischung des Liganden mit den reduzierenden Bestandteilen vor der Markierung eintreten können.

Die zur Herstellung der radiodiagnostischen Lösungen angewandten Mengen jedes Bestandteils können variieren. Es ist günstig, ausreichende Mengen Reduktionsmittel und des diagno-

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stisehen Liganden zu haben, um das gesamte In dem Eluat aus dem Technetiumgenerator enthaltende Pertechnetat-Ion zu reduzieren und das reduzierte Technetium zu komplexleren. So werden die Reaktionsteilnehmer oder die fertigen Kombinationspackungen typischer Weise so zubereitet, daß sie einen großen molaren Überschuß an Reduktionsmittel gegenüber dem

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Pertechnetat enthalten, z.B. bis zu 10 und vorzugsweise 10 bis 10 Mol Reduktionsmittel/Mol Pertechnetat-Ion. Ein Überschuß an Reduktionsmittel ist günstig, um sicherzustellen, daß das Pertechnetat in einer niedereren Oxidationsstufe gehalten wird. Aufgrund der Gleichgewichtsbetrachtungen nimmt der Prozentsatz des diagnostischen Liganden, der durch eine vorgegebene Menge Technetium markiert wird, zu, wenn ein großer Überschuß an Zinn-II-Reduktionsmittel angewandt wird.

Das Molverhältnis von diagnostischem Liganden zu Zinn-II-Reduktionsmittel beträgt vorzugsweise ungefähr 1:1 oder mehr und liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 1:1 bis ungefähr 3:1 Mol diagnostischer Ligand/Mol Reduktionsmittel.

So kann eine typische Kombinationspackung den diagnostischen Liganden und das Reduktionsmittel in diesen Verhältnissen enthalten.

Die jeweilige Menge an Tc-99m-Pertechnetat-Ion, die zu den Bestandteilen in der Kombinationspackung gegeben werden muß, um eine geeignete radiodiagnostische Lösung zu erhalten, kann weitgehend variieren und ist nicht kritisch. Es sollte ausreichend Technetium in der entstehenden Lösung vorhanden sein, um eine angemessene Abbildung (des Organs) zu ermöglichen. Die erforderliche Menge kann variieren in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, z.B. 1. der zu untersuchenden Säugetierart, 2, dem Auflösungsvermögen der Abbildungsvorrichtung und 3. den Erfordernissen des einzeten Forschers oder ArziBs.Die Menge an radioaktivem 99m-Pertechnetat-Ion/ml Lösung, die aus einem Tc-99m-Generator eluiert wird, nimmt ab mit dem Alter des Generators, und folglich ist es nötig, größere Volumina zu eluieren, um die gleiche Radioaktivität

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zu erhalten. Die Radioaktivität des Eluats kann leicht mit einem üblichen <f-Detektor bestimmt werden.

Da die, spezifische Aktivität des Eluats sich mit der Zeit ändern kann, und da die Anforderungen jedes Anwenders variieren, ist es schwierig, genaue Grenzen für die Menge an Tc-99m-Eluat anzugeben, das zu jeder Einheit der anderen Komponenten oder jeder vorher hergestellten Kombinationspackung gegeben werden muß. Es ist im allgemeinen günstig, ausreichend radioaktives Technetium zur Verfügung zu stellen, sodaß der Anwender bzw. Forscher ungefähr 500 000 Zählungen in 1 bis 5 Minuten bei der Diagnose erhalten kann. Typische diagnostische Lösungen können ungefähr 100'bis 50 mCi/ml radiodiagnostische Lösung, vorzugsweise ungefähr 1 bis 5 mCi/ml enthalten. Eine Gesamtmenge von 2 mCi radioaktiver Substanz reicht im allgemeinen für Untersuchungszwecke bei einem durchschnittlichen Menschen (z.B. 70 kg) aus. Nur ungefähr 0,02 χ 10~¹ g 99m-Pertechnetat in 1 ml eines wäßrigen Mediums,(z.B. isotonischer Salzlösung) sind erforderlich, um 0,1 MCi/ml zu ergeben und weniger als 100 χ 10~¹ g (10~ gAtom) 99m-Pertechnetat/ml Lösung ergeben eine ausreichende Radioaktivität für die meisten Zwecke. Im allgemeinen werden Mengen von ungefähr 1 bis ungefähr 10 ml Generatoreluat zu dem gefriergetrockneten Inhalt einer Kombinationspackung gegeben und dadurch erhält man eine ausreichende radiodiagnostische Lösung für die meisten Zwecke.

Um eine Ausfällung der Verbindungen vor der Bildung des radiodiagnostischen Komplexes möglichst gering zu halten, kann es günstig sein, den pH-Wert der anderen vermischten Bestandteile, z.B. in Form einer Kombinationspackung im sauren Bereich zu halten, z.B. bei pH 2 bis 7 und vorzugsweise pH 3 bis 5. Nach der Bildung des Radiokomplexes muß der pH-Wert nicht in diesem sauren Bereich gehalten werden. Es ist bevorzugt, den pH-Wert der radiodiagnostischen Lösungen so nahe am Neutralpunkt zu halten wie möglich, um eine negative Reaktion beim Injizieren der Lösung in den Körper möglichst auszuschließen

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oder gering zu haitien. Äiffgrund der verhältnismäßig geringen angewandten Mengen führen jedoch Lösungen mit einem pH-Wert in dem oben angegebenen Bereich nicht zu einer übermäßigen Störung, wenn sie in den Körper injiziert werden. Die Einstellung des pH-Wertes kann leicht mit irgendeiner Säure oder Base erreicht werden, die wasserlösliche Salze bildet. Vorzugsweise werden Salzsäure oder Natriumhydroxid angewandt. Der pH-Wert der zur Herstellung der Kombinationspackungen angewandten Lösungen, wie sie oben beschrieben sind, wird im allgemeinen vor dem Lyophilisieren eingestellt, und es ist keine weitere pH-Wert-Einstellung erforderlich, wenn die radiodiagnostischen Lösungen anschließend hergestellt werden.

Nach Injektion in den Körper wird die diagnostische Lösung des Radiokomplexes durch den Blutstrom transportiert, je nach der Art des diagnostischen Liganden lokalisiert sie sich in den Knochen, Nieren, Leber, Gallenblase und anderen Teilendes Körpers. Die zur Lokalisierung im Körper erforderliche Zeit, um ein aussagekräftiges Bild und eine Diagnose zu erhalten, variiert je nach dem Zielbereich des

Körpers. Typischerweise kann die Szintigraphie innerhalb von ungefähr 30 Minuten bis 4 Stunden nach der Injektion durchgeführt werden.

Wie oben angegeben, ergeben die fluorhaltigen Zinn-II-Salze eine stabilere Quelle für das Zinn-II-Ion und damit eine stabilere Kombinationspackung als sie unter Verwendung

^Chlorid von Reduktionsmitteln, wie Zinn-Ij; erhalten werden kann. Die Stabilität der Komponenten der Kombinationspackung ist von großer Bedeutung für die Herstellung eines radiodiagnostischen Mittels. Wie oben erwähnt, führt der Abbau von anderen üblicherweise angewandten Reduktionsmitteln, wie Zinn-II-chlorid zur Bildung von unerwünschten Radiokomplexen oder Nebenprodukten, die nicht die gewünschte Zielorgan-Spezifität besitzen, wenn sie in den Körper injiziert werden. Das Vorhandensein dieser Nebenprodukte ist verbunden mit dem Auftreten von Hintergrundbildern, wenn der Körper mit einem Scanner untersucht, dh.

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szintigraphiert wird, wodurch die klare Definition oder Erkennung des jeweiligen Zielorgans erschwert wird.

Ein Kennzeichen für die Stabilität der Kombinationspackungen, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, ist der Prozentsatz an Zinn, der nach längerer Lagerzeit bei Raumtemperatur als Zinn-II vorhanden ist. Typischerweise enthält eine Kombinationspackung ungefähr 80 bis 85 % des anfänglichen Zinn-II nach dem Vermischen und Lyophilisieren. Nach längerer Lagerung, z.B. 9 Monaten oder darüber, enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationspackungen ungefähr 90 % des nach der Lyophilisierung noch vorhandenen Zinn-II, d.h. ungefähr 75 % des ursprünglichen Zinn-II-Gehalts vor der Lyophilisierung. Im Gegensatz dazu enthält eine handelsübliche Kombinationspackung für Knochen nur ungefähr 50 % der anfangs vorhandenen Menge, an Zinn-II-chlorid-Reduktionsmittel nach dem Lyophilisieren und 8-monatiger Aufbewahrung im Kühlschrank.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen wurde die gesamte injizierte Dosis bestimmt durch Zählung der radioaktiven Strahlung über einen bestimmten Zeitraum für jeden Teil des getöteten Versuchstieres einschließlich Urin und Feces und Summierung dieser Zählungen. Der Prozentsatz an injizierter Dosis, der in einem bestimmten Teil vorhanden war, wurde dann bestimmt durch Division der Gesamtzahl der Zählungen für das Versuchstier durch die Zählungen für diesen Körperteil.

Die Verhältnisse Knochen:Gewebe wurden an dem hinteren Fuß des Tieres bestimmt. Sie wurden berechnet als Zählungen pro g Schienbein (Tibia) und Wadenbein (Fibula) durch die Zählungen pro g umgebendes Gewebe.

Beispiel 1

Kombinationspackungen zur Herstellung von radiodiagnostischen Lösungen zur Abbildung von Skelett-Teilen eines Säuge-

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tierkörpers wurden hergestellt. Radiodiagnostische Lösungen, die erfindungsgemäß hergestellt worden waren, umfassend einen Radiokomplex, enthaltend einen diagnostischen Liganden in Form eines Pyrophosphats₍ wurden verglichen mit Lösungen, enthaltend einen Radiokomplex, der nicht den Pyrophosphatliganden enthielt.

Es wurden Lösungen folgendermaßen hergestellt: Lösung 1 500 mg Na^P₂O₇MOH₂O wurden in 50 ml sterilem Wasser zur Injektion gelöst. 1 ml dieser Lösung enthielt 10 mg Na^P₂O₇MO H₂O, die für eine Kombinationspackung erforderliche Menge

Lösung 2 17,3 mg SnF₂ wurden in 50 ml sterilem Wasser

zur Injektion gelöst. 1 ml dieser Lösung enthielt 2,2 χ 10~³ mMol Sn⁺², die für eine Kombinationspackung erforderliche Menge

Lösung 3 9,2 mg NaF wurden in 100 ml sterilem Wasser

zur Injektion gelöst. 1 ml dieser Lösung enthielt 2,2 χ 10"³ mMol NaF.

Kombinationspackungen, enthaltend die für den Radiokomplex erforderlichen Vorstufen, wurden aus den obigen Lösungen folgendermaßen hergestellt:

Packung A Zu 1,0 ml der Lösung 2 wurde 1 ml Lösung

und anschließend 1 ml Lösung 1 gegeben. Der Inhalt wurde durch Schütteln vermischt

Packung B Zu 1,0 ml Lösung 1 wurde 1 ml Lösung 2 unter

Schütteln gegeben

Packung C Zu 1,0 ml Lösung 2 wurde 1 ml Lösung 3 gegeben

und das Gemisch geschüttelt

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Radiodiagnostische Lösungen zur Injektion wurden hergestellt durch Zugabe von 1,25 ml Salzlösungs-Eiuat aus einem Tc-99m-Generator, enthaltend 100 /uCi/ml Tc99m-Pertechnetat-Ion zu jeder Packung. Die Lösung in jeder Packung wurde dann durch Zugabe von sterilem Wasser auf ingesamt 5 ml ergänzt. Mäusen wurde jeweils die Lösung einer Packung injiziert und die metabolische Verteilung der Radioaktivität bestimmt. Die Ergebnisse angegeben als Prozent der injizierten Dosis der radioaktiven Komponente sind im folgenden zusammengefaßt:

	A	Leber	Knochen	Gewebe	Knochen:Gewebe
Packung	B	2,3 %	0,9 %	0,1 %	61:1
Packung	C	1,7	0,5	0,1	49:1
Packung	58,1	0,2	0,04	18:1

Erfindungsgemäß hergestellte Packungen A und B ergaben gute Verhältnisse von Knochengewebe mit einer verhältnismäßig geringen Aufnahme durch die Leber. Die Packung C enthielt nicht den für Knochen spezifischen Pyrophosphatliganden und ergab insgesamt eine geringere Aufnahme durch die Knochen und ein schlechteres Knochen:Gewebe-Verhältnis. Die Anwendung der Packung C führte auch zu einer außerordentlich hohen Aufnahme durch die Leber. Während alle 3 Packungen imstande waren, das Technetium zu reduzieren und einen sich im Knochen ablagernden Komplex zu bilden, ergab das erfindungsgemäße Mittel, dae einen knochenspezifischen Liganden enthielt, bessere Ergebnisse in Form einer geringeren Aufnahme durch die Leber und eines höheren Verhältnisses von Knochen zu Gewebe.

Beispiel 2

Ein Vergleich der Alterungseigenschaften in der Wärme dsr erfindungsgemäßen Kombinationspackungen mit bekannten Packungen wurde folgendermaßen durchgeführt. Es wurden Kombinationspackungen für Knochen hergestellt unter Anwendung von NaSnF, und NaSnCl, als Reduktionsmittel. Die Lösungen wurden in einer Trockenbox folgendermaßen hergestellt:

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Lösung 1 500 ml Na^P₂0₇-Lösung wurden hergestellt durch

Lösen von 10,0Og Na^P₂O₇ in ungefähr 450 ml sterilem Wasser, Einstellung des pH-Wertes auf 5,0 mit 6n HCl und Verdünnen der Lösung mit Wasser auf 500 ml.

Lösung 2 0,100 g SnCl₂*2H₂O und 0,26 g NaCl wurden in

100 ml sterilem Wasser gelöst und mit sterilem Wasser zur Injektion in einem Maikolben auf 100 ml verdünnt.

Lösung 3 0,093 g NaSnF,-Lösung wurden in 100 ml sterilem

Wasser gelöst.

Es wurden Kombinationspackungen, enthaltend die für die Herstellung des Radiocomplexes erforderlichen Vorstufen, aus den obigen Lösungen hergestellt:

Packung A 250 ml Lösung 1 und 100 ml Lösung 3 wurden zusammengegeben. Der pH-Wert betrug 4,74. Die Lösung wurde in Mengen von jeweils 1 ml in eine Gruppe von 64 Fläschchen gegeben.

Packung B 250 ml Lösung 1 und 100 ml Lösung 2 wurden vermischt und entsprechend Packung A verarbeitet.

Jedes der Gläschen wurde mit einem Lyophilisierungsstopfen nach dem Füllen verschlossen und mit einer Aluminiumkappe abgedichtet und ausgefroren.

20 Fläschchen aus jeder Gruppe wurden willkürlich ausgewählt und in einem Autoklaven 15 Minuten bei 121⁰C dampfsterilisiert und anschließend erneut ausgefroren. Die Fläschchen wurden dann geöffnet, wobei sie möglichst wenig der Oxidation ausgesetzt wurden und aufgeteilt und in eine Lyophilisiervorrichtung gegeben. Nach dem Lyophilisieren wurden die Fläschchen unter Stickstoff dicht verschlossen und im Kühlschrank aufbewahrt.

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Lösungen aus

Es wurden Lösungen aus den Packungen hergestellt durch Injizieren von Salzlösung, enthaltend Tc-99m-Pertechnetat. Mäusen wurde der Inhalt dieser Packungen injiziert. Die metabolische Verteilung der Radioaktivität wurde nach 2 Stunden bestimmt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Reduktions- Leber Magen Verhältnis mittel Knochen:Gewebe

Packung A NaSnF₃ 1,8 % 2,7 % 72:1 Packung B NaSnCl₃ 12,1 5,6 80:1 Packung A
Packung B

dampf- NaSnF, 1,2 5,8 42:1 liiert NaSnCl₃ 19,4 37,9 2 :1

Diese Versuche zeigen die Stabilität von erfindungsgemäß hergestellten Packungen, wenn sie einer beschleunigten Alterung (Dampfsterilisierung) unterworfen werden. Während die Eigenschaften der unter Verwendung von NaSnF₃ und NaSnCl₃ als Reduktionsmittel hergestellten Packungen anfangs vergleichbar waren, zeigt die beschleunigte Alterung, daß die Packungen, die unter Verwendung von Zinn-II-chlorid als Reduktionsmittel hergestellt wurden, zerstört wurden. Das geht aus der verhältnismäßig hohen Konzentration der radioaktiven Komponente im Magen hervor, was das Vorhandensein von freiem (nicht reduziertem) Technetium in der injizierten Lösung anzeigt_;und durch das stark verringerte Verhältnis Knochen:Gewebe. Die erfindungsgemäßen Packungen ergaben bei den harten Alterungsbedingungen nur eine verhältnismäßig geringe Verschlechterung.

Beispiel 5

Eine Kombinationspackung zur Herstellung einer radiodiagnostischen Lösung, die geeignet ist zur Abbildung der Nieren, wurde folgendermaßen hergestellt:

90 mg Dimercaptobernsteinsäure und 20 mg NaSnF₃ wurden abgewogen und in einen 100 ml Maßkolben gegeben. Der Kolben

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wurde mit Stickstoff gespült und unter Stickstoffatmosphäre in einen Trockenschrank gegeben. Der Kolben wurde bis zur Markierung mit sterilem Wasser zur Injektion gefüllt und geschüttelt und leicht erwärmt bis der ganze Feststoff gelöst war. Die entstehende Lösung war 5 mmolar bezüglich

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DMSA und 1 mmolar bezüglich Sn . Kombinationspackungen wurden hergestellt durch Verteilen von jeweils 2 ml der Lösung in 10 ml Flaschönen. Die Fläschchen wurden mit einem Stopfen verschlossen, aus dem Trockenschrank entfernt und ausgefroren und anschließend lyophilisiert.

Der Inhalt jeder der Packungen wurde mit 1n Salzlösung auf ein Gesamtvolumen von 5,0 ml verdünnt und ausreichend Tc99-m-Pertechnetat in Salzlösung zugegeben, um 25 bis 50 /uCi/ml zu erhalten. Ein Zehntel ml der Lösung wurde jeweils einer Maus injiziert und die metabolische Verteilung der Radioaktivität nach 2 Stunden bestimmt. Man erhielt die im folgenden angegebenen Ergebnisse:

% der injizierten Dosis

Lungen	0,6
Leber	7,1
MIz und Pankreas	0,3
Nieren	26,6
Magen und Darm	4,4
Herz	0,3 ,
0,3 ml Blut	1,8
restlicher Körper	18,5
Urin und Feces	40,1

Diese Ergebnisse zeigen, daß es sich um ein gutes Mittel zur Nierenabbildung handelt.

Beispiel 4

Radiodiagnostische Lösungen zur Abbildung von Knochen unter Verwendungvon SnF₂ und NaSnF, als Reduktionsmittel wurden folgendermaßen hergestellt:

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Lösung A (NaSnF, als Reduktionsmittel)

0,1 g Na₄P₂O₇"10H₂O, 0,035 g SnF₂ und 0,009 g NaF wurden in 400 ml Salzlösung zur Injektion gelöst. Der AnfangspH-Wert des Gemisches betrug 5,2 und wurde mit 0,01n NaOH auf 7 eingestellt, vor dem Verdünnen auf 500 ml mit 1n Salzlösung. 5,0 ml dieser Lösung wurden in jede von 4 20-mL-Glasflaschen gegeben. Eines der Fläschchen wurde mit Tc 99m-Pertechnetat markiert und sofort angewandt. Die übrigen 3 wurden in einen Gefrierschrank gegeben. Der Rest der Ausgangslösung wurde in Polyäthylenflaschen gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Lösung B (SnF₂ als Reduktionsmittel)

0,1 g Na₄P₂O₇MOH₂O und 0,035 g SnF₂ wurden in einen anderen 500 ml Kolben gegeben und ebenso behandelt wie oben

beschrieben.

Mäusen wurde jeweils eine der beiden radiodiagnostischen Lösungen, die wie oben hergestellt worden waren, injiziert und die metabolische Verteilung der Radioaktivität bestimmt. Die Verteilung zeigt, daß diese Lösungen als Mittel zur Abbildung von Knochen geeignet waren.

2 Packungen von jeder der gefrorenen Lösungen A und B wurden wie oben beschrieben lyophilisiert. Es wurden radiodiagnostische Lösungen aus den Kombinationspackungen hergestellt durch Zugabe von Salzlösung, enthaltend Tc 99m-Pertechnetat. Mäusen wurde die radiodiagnostische Lösung injiziert und die metabolische Verteilung nach 2 Stunden bestimmt. Die Packung A zeigte 4,9 % und 6,1 % in der Leber mit einem Verhältnis Knochen:Gewebe von 36:1 und 40:1, während die Packung B 1,3 und 1,2 % in der Leber ergab und ein Verhältnis Knochen:Gewebe von 86:1 und 53:1·

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Beispiel 5

Eine radiodiagnostische Lösung zur Abbildung der Leber und Gallenblase wurde hergestellt unter Verwendung von 6,8-Dihydrothioctinsäure als diagnostischen Liganden und Natriumtrif luorstannat als Reduktionsmittel.

Zu Fläschchen, enthaltend 2,3 mg 6,8-Dihydrothioctinsäure, wurde 1 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 4,91 mg Natriumbicarbonat, 1 ml Äthanol und 1 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 0,44 mg Natriumtrifluorstannat, gegeben. Es wurde eine Menge Salzlösung, enthaltend Tc 99m-Pertechnetat, zu jedem Fläschchen gegeben, die ausreichte, um 250 /uCi pro Fläschchen zu ergeben.

Nach 20 Minuten wurden die Lösungen Mäusen injiziert und die metabolische Verteilung nach 5 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse zeigten eine zufriedenstellende Lokalisierung in der Leber und Gallenblase, um diagnostische Abbildungen zu ermöglichen.

Beispiel 6

Eine radiodiagnostische Lösung zur Abbildung des Skeletts wurde hergestellt unter Verwendung von Natriumpentafluorodistannat als Reduktionsmittel. Eine erste Lösung wurde hergestellt unter Stickstoff durch Lösen von 10 g Natriumpyrophosphat-decahydrat, Na^P₂0~*10 H₂O in 450 ml von Luftbefreitem sterilem Wasser zur Injektion. Der pH-Wert wurde mit 6n Salzsäure auf 5,1 eingestellt. Das Volumen wurde mit sterilem Wasser auf 500 ml ergänzt.

Eine zweite Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 0,44 g Natrium-pentafluorodistannat in 500 ml sterilem Wasser.

Es wurden Kombinationspackungen hergestellt durch Vermischen der beiden Lösungen, Filtrieren der entstehenden Lösung durch ein 0,2 /um Filter und Verteilen von jeweils 1 ecm der Lösung in 10 pharmazeutische Fläschchen. Die gefüllten

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Fläschchen mit dem Mittel zur Abbildung von Knochen wurden lyophilisiert und unter Stickstoff zur Lagerung verschlossen.

Der Inhalt der Packungen wurde durch Zugabe einer Salzlösung, enthaltend ausreichend Tc 99m-Pertechnetat-Ion, radioaktiv markiert zur Untersuchung (count) von Skelett-Teilen der Maus. Die Wirksamkeit der markierten Lösung wurde untersucht, indem die Lösung einer Swiss-Webster-Maus injiziert wurde. Nach 2 Stunden wurde die Maus getötet und die biologische Verteilung bestimmt. Der prozentuale Anteil der injizierten Dosis in der Leber betrug 1,5 96- Das Verhältnis Knochen: Gewebe war 58:1. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Lösung eine zufriedenstellende radiodiagnostische Lösung zur Abbildung von Knochen darstellt.

Beispiel 7

Eine radiodiagnostische Lösung zur Abbildung der Nieren wurde hergestellt unter Verwendung von Natrium-pentafluorodistannat als Reduktionsmittel und 2,3-Dimercaptobernsteinsäure (DMSA) als diagnostischer Ligand. Eine erste Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre hergestellt durch Lösen von 1,2 g 2,3-Dimercaptobernsteinsäure in 400 ml abs. Äthanol und Verdünnen auf 1500 ml mit sterilem Wasser zur Injektion.

Eine zweite Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 0,264 g Natrium-pentafluorodistannat in 500 ml sterilem Wasser zur Injektion.

Es wurden Kombinationspackungen hergestellt durch Vermischen der beiden Lösungen, Filtrieren durch ein in 0,2 /um Filter und Verteilen von jeweils 3 ml der Lösung in pharmazeutische 10 ml Fläschchen. Die gefüllten Fläschchen mit dem Mittel zur Nierenabbildung wurden lyophilisiert und für die Lagerung unter Stickstoff verschlossen.

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Der Inhalt der Kombinationspackun^en vurde radioaktiv markiert durch Zugabe einer Salzlösung, enthaltend ausreichend Tc 99m-Pertechnetat, zu jedem Fläschchen, um die Nieren von Ratten abzubilden (count). Die Wirksamkeit der markierten Probepackungen wurde untersucht durch Injektion der Lösungen in 12 Ratten 15 bis 30 Minuten nach der Markierung. Die biologische Verteilung wurde in 6 der Ratten nach 2 Stunden durch Töten der Ratten und Messung der Radioaktivität in den verschiedenen Teilen bestimmt. Ähnliche Verteilungsdaten wurden bei den verbleibenden 6 Ratten beobachtet, die nach 4 Stunden getötet wurden. Die Ergebnisse sind im folgenden angegeben, wobei die Werte jeweils den Prozentsatz der injizierten Dosis angeben. Das Verhältnis Niere:Leber beruht auf den Zählungen/g Gewebe in den Nieren geteilt durch Zählungen pro g Gewebe in der Leber.

	2 Stunden nach	4 Stunden nach
Organ	der Injektion	der Injektion
Leber	4,3	6,5
Nieren	52	38,7
restlicher Körper	21,6	25,8
Urin u. Feces	15,3	21
Blut	6,8	7

Verhältnis Nieren:Leber 53:1 23:1

Diese Daten zeigen, daß die Kombinationspackungen eine zufriedenstellende radiodiagnostische Lösung zur Nierendarstellung enthalten.

Beispiel 8

Eine pharmazeutische Kombinationspackung zur Darstellung der Skelettstruktur in Säugetieren wurde hergestellt durch Lösen von 1,86 g Na^P₂O₇-IO H₂O in 750 ml sterilem Wasser. Zu dieser Lösung wurden 0,351 g Zinnfluorid und 250 ml steriles Wasser gegeben. Nachdem die Lösung gründlich vermischt worden war und klargeworden war, wurde sie durch ein 0,2 /um Filter filtriert.

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10 ml der Lösung wurden in jedes von 7 20-ml-Glasfläschchen gegeben. Der Inhalt der Fläschchen wurde in Trockeneis und Aceton gefroren und lyophilisiert.

Der Inhalt der Fläschchen wurde radioaktiv markiert durch Zugabe einer Salzlösung, enthaltend ausreichend Tc 99m-Pertechnetat zur Darstellung des Skeletts von Musen. Die Wirksamkeit der Lösungen wurde untersucht, indem die Lösungen Mäusen injiziert wurden und die biologische Verteilung nach 2 Stunden bestimmt wurde. Es zeigte sich, daß diese Lösungen ein zufriedenstellendes Verhältnis von Knochen:Gewebe ergaben.

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Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Herstellung einer intravenös injizierbaren diagnostischen Lösung zur Anwendung bei Säugetieren durch Zugabe von Tc99m-Pertechnetat-Ion, umfassend einen Zielorganspezifischen diagnostischen Liganden und ein Zinn-II-Salz als Reduktionsmittel für das Pertechnetat-Ion, dadurch gekennzeichnet, daß das Zinn-II-Salz SnFp, MSnF-,

und/oder MSn₂F₅ ist, wobei M deutet.

NH,

Na, K, Li, Rb oder Cs be-

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Molverhältnis von diagnostischem Liganden zu Reduktionsmittel größer ist als ungefähr 1:1 und das Reduktionsmittel in einem molaren Überschuß gegenüber der zuzusetzenden Menge an Tc99m-Pertechnetat vorhanden ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der diagnostische Ligand Natriumpyrophosphat, 2,3-Dimercaptobernsteinsäure und/oder 6,8-Dihydrothioctinsäure.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Kombinationspackung als gefriergetrocknetes Gemisch in aseptisch verschlossenen Fläschchen vorhanden ist, in die das Tc99m-Pertechnetat-Ion injiziert werden kann.

5. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet, daß das Tc99m-Pertechnetat-Ion in einer wäßrigen sterilen isotonischen Salzlösung zugegeben wird.

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ORIGINAL INSPECTED

6. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet , daß der pH-Wert der entstehenden Lösung 2 bis 7 beträgt.

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